JP2018520200A - 良性前立腺過形成の患者における手術の必要性を低減する方法 - Google Patents

Abstract

本発明の実施形態は、小ペプチドに基づく化合物を付加的な活性剤と併用して、良性または悪性腫瘍などの細胞要素の除去または破壊を必要とする状態を治療する方法を含む。この方法には、必要な哺乳動物に化合物を筋肉内に、経口的に、静脈内に、髄腔内に、腫瘍内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、単独でまたは担体と複合して投与することが含まれるが、これらには限定されない。この方法を実施すると、後の侵襲的外科的処置の必要性が予想外に低減する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許出願第１４／８０８，７３１号（出願日：２０１５年７月２４日）に基づく優先権を主張するものであり、この米国特許出願の開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

本発明の実施形態は、小ペプチドに基づく化合物を含有する組成物および薬学的に許容される担体を用いて、ヒトの良性または悪性腫瘍などの細胞要素の除去または破壊を必要とする状態を治療する方法を含む。この方法には、必要な患者に組成物を筋肉内に、経口的に、静脈内に、腹腔内に、脳室内に（柔組織内に）、脳室内に、病巣内に、眼内に、動脈内に、髄腔内に、腫瘍内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、皮下に、または皮内に投与することが含まれるが、これらには限定されない。また、この投与を受けた患者は、後に侵襲的外科的処置を必要としない場合が多い。

多くの医療的治療および処置の本質は、有害なまたは不要な組織の除去または破壊を伴う。そのような治療の例には、癌性または前癌性の増殖物の外科的除去、化学療法を介する転移性腫瘍の破壊、および腺性（例えば前立腺）過形成の低減が含まれる。他の例には、不要な顔毛の除去、疣贅の除去、および不要な脂肪組織の除去が含まれる。有害なまたは不要な細胞および組織を破壊し、したがってそれらの除去を容易にするかまたはそれらの更なる成長を阻害する一方で、主に局所効果を有し全身毒性が最小限又は皆無である、有効な組成物が必要である。また、有効な組成物で治療した後であっても、侵襲的外科的処置の必要性を低減する必要がある。

有害なまたは不要な細胞および組織を破壊し、したがってそれらの除去を容易にするかまたはそれらの更なる成長を阻害する能力を有することが知られている薬剤は、２０１５年１月２７日に出願された米国特許出願第１４／６０６，６８３号（「細胞の破壊または除去を必要とする疾患を治療する方法」）、２０１５年６月１２日に出願された米国特許出願第１４／７３８，５５１号（「望ましくない細胞増殖の除去または破壊を必要とする疾患を治療するための配合組成物」）、米国特許出願公開第２００７／０２３７７８０号（放棄済）、米国特許出願公開第２００３／００５４９９０号（現米国特許第７，１７２，８９３号）、米国特許出願公開第２００３／００９６３５０号（現米国特許第６，９２４，２６６号）、米国特許出願公開第２００３／００９６７５６号（現米国特許第７，１９２，９２９号）、米国特許出願公開第２００３／０１０９４３７号（現米国特許第７，２４１，７３８号）、米国特許出願公開第２００３／０１６６５６９号（現米国特許第７，３１７，０７７号）、および米国特許出願公開第２００５／００３２７０４号（現米国特許第７，４０８，０２１号）に開示されており、これらの開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

癌は、細胞の内部制御機構の異常であり、細胞の制御されない増殖および再生をもたらす。正常細胞は組織を構成するが、これらの細胞が特定の、制御され、調整された単位として行動する能力を失うと（脱分化）、その欠陥は細胞集団間で混乱を招く。これが起こると、腫瘍が形成される。

組織の良性の過増殖という異常に対しては、生物から細胞を除去することが望ましい。良性腫瘍は、身体全体に転移しないが、しかし病気の症状を引き起こす細胞増殖物である。そのような腫瘍は、脳などの器官のアクセス不能な領域に位置する場合、致死的であり得る。良性腫瘍ができるのは、肺、脳、皮膚、下垂体、甲状腺、副腎皮質および髄質、卵巣、子宮、精巣、結合組織、筋肉、腸、耳、鼻、喉頭、扁桃、口、肝臓、胆嚢、膵臓、前立腺、心臓、および他の臓器である。

多くの場合、手術はがんの治療の第一歩である。手術の目的は様々である。場合によっては、明らかな腫瘍のできるだけ多くを取り除くため、または少なくともそれを「減量」する（腫瘍の大部分を除去して、他の手段で治療する必要性がより少なくなるようにする）ために、手術が行われる。癌の種類や場所によっては、手術によって患者の症状が緩和される場合もある。例えば、外科医が拡大する脳腫瘍の大部分を取り除くことができる場合、頭蓋内の圧力が低下し、患者の症状が改善することが見込まれる。

すべての腫瘍が手術に適しているわけではない。完全に除去することが不可能となる体の部位に位置するものもある。そうした腫瘍の例は、脳幹（呼吸を制御する脳の部分）の腫瘍、または主要な血管の内部およびその周辺に成長した腫瘍である。これらの場合、腫瘍除去に伴う高い危険性のため手術の役割は限られている。

一部の症例では、単純に手術が必要でないという理由で、腫瘍組織を減量するために手術は行われない。その一例はホジキンリンパ腫であり、これは化学療法と放射線療法の組み合わせに非常によく反応するリンパ節の癌である。ホジキンリンパ腫では、治癒を達成するために手術はほとんど必要ないが、ほぼ常に診断の確立のために手術が行われる。

化学療法は、がん治療の別の一般的な形態である。本質的に、化学療法は、急速に分裂する細胞（腫瘍に見られるものなど）を体全体で特異的に攻撃する薬物（通常は口または注射によって与えられる）の使用を伴う。これにより、化学療法は、既に転移している癌や、血液およびリンパ系を通って広がる可能性が高いが、原発腫瘍から転移した明確な証拠がない腫瘍の治療に有用である。化学療法はまた、手術および放射線療法に対する限局性腫瘍の応答を向上するために使用され得る。これは、例えば頭頸部の癌の一部の場合である。

残念なことに、正常時において急速に分裂するヒトの体内の他の細胞（例えば、胃や髪の内層）も化学療法の影響を受ける。この理由のため、多くの化学療法剤は、悪心、嘔吐、貧血、脱毛または他の症状などの望ましくない副作用を誘発する。これらの副作用は一時的なものであり、これらの副作用の多くを緩和するのに役立つ薬剤が存在する。我々の知見が増え続けるにつれて、研究者らは、癌細胞を殺滅する能力がより優れているだけでなく、患者の副作用がより少ない、新しい化学療法剤を考案した。

化学療法は、様々な方法で患者に施される。丸剤を含むものや、静脈注射または他の注射によって投与されるものがある。注射可能な化学療法の場合、患者は治療のために医院または病院に行く。他の化学療法剤は、血流中への連続注入を１日２４時間必要とする。これらのタイプの化学療法では、患者が着用する小型ポンプを埋め込むために、軽微な外科的処置が行われる。その後、ポンプは薬を徐々に投与する。多くの場合、恒久的なポートが患者の静脈内に配置され、繰り返し針を刺す必要性を排除する。

良性腫瘍および先天的異常は、外科手術、放射線療法、薬物療法、熱的または電気的切除、凍結療法などを含む様々な方法によっても治療することができる。良性腫瘍は転移しないが、大きく増殖し、再発する可能性がある。良性腫瘍の外科的摘出は手術の全般的な困難性および副作用を伴い、脳下垂体腺腫、脳の髄膜腫、前立腺肥大など一部の良性腫瘍に対して繰り返し行わなければならないことが多い。加えて、良性腫瘍によって引き起こされる症状を改善するために非外科的治療を受けている患者の一部は、依然としてその後の侵襲的外科的処置を必要とする。Ｌｅｐｏｒによる「良性前立腺過形成の治療法」（泌尿器科レビュー、Ｖｏｌ．１３、Ｎｏ．１、ｐｐ．２０−３３（２０１１））は、良性前立腺過形成を治療する際の薬物療法の有効性およびその後の侵襲的外科治療の必要性に関する様々な研究を開示している。

男性における前立腺過形成の進行におけるアンドロゲンの役割は十分に実証されている（Ｗｉｌｓｏｎ、Ｎ． Ｅｎｇｌ．Ｊ． Ｍｅｄ． ３１７：６２８−６２９、１９８７）。実際、良性前立腺過形成は精巣の非存在下では発症しない（Ｗｅｎｄｅｌら、Ｊ．Ｕｒｏｌ． １０８：１１６−１１９、１９７２参照）。

外科的または医療的（ＬＨＲＨアゴニスト）去勢による精巣アンドロゲン分泌の遮断は、前立腺サイズを減少させることが知られている（Ａｕｃｌａｉｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ７６：８５５−８６２、１９７７年； Ａｕｃｌａｉｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０１：１８９０−１８９３、１９７７年； Ｌａｂｒｉｅら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ、ｓｕｐｐｌ ２ （Ｖ． Ｈａｎｓｓｏｎ編）、Ｓｃｒｉｐｔｏｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ ＡＰＲ、３０３−３１８頁、１９７８年； Ｌａｂｒｉｅら、Ｊ． Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ １：２０９−２２８、１９８０； Ｔｒｅｍｂｌａｙ ａｎｄ Ｂｅｌａｎｇｅｒ、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ３０：４８３−４９７， １９８４年； Ｔｒｅｍｂｌａｙら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ３０：５８５−５９８， １９８４年； Ｄｕｂｅら、Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． （Ｃｏｐｅｎｈ） １１６：４１３−４１７、１９８７年； Ｌａｃｏｓｔｅら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ５６：１４１−１４７， １９８８年、 Ｗｈｉｔｅ， Ａｎｎ． Ｓｕｒｇ． ２２： １−８０， １８９５年； Ｆａｕｒｅら、Ｆｅｒｔｉｌ． Ｓｔｅｒｉｌ． ３７：４１６−４２４， １９８２年； Ｌａｂｒｉｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：６７−７４， １９８６年； Ｈｕｇｇｉｎｓ ａｎｄ Ｓｔｅｖｅｎｓ， Ｊ． Ｕｒｏｌ． ４３： ７０５−７１４， １９４０年； Ｗｅｎｄｅｌら、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０８：１１６−１１９、１９７２年； Ｐｅｔｅｒｓ ａｎｄ Ｗａｌｓｈ、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３１７：５９９−６０４、１９８７年 ； Ｇａｂｒｉｌｏｖｅら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ６４：１３３１−１３３３、１９８７年）。

いくつかの研究では、抗アンドロゲン剤での処置も前立腺サイズを減少させることが示されている（Ｎｅｒｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、８２：３１１−３１７、１９６８年； Ｎｅｒｉら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｕｒｏｌｏｇｙ、１０：１２３−１３０、１９７２年； Ｔｕｎｎら、Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． （Ｃｏｐｅｎｈ．） ９１：３７３−３８４、１９７９年； Ｓｅｇｕｉｎら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２１：３７−４１，１９８１年； Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ３：５６９−５７８，１９８２年； Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ａｎｄ Ｌａｂｒｉｅ、Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２９：６９１− ６９８、１９８８年； Ｌａｃｏｓｔｅら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ５６：１４１−１４７、１９８８年； Ｔｕｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ． Ｕｒｏｌ． １８：２８９−２９２、１９８０年； Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｗａｄｅ、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０１： ８１−８５頁、１９６９年； Ｃａｉｎｅら、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １１４：５６４−５６８，１９７５年； Ｓｔｏｎｅら、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １４１：２４０Ａ、１９８９年； Ｃｌｅｊａｎら、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １４１：５３４Ａ、１９８９年）。

米国特許第３，４２３，５０７号は、良性前立腺過形成の治療のための抗アンドロゲンシプロテロンアセテート（１α，２β−メチレン−６−クロロ−１７α−アセトキシ−６−デヒドロプロゲステロン）の使用を開示している。純粋な抗アンドロゲン（米国特許第４，３２９，３６４号）は、テストステロン分泌の増加を引き起こし、エストロゲンへのより高い程度の芳香族化を生じ得る。これは、現在の知識から、前立腺過形成に負の効果を有すると予想される状況である（Ｊａｃｏｂｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０２ ：１７４８−１７５５、１９７８年）。いくつかの研究は、化学去勢（ＬＨＲＨアゴニスト）と抗アンドロゲンの併用による処置が、単独で使用されたいずれの処置よりも前立腺サイズのより大きな阻害を引き起こすことを示している（Ｓｅｇｕｉｎら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２１：３７−４１，１９８１年； Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ３：５６９−５７８，１９８２年； ＭａｒｃｈｅｔｔｉおよびＬａｂｒｉｅ、Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ。２９：６９１−６９８，１９８８年）。

前立腺および他の多くの組織において、テストステロンは、５α−レダクターゼによって不可逆的により強力なアンドロゲンジヒドロテストステロンに変換される（ＢｒｕｃｈｏｖｓｋｙおよびＷｉｌｓｏｎ、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２４３：２０１２−２０２１、１９６８年； Ｗｉｌｓｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ５ （第７節）、４９１−５０８頁、１９７５年）。５α−レダクターゼの阻害剤は、前立腺肥大を阻害することが判明している（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０９：８３０，１９８１年； Ｂｒｏｏｋｓら、Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １６９：６７、１９８２年； Ｂｒｏｏｋｓら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ ３：３５，１９８２年； Ｗｅｎｄｅｒｏｔｈら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３，５６９−５７３，１９８３年； ＭｃＣｏｎｎｅｌｌら、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １４１：２３９Ａ、１９８９年）； Ｓｔｏｎｅｒ． Ｅ．、良性前立腺肥大における５α−レダクターゼ阻害剤の役割に関する講演、第８４回ＡＵＡ年次総会、ダラス、１９８９年５月８日）。

思春期前ラットにおける前立腺および精嚢の発達に対する５α−レダクターゼ阻害剤Ｍｅｒｃｋ Ｌ ６５２，９３１の阻害効果は、Ｐｒｏｃ． ７１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒ． Ｓｏｃ．（ａｂｓｔ． ＃１１６５， ｐ． ３１４， １９８９年）に記載されている。男性におけるジヒドロテストステロン形成に対するＭＫ−９０６の阻害効果は、Ｇｏｒｍｌｅｙら、Ｐｒｏｃ． ７１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒ． Ｓｏｃ．（ａｂｓｔ． ＃１２２５， ｐ． ３２９， １９８９年）； Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧｉｎｌｅｙら、Ｐｒｏｃ． ７１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒ． Ｓｏｃ．（ａｂｓｔ． ＃１６３９， ｐ． ４３２， １９８９年）； ＧｅｌｌｅｒおよびＦｒａｎｓｏｎ、Ｐｒｏｃ． ７１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒ． Ｓｏｃ．（ａｂｓｔ． ＃１６４０， ｐ． ４３２， １９８９年）、およびＴｅｎｏｖｅｒら、Ｐｒｏｃ． ７１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒ． Ｓｏｃ．（ａｂｓｔ． ＃５８３， ｐ． １６９， １９８９年）に記載されている。５α−レダクターゼ阻害剤であるＮ、Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド（４−ＭＡ）および６−メチレン−４−プレグネン−３，２０−ジオン（ＬＹ ２０７３２０）の活性は、Ｔｏｏｍｅｙら、Ｐｒｏｃ． ７１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒ． Ｓｏｃ．（ａｂｓｔ． ＃１２２６， ｐ． ３２９， １９８９年）に記載されている。

前立腺肥大に対するアンドロゲンの周知の効果に加えて、エストロゲンが前立腺肥大においても役割を果たすことを示す多くの研究が存在する（Ｗａｌｓｈ ａｎｄ Ｗｉｌｓｏｎ、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ５７：１０９３−１０９７、１９７６年； Ｒｏｂｉｎｅｔｔｅら、Ｉｎｖｅｓｔ． Ｕｒｏｌ． １５：４２５−４３２、１９７８年； Ｍｏｏｒｅら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ６３：３５１−２５７、１９７９年）。さらに、エストロゲンは、イヌにおけるアンドロゲン誘発前立腺肥大を促進することが示されている（ＷａｌｓｈおよびＷｉｌｓｏｎ、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ５７：１０９３−１０９７、１９７６年； Ｊａｃｏｂｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０２：１７４８−１７５５、１９７８年； Ｔｕｎｎら、Ｕｒｏｌ． Ｉｎｔ． ３５：１２５−１４０、１９８０年）。アンドロゲン誘導性前立腺肥大に対するエストロゲンのこの促進効果は、１７β−エストラジオールがイヌ前立腺におけるアンドロゲン結合を増進させることが示されているという観察によって説明できる（Ｍｏｏｒｅら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ６３：３５１−３５７、１９７９年）。

抗エストロゲン剤であるタモキシフェンは、イヌにおけるステロイド誘発性良性前立腺過形成を改善することが示されている（Ｆｕｎｋｅら、Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １００：４６２−４７２，１９８２年）。良性前立腺過形成を患う患者におけるステロイド性抗アンドロゲン・シプロテロン酢酸塩と合わせた抗エストロゲン・タモキシフェンの投与は、疾患の症状に対して有益な効果を示した（Ｄｉ Ｓｉｌｖｅｒｉｏら、Ｉｐｅｒｔｒｏｆｉａ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃａ Ｂｅｎｉｇｎａ（Ｆ． Ｄｉ Ｓｉｌｖｅｒｉｏ、Ｆ．Ｎｅｕｍａｎｎ ａｎｄ Ｍ． Ｔａｎｎｅｎｂａｕｍ編）、Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ、ｐｐ． １１７−１２５、１９８６年）。米国特許第４，３１０，５２３号には、抗アンドロゲンと抗エストロゲンの組み合わせが良性前立腺過形成の予防および／または治療に有効であることが提案されている。しかしながら、タモキシフェンは、その有効性を制限する内因性エストロゲン活性を有する。

アンドロゲンの芳香族化から生じるエストロゲン形成は、いくつかの部位で起こる。男性では、アンドロゲンの芳香族化は、精巣、脂肪組織および筋肉組織、皮膚、肝臓、脳および前立腺において示されている（Ｓｃｈｗｅｉｋｅｒｔら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ４０：４１３−４１７、１９７５年； Ｆｏｌｋｅｒ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ４９： ６８７−６９０， １９８３年； Ｌｏｎｇｃｏｐｅら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ４６：１４６−１５２、１９７８年； ＬａｃｏｓｔｅおよびＬａｂｒｉｅ、未発表データ； Ｓｔｏｎｅら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ、９：３１１−３１８，１９８６年； Ｓｔｏｎｅら、Ｕｒｏｌ． Ｒｅｓ． １５：１６５−１６７、１９８７年）。良性前立腺過形成患者の前立腺組織におけるエストロゲン産生の増加の証拠がある（Ｓｔｏｎｅら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ９：３１１−３１８、１９８６年）。このようなデータは、エストロゲンの局所形成が、循環エストロゲンによって予測される作用を超えて前立腺肥大を刺激する上で決定的な役割を果たす可能性があることを示している。

米国特許第４，４７２，３８２号は、抗アンドロゲンおよびＬＨ−ＲＨアゴニストとして作用する特定のペプチドによる良性前立腺過形成の治療を開示している。米国特許第４，５９６，７９７号は、前立腺過形成の予防及び／又は治療の方法としてのアロマターゼ阻害剤を開示している。米国特許第４，７６０，０５３号には、ＬＨＲＨアゴニストと抗アンドロゲンおよび／または抗エストロゲンおよび／または少なくとも１つの性ステロイド生合成阻害剤を組み合わせたある種の癌の治療が記載されている。米国特許第４，７７５，６６０号は、卵巣分泌の外科的または化学的予防および抗アンドロゲンおよび抗エストロゲンの投与を含む併用療法で乳癌を治療する方法を開示している。

米国特許第４，６５９，６９５号は、精巣ホルモン分泌物が外科的または化学的手段によってブロックされているヒトを含む罹患可能性の高い男性動物における前立腺癌の治療方法を開示している。当該手段は、例えば、ＬＨＲＨアゴニストの使用であり、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミドを、性ステロイド生合成の少なくとも１つの阻害剤、例えば、アミノグルテチミドおよび／またはケトコナゾールと合わせて投与することを含む。上述の各特許（米国特許第４，４７２，３８２号、第４，５９６，７９７号、第４，７６０，０５３号、第４，７７５，６６０号、および第４，６５９，６９５号）の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

良性前立腺過形成は、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方の活性の増加によって引き起こされる。このような良性前立腺過形成の２つの病因のために、提案されたホルモン療法は満足のいくものではなく、結果が予想できず、しばしば受け入れがたい副作用を引き起こしている。さらに、先行技術による治療は、約２０〜３０％を超える前立腺容積の減少をほとんどもたらさず、症候学に一貫した効果を与えることがなかった（Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｗａｄｅ、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０１：８１−８５，１９６９年； Ｃａｉｎｅら、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １１４： ５６４−５６８， １９７５年； Ｐｅｔｅｒｓ ａｎｄ Ｗａｌｓｈ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３１７： ５９９−６０４， １９８７年； Ｇａｂｒｉｌｏｖｅら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ６４：１３３１−１３３３，１９８７年； Ｓｔｏｎｅら、Ｊ． Ｕｒｏｌ． １４１： ２４０Ａ， １９８９年； Ｃｌｅｊａｎら、Ｊ． Ｕｒｏｌ．１４１：５３４Ａ、１９８９年； Ｓｔｏｎｅｒ， Ｅ．， 良性前立腺肥大症における５α−レダクターゼ阻害剤の役割に関する講演、第８４回ＡＵＡ年次総会、ダラス、１９８９年５月８日）。

以上で要約されたメカニズムの解明は、近年において良性前立腺過形成の進行を制御する、そして多くの場合、逆転させるための有効な薬剤の開発をもたらした。これらの薬剤の最前線には、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の製品ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステリド）がある。この化合物の効果は、テストステロンを５α−ジヒドロテステロンに変換する酵素テストステロン５αレダクターゼを阻害し、結果として前立腺肥大率が減少し、多くの場合前立腺質量が減少することである。

ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）のような薬剤の開発は、良性前立腺過形成の長期制御に有益である。しかしながら、症候群の長期にわたる進行から認められるように、その逆転も即時ではない。その間、良性前立腺過形成に罹患している男性は苦しみ続け、薬剤が十分に迅速に効いているという希望を失うことがある。

この問題に対する１つの解決策は、急性緩和を提供することにより遅効性治療薬を補完する薬学的に活性な化合物を同定することである。α１アドレナリン受容体に結合することにより、下部尿路組織の弛緩を誘発し、したがって疾患に起因するアドレナリン性緊張の増加を減少させる薬剤は、この活性の良好な候補であろう。したがって、そのような薬剤の１つはアルフゾシンである。この薬剤は、前立腺過形成の患者において排尿を誘発することが欧州特許第０２０４５９７号に報告されている。同様に、国際公開第９２／０００７３号では、α１サブタイプのアドレナリン受容体に結合するテラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーの選択的能力が報告されている。さらに、国際公開第９２／１６２１３号には、Ｓα−レダクターゼ阻害化合物およびα１−アドレナリン受容体遮断薬（テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルルゾシン）の組み合わせが開示されている。しかし、これらの化合物のアルファ１ｄ、アルファ１ｂまたはアルファ１ａサブタイプ特異性に関する情報はこうしたデータとして提供されておらず、良性前立腺過形成の治療への関連性は知られていなかった。良性前立腺過形成の現在の治療法は、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ、Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ（Ｈｙｔｒｉｎ、Ａｂｂｏｔｔ）またはメシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ）などの既存の非選択的α１アンタゴニストを使用する。これらの非選択的アンタゴニストは、末梢血管系におけるα１ｄ受容体およびα１ｂ受容体の拮抗作用に関連する、低血圧および失神などの副作用がある。

ヒトα１αアドレナリン受容体（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １１１４０）のクローニングおよびクローン化ヒトα１ａ受容体を利用するスクリーニングアッセイの使用は、ヒトα１αアドレナリン受容体と特異的に相互作用する化合物の同定を可能にする。［１９９４年４月１４日に公開された国際公開第９４／０８０４０号および１９９４年５月２６日に公開された国際公開第９４／１０９８９号］。１９９６年５月２３日に公開された国際公開第９６／１４８４６号は、広範なジヒドロピリミジン化合物を開示し、ヒトα１ａ受容体に対する選択的アンタゴニストとしてのそれらの使用を提案する。化合物は、クローニングされたヒトαアドレナリン受容体を用いてアッセイされ、そのようにアッセイされた化合物のいくつかは選択的α１ａアンタゴニストであることが開示された。

不要な細胞要素を含む他の状態においては、選択的細胞除去が望ましい場合もある。例えば、心臓病および脳卒中は一般にアテローム性動脈硬化症によって引き起こされるが、この症状は、血管壁を歪ませ、内腔を狭窄させ、血流を抑制し、集中した血栓を生じやすく、最終的に閉塞および梗塞の原因となる線維脂肪および改変された平滑筋要素の増殖性病変である。アテローム性動脈硬化症には様々な治療法がある。例えば、バイパス移植片；人工移植片；再疎通、掻爬、放射線、レーザー、または他の除去法を用いた血管形成；脂質低下を介してアテローム性動脈硬化症を抑制する薬物療法；抗凝固療法；および食餌療法、運動療法、生活習慣療法といった一般的な方法がある。アテローム性動脈硬化病変を外科的処置のリスクおよび副作用なしに除去する方法が必要である。

選択的細胞除去が望ましい不要な細胞要素の他の例には、疣贅などのウイルス誘発性増殖が含まれる。別の例は、炎症状態に見られる肥大性炎症塊、および肥大性瘢痕またはケロイドである。さらに他の例は、例えば、顔面の真皮および結合組織における、又は四肢の真皮および結合組織における、美容目的のための不要な毛髪（例えば、顔毛）の除去、または不要な組織領域の収縮のような美容的状況において、見出される。

選択的細胞除去または細胞増殖の阻害が望ましい不要な細胞要素の他の例は、循環系における動脈、弁または管の狭窄および再狭窄を含む。これらは、弁（例えば、大動脈弁口の狭窄を伴う大動脈弁狭窄）、冠状動脈（例えば、冠状動脈口の狭窄を伴う冠状動静脈硬化症）、頸動脈および腎動脈を含むが、これらに限定されない。他の例には、狭窄または動脈瘤を治療するために血管内に、または尿路内および胆管内に配置または埋め込まれたステントのような医療器具の部分的または完全な閉塞を引き起こす不要な細胞増殖または蓄積の阻害または除去が含まれる。

さらに他の例は、当業者には明らかであろう。これらの例の全てまたは大部分において、従来の療法のリスクおよび副作用なしに不要な細胞要素を除去または破壊することができるか、または不要な細胞要素をより正確に除去することができる治療が必要である。

関連技術の前述の説明を含めて、本明細書に記載されたすべての公に入手可能な文書（すべての米国特許および公開特許出願を含む）は、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。上記された関連技術の説明は、いかなる形であれ、係属中の米国特許出願を含む上記された文書のいずれかが本開示の先行技術であることを認めるものではない。さらに、記載された製品、方法、および／または装置に関連する欠点についての本明細書上の記載は、いかなるものであれ、実施形態を限定するものではない。実際に、実施形態の態様は、記載された欠点による害を被ることなく、記載された製品、方法、および／または装置の特定の特徴を含むことができる。

当技術分野では、不要な細胞要素を治療するための新しく、毒性が低く、頻度が少ない（例えば、毎日または毎週薬剤を服用する必要性を回避する）治療の必要性が依然として存在する。また、当該技術分野では、後の侵襲的外科的処置の必要性を低減するような治療の必要性が依然として存在する。本発明の実施形態は、これらの必要性を満たす。

本開示は、アミノ酸配列Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕによって記述される特定のペプチドを含む、特定のＮＴＰペプチドが、哺乳類における不要な細胞増殖物を治療および／または死滅させることができる少なくとも１つの付加的な活性薬剤と組み合わせた場合、哺乳動物における不要な細胞増殖物を治療および／または死滅させることができる、という前提に部分的に基づいている。これらの不要な細胞増殖物には、とりわけ良性および悪性腫瘍、腺（例えば前立腺）過形成、不要な顔毛、疣贅、および不要な脂肪組織が含まれる。

本開示は、アミノ酸配列Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕによって記述される特定のペプチドを含む、特定のＮＴＰペプチドが、単独で、または哺乳類における不要な細胞増殖物を治療および／または死滅させることができる付加的な活性薬剤との組み合わせによって、後に外科的治療を受ける患者において予期せぬ改善をもたらす、という前提に部分的に基づいている。この改善は、未治療の患者、およびＮＴＰペプチドを単独で、または追加の活性薬剤と組み合わせて、２回以上投与された患者では、より顕著である。

いくつかの実施形態は、不要な細胞増殖物（良性および悪性腫瘍、腺（例えば、前立腺）過形成、不要な顔毛、疣贅、および不要な脂肪組織）を罹患した患者における後の侵襲的外科的処置の必要性を低減する方法に関し、当該方法は、単独で、または哺乳動物における不要な細胞増殖物を治療および／または死滅させることができる少なくとも１つの付加的な活性剤と組み合わせて、ＮＴＰペプチドを含む組成物をそれを必要とする哺乳動物に治療有効量だけ投与することを含む。一実施形態では、治療される患者は、不要な細胞増殖の治療を以前に受けていない患者である。別の実施形態では、組成物は２回以上投与される。

組成物は、エアロゾル、注入、ボーラス注射、植え込み装置、徐放システムなどによって、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳室内（柔組織内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経皮投与することができる。あるいは、ＮＴＰペプチドをインビボで発現させることもできる。そのためには、ＮＴＰペプチドを発現する遺伝子を投与する、そのような産生を誘発するワクチンを投与する、または遺伝子改変によりインビボでペプチドを発現する細胞、細菌またはウイルスを導入する、等の手段を用いる。

前述の一般的な説明および後述の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものであり、特許請求される実施形態のさらなる説明を提供することが意図されている。他の目的、利点および特徴は、以下の実施形態の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。

本発明のタンパク質、ヌクレオチド配列、ペプチド、組成物、活性物質など、および方法を閲読する前に、本発明は、特定の方法論、プロトコル、細胞株、ベクターおよび試薬に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、専ら特定の実施形態を説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本実施形態の範囲を限定するものではないことを理解されたい。

本明細書で使用される用語および語句は、他に指示されない限り、以下に示すように定義される。本明細書を通して、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味に規定される場合を除き、複数の指示対象への言及を含む。したがって、例えば、「宿主細胞」への言及は、複数の宿主細胞を含み、「抗体」への言及は、１つまたは複数の抗体および当業者に知られているその均等物への言及である。

本明細書に記載されるアミノ酸およびアミノ酸残基は、以下の表に示される一般に認められた１文字または３文字のコードに従って参照され得る。

「ＮＴＰペプチド」という表現は、文脈によって別の意味を指示されない限り、神経突起タンパク質（Ｎｅｕｒａｌ Ｔｈｒｅａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）のアミノ酸配列の少なくとも一部に対応するアミノ酸配列または神経突起タンパク質のフラグメントに対応するアミノ酸配列を含むペプチドを指し、加えてそのようなペプチドの相同体、誘導体、変異体、融合タンパク質、およびペプチド模倣体を含む。また、「ＮＴＰペプチド」という表現は、米国特許出願公開第２００７／０２３７７８０号（放棄済）、米国特許出願公開第２００３／００５４９９０号（現米国特許第７，１７２，８９３号）、米国特許出願公開第２００３／００９６３５０号（現米国特許第６，９２４，２６６号）、米国特許出願公開第２００３／００９６７５６号（現米国特許第７，１９２，９２９号）、米国特許出願公開第２００３／０１０９４３７号（現米国特許第７，２４１，７３８号）、米国特許出願公開第２００３／０１６６５６９号（現米国特許第７，３１７，０７７号）、および米国特許出願公開第２００５／００３２７０４号（現米国特許第７，４０８，０２１号）の１つ以上で請求されるペプチドまたは他の組成物を指す。これらの特許出願の開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。特定のペプチドを以下に列挙する。
１）配列ＩＤ番号１：ＭＥＦＳＬＬＬＰＲＬＥＣＮＧＡ または Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ
２）配列ＩＤ番号２：ＧＡＩＳＡＨＲＮＬＲＬＰＧＳＳ または Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ− Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
３）配列ＩＤ番号３：ＤＳＰＡＳＡＳＰＶＡＧＩＴＧＭＣＴ または Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
４）配列ＩＤ番号４：ＭＣＴＨＡＲＬＩＬＹＦＦＬＶＥＭ または Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ
５）配列ＩＤ番号５：ＹＦＦＬＶＥＭＥＦＬＨ または Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ
６）配列ＩＤ番号６：ＶＧＱＡＧＬＥＬＰＴＳ または Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ
７）配列ＩＤ番号７：ＤＤＰＳＶＳＡＳＱＳＡＲＹＲＴＧＨ または Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ
８）配列ＩＤ番号８：ＴＧＨＨＡＲＬＣＬＡＮＦＣＧ または Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ
９）配列ＩＤ番号９：ＡＮＦＣＧＲＮＲＶＳＬＭＣＰＳＷＳ または Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ
１０）配列ＩＤ番号１０：ＰＥＬＫＱＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ または Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１１）配列ＩＤ番号１１：ＬＫＱＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ または Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１２）配列ＩＤ番号１２：ＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ または Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１３）配列ＩＤ番号１３：ＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ または Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１４）配列ＩＤ番号１４：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬ または Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
１５）配列ＩＤ番号１５：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬＦＩＬＦＦＬ または Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
１６）配列ＩＤ番号１６：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰ または Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ
１７）配列ＩＤ番号１７：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰＴＬＴＱＤＥＶＱＷＣＤＨＳＳ または Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
１８）配列ＩＤ番号１８：ＷＤＹＲＲ または Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１９）配列ＩＤ番号１９：ＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰＴＬ または Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ
２０）配列ＩＤ番号２０：ＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰＴＬＴＱＤＥＶＱＷＣＤＨＳＳ または Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
２１）配列ＩＤ番号２１：ＨＲＣＰＴＬＴＱＤＥＶＱＷＣＤＨＳＳＬＱＰＳＴＰＥＩＫＨＰ または Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
２２）配列ＩＤ番号２２：ＰＡＳＡＳＱＶＡＧＴＫＤＭＨ または Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ
２３）配列ＩＤ番号２３：ＤＭＨＨＹＴＷＬＩＦＩＦＩＦＮＦＬＲ または Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
２４）配列ＩＤ番号２４：ＨＹＴＷＬＩＦＩＦＩＦＮＦＬＲＱＳＬＮ または Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
２５）配列ＩＤ番号２５：ＳＶＴＱＡＧＶＱＷＲＮＬＧＳＬＱＰＬＰＰＧＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲＰＰＲＬＡＮＦ または Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
２６）配列ＩＤ番号２６：ＰＧＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ または Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
２７）配列ＩＤ番号２７：ＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲＰＰＲＬＡＮＦ または Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
２８）配列ＩＤ番号２８：ＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ または Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
２９）配列ＩＤ番号２９：ＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ または Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
３０）配列ＩＤ番号３０：ＳＳＷＤＹ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
３１）配列ＩＤ番号３１：ＳＳＷＤＹＲＲ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
３２）配列ＩＤ番号３２：ＳＳＷＤＹＲＲＰＰＲＬＡＮＦＦＶＦＬＶＥＭＧＦＴＭ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ
３３）配列ＩＤ番号３３：ＦＶＦＬＶＥＭＧＦＴＭ または Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ
３４）配列ＩＤ番号３４：ＭＧＦＴＭＦＡＲＬＩＬＩＳＧＰＣＤＬＰＡＳＡＳ または Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ
３５）配列ＩＤ番号３５：ＩＳＧＰＣ または Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ
３６）配列ＩＤ番号３６：ＤＬＰＡＳＡＳＱＳＡＧＩＴＧＶＳＨ または Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ
３７）配列ＩＤ番号３７：ＧＶＳＨＨＡＲＬＩＦＮＦＣＬＦＥＭ または Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ
３８）配列ＩＤ番号３８：ＮＦＣＬＦＥＭＥＳＨ または Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ
３９）配列ＩＤ番号３９：ＳＶＴＱＡＧＶＱＷＰＮＬＧＳＬＱＰＬＰＰＧＬＫＲＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧＨＬＰＰＨＰＡＮＦ または Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
４０）配列ＩＤ番号４０：ＰＰＧＬＫＲＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧ または Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
４１）配列ＩＤ番号４１：ＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧＨ または Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ
４２）配列ＩＤ番号４２：ＬＳＬＰＳＳＷＤＹ または Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
４３）配列ＩＤ番号４３：ＳＳＷＤＹＧＨＬＰＰＨＰＡＮＦＣＩＦＩＲＧＧＶＳＰＹＬＳＧＷＳＱＴＰＤＬＲ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
４４）配列ＩＤ番号４４：ＰＧＦＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ または Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
４５）配列ＩＤ番号４５：ＰＥＬＫＱＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ または Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
４６）配列ＩＤ番号４６：ＰＰＧＬＫＲＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧ または Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
４７）配列ＩＤ番号４７：ＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧＨ または Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ
４８）配列ＩＤ番号４８：ＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ または Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
４９）配列ＩＤ番号４９：ＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ または Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５０）配列ＩＤ番号５０：ＬＳＬＰＳＳＷＤＹ または Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
５１）配列ＩＤ番号５１：ＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ または Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５２）配列ＩＤ番号５２：ＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ または Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５３）配列ＩＤ番号５３：ＬＰＳＳＷＤＹＲＲ または Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５４）配列ＩＤ番号５４：ＳＳＷＤＹＲＲ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５５）配列ＩＤ番号５５：ＳＳＷＤＹ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
５６）配列ＩＤ番号５６：ＳＳＷＤＹＲＲＦＩＬＦＦＬ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
５７）配列ＩＤ番号５７：ＷＤＹＲＲＦＩＦＮＦＬ または Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
５８）配列ＩＤ番号５８：ＦＮＦＣＬＦ または Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
５９）配列ＩＤ番号５９：ＦＩＦＮＦＬ または Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
６０）配列ＩＤ番号６０：ＰＡＳＡＳＰＶＡＧＩＴＧＭ または Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ
６１）配列ＩＤ番号６１：ＰＡＳＡＳＱＶＡＧＴＫＤＭ または Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ
６２）配列ＩＤ番号６２：ＰＡＳＡＳＱＳＡＧＩＴＧＶ または Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ
６３）配列ＩＤ番号６３：ＰＡＳＡＳＰＶＡＧ または Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ
６４）配列ＩＤ番号６４：ＦＦＬＶＥＭ または Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ
６５）配列ＩＤ番号６５：ＳＶＴＱＡＧＶＱＷ または Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ
６６）配列ＩＤ番号６６：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ または Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
６７）配列ＩＤ番号６７：ＬＳＲＩＫＬＥＩＫ または Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ
６８）配列ＩＤ番号６８：ＧＤＨＧＲＰＮＬＳＲＬＫＬＡＩＫＹＥＶＫＫＭ または Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ
６９）配列ＩＤ番号６９：ＱＱＳＩＡＶＫＦＬＡＶＦＧＶＳＩ または Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ− Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ
７０）配列ＩＤ番号７０：ＧＬＬＦＰＶＦＳＶＣＹＬＩＡＰＫＳＰＬＧＬ または Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
７１）配列ＩＤ番号７１：ＭＭＶＣＷＮＲＦＧＫＷＶＹＦＩ または Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ
７２）配列ＩＤ番号７２：ＳＡＩＦＮＦＧＰＲＹＬＹＨＧＶ または Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ− Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ
７３）配列ＩＤ番号７３：ＰＦＹＦＬＩＬＶＲＩＩＳＦＬＩ または Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ
７４）配列ＩＤ番号７４：ＧＤＭＥＤＶＬＬＮＣＴＬＬＫＲ または Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ
７５）配列ＩＤ番号７５：ＳＳＲＦＲＦＷＧＡＬＶＣＳＭＤ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ
７６）配列ＩＤ番号７６：ＳＣＲＦＳＲＶＡＶＴＹＲＦＩＴ または Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ
７７）配列ＩＤ番号７７：ＬＬＮＩＰＳＰＡＶＷＭＡＲＮＴ または Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ
７８）配列ＩＤ番号７８：ＭＡＱＳＲＬＴＡＴＳＡＳＲＶＱ または Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ
７９）配列ＩＤ番号７９：ＡＩＬＬＳＱＰＰＫＱＬＧＬＲＡ または Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ
８０）配列ＩＤ番号８０：ＰＡＮＴＰＬＩＦＶＦＳＬＥＡＧ または Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ
８１）配列ＩＤ番号８１：ＦＨＨＩＣＱＡＧＬＫＬＬＴＳＧ または Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ
８２）配列ＩＤ番号８２：ＤＰＰＡＳＡＦＱＳＡＧＩＴＧＶ または Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ− Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ
８３）配列ＩＤ番号８３：ＳＨＬＴＱＰＡＮＬＤＫＫＩＣＳ または Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ
８４）配列ＩＤ番号８４：ＮＧＧＳＣＹＶＡＱＡＧＬＫＬＬＡＳＣＮＰＳＫ または Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ
８５）配列ＩＤ番号８５：ＭＷＴＬＫＳＳＬＶＬＬＬＣＬＴ または Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ
８６）配列ＩＤ番号８６：ＣＳＹＡＦＭＦＳＳＬＲＱＫＴＳ または Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ
８７）配列ＩＤ番号８７：ＥＰＱＧＫＶＰＣＧＥＨＦＲＩＲ または Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ
８８）配列ＩＤ番号８８：ＱＮＬＰＥＨＴＱＧＷＬＧＳＫＷ または Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ
８９）配列ＩＤ番号８９：ＬＷＬＬＦＡＶＶＰＦＶＩＬＫＣ または Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ
９０）配列ＩＤ番号９０：ＱＲＤＳＥＫＮＫＶＲＭＡＰＦＦ または Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
９１）配列ＩＤ番号９１：ＬＨＨＩＤＳＩＳＧＶＳＧＫＲＭＦ または Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ
９２）配列ＩＤ番号９２：ＥＡＹＹＴＭＬＨＬＰＴＴＮＲＰ または Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ
９３）配列ＩＤ番号９３：ＫＩＡＨＣＩＬＦＮＱＰＨＳＰＲ または Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ− Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
９４）配列ＩＤ番号９４：ＳＮＳＨＳＨＰＮＰＬＫＬＨＲＲ または Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
９５）配列ＩＤ番号９５：ＳＨＳＨＮＲＰＲＡＹＩＬＩＴＩ または Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ
９６）配列ＩＤ番号９６：ＬＰＳＫＬＫＬＲＴＨＳＱＳＨＨ または Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ
９７）配列ＩＤ番号９７：ＮＰＬＳＲＴＳＮＳＴＰＴＮＳＦＬＭＴＳＳＫＰＲ または Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
９８）配列ＩＤ番号９８：ＳＳＳＬＧＬＰＫＣＷＤＹＲＨＥ または Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ
９９）配列ＩＤ番号９９：ＬＬＳＬＡＬＭＩＮＦＲＶＭＡＣ または Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｃｙｓ
１００）配列ＩＤ番号１００：ＴＦＫＱＨＩＥＬＲＱＫＩＳＩＶ または Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ
１０１）配列ＩＤ番号１０１：ＰＲＫＬＣＣＭＧＰＶＣＰＶＫＩ または Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ
１０２）配列ＩＤ番号１０２：ＡＬＬＴＩＮＧＨＣＴＷＬＰＡＳ または Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ
１０３）配列ＩＤ番号１０３：ＭＦＶＦＣＬＩＬＮＲＥＫＩＫＧ または Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ
１０４）配列ＩＤ番号１０４：ＧＮＳＳＦＦＬＬＳＦＦＦＳＦＱ または Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ
１０５）配列ＩＤ番号１０５：ＮＣＣＱＣＦＱＣＲＴＴＥＧＹＡ または Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｌａ
１０６）配列ＩＤ番号１０６：ＶＥＣＦＹＣＬＶＤＫＡＡＦＥＣＷＷＦＹＳＦＤＴ または Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ
１０７）配列ＩＤ番号１０７：ＭＥＰＨＴＶＡＱＡＧＶＰＱＨＤ または Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ
１０８）配列ＩＤ番号１０８：ＬＧＳＬＱＳＬＬＰＲＦＫＲＦＳ または Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ
１０９）配列ＩＤ番号１０９：ＣＬＩＬＰＫＩＷＤＹＲＮＭＮＴ または Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ
１１０）配列ＩＤ番号１１０：ＡＬＩＫＲＮＲＹＴＰＥＴＧＲＫＳ または Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
１１１）配列ＩＤ番号１１１：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩ または Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ
１１２）配列ＩＤ番号１１２：ＫＬＥＩＫＲＣＬ または Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
１１３）配列ＩＤ番号１１３：ＶＬＳＲＩＫ または Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ
１１４）配列ＩＤ番号１１４：ＲＩＫＬＥＩＫ または Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ
１１５）配列ＩＤ番号１１５：ＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ または Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ、および
１１６）配列ＩＤ番号１１６：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩ または Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ
また、「ＮＴＰペプチド」という表現は、配列ＩＤ番号１から１１６のアミノ酸配列を含むことが好ましいが、これらには限定されない。

「フラグメント」という用語は、タンパク質またはペプチドのアミノ酸配列の連続した部分配列からなり、スプライス変異体などの天然に存在するフラグメントおよび天然に存在するインビボプロテアーゼ活性から生じるフラグメントを含むタンパク質またはポリペプチドを指す。こうしたフラグメントは、アミノ末端、カルボキシ末端、および／または内部（天然スプライシングによるなど）で、一部切除（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）されていてもよい。こうしたフラグメントは、アミノ末端メチオニンを伴いまたは伴わずに調製可能である。「フラグメント」という用語は、直接またはリンカーを介して連結される、共通の隣接アミノ酸配列を含む、または含ない、同じタンパク質またはペプチド由来の同一または異なる、フラグメントを含む。当業者は、本明細書に概説されたガイドラインおよび手順を用いて、過度の実験をすることなく、実施形態で使用するのに適したフラグメントを選択することができるであろう。

「変異体」という用語は、本明細書記載のタンパク質またはペプチドのアミノ酸配列に比較した際、１以上のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入が存在している、タンパク質またはポリペプチドを指し、該用語には、こうして記載されるタンパク質またはペプチドの天然に存在するアレル変異体または選択的スプライシング変異体が含まれる。「変異体」という用語には、類似のまたは相同のアミノ酸あるいは似ていないアミノ酸による、ペプチド配列中の１以上のアミノ酸の置換が含まれる。どのアミノ酸を類似または相同と認定可能であるかに関する多くの基準がある（Ｇｕｎｎａｒ ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ， Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ｐ．１２３−３９（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ニューヨーク州ニューヨーク １９８７年）。好ましい変異体には、１以上のアミノ酸位でのアラニン置換が含まれる。他の好ましい置換には、タンパク質の全体の正味電荷、極性、または疎水性に対してほとんどまたはまったく影響しない、保存的置換が含まれる。保存的置換を、以下の表２に示す。
表３は、アミノ酸置換の別のスキームを示す。

他の変異体は、より保存的でないアミノ酸置換からなることも可能であり、（ａ）例えばシートまたはらせんコンフォメーションとしての、置換領域のポリペプチド主鎖の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷または疎水性、あるいは（ｃ）側鎖の大きさの維持に対して、影響がより有意に異なる残基を選択することなどがある。一般的に、機能に対して、より有意な影響を有すると期待される置換は、（ａ）グリシンおよび／またはプロリンが別のアミノ酸に置換されるか、あるいは欠失されるかまたは挿入されるもの；（ｂ）親水性残基、例えばセリルまたはスレオニルが、疎水性残基、例えばロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル、またはアラニルに対して（またはこれらによって）置換されるもの；（ｃ）システイン残基が任意の他の残基に対して（またはこれらによって）置換されるもの；（ｄ）電気的陽性側鎖を有する残基、例えばリジル、アルギニル、またはヒスチジルが、陰性電荷を有する残基、例えばグルタミルまたはアスパルチルに対して（またはこれらによって）置換されるもの；あるいは（ｅ）大きな側鎖を有する残基、例えばフェニルアラニンが、こうした側鎖を持たないもの、例えばグリシンに対して（またはこれらによって）置換されるものである。他の変異体には、新規グリコシル化部位および／またはリン酸化部位を生成するように設計されたもの、あるいは存在するグリコシル化部位および／またはリン酸化部位を欠失させるように設計されたもののいずれかが含まれる。変異体には、グリコシル化部位、タンパク質分解的切断部位および／またはシステイン残基での少なくとも１つのアミノ酸置換が含まれる。変異体にはまた、リンカーペプチド上のタンパク質またはペプチド・アミノ酸配列の前または後にさらなるアミノ酸残基を含む、タンパク質およびペプチドも含まれる。例えば、ジスルフィド結合形成によるペプチドの環化を可能にするため、ＮＴＰペプチドのアミノ末端およびカルボキシ末端両方に、システイン残基を付加することも可能である。「変異体」という用語はまた、ＮＴＰペプチドの３’端または５’端いずれかに隣接する、少なくとも１つで、そして２５まで、またはそれより多いさらなるアミノ酸を持つＮＴＰペプチドのアミノ酸配列を有するポリペプチドも含む。

「誘導体」という用語は、プロセシングおよび他の翻訳後修飾などの天然プロセスによるだけでなく、例えば１以上のポリエチレングリコール分子、糖、ホスフェート、および／または他のこうした分子が、野生型タンパク質またはＮＴＰペプチドに天然に付着していない場合に、こうした分子を付加するなどの、化学的修飾技術によって化学的に修飾されている、化学的修飾タンパク質またはポリペプチドを指す。誘導体には塩が含まれる。こうした化学的修飾は、基本的教科書に、そしてより詳細なモノグラフに、並びに多量の研究文献によく記載され、そしてこれらは当業者に周知である。同じ種類の修飾が、所定のタンパク質またはポリペプチドのいくつかの部位に同じ度合いでまたは異なる度合いで存在してもよいことが認識されるであろう。また、所定のタンパク質またはポリペプチドが、多くの種類の修飾を含有してもよい。修飾は、タンパク質またはポリペプチドのどの部位で生じることも可能であり、そうした部位には、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端またはカルボキシ末端が含まれる。修飾には、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシ化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、ホスホリル化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰ−リボシル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などのトランスファーＲＮＡが仲介するタンパク質へのアミノ酸の付加、およびユビキチン化が含まれる。例えばＰｒｏｔｅｉｎｓ−−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， 第２版， Ｔ．Ｅ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， ニューヨーク（１９９３年）およびＷｏｌｄ， Ｆ．， “Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，” Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ中， １〜１２ページ， Ｂ．Ｃ． Ｊｏｈｎｓｏｎ監修， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ニューヨーク（１９８３年）； Ｓｅｉｆｔｅｒら， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １８２：６２６−６４６（１９９０年）およびＲａｔｔａｎら， “Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ，” Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ６６３：４８−６２（１９９２年）を参照されたい。「誘導体」という用語には、分枝する、あるいは分枝して環状に、または分枝せずに環状になる、タンパク質またはポリペプチドを生じる化学的修飾が含まれる。環状、分枝および分枝環状タンパク質またはポリペプチドは、翻訳後天然プロセスから生じる可能性があり、そしてまた、完全に合成的な方法で作成することも可能である。

「相同体」という用語は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位における類似性を比較するのに一般的に用いられる標準法によって決定されるように、ＮＴＰペプチドのアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるタンパク質を指す。２つのタンパク質の間の類似性または同一性の度合いは、限定されるわけではないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｌｅｓｋ， Ａ．Ｍ．監修， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ニューヨーク， １９８８年； Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ： Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ， Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｗ．監修， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ニューヨーク， １９９３年； Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ， 第Ｉ部， Ｇｒｉｆｆｉｎ， Ａ．Ｍ．およびＧｒｉｆｆｉｎ， Ｈ．Ｇ．監修， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， ニュージャージー州， １９９４年； Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ， Ｇ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８７年； Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ， Ｇｒｉｂｓｋｏｖ， Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ， Ｊ．監修， Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ， ニューヨーク， １９９１年；ならびにＣａｒｉｌｌｏ Ｈ．およびＬｉｐｍａｎ， Ｄ．， ＳＩＡＭ， Ｊ． Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．， ４８：１０７３（１９８８年）に記載されるものを含む、既知の方法によって、容易に計算可能である。同一性を決定する好ましい方法は、試験する配列間で最大のマッチを生じさせるように設計される。同一性および類似性を決定する方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムに体系化されている。

２つの配列間の同一性および類似性を決定する際に有用な好ましいコンピュータプログラム法には、限定されるわけではないが、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ， Ｊ．ら， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ、Ａｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．ら， Ｊ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ．， ２１５：４０３−４１０（１９９０）が含まれる。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他の供給源から公的に入手可能である（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ， Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．ら， ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ． ２０８９４； Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．ら， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２１５：４０３−４１０（１９９０））。例えば、ＧＡＰ（ウィスコンシン大学遺伝子コンピュータグループ、ウィスコンシン州マディソン）などのコンピュータアルゴリズムを用いて、配列同一性パーセントを決定しようとする２つのタンパク質またはポリペプチドを、各々のアミノ酸が最適にマッチするように、並列させる（アルゴリズムに決定されるような「マッチしたスパン」）。

ギャップオープニングペナルティ（平均対角の３倍として計算；「平均対角」は、用いる比較マトリックスの対角の平均であり；「対角」は、特定の比較マトリックスによる、各完全アミノ酸マッチに割り当てられたスコアまたは数字である）およびギャップ伸長ペナルティ（通常、ギャップオープニングペナルティの１／１０）、ならびにＰＡＭ２５０またはＢＬＯＳＵＭ６２などの比較マトリックスを、アルゴリズムと組み合わせて用いる。標準比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスに関しては、Ｄａｙｈｏｆｆら： Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ｖｏｌ．５， ｓｕｐｐ．３を参照されたい；ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスに関しては、Ｈｅｎｉｋｏｆｆら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ， ８９：１０９１５−１０９１９を参照されたい）もまた、アルゴリズムに使用可能である。次いで、アルゴリズムによってパーセント同一性が計算される。相同体は、場合によって、対応するタンパク質またはペプチドと比較した際、典型的には、１以上のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入を有するであろう。

「融合タンパク質」という用語は、一つ以上のペプチドが、抗体、またはＦ．ｓｕｂ．ａｂフラグメントまたは短鎖Ｆｖのような抗体フラグメントなどの（これに制限されるわけではない）タンパク質に組換え融合しているまたは（共有結合および非共有結合を含めた）化学的に複合している（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）タンパク質を意味する。「融合タンパク質」という用語は、更に、ペプチドの多量体（すなわち、二量体、三量体、四量体およびそれより多い多量体）を意味する。このような多量体は、一つのペプチドを含むホモマー多量体；二つ以上のペプチドを含むヘテロマー多量体；および少なくとも一つのペプチドおよび少なくとも一つの他のタンパク質を含むヘテロマー多量体を含む。このような多量体は、疎水性、親水性、イオン性および／または共有結合の会合、結合またはリンクの結果であってもよく、リンカー分子を用いた架橋結合によって形成されてもよく、または間接的に、例えば、リポソーム形成によって連結されていてもよい。

「ペプチド模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）」または「模倣体」という用語は、ペプチドまたはタンパク質の生物学的活性を模倣するが、もはや化学的性質はペプチド性でない、すなわちもはやペプチド結合（すなわちアミノ酸間のアミド結合）をまったく含有しない、生物学的活性化合物を指す。本明細書において、ペプチド模倣体という用語は、より広い意味で用いられ、事実上、もはや完全にペプチド性でない分子、例えば偽ペプチド、半ペプチドおよびペプトイドなどが含まれる。この、より広い意味でのペプチド模倣体の例（ペプチドの一部が、ペプチド結合を欠く構造と交換されている場合）を以下に記載する。完全な非ペプチドであれ、また部分的な非ペプチドであれ、本発明の実施形態のペプチド模倣体は、そのペプチド模倣体の基となるペプチドの活性基の三次元配置を緊密に真似る、反応性化学部分の空間的配置を提供する。活性部位の幾何学的形状がこのように類似である結果、ペプチド模倣体は、ペプチドの生物学的活性に似た、生物学的系に対する影響を有する。

本発明の実施形態のペプチド模倣体は、好ましくは、三次元形状および生物学的活性両方において、本明細書記載のペプチドに実質的に類似である。当該技術分野に知られるペプチドを構造的に修飾してペプチド模倣体を生成する方法の例には、Ｄ−アミノ酸残基構造を導く、主鎖キラル中心の反転が含まれ、Ｄ−アミノ酸残基構造は、特にＮ末端で、不都合に影響を及ぼす活性を伴わずに、タンパク質分解的分解に対して、増進した安定性を導く。この例は、論文“Ｔｒｉｔｒｉａｔｅｄ Ｄ−ａｌａ１−Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ”， Ｓｍｉｔｈ Ｃ．Ｓ．ら， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓ．， １５， ｐｐ．３７１−３７９（１９８８年）に記載される。第二の方法は、ＮからＣの鎖間イミドおよびラクタムなどの、安定性のための環状構造の改変である（Ｅｄｅら， ＳｍｉｔｈおよびＲｉｖｉｅｒ（監修）“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”， Ｅｓｃｏｍ， Ｌｅｉｄｅｎ（１９９１年）中， ｐｐ．２６８−２７０）。この例は、その開示が本明細書に全体として援用される、米国特許第４，４５７，４８９号（１９８５年）、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｇ．らに開示されるものなどの、コンフォメーション的に制限されたチモペンチン様化合物に提供される。第三の方法は、ペプチド内のペプチド結合を、タンパク質分解に耐性を与える偽ペプチド結合によって置換することである。

ペプチド構造および生物学的活性に概して影響を与えない、いくつかの偽ペプチド結合が記載されている。このアプローチの１つの例は、逆反転（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）偽ペプチド結合で置換することである（“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ”， Ｓｉｓｔｏ Ａ．ら， Ｒｉｖｉｅｒ， Ｊ．Ｅ．およびＭａｒｓｈａｌｌ， Ｇ．Ｒ．（監修）“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”， Ｅｓｃｏｍ， Ｌｅｉｄｅｎ（１９９０年）中， ｐｐ．７２２−７７３、およびＤａｌｐｏｚｚｏら（１９９３年）， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ４１：５６１−５６６、本明細書に援用される）。この修飾にしたがって、ペプチドのアミノ酸配列は、１以上のペプチド結合が、逆反転偽ペプチド結合と交換されていることを除いて、上述のペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。アミノ酸の化学基を類似構造の他の化学基で置換することによってさらに修飾することもできる。生物学的活性をまったく損失させないか、またはほとんど損失させずに、酵素的切断に対する安定性を増進させることが知られる、別の適切な偽ペプチド結合は、還元アイソスター偽ペプチド結合である（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３年）， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ４１：１８１−１８４、本明細書にその全体が援用される）。

したがって、これらのペプチドのアミノ酸配列は、１以上のペプチド結合が、アイソスター偽ペプチド結合によって交換されていることを除いて、ペプチドの配列と同一であることも可能である。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。１以上の還元アイソスター偽ペプチド結合を持つペプチドの合成が当該技術分野に知られる（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３年）、上記引用）。他の例は、ケトメチレン又はメチルスルフィド結合の導入によるペプチド結合の置換などである。

本明細書記載のペプチドのペプトイド誘導体は、生物学的活性に重要な構造的決定基を保持するが、ペプチド結合が取り除かれ、それによってタンパク質分解に対する耐性が与えられた、別の種類のペプチド模倣体に相当する（Ｓｉｍｏｎら， １９９２年， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：９３６７−９３７１、本明細書にその全体が援用される）。ペプトイドは、Ｎ−置換グリシンのオリゴマーである。いくつかのＮ−アルキル基が記載されており、各々は天然アミノ酸の側鎖に対応する（Ｓｉｍｏｎら（１９９２年）、上記引用）。ペプチドのアミノ酸のいくつかまたはすべてを、交換されるアミノ酸に対応するＮ−置換グリシンと交換することが可能である。

「ペプチド模倣体」または「模倣体」という用語にはまた、以下に定義するような、逆Ｄペプチドおよび鏡像異性体も含まれる。

「逆Ｄペプチド」という用語は、ペプチドのＬ−アミノ酸配列に比較した際、逆の順に配置されたＤ−アミノ酸からなる、生物学的活性タンパク質またはペプチドを指す。したがって、Ｌ−アミノ酸ペプチドのカルボキシ末端残基は、Ｄ−アミノ酸ペプチドのアミノ末端になるなどである。例えば、ペプチドＥＴＥＳＨは、Ｈ_dＳ_dＥ_dＴ_dＥ_dになり、ここで、Ｅ_d、Ｈ_d、Ｓ_d、およびＴ_dは、それぞれ、Ｌ−アミノ酸、Ｅ、Ｈ、Ｓ、およびＴに対応するＤ−アミノ酸である。

「鏡像異性体」という用語は、あるペプチドのアミノ酸配列中の一つ以上のＬ−アミノ酸残基が、対応するＤ−アミノ酸残基で置き換えられている生物学的に活性なタンパク質またはペプチドを意味する。

本明細書中で用いられる「組成物」は、挙げられたペプチドまたはアミノ酸配列、および場合によっては付加的な活性剤を含有するいずれかの組成物を広く意味する。その組成物は、乾燥配合物、水溶液または滅菌組成物を含むことができる。ペプチドを含む組成物は、ハイブリダイゼーションプローブとして用いることができる。それらプローブは、凍結乾燥された形で貯蔵することができ、また、炭水化物などの安定剤と会合させることができる。ハイブリダイゼーションの場合、プローブは、塩類、例えば、ＮａＣｌ；界面活性剤、例えば、硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）；および他の成分、例えば、デンハート溶液、脱脂乳、サケ精子ＤＮＡ等を含有する水溶液中に配置することができる。

付加的な活性剤がＮＴＰペプチドとともに使用される別の実施形態では、「活性剤」という表現は、不要な細胞増殖物および／または組織増殖物を除去することができる任意の薬剤を示すために使用される。適切な活性剤には、（ｉ）抗癌活性剤（アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、および有糸分裂阻害剤など）、（ｉｉ）良性増殖を治療するための活性剤、例えば、抗ニキビおよび抗疣贅活性剤、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α、２β−メチレン−６−クロロ−１７α−アセトキシ−６−デヒドロプロゲステロン）タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤）、（ｉｖ）α１−アドレナリン受容体遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）、（ｖ）５α−レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、（ｖｉ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（タダラフィル）およびそれらの組み合わせ、が含まれ得るが、これらに限定されない。

本発明の実施形態は、不要な細胞増殖物（良性および悪性腫瘍、腺（例えば、前立腺）過形成、不要な顔毛、疣贅、および不要な脂肪組織）を罹患した患者における後の侵襲的外科的処置の必要性を低減する方法に関し、当該方法は、単独で、または哺乳動物における不要な細胞増殖物を治療および／または死滅させることができる少なくとも１つの付加的な活性剤と組み合わせて、ＮＴＰペプチドを含む組成物をそれを必要とする哺乳動物に治療有効量だけ投与することを含む。一実施形態では、治療される患者は、不要な細胞増殖の治療を以前に受けていない患者である。別の実施形態では、組成物は２回以上投与される。本明細書の記載を通して、ＢＰＨのための「侵襲的外科的処置」または「外科的処置」という表現は、前立腺の経尿道的切除、気化、核形成、切除および他のレーザー処置などのレーザーアブレーション処置、マイクロ波処置、経尿道的針アブレーション、ステント留置、およびＢＰＨを治療するための他の侵襲的外科的処置を含むが、これらには限定されない。

細胞死を引き起こすのに有効な薬剤であることが判明したＮＴＰペプチド由来の他のペプチド配列もまた、本明細書に記載のＮＴＰペプチドと組み合わせて付加的な活性剤として使用することができる。当業者は、本明細書中に提供されるガイドラインを使用して、他の有効なペプチド配列を同定するために、そのタンパク質のアミノ酸配列全体にわたる有効なペプチドのフラグメントを過度の実験なしに合成することができる。

本発明者は、不要な細胞成分の除去または破壊を必要とする哺乳動物の治療においてＮＴＰペプチドを使用すると、未治療の哺乳動物における後の侵襲的外科的処置の必要性が、以前に治療を受けた哺乳動物（以前に治療を受けたが失敗に終わった哺乳動物（「治療失敗」）を含む）と比較して、予想外に優れた低下を示した。「未治療」という用語は、本明細書において、その特定の細胞要素の除去のための治療を以前に受けていない哺乳動物の最も重要な治療または治療を意味するために使用される。例えば、疣贅の除去のために以前に治療された哺乳動物は、膵臓癌細胞の除去のための治療については「未治療」の哺乳動物であると考えられる。さらに、以前に乳癌の治療を受けた哺乳動物は、前立腺癌の治療については「未治療」の哺乳動物であると考えられる。治療失敗患者は、好ましくは、本明細書に記載のＮＴＰペプチド以外の薬剤で特定の細胞要素を除去または破壊するために以前に治療を受けたものの、再度症状が発生した患者（治療直後から効果がなかった場合と、一定期間効果があったが症状が再発した場合とを含む）を含む。

本発明者はまた、不要な細胞要素の除去または破壊を必要とする哺乳動物を治療するためにＮＴＰペプチドを含む組成物を２回以上投与すると、後の侵襲的外科的処置の必要性が、ＮＴＰペプチドを含む組成物を１回のみ投与した哺乳動物と比較して、予想外に優れた低下を示すことを発見した。本発明者らは、ＮＴＰペプチドを投与すると、プラセボを投与した哺乳動物と比較して、後の外科的処置が約１５〜１００％減少することを発見した。一部の実施形態では、減少率が改善され、約２５％〜約７５％、または約３０％〜約５０％、または約３１％〜約３５％の範囲内である。

発明者は、ＮＴＰペプチドを２回以上投与した哺乳動物において、後の外科的処置の減少率の改善が、さらに顕著であることを発見した。本発明者らは、ＮＴＰペプチドを２回以上投与すると、ＮＴＰペプチドを１回投与した哺乳動物と比較して、後の外科的処置が約４５〜１００％減少することを発見した。一部の実施形態では、減少率が改善され、約５０％〜約８０％、または約６０％〜約７５％、または約６５％〜約７０％の範囲内である。本発明者らはさらに、ＮＴＰペプチドを２回以上投与すると、プラセボを投与した哺乳動物と比較して、後の外科的処置が約６０〜１００％減少することを発見した。一部の実施形態では、減少率が改善され、約７０％〜約９５％、または約７５％〜約９０％、または約７７％〜約８５％の範囲内である。

本発明者は、後の外科的処置の減少率の改善が、以前に付加的な活性薬剤を服用していない未治療の哺乳動物（または当該状態の治療を以前に受けていない哺乳動物）においてさらに顕著であることを発見した。本発明者らは、未治療の哺乳動物にＮＴＰペプチドを投与することにより、プラセボを投与した未治療の哺乳動物と比較して、後の外科的処置が約７０〜１００％減少することを発見した。一部の実施形態では、減少率が改善され、約７５％〜約９５％、または約８０％〜約９０％、または約８５％〜約９０％の範囲内である。本発明者らはさらに、未治療の哺乳動物にＮＴＰペプチドを投与すると、やはりＮＴＰペプチドを投与した治療失敗哺乳動物と比較して、後の外科的処置が約６０〜１００％減少することを発見した。一部の実施形態では、減少率が改善され、約７５％〜約９５％、または約８０％〜約９０％、または約８５％〜約９０％の範囲内である。本発明者らはさらに、未治療の哺乳動物にＮＴＰペプチドを投与することにより、プラセボを投与した治療失敗哺乳動物と比較して、後の外科的処置が約７５〜１００％減少することを発見した。一部の実施形態では、減少率が改善され、約８０％〜約９８％、または約８５％〜約９７％、または約９０％〜約９５％の範囲内である。

本発明の実施形態は、不要な細胞増殖物の除去または破壊を必要とする状態に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、当該哺乳動物が当該状態の治療を以前に受けたことがある場合とない場合とのいずれにおいても、当該方法は、ＮＴＰペプチドを単独で、または付加的な活性剤の投与と組み合わせて、哺乳動物に１回または２回以上投与することを含む。この方法には、ＮＴＰ−ペプチドを筋肉内に、経口的に、静脈内に、腹腔内に、脳室内に（柔組織内に）、脳室内に、病巣内に、眼内に、動脈内に、髄腔内に、腫瘍内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、皮下に、または皮内に、単独で、または担体に複合された形で投与することが含まれるが、これらには限定されない。不要な細胞増殖物には、とりわけ良性および悪性腫瘍、腺（例えば前立腺）過形成、不要な顔毛、疣贅、および不要な脂肪組織が含まれる。好ましいＮＴＰペプチドは以下のうちの１つ以上を含む。
配列ＩＤ番号６６：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
配列ＩＤ番号１１１：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩ Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ
配列ＩＤ番号１１５：ＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
配列ＩＤ番号１１６：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩ Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ

いかなる哺乳動物も本発明の使用により利益を得ることができる。哺乳動物には、ヒト、マウス、ウサギ、イヌ、ヒツジおよび他の家畜、さらには獣医師、動物園の飼育係、野生動物保護作業員によって治療されたまたは治療可能な任意の哺乳動物が含まれる。好ましい哺乳動物は、ヒト、ヒツジ、およびイヌである。本明細書の記載を通して、哺乳動物および患者の語は互換的に使用される。

当業者には、上記ＮＴＰペプチドの他のより小さなフラグメントを、これらのペプチドが同じ又は類似の生物活性を有するように選択しうることは明白であろう。当業者は、ＮＴＰペプチドの他のフラグメントも、これらのペプチドが同じ又は類似の生物活性を有するように選択することができる。本発明のＮＴＰペプチドはこれらの他のフラグメントも包含する。一般に、本発明のペプチドは少なくとも４個のアミノ酸、好ましくは少なくとも５個のアミノ酸、更に好ましくは少なくとも６個のアミノ酸を有する。

また、本発明の実施形態は、２つ以上のＮＴＰペプチドを連結してなるＮＴＰペプチドを含む組成物を付加的な活性剤とともに投与することを含む、不要な細胞増殖物の除去または破壊を必要とする哺乳動物（または患者）を治療する方法を包含する。１個のＮＴＰペプチドが所望の生物活性を有する限り、２個のそのようなＮＴＰペプチドも、所望の生物活性を有することになろう。

本発明の実施形態に包含されるＮＴＰペプチド、並びにそれらのフラグメント、変異体、誘導体、相同体、融合タンパク質、及び模倣体は、当業者に公知の方法を用いて製造できる。例えば、組換えＤＮＡ技術、タンパク質合成、及び天然のペプチド、タンパク質、ＡＤ７ｃ−ＮＴＰタンパク質、並びにそれらのフラグメント、変異体、誘導体、及び相同体の単離などの方法を用いることができる。

ＮＴＰペプチド、並びにそれらのフラグメント、変異体、誘導体、相同体、融合タンパク質、及び模倣体は、当業者に公知の方法を用いて他のペプチド、タンパク質、並びにそれらのフラグメント、変異体、誘導体、及び相同体から製造することができる。そのような方法は、ペプチドまたはタンパク質を切断して所望のＮＴＰペプチドにするプロテアーゼの使用を含むが、それに限定されない。

ＮＴＰペプチドは、周知の組換えＤＮＡ技術による方法を用いて製造できる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（分子クローニング：実験室マニュアル）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，コールドスプリングハーバー、ニューヨーク及び／又はＡｕｓｕｂｅｌら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学におけるカレントプロトコル），Ｇｒｅｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．及びＷｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されているような方法である。

ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子又はｃＤＮＡは、例えばゲノム又はｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、又はＰＣＲ増幅によって得ることができる。ライブラリーのスクリーニングに有用なプローブ又はプライマーは、例えば他のペプチド又はタンパク質に見出される保存モチーフなどの、同じ又は関連ファミリーの遺伝子由来の他の公知遺伝子又は遺伝子フラグメントに関する配列情報に基づいて生成することができる。また、ＮＴＰペプチドをコードしている遺伝子が確認されている場合、その遺伝子の全部又は一部をプローブとして使用して相同遺伝子を同定することができる。該プローブ又はプライマーを使用すれば、ＮＴＰペプチドの遺伝子を発現すると考えられる様々な組織源由来のｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることができる。典型的には、高度にストリンジェントな条件をスクリーニングに適用し、スクリーニングから得られる偽陽性の数を最小限にする。

ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子を作製する別の手段は、当業者に周知の、例えばＥｎｇｅｌｓらがＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．，２８：７１６−７３４に記載している方法のような化学合成法の使用である。これらの方法に含まれるのは、とりわけ、核酸合成のためのホスホトリエステル法、ホスホロアミダイト法、及びＨ−ホスホネート法である。そのような化学合成に好適な方法は、標準的ホスホロアミダイト化学を用い、ポリマーを支持体とする合成法である。通常は、ペプチドまたはタンパク質をコードするＤＮＡは、数百ヌクレオチドの長さになるであろう。約１００ヌクレオチドを超える核酸はこれらの方法を用いるといくつかのフラグメントとして合成できる。次に該フラグメントを繋ぎ合わせれば全長のペプチド又はタンパク質が作製できる。通常、タンパク質のアミノ末端をコードするＤＮＡフラグメントはメチオニン残基をコードするＡＴＧを持つ。このメチオニンは、宿主細胞で産生されるタンパク質が該細胞から分泌されるように設計されているかどうかによって、成熟形のタンパク質又はペプチドに存在する場合と存在しない場合とがある。

ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子、ｃＤＮＡ、又はそのフラグメントは、標準の連結技術を用いて適当な発現又は増幅ベクターに挿入することができる。ベクターは典型的には用いられる特定の宿主細胞で機能を発揮するように選ばれる（すなわち、ベクターは宿主細胞の機構に適合し、遺伝子の増幅及び／又は遺伝子の発現を起こすことができる）。ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子、ｃＤＮＡ、又はそのフラグメントは、原核、酵母、昆虫（バキュロウィルス系）及び／又は真核宿主細胞で増幅／発現されうる。宿主細胞の選択は、部分的には、ＮＴＰペプチドがグリコシル化及び／又はリン酸化されるかどうかによって決まるであろう。その場合、酵母、昆虫、又は哺乳動物の宿主細胞が好ましい。

典型的には、いずれかの宿主細胞で使用されるベクターは、少なくとも５’フランキング配列（プロモーターとも言われる）及び他の調節エレメントも含有する。例えば、エンハンサー、複製起点エレメント、転写終結エレメント、供与及び受容スプライス部位を含有する完全イントロン配列、シグナルペプチド配列、リボソーム結合部位エレメント、ポリアデニル化配列、発現されるポリペプチドをコードする核酸を挿入するためのポリリンカー領域、及び選択マーカーエレメントなどである。これらの各エレメントは以下で説明する。場合により、ベクターはタグ配列、すなわち、タンパク質又はペプチドをコードする配列の５’又は３’末端に位置するオリゴヌクレオチド分子を含有することもある。該オリゴヌクレオチド分子は、ポリＨｉｓ（例えばヘキサＨｉｓ）、又はＦＬＡＧ、ＨＡ（ヘマグルチニンインフルエンザウィルス）もしくはｍｙｃ（これらに対する抗体は市販されている）のような他のタグをコードする。このタグは、通常、ポリペプチドの発現時にポリペプチドに融合され、タンパク質又はペプチドの宿主細胞からのアフィニティー精製の手段としての役割を果たすことができる。アフィニティー精製は、例えば、タグに対する抗体をアフィニティーマトリックスとして用いるカラムクロマトグラフィーによって達成できる。場合により、タグはその後、精製されたタンパク質又はペプチドから、ある種のペプチダーゼを用いるといった様々な手段によって除去することができる。

ヒト免疫グロブリンのヒンジ部とＦｃ領域は、当業者であれば、ＮＴＰペプチドのＮ末端又はＣ末端のいずれかに融合させることができる。その結果のＦｃ−融合タンパク質は、プロテインＡのアフィニティーカラムを用いて精製できる。Ｆｃはインビボで長い薬物動態半減期を示すことが知られているので、Ｆｃに融合したタンパク質は、融合していないものよりインビボでの半減期が実質的に長くなることがわかっている。また、Ｆｃ領域への融合は、一部の分子の生物活性にとって有用となりうる分子の二量体化／多量体化を可能にする。

５’フランキング配列は、同種（すなわち宿主細胞と同じ種／系統由来）、異種（すなわち宿主細胞の種又は系統以外の種由来）、ハイブリッド（二つ以上の供給源由来の５’フランキング配列の組合せ）、合成であっても、又は天然のタンパク質もしくはペプチド遺伝子の５’フランキング配列であってもよい。従って、５’フランキング配列の供給源は、５’フランキング配列が宿主細胞の機構の中で機能的であり、該機構によって活性化されうるならば、いずれの単細胞原核又は真核生物、いずれの脊椎又は無脊椎動物、あるいはいずれの植物であってもよい。

本発明のベクターに有用な５’フランキング配列は、当該技術分野で周知のいくつかの方法のいずれかから得ることができる。典型的には、本発明で有用な、タンパク質又はペプチド遺伝子のフランキング配列以外の５’フランキング配列は、マッピング及び／又は制限エンドヌクレアーゼ消化によって予め確認されているであろうから、適当な制限エンドヌクレアーゼを用いて適当な組織源から単離することができる。場合によっては、５’フランキング配列の全ヌクレオチド配列がわかっていることもある。ここでは、５’フランキング配列は、核酸合成又はクローニングについて前述した方法を用いて合成されうる。５’フランキング配列のすべて又は一部のみがわかっている場合、５’フランキング配列は、ＰＣＲを用いて及び／又は適切なオリゴヌクレオチド及び／又は同種又は別種由来の５’フランキング配列のフラグメントを用いてゲノムライブラリーをスクリーニングすることによって得ることができる。

５’フランキング配列が不明の場合、５’フランキング配列を含有するＤＮＡのフラグメントを、例えばコード配列又は別の遺伝子までも含有していると思われる大きなＤＮＡフラグメントから単離すればよい。単離は、適切なＤＮＡフラグメントを単離するために注意深く選んだ一つ以上の酵素を用いて、制限エンドヌクレアーゼ消化によって達成できる。消化後、所望のフラグメントは、アガロースゲル精製、Ｑｉａｇｅｎ（登録商標）カラム又は当業者に公知の他の方法によって単離できる。この目的を達成するための適切な酵素の選択は当業者には容易にわかるであろう。

複製起点エレメントは、典型的には市販されている原核発現ベクターの一部であり、宿主細胞におけるベクターの増幅に役割を果たす。ベクターをある複製数に増幅することは、場合によってはタンパク質又はペプチドの最適発現のために重要であり得る。選択したベクターが複製起点部位を含有していなければ、公知配列に基づいて化学的に合成し、ベクターに連結すればよい。転写終結エレメントは、典型的にはタンパク質又はペプチドをコードする配列の３’末端に位置し、タンパク質又はペプチドの転写を終結させる役割を果たしている。通常、原核細胞中の転写終結エレメントは、ポリＴ配列の前のＧ−Ｃに富むフラグメントである。エレメントは、ライブラリーからクローン化しても、ベクターの一部として市販品を購入してもよいが、前述のような核酸合成法を用いて容易に合成することもできる。

選択マーカー遺伝子エレメントは、選択的培地で成長した宿主細胞の生存及び成長に必要なタンパク質をコードする。典型的な選択マーカー遺伝子は、（ａ）原核宿主細胞に抗生物質又は他の毒素、例えばアンピシリン、テトラサイクリン、又はカナマイシンに対する耐性を付与する、（ｂ）細胞の栄養要求性欠乏を補完する、又は（ｃ）複合培地からは得られない重要な栄養素を供給する、タンパク質をコードする。好適な選択マーカーは、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、及びテトラサイクリン耐性遺伝子である。

一般的にシャイン・ダルガーノ配列（原核生物）又はコザック配列（真核生物）と呼ばれているリボソーム結合エレメントは、通常ｍＲＮＡの翻訳開始に必要である。該エレメントは典型的には、プロモーターの３’側、及び合成されるタンパク質又はペプチドのコード配列の５’側に位置する。シャイン・ダルガーノ配列は多様であるが、典型的にはポリプリン（すなわちＡ−Ｇの含有量が高い）である。多くのシャイン・ダルガーノ配列は同定されており、それぞれは上記の方法を用いて容易に合成でき、原核ベクターに使用できる。

ＮＴＰペプチドが宿主細胞から分泌されるのが望ましい場合、シグナル配列を用いて、ＮＴＰペプチドを、それが合成される宿主細胞の外に出るように誘導することができる。そして、タンパク質のカルボキシ末端部分を削除し、膜に係留されないようにすればよい。典型的には、シグナル配列は、ＮＴＰペプチドの遺伝子又はｃＤＮＡのコード領域に、又はＮＴＰペプチドの遺伝子のコード領域の５’末端に直接位置する。多くのシグナル配列が同定されており、選択した宿主細胞で機能的なシグナル配列はいずれも、ＮＴＰペプチドの遺伝子又はｃＤＮＡと共に使用できる。従って、シグナル配列はＮＴＰペプチドの遺伝子又はｃＤＮＡに対して同種又は異種であってよく、ＮＴＰペプチドの遺伝子又はｃＤＮＡに対して同種又は異種であり得る。さらに、シグナル配列は前述の方法を用いて化学合成することもできる。ほとんどの場合、シグナルペプチドの存在を介しての宿主細胞からのポリペプチドの分泌は、該ポリペプチドからアミノ末端のメチオニンを除去することになるだろう。

多くの場合、ＮＴＰペプチドの遺伝子又はｃＤＮＡの転写は、ベクターに１個以上のイントロンが存在することによって増大しうる。このことは、ＮＴＰペプチドが真核宿主細胞、特に哺乳動物の宿主細胞で産生される場合、特にそうである。使用されるイントロンは、ＮＴＰペプチドの遺伝子内に天然に存在しうる。特に、使用される遺伝子が全長ゲノム配列又はそのフラグメントの場合はそうである。イントロンが遺伝子内に天然に存在しない場合（ほとんどのｃＤＮＡの場合）、イントロンは別の供給源から得ることができる。フランキング配列及びＮＴＰペプチドの遺伝子に関するイントロンの位置は、イントロンが有効であるように転写されなければならないので、一般的に重要である。従って、発現ベクターに挿入されたＮＴＰペプチドの遺伝子がｃＤＮＡ分子の場合、イントロンの好適な位置は、転写開始部位の３’側、及びポリＡ転写終結配列の５’側である。好ましくは、ＮＴＰペプチドのｃＤＮＡの場合、イントロン（１個又は複数個）は、ｃＤＮＡの一方の側又は他方の側（すなわち５’又は３’）に位置しているのでこのコード配列を妨害しない。任意のウィルス、原核及び真核生物（植物又は動物）などいかなる供給源のいかなるイントロンも、それが挿入される宿主細胞と適合する限り、本発明の実施に使用できる。また合成イントロンも本発明に包含される。場合により、１より多くのイントロンがベクターに使用されうる。

使用されるベクターに前述のエレメントの一つ以上がまだ存在していない場合、それらを個々に得てベクターに連結することができる。各エレメントを得るのに使用される方法は当業者に周知であり、また前述の方法とほぼ同等である（すなわち、ＤＮＡの合成、ライブラリースクリーニングなど）。

本発明の実施に使用される最終ベクターは、市販のベクターのような出発ベクターから構築されうる。そのようなベクターは、完成したベクターに包含されるべきエレメントの一部を含有することもしないこともある。出発ベクターに所望のエレメントが全く存在しない場合、各エレメントを個々にベクターに連結すればよい。その方法は、ベクターを適当な制限エンドヌクレアーゼで切断し、連結されるエレメントの末端とベクターの末端とを連結に適合するようにする。場合によっては、十分な連結を得るために、一緒に連結される末端を平滑化するのが必要なこともある。平滑化は、クレノウＤＮＡポリメラーゼ又はＴ４ ＤＮＡポリメラーゼを用い、全４種類のヌクレオチドの存在下で、（一本鎖の）「付着末端」をまず補充することによって達成される。この方法は当該技術分野では周知であり、例えばＳａｍｂｒｏｏｋら（上記）に記載されている。あるいは、ベクターに挿入される二つ以上のエレメントを最初に一緒に連結し（互いに隣接して配置されることになる場合）、それからベクターに連結することもできる。

ベクターを構築する別の方法は、各種エレメントのすべての連結を一つの反応混合物中で同時に実施することである。この場合、エレメントの不適切な連結や挿入のために、無意味な又は機能しない多くのベクターが生じることになろう。しかしながら、機能するベクターは、制限エンドヌクレアーゼ消化によって確認及び選択することができる。

本発明の実施に好適なベクターは、細菌、昆虫、及び哺乳動物の宿主細胞と適合性のあるものである。そのようなベクターは、とりわけ、ｐＣＲＩＩ、ｐＣＲ３、及びｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｍｐａｎｙ、カリフォルニア州サンジエゴ）、ｐＢＳ ＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）、ｐＥＴ１５ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ、ウィスコンシン州マディソン）、ＰＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ニュージャージー州ピスカタウェイ）、ｐＥＧＦＰ−Ｎ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カリフォルニア州パロアルト）、ｐＥＴＬ（ＢｌｕｅＢａｃＩＩ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及びｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、ニューヨーク州グランドアイランド）などである。

ベクターが構築され、全長の又は切断されたタンパク質又はペプチドをコードする核酸分子がベクターの適正な部位に挿入された後、完成したベクターを増幅及び／又はポリペプチド発現のために適切な宿主細胞に挿入できる。宿主細胞は、原核宿主細胞（例えば大腸菌Ｅ． ｃｏｌｉ）又は真核宿主細胞（例えば、酵母細胞、昆虫細胞、又は脊椎動物細胞）であり得る。宿主細胞は適当な条件下で培養されると、タンパク質又はペプチドを合成できるので、次にそれを培地から採集するか（宿主細胞がそれを培地に分泌する場合）、又はそれを産生している宿主細胞から直接採集すればよい（分泌されない場合）。

採集後、ＮＴＰペプチドは、分子ふるいクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなどの方法を用いて精製できる。タンパク質又はペプチドの産生にふさわしい宿主細胞の選択は、一部は、ＮＴＰペプチドがグリコシル化されるのか又はリン酸化されるのか（この場合は真核宿主細胞が好ましい）ということと、生物活性を有するＮＴＰペプチドによって生物学的に活性なタンパク質が製造されるように、宿主細胞がＮＴＰペプチドをその天然の三次構造（例えばジスルフィド結合の正しい配向など）に折りたたむことができるやり方によるであろう。ＮＴＰペプチドは、合成後、以下に記載するような適当な化学条件を用いて折りたたむことができる。適切な細胞又は細胞系は、哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ヒト胎性腎（ＨＥＫ）２９３、２９３Ｔ細胞、又は３Ｔ３細胞であろう。適切な哺乳動物宿主細胞の選択及び形質転換、培養、増幅、スクリーニング及び生成物産生、並びに精製の各方法は、当該技術分野で公知である。他の適切な哺乳動物細胞系は、サルＣＯＳ−１及びＣＯＳ−７細胞系、並びにＣＶ−１細胞系などである。哺乳動物宿主細胞の更なる例は、霊長類細胞系及び齧歯類細胞系で形質転換細胞系も含む。正常二倍体細胞、一次組織のインビトロ培養物由来の細胞株、並びに一次外植片も適切である。候補の細胞は、選択遺伝子に遺伝子型的欠陥があっても、又は優性に作用する選択遺伝子を含有していてもよい。他の適切な哺乳動物細胞系は、マウス神経芽細胞腫Ｎ２Ａ細胞、ＨｅＬａ、マウスＬ−９２９細胞、Ｓｗｉｓｓ、Ｂａｌｂ−ｃ又はＮＩＨマウス由来の３Ｔ３系、ＢＨＫ又はＨａＫハムスター細胞系などであるが、これらに限定されない。

本発明に適切な宿主細胞として同様に有用なのは細菌細胞である。例えば、大腸菌の様々な株（例えば、ＨＢ１０１、ＤＨ５．α．、ＤＨ１０、及びＭＣ１０６１）は、宿主細胞としてバイオテクノロジーの分野でよく知られている。様々な系統の枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、他のバシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）なども本方法に使用できる。当業者に公知の多くの系統の酵母細胞も、本発明のポリペプチドの発現用宿主細胞として利用できる。

さらに、所望であれば、昆虫細胞系も本発明の方法に利用できる。そのような系は、例えばＫｉｔｔｓら、（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１４：８１０−８１７）、Ｌｕｃｋｌｏｗ（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，４：５６４−５７２）及びＬｕｃｋｌｏｗら（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７：４５６６−４５７９）に記載されている。好適な昆虫細胞はＳｆ−９及びＨｉ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）である。

ベクターの選択宿主細胞への挿入（形質転換又はトランスフェクションとも言われる）は、塩化カルシウム、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リポフェクション、又はＤＥＡＥ−デキストラン法のような方法を用いて達成できる。選択される方法は、一部は使用される宿主細胞の種類によって決まることになろう。これらの方法及び他の適切な方法は当業者に周知であり、例えば上記Ｓａｍｂｒｏｏｋらによる文献に記載されている。

ベクターを含有する（すなわち形質転換又はトランスフェクトされた）宿主細胞は、当業者に周知の標準培地を用いて培養できる。培地は通常、細胞の成長と生存に必要なすべての栄養素を含有している。大腸菌の培養に適切な培地は、例えばルリアブロス（Ｌｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ， ＬＢ）及び／又はテリフィックブロス（Ｔｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ， ＴＢ）である。真核細胞の培養に適切な培地は、ＲＰＭＩ １６４０、ＭＥＭ、ＤＭＥＭで、いずれも培養されている特定の細胞系の必要に応じて血清及び／又は成長因子を補充してもよい。昆虫培養に適切な培地は、必要に応じてイーストレート（ｙｅａｓｔｏｌａｔｅ）、ラクトアルブミン加水分解物（ｌａｃｔａｌｂｕｍｉｎ ｈｙｄｒｏｌｙｓａｔｅ）、及び／又はウシ胎仔血清を補充したグレース（Ｇｒａｃｅ）の培地である。典型的には、形質転換細胞のみの選択的成長に有用な抗生物質又は他の化合物をサプリメントとして培地に加える。使用される化合物は、宿主細胞が形質転換を受けたプラスミド上に存在する選択マーカーエレメントによって決定されることになろう。例えば、選択マーカーエレメントがカナマイシン耐性の場合、培地に添加される化合物はカナマイシンになる。

宿主細胞で産生されるＮＴＰペプチドの量は、当該技術分野で公知の標準法を用いて評価できる。そのような方法は、ウェスタンブロット分析、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、非変性ゲル電気泳動、ＨＰＬＣ分離、質量分析、免疫沈降法、及び／又はＤＮＡ結合ゲルシフト法のような活性アッセイなどであるが、これらに限定されない。

タンパク質又はペプチドが宿主細胞から分泌されるように設計されている場合、大部分のタンパク質又はペプチドは細胞培養の培地に見出すことができる。このようにして製造されたタンパク質は通常アミノ末端のメチオニンを持たない。細胞から分泌されるときに除去されるからである。しかしながら、タンパク質又はペプチドが宿主細胞から分泌されない場合、細胞質及び／又は細胞核内（真核宿主細胞の場合）、又はサイトゾル内（グラム陰性菌の宿主細胞の場合）に存在することになり、アミノ末端のメチオニンを有しうる。

宿主細胞の細胞質及び／又は細胞核内にあるＮＴＰペプチドについては、典型的には、まず宿主細胞を機械的に又は界面活性剤で破壊し細胞内の内容物を緩衝溶液中に放出させる。その後、この溶液からＮＴＰペプチドを単離することができる。

溶液からのＮＴＰペプチドの精製は各種の技術を用いて達成できる。ＮＴＰペプチドが、ヘキサヒスチジン（例えばペプチド／ヘキサＨｉｓ）又はＦＬＡＧ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｔｃｈ、ミシガン州セントルイス）もしくはカルモジュリン結合ペプチド（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）のような他の小ペプチドなどのタグをカルボキシル又はアミノ末端のいずれかに含有するように合成されている場合、溶液をアフィニティーカラムに通すことによりワンステッププロセスで本質的に精製できる。アフィニティーカラムは、カラムマトリックスがタグに対して又は直接タンパク質に対して（すなわちペプチドを特異的に認識するモノクロナール抗体）高親和性を有しているカラムである。例えば、ポリヒスチジンは、ニッケル、亜鉛及びコバルトに非常に親和的かつ特異的に結合する。従って、ニッケルベースのアフィニティー樹脂（ＱｉａｇｅｎのＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ ｓｙｓｔｅｍ又はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＸｐｒｅｓｓ Ｓｙｓｔｅｍに使用されている）又はコバルトベースのアフィニティー樹脂（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ−ＣＬＯＮＴＥＣＨのＴａｌｏｎ ｓｙｓｔｅｍに使用されている）を採用している固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーを使用すれば、ペプチド／ポリＨｉｓの精製ができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ １０．１１．８，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク参照）。

ＮＴＰペプチドがタグを結合せずに製造され、利用できる抗体もない場合、他の周知の精製法が使用できる。そのような方法は、イオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、分子ふるいクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ゲル溶離と組み合わせた非変性ゲル電気泳動、及び分取用等電点電気泳動（Ｉｓｏｐｒｉｍｅ ｍａｃｈｉｎｅ／ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，Ｈｏｅｆｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）などであるが、これらに限定されない。場合により、これらの二つ以上の技術を組み合わせることで純度向上を達成できることもある。

ＮＴＰペプチドが主として細胞内に見出されると考えられる場合、細胞内物質（グラム陰性菌の場合の封入体も含む）は、当業者に公知の任意の標準技術を用いて宿主細胞から抽出できる。例えば、宿主細胞を、フレンチプレス、ホモジナイズ、及び／又は超音波処理とその後の遠心分離によって溶解し、ペリプラズム／細胞質の内容物を放出させればよい。ＮＴＰペプチドがサイトゾル内で封入体を形成している場合、該封入体は内側及び／又は外側の細胞膜に結合できることが多いので、主として遠心分離後のペレット物質中に見出されるであろう。次に、該ペレット物質を、両極端のｐＨで、又はアルカリ性ｐＨのジチオトレイトールもしくは酸性ｐＨのトリスカルボキシエチルホスフィンのような還元剤の存在下、界面活性剤、グアニジン、グアニジン誘導体類、尿素、又は尿素誘導体類のようなカオトロープ剤で処理すると、封入体を放出、分断、及び可溶化することができる。次に、可溶性の形態になったＮＴＰペプチドは、ゲル電気泳動、免疫沈降法などを用いて分析できる。ＮＴＰペプチドの単離が所望であれば、単離は、以下及びＭａｒｓｔｏｎらによるＭｅｔｈ．Ｅｎｚ．，１８２：２６４−２７５に記載のような標準法を用いて達成できる。

場合によって、ＮＴＰペプチドが単離時に生物学的に活性でないことがありうる。ポリペプチドをその三次構造にリフォールディング又は変換し、ジスルフィド結合を生じさせる種々の方法を使用すれば、生物活性を回復させることができる。そのような方法は、可溶化ポリペプチドを、特定濃度のカオトロープの存在下、通常７を超えるｐＨに暴露することを含む。カオトロープの選択は、封入体の可溶化に使用した選択とほとんど同じであるが、通常はそれより低い濃度で、また必ずしも可溶化に使用したのと同じカオトロープでなくてもよい。ほとんどの場合、リフォールディング／酸化溶液は、還元剤又は還元剤とある特定比のその酸化形も含有し、ある特別の酸化還元（レドックス）電位を生じるであろうから、タンパク質のシステインブリッジ形成時にジスルフィドのシャッフリングが起こることが可能になる。よく使用されるレドックスカップルをいくつか挙げると、システイン／シスタミン、グルタチオン（ＧＳＨ）／ジチオビスＧＳＨ、塩化第二銅、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）／ジチアンＤＴＴ、２−メルカプトエタノール（ｂＭＥ）／ジチオ−ｂ（ＭＥ）などである。多くの場合、リフォールディングの効率を上げるために共溶媒が必要であり、この目的のためによく使用される試薬は、グリセロール、種々の分子量のポリエチレングリコール、及びアルギニンを含む。

ＮＴＰペプチドの封入体が宿主細胞にあまり形成されていない場合、ＮＴＰペプチドは、主として細胞ホモジネートの遠心後の上清中に見出されうる。該ＮＴＰペプチドは、以下に記載のような方法を用いて上清から単離できる。

ＮＴＰペプチドの部分的又は完全単離が好ましい状況においては、精製は当業者に周知の標準法を用いて達成できる。そのような方法は、電気泳動による分離とその後のエレクトロエルーション、各種クロマトグラフィー（免疫アフィニティー、分子ふるい、及び／又はイオン交換）、及び／又は高速液体クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない。場合により、完全な精製のためにこれらの方法の複数を使用するのが好ましいこともある。

組換えＤＮＡ技術を用いるＮＴＰペプチドの製造及び精製法のほか、ＮＴＰペプチド、並びにそれらのフラグメント、変異体、相同体、融合タンパク質、ペプチド模倣体、及び誘導体は、当該技術分野で公知の技術を用いる化学合成法（例えば固相ペプチド合成）によって製造することもできる。例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９、Ｈｏｕｇｈｔｅｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：５１３２、及びＳｔｅｗａｒｔとＹｏｕｎｇ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（固相ペプチド合成），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，イリノイ州ロックフォードに記載のような技術である。そのようなポリペプチドは、アミノ末端にメチオニンを持つようにも持たないようにも合成できる。化学合成されたＮＴＰペプチドは、これらの文献に記載の方法を用いて酸化され、ジスルフィド結合を形成することができる。該ＮＴＰペプチドは、組換え製造された、又は天然源から精製されたＮＴＰペプチドに匹敵する生物活性を有すると考えられるので、組換え又は天然ＮＴＰペプチドと互換的に使用できる。

ＮＴＰペプチドがポリマーに連結されている化学修飾されたＮＴＰペプチド組成物も、本発明の範囲に包含される。選択されるポリマーは、ポリマーが結合しているタンパク質が生理的環境のような水性環境中で沈殿しないように、典型的には水溶性である。選択されるポリマーは、通常１個の反応基、例えばアシル化のための活性エステル又はアルキル化のためのアルデヒドを有するように修飾されているため、本方法で提供されているように重合度が制御できる。ポリマーはいかなる分子量のものでもよく、また枝分かれしていてもいなくてもよい。ペプチドポリマーの範囲にはポリマー混合物も含まれる。

場合によっては、天然のＮＴＰペプチドの核酸及び／又はアミノ酸変異体を製造するのが望ましいこともある。核酸変異体は、部位特異的突然変異誘発、ＰＣＲ増幅、又は他の適切な方法を用いて製造できる。その場合、プライマーは所望の点変異を有する（突然変異誘発技術の解説については上記Ｓａｍｂｒｏｏｋら、及び上記Ａｕｓｕｂｅｌら参照）。Ｅｎｇｅｌｓら（上記）による方法を用いる化学合成を利用してもそのような変異体が製造できる。当業者に公知の他の方法も同様に使用できる。

好適な核酸変異体は、ＮＴＰペプチドの産生に使用される宿主細胞においてコドン選択に関わるヌクレオチド置換を含有するものである。そのようなコドンの最適化は、ウィスコンシン州マディソンのＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ＧｒｏｕｐによるＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０によって提供されているような、高度に発現された細菌遺伝子のコドン選択を求めるＥｃｏｈｉｇｈ．Ｃｏｄのようなコドン頻度表を組み込んだコンピュータアルゴリズムによって決定できる。他の有用なコドン頻度表は、Ｃｅｌｅｇａｎｓｈｉｇｈ．ｃｏｄ、Ｃｅｌｅｇａｎｓｌｏｗ．ｃｏｄ、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｈｉｇｈ．ｃｏｄ、Ｈｕｍａｎｈｉｇｈ．ｃｏｄ、Ｍａｉｚｅｈｉｇｈ．ｃｏｄ、及びＹｅａｓｔｈｉｇｈ．ｃｏｄを含む。他の好適な変異体は、野生型と比較して前述のように保存的アミノ酸変化（例えば、天然アミノ酸側鎖の電荷又は極性が、異なるアミノ酸置換によって実質的に変化しない）をコードするもの、及び／又は新規のグリコシル化及び／又はリン酸化部位を生じるように設計されたもの、又は既存のグリコシル化及び／又はリン酸化部位を削除するように設計されたものである。

ＮＴＰペプチド、そのフラグメント、相同体、変異体、融合タンパク質、ペプチド模倣体、誘導体及び塩は、当業者に公知の従来のペプチド合成技術を用いて製造することもできる。これらの技術は、化学カップリング法（Ｗｕｎｓｃｈ，Ｅ：“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）”，Ｖｏｌｕｍｅ １５，Ｂａｎｄ １＋２，Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｎ，ｔｈｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，シュトゥットガルト（１９７４年）、及びＢａｒｒａｎｙ，Ｇ．；Ｍａｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．：“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ペプチド）”、編者Ｅ．Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ ２，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ．１−２８４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８０年）参照）、酵素カップリング法（Ｗｉｄｍｅｒ，Ｆ．Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．４４，ｐｐ．３７−４６（１９７９年）；Ｋｕｌｌｍａｎｎ，Ｗ．：“Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（酵素的ペプチド合成）”，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．フロリダ州ボカラトン（１９８７年）；及びＷｉｄｍｅｒ，Ｆ．，Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｔ．“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ（生物学及び医学における合成ペプチド）”、編者Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．，Ｐａｒｔａｎｅｎ，Ｐ．，Ｖａｔｉｅｒｉ，Ａ．，ｐｐ７９−８６，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，アムステルダム（１９８５年）参照）、又は化学及び酵素法の組合せ（これがプロセス設計及び経済にとって好都合な場合）などである。本明細書中に提供したガイドラインを用いて、当業者は、ＮＴＰペプチドのペプチド配列を変えて、もとの又は天然のＮＴＰペプチドと同じ又は類似の生物活性を有する相同体を製造することができる。

所定のＮＴＰペプチドの模倣体を使用する方が該ペプチド自体を使用するより好都合である。一般に、ペプチド模倣体の方が天然のタンパク質及びペプチドよりも生体内利用性が高く、作用期間が長く、そして安価に製造できる。

ＮＴＰペプチドのペプチド模倣体は、コンビナトリアルケミストリー技術及び当該技術分野で公知の他の技術を用いて開発できる（例えば、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２０ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（第２０回欧州ペプチドシンポジウム会報）、編者Ｇ．Ｊｕｎｇ，Ｅ．Ｂａｙｅｒ，ｐｐ２８９−３３６及びそれに収載されている参考文献参照）。ペプチド模倣体を製造するために当該技術分野で知られているペプチドの構造修飾法の例は、骨格のキラル中心の反転によるＤ−アミノ酸残基構造への変換などである。この構造は、活性に悪影響を及ぼすことなく特にＮ末端でのタンパク質分解に対する安定性を増大させうる。一例が、論文“Ｔｒｉｔｉａｔｅｄ Ｄ−ａｌａ．１−Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ（トリチウム化Ｄ−ａｌａ．１−ペプチドＴ結合）”，Ｓｍｉｔｈ Ｃ．Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓ．，１５，ｐｐ．３７１−３７９（１９８８年）に記載されている。

第二の方法は、ＮからＣの鎖間イミドおよびラクタムなどの、安定性のための環状構造の改変である（Ｅｄｅら， ＳｍｉｔｈおよびＲｉｖｉｅｒ（監修）“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”， Ｅｓｃｏｍ， Ｌｅｉｄｅｎ（１９９１年）中， ｐｐ．２６８−２７０）。これの一例は、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｇ．らによる米国特許第４，４５７，４８９号（１９８５年）に開示されているようなコンフォメーション的に制約されたチモペンチン様化合物に示されている。前記特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。

第三の方法は、ＮＴＰペプチド内のペプチド結合を、タンパク質分解に耐性を与える偽ペプチド結合によって置換することである。ペプチド構造および生物学的活性に概して影響を与えない、いくつかの偽ペプチド結合が記載されている。このアプローチの１つの例は、逆反転（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）偽ペプチド結合で置換することである（“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ”， Ｓｉｓｔｏ Ａ．ら， Ｒｉｖｉｅｒ， Ｊ．Ｅ．およびＭａｒｓｈａｌｌ， Ｇ．Ｒ．（監修）“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”， Ｅｓｃｏｍ， Ｌｅｉｄｅｎ（１９９０年）中， ｐｐ．７２２−７７３、およびＤａｌｐｏｚｚｏら（１９９３年）， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ４１：５６１−５６６、本明細書に援用される）。この修飾にしたがって、ペプチドのアミノ酸配列は、１以上のペプチド結合が、逆反転偽ペプチド結合と交換されていることを除いて、上述のペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。

１個以上の還元型逆反転偽ペプチド結合を有するペプチドの合成は当該技術分野で知られている（Ｓｉｓｔｏ（１９９０）及びＤａｌｐｏｚｚｏら（１９９３）、上記）。このように、ペプチド結合は非ペプチド結合で置き換えることができ、それによってペプチド模倣体が元のペプチドと類似の構造、従って類似の生物活性を取ることが可能になる。アミノ酸の化学基を類似構造の他の化学基で置換することによってさらに修飾することもできる。生物活性をほとんどないし全く喪失せずに酵素切断に対する安定性を増大させることが知られている別の適切な偽ペプチド結合は、還元アイソスター偽ペプチド結合である（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４１：１８１−１８４、引用によってその全体を本明細書に援用する）。したがって、これらのペプチドのアミノ酸配列は、１以上のペプチド結合が、アイソスター偽ペプチド結合によって交換されていることを除いて、ペプチドの配列と同一であることも可能である。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。１以上の還元アイソスター偽ペプチド結合を持つペプチドの合成が当該技術分野に知られる（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３年）、上記引用）。他の例は、ケトメチレン又はメチルスルフィド結合の導入によるペプチド結合の置換などである。

本明細書記載のＮＴＰペプチドのペプトイド誘導体は、生物学的活性に重要な構造的決定基を保持するが、ペプチド結合が取り除かれ、それによってタンパク質分解に対する耐性が与えられた、別の種類のペプチド模倣体に相当する（Ｓｉｍｏｎら， １９９２年， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：９３６７−９３７１、本明細書にその全体が援用される）。ペプトイドは、Ｎ−置換グリシンのオリゴマーである。いくつかのＮ−アルキル基が報告されており、それぞれ天然アミノ酸の側鎖に対応する（Ｓｉｍｏｎら（１９９２年）、上記、引用によってその全体を本明細書に援用する）。ペプチドの一部又はすべてのアミノ酸が、置換されるアミノ酸に対応するＮ−置換グリシンで置換されている。

ペプチド模倣体の開発は、元のペプチドの三次構造を、ＮＭＲ分光法、結晶学及び／又はコンピュータ支援分子モデリングによって決定することによって支援することができる。これらの技術は、元のペプチドより高い有効性及び／又は高い生体内利用性及び／又は高い安定性を有する新規組成物の開発に役立つ（Ｄｅａｎ（１９９４年）、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ，１６：６８３−６８７；Ｃｏｈｅｎ及びＳｈａｔｚｍｉｌｌｅｒ（１９９３年），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．，１１：１６６−１７３；Ｗｉｌｅｙ及びＲｉｃｈ（１９９３年），Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１３：３２７−３８４；Ｍｏｏｒｅ（１９９４年），Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１５：１２４−１２９；Ｈｒｕｂｙ（１９９３年），Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，３３：１０７３−１０８２；Ｂｕｇｇら（１９９３年），Ｓｃｉ．Ａｍ．，２６９：９２−９８、いずれも引用によってその全体を本明細書に援用する）。

可能性あるペプチド模倣体化合物が確認されたら、合成し、以下の実施例に概要を記載した方法を用いて検定してその活性を評価することができる。上記方法によって得られ、ペプチドの生物活性及び類似の三次元構造を有するペプチド模倣体化合物は本発明に包含される。当業者には、ペプチド模倣体は、前述の一つ以上の修飾を有するペプチドのいずれからも作製できることは容易に理解されよう。また、本発明のペプチド模倣体は、治療用化合物としての用途のほかに、さらに強力な非ペプチド化合物の開発にも利用できることは明白であろう。

本明細書中に記載のペプチドを合成できる機関が今日いくつかある。例えば、ＮＴＰペプチドの配列が与えられると、そうした機関で該ペプチドを合成し、合成したペプチドを文書とペプチドの同定証明書を添付して発送してくれる。

本発明は、良性および悪性腫瘍、腺（例えば前立腺）過形成、不要な顔毛、疣贅、および不要な脂肪組織などの、細胞の除去を必要とする状態を有する哺乳動物を治療する方法、またはステントの狭窄などの不要な細胞増殖を阻害または防止する方法に関する。そのような方法は、単独で、または付加的な活性剤と組み合わせて、その必要のある哺乳動物に治療上有効量のＮＴＰペプチドを投与する、又はステントのような器具を治療上有効量のＮＴＰペプチドで被覆することを含む。好ましくは、この方法は２回以上実施され、及び／又は未治療の哺乳動物に実施され、またこの方法は、１回のみ治療を受けた哺乳動物、プラセボを投与された哺乳動物、および同じ治療を受けたかプラセボで治療された治療失敗哺乳動物と比較して、後の侵襲的外科的処置の必要性に予想外に優れた低下をもたらす。

付加的な活性剤として、以下から選択される１つ以上の活性剤を使用できる。（ｉ）抗癌活性剤（アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、および有糸分裂阻害剤など）、（ｉｉ）良性増殖を治療するための活性剤、例えば、抗ニキビおよび抗疣贅活性剤（サリチル酸）、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α、２β−メチレン−６−クロロ−１７α−アセトキシ−６−デヒドロプロゲステロン）タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤）、（ｉｖ）α１−アドレナリン受容体遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）、（ｖ）５α−レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、（ｖｉ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（タダラフィル）およびそれらの組み合わせ。好ましくは、付加的な活性剤は、タムスロシン、フィナステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タダラフィル、アルフゾシン、シロドシン、デュタステリド、デュタステリドとタムスロシンの組み合わせ、及びこれらの混合物および組み合わせからなる群から選択される。

該状態は、例えば、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、リンパ節及びリンパ系、並びに他の器官の腫瘍であり得る。

本明細書中で使用している「悪性腫瘍」という用語は、分化不良の、中等度に分化した、及びよく分化した形態で発生するすべての形態のヒトのがん、肉腫及び黒色腫を包含するものとする。

本発明は、良性腫瘍を手術のリスクと望まざる副作用を減らして除去できる治療法を求める当該技術分野の需要に応える。手術が危険な体内の深部に位置するような領域（例えば、脳、心臓、肺、及びその他）における良性腫瘍の除去法は特に求められている。

治療される状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、並びにリンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の過形成、肥大、又は過成長であり得る。

本発明の方法を用いて治療できる他の状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、並びにリンパ節及びリンパ系からなる群から選ばれる組織のウィルス性、細菌性、又は寄生虫性変化である。

治療される状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、並びにリンパ節及びリンパ系からなる群から選ばれる組織の奇形又は障害であってもよい。

特に、治療される状態は、扁桃肥大、前立腺過形成、乾癬、湿疹、皮膚病又は痔であり得る。治療される状態は、アテローム性動脈硬化又は動脈硬化のような血管疾患、又は静脈瘤、動脈又はステントの狭窄又は再狭窄のような血管障害であり得る。また治療される状態は、皮膚、眼、耳、鼻、咽頭、口、筋肉、結合組織、毛髪、又は乳房組織のような組織に対する美容修正であってもよい。

ＮＴＰペプチドの治療用組成物は、治療上有効量のＮＴＰペプチドを製薬学的に許容しうる担体と混合して含む。一部の代替的な実施形態において、付加的な活性剤はＮＴＰペプチドと同じ組成物に含ませて投与してもよく、また他の実施形態において、ＮＴＰペプチドを含む組成物は注射として投与され、一方で付加的な活性剤は経口薬剤（ゲル、カプセル、錠剤、液体など）の形態で処方される。担体材料は、注射用の水、好ましくは哺乳動物への投与用溶液に通常含まれている他の材料を補充した水であり得る。典型的には、治療用のＮＴＰペプチドは、精製されたペプチドと一つ以上の生理学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤とを共に含む組成物の形態で投与されることになろう。中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンを混合した生理食塩水は適当な担体の例である。好ましくは、製品は適当な賦形剤（例えばショ糖）を用いて凍結乾燥物として処方される。所望であれば他の標準的担体、希釈剤、及び賦形剤を含んでもよい。本発明の組成物は、当業者に公知の適当な範囲のｐＨ値を有する緩衝液、例えばｐＨ約７．０〜８．５のトリス緩衝液、又はｐＨ約４．０〜５．５の酢酸緩衝液も含みうる。これにさらにソルビトール又はその適切な代替物が加わってもよい。

不要な細胞要素を標的にするために、抗体、抗体フラグメント、抗体様分子、又は特異的腫瘍マーカー（例えば細胞受容体、シグナルペプチド又は過剰発現酵素）に対して高親和性を有する分子と複合又は連結又は結合させたＮＴＰペプチドの使用も本発明の範囲に包含される。抗体、抗体フラグメント、抗体様分子、又は特異的腫瘍マーカーに対して高親和性を有する分子は、ＮＴＰペプチド複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を、特定の細胞又は組織標的を標的にするために使用される。例えば、独特の表面抗原又は発現抗原を有する腫瘍は、抗体、抗体フラグメント、又は抗体様結合分子の標的となり得るので、腫瘍細胞をＮＴＰペプチドで殺すことができる。抗体ターゲティングを用いるこのような手法は、用量の低減、標的細胞による結合と取込みの可能性の増大、並びに転移腫瘍及び顕微鏡サイズの微小腫瘍を標的にする及び治療するための有用性の増大、といった利点が期待される。

本発明は、組成物を形成するためのタンパク質又は他の分子に複合又は連結又は結合させたＮＴＰペプチドの使用も包含する。すなわち、該組成物は、腫瘍又は他の不要細胞の部位もしくはその近辺で、腫瘍特異的又は部位特異的酵素もしくはプロテアーゼによって、又は腫瘍もしくは他の不要細胞を標的にする抗体複合体によって分解されると、該腫瘍又は他の不要細胞の部位もしくはその近辺でＮＴＰペプチドを放出する。

本発明はまた、組成物を形成するためのタンパク質又は他の分子に複合又は連結又は結合させたＮＴＰペプチドの使用も包含する。すなわち、該組成物は、治療される組織を光（レーザー療法又は他の光力学もしくは光活性化療法におけるような）、他の形態の電磁放射線照射、例えば赤外線照射、紫外線照射、Ｘ線又はγ線照射、局在熱、α又はβ線照射、超音波放射、又は他の局在エネルギー源に暴露すると、ＮＴＰペプチド又はＮＴＰペプチドの何らかの生物活性フラグメントを放出する。

本発明は、デンドリマー、フラーレン、並びに他の合成分子、ポリマー及び巨大分子を用いるＮＴＰペプチドの治療用組成物も包含する。すなわち、ＮＴＰペプチド及び／又はその対応するＤＮＡ分子が、単独で又は腫瘍特異的マーカーのような他の分子種と共に、該分子、ポリマー又は巨大分子に複合、結合又は封入されている組成物である。例えば、米国特許第５，７１４，１６６号「生物活性及び／又は標的指向デンドリマー複合体（Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ／ｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）」は、とりわけ、標的誘導物を有する少なくとも一つのデンドリマーとそれに結合した少なくとも一つの生物活性薬で構成される樹状ポリマー複合体の製造法及び使用法を提供している。米国特許第５，７１４，１６６号の開示はその全体を引用によって本明細書に援用する。

本発明はまた、ＮＴＰペプチド及び／又は遺伝子と、脂質エマルジョン、ミセルポリマー、ポリマーミクロスフェア、電気活性ポリマー、ヒドロゲル及びリポソームのような薬物送達ビヒクルとの治療用組成物を付加的な活性剤と組み合わせて用いて、哺乳動物を治療する方法を包含する。

哺乳動物における不要な細胞に伝達されるＮＴＰペプチド又は関連遺伝子又は遺伝子等価物の使用も本発明に包含される。腫瘍内でのＮＴＰペプチドの過剰発現は、腫瘍内の細胞の死を誘発し、ひいては腫瘍細胞数を削減するのに使用できる。不要な細胞要素を治療するためにＮＴＰペプチドの遺伝子又は遺伝子等価物を伝達することは、低用量で済む、標的細胞要素の細胞子孫に継代される、従って治療頻度が少なくて済む、及び総体的治療が低減されるといった利点を持つと期待される。本発明はまた、ＮＴＰペプチドを含有する融合タンパク質をコードする遺伝子を不要細胞又は隣接細胞に伝達することも包含する。この場合、遺伝子の発現と融合タンパク質の産生及び／又は分泌の後、該融合タンパク質が天然酵素もしくはプロテアーゼによって又はプロドラッグによって分解され、ＮＴＰペプチドが不要細胞の中、その部位又はその近辺に放出される。

未治療の哺乳動物に投与するための、クローン組換えペプチド−抗体複合体、クローン組換えペプチド−抗体フラグメント複合体、及びクローン組換えペプチド−抗体様タンパク質複合体の使用も本発明に包含される。ターゲティング複合体（例えば抗体、抗体フラグメント、抗体様分子、又はがん特異的受容体もしくは他の腫瘍マーカーに対する親和性の高い分子）と結合させたクローンＮＴＰペプチドの利点は、そのような分子が、前述のターゲティングの利点とクローン複合体分子の製造及び標準化産生の利点を合わせ持っているということである。

本発明はまた、ＮＴＰペプチド又はＮＴＰ遺伝子又は遺伝子等価物の治療用組成物を、不要細胞の増殖又は蓄積を除去、阻害又は防止するためにステントのような医療器具のコーティング成分として、付加的な活性剤と組み合わせて使用することも包含する。

経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤を含むが、これらに限定されない。そのような固体剤形の場合、活性化合物は以下の少なくとも一つと混合される：（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような１またはそれより多くの不活性賦形剤（又は担体）；（ｂ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤；（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアカシアのような結合剤；（ｄ）グリセロールのような保湿剤；（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｆ）パラフィンのような溶液凝固遅延剤；（ｇ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｈ）アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；（ｉ）カオリン及びベントナイトのような吸着剤；及び（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物のような滑沢剤。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は緩衝剤も含みうる。

経口投与用の液体剤形は、製薬学的に許容しうるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。液体剤形は、活性化合物のほかに、当該技術分野で通常使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤を含みうる。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタンの脂肪酸エステル類、又はこれらの物質の混合物などである。

そのような不活性希釈剤のほかに、該組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風味料及び着香料などのアジュバントを含むこともできる。

本発明の組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の組成物及び投与法にとって所望の治療的応答を得るのに有効な量のＮＴＰペプチドおよび付加的な活性剤を得るために、変動しうる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、及び他の要因によって決まる。

ヒトを含む哺乳動物の場合、体表面積に基づいて有効量を投与できる。様々な大きさ、種の動物、及びヒトに関する用量の相互関係（ｍｇ／Ｍ²体表面積に基づく）は、Ｅ．Ｊ．Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈらによって、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０（４）：２１９（１９６６年）に報告されている。体表面積は、個体の身長及び体重からおよそ決定できる（例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ニューヨーク州アーズリー、ｐｐ５３７−５３８（１９７０年）参照）。

宿主に投与されるＮＴＰペプチドおよび付加的な活性剤の総日用量は、１回量でも分割量でもよい。用量単位組成物は、１日量を構成するのに使用されてもよいようにその量の約数に相当する量を含有しうる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間及び経路、投与薬物の効力、吸収及び排出速度、他の薬物との組合せ、及び治療される特定の疾患の重症度などの様々な要因によって異なるであろうことは理解されよう。組成物は注射または注入の形態で１回のみ投与されることが好ましく、また他の好ましい実施形態においては、組成物は２回投与される。この実施形態において、組成物の投与の間隔は、２カ月から１０年まで、または８カ月から４年まで、または約１年超（例えば、１年から２年の間）の範囲で変動しうる。

本発明にかかるＮＴＰペプチド組成物を投与する方法は、当該化合物を、エアロゾル、注入、ボーラス注射、植え込み装置、徐放システムなどによって、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳室内（柔組織内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経皮投与することを含むが、これには限定されない。

本発明のＮＴＰペプチドの別の投与法は、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）または経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）経路による方法である。付加的な活性剤はＮＴＰペプチドとともに用いられてもよく、上述のように別途投与されてもよく、またはまったく投与されなくてもよい。そのような態様の一例はパッチの使用である。特に、パッチは、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＤＭＳＯと綿実油の混合物中に細かく懸濁させたＮＴＰペプチドの微細懸濁液を用いて製造でき、腫瘍を持つ哺乳動物の皮膚と、腫瘍部位から離れた皮膚ポーチ（ｓｋｉｎ ｐｏｕｃｈ）内で接触させる。他の溶媒及び固体支持体を用いた他の媒体又はその混合物も同等に機能するであろう。該パッチは、溶液又は懸濁液の形態のＮＴＰペプチド化合物を含有できる。次にパッチを患者の皮膚に適用するが、その手段は、例えば患者の皮膚を折りたたみ、縫合糸、クリップ又は他の保持装置で皮膚を保持することによって形成した皮膚ポーチ内に該パッチを挿入する方法を取る。このポーチは、哺乳動物に妨害されずに皮膚との連続接触を確保するような様式で使用されるべきである。皮膚ポーチの使用以外にも、皮膚と接触しているパッチを確実に固定する任意のデバイスが使用できる。例えば絆創膏を用いてパッチを皮膚の適所に保持するなどである。

ＮＴＰペプチドおよびそれと任意に組み合わせられる付加的な活性剤は徐放性製剤の形態で投与してもよい。適切な徐放性製剤の例は、成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態の半透性ポリマーマトリックスなどである。徐放性マトリックスは、ポリエステル類、ヒドロゲル類、ポリラクチド類（Ｕ．Ｓ．３，７７３，９１９、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルのコポリマー類（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２２：５４７−５５６）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：１６７−２７７及びＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．，１２：９８−１０５）、エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒら、上記）又はポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）などである。徐放性組成物はリポソームも含みうる。リポソームは当該技術分野で公知のいくつかの方法のいずれかによって製造できる（例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：３６８８−３６９２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；及びＥＰ１４３，９４９）。

本発明のＮＴＰペプチドの別の投与法は、ＮＴＰペプチドを治療すべき腫瘍又は他の組織に直接又は間接的に注入することによる。そのような態様の一例は、ＮＴＰペプチドを治療すべき腫瘍又は他の組織に直接注射することである。該治療法は、１回注射、一時に複数回注射、又は数時間、数日もしくは数ヶ月にわたる一連の注射からなるが、治療される腫瘍又は他の組織の退縮又は破壊は、生検、画像化又は他の組織成長モニター法によってモニターされる。治療される腫瘍又は他の組織への注射は、鼻、口、耳、膣、直腸又は尿道のような開口部に挿入したデバイスによるか、又はインビボの腫瘍又は組織に到達するために切開を通じてなされるが、適当な注射部位を確認するために超音波又は光ファイバースコープのような画像化又は光学システムと組み合わせて実施されうる。そのような態様の別の例は、ＮＴＰペプチドを組織に時間をかけて一定注入できるデバイスの使用である。

本発明のＮＴＰペプチドの別の投与法は、除去又は破壊が必要とされる又は求められる腫瘍又は他の組織又は細胞要素を物理的に切除、剥離、又はそうでなければ殺滅もしくは破壊するために用いられる外科的又は同様の処置との組合せである。その場合、本発明のＮＴＰペプチドは、腫瘍又は他の組織が除去された領域に直に接している周辺領域に投与され、処置によって除去又は破壊されなかった腫瘍細胞又は他の細胞要素があればその成長を破壊又は妨害する。

本発明のＮＴＰペプチドの別の投与法は、治療される腫瘍又は他の組織内にデバイスを移植することによる。この態様において、付加的な活性剤は通常、ＮＴＰペプチドとは異なる経路で投与される。そのような態様の一例は、ＮＴＰペプチドを含有するウェハを治療される腫瘍又は他の組織に移植し、付加的な活性剤を経口投与することである。該ウェハは、組織に治療量のＮＴＰペプチドを時間をかけて放出する。あるいは又はさらに、ＮＴＰペプチドを吸収させた膜、スポンジ、又は他の適切な材料を患部に移植することによって組成物を局所投与することもできる。移植デバイスが使用される場合、該デバイスは任意の適切な組織又は器官に移植でき、ＮＴＰペプチドの送達はデバイスを通じて、ボーラスにより、又は連続投与により、又はカテーテルを用いる連続注入により直接的になされうる。

代替の投与法は、ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子の１またはそれより多くのコピーを標的細胞に導入し、必要であれば、該遺伝子のコピーに、ＮＴＰペプチドの細胞内での産生開始を誘発する。この態様において、付加的な活性剤は通常、ＮＴＰペプチドとは異なる経路で投与される。遺伝子療法が適用できる一つの方法は、ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子（ＮＴＰペプチド（又はそのフラグメント、変異体、相同体もしくは誘導体）をコードするゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、及び／又は合成ＤＮＡ）の使用で、これを構成又は誘発プロモーターに機能可能に連結し、遺伝子療法のＤＮＡ構成体を形成させればよい。プロモーターは、該構成体が挿入される細胞又は組織型で活性であれば、内因性のＮＴＰペプチドコード遺伝子と同種でも異種でもよい。遺伝子療法のＤＮＡ構成体の他の成分は、場合により、必要に応じて、部位特異的組込み用に設計されたＤＮＡ分子（例えば相同的組換えに有用な内因性フランキング配列）、組織特異的プロモーター、エンハンサー、又はサイレンサー、親細胞に優る選択的利点を提供できるＤＮＡ分子、形質転換細胞を確認する標識として有用なＤＮＡ分子、負の選択システム、細胞特異的結合剤（例えば細胞ターゲティング用）、細胞特異的インターナリゼーション（細胞内取込み）因子、及びベクターによる発現を増強する転写因子並びにベクターの製造を可能にする因子を含みうる。

インビボ又はエクスビボで細胞又は組織に遺伝子を送達する手段は、裸のＤＮＡの直接注入、弾道法（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ）、リポソーム介在型伝達、受容体介在型伝達（リガンド−ＤＮＡ複合体）、エレクトロポレーション、及びリン酸カルシウム沈殿などである（これらに限定されない）。米国特許第４，９７０，１５４号、ＷＯ９６／４０９５８、米国特許第５，６７９，５５９号、米国特許第５，６７６，９５４号、及び米国特許第５，５９３，８７５号参照。前記各特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。また、レトロウィルス、アデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、ポックスウィルス、レンチウィルス、パピローマウィルス又は単純ヘルペスウィルスのようなウィルスベクターの使用、ＤＮＡ−タンパク質複合体の使用、及びリポソームの使用も含まれる。遺伝子療法のベクターの使用については、例えば米国特許第５，６７２，３４４号、米国特許第５，３９９，３４６号、米国特許第５，６３１，２３６号、及び米国特許第５，６３５，３９９号に記載されている。前記各特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。

ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子は、本明細書中に記載のような方法を用いて、ＮＴＰペプチド、又はそのフラグメント、変異体、相同体、もしくは誘導体を発現及び分泌するようにエクスビボで遺伝子工学的に操作されたある種の細胞を患者に移植することによって送達することもできる。そのような細胞は、動物又はヒトの細胞で、患者自身の組織由来かヒト又はヒト以外の別の供給源由来でありうる。場合により、該細胞は不死化細胞又は幹細胞であり得る。しかしながら、免疫反応の機会を減らすために、該細胞を被包して周囲組織の浸潤を回避するのが好適である。被包材料は、典型的には、タンパク質生成物は放出させるが、患者の免疫系又は周囲組織の他の有害因子による細胞の破壊は防止する生体適合性、半透性のポリマー性エンクロージャー又は膜である。膜による細胞の被包化に使用される方法は当業者には周知であり、被包化細胞の製造と患者へのその移植は、必要以上の実験をせずとも達成できる。例えば、米国特許第４，８９２，５３８号；５，０１１，４７２号；及び５，１０６，６２７号参照。前記各特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。生細胞の被包化システムは、ＰＣＴ ＷＯ９１／１０４２５に記載されている。他の各種の持続又は制御送達手段、例えばリポソーム担体、生腐食性粒子又はビーズの製剤化技術も当業者には公知であり、例えば、米国特許第５，６５３，９７５号に記載されている。前記特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。被包の有無にかかわらず、細胞は患者の適切な体組織又は器官に移植されうる。

ある実施形態において、本発明はＢＰＨ（良性前立腺過形成）に罹患した哺乳動物における後の侵襲的外科的処置の必要性を低減する方法を提供し、該方法は、ＢＰＨに罹患した哺乳動物に対して、配列ＩＤ番号６６のアミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）を含む治療有効量のＮＴＰペプチド、特に単離されたペプチドを少なくとも１回投与する工程を含む。他の実施形態において、本発明はＢＰＨ（良性前立腺過形成）に罹患した哺乳動物における後の侵襲的外科的処置の必要性を低減する方法を提供し、該方法は、ＢＰＨに罹患し、以前にＢＰＨの治療を受けていない哺乳動物（例えば、未治療の哺乳動物）に対して、配列ＩＤ番号６６のアミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）を含む治療有効量のＮＴＰペプチド、特に単離されたペプチドを少なくとも１回投与する工程を含む。

ある実施形態において、配列ＩＤ番号６６のアミノ酸配列を含む単離されたペプチドは、以下の（１）−（４０）からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤と組み合わせて投与される。（１）５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は抗エストロゲン、（２）５α−レダクターゼ阻害剤及び／又はアロマターゼ阻害剤、（３）５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は１７β−ＨＳＤ阻害剤、（４）５α−レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（５）５α−レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（６）５α−レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（７）５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、及び抗エストロゲン、（８）５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（９）５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（１０）５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（１１）５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（１２）５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（１３）１７β−ＨＳＤ阻害剤、及び抗エストロゲン、（１４）１７β−ＨＳＤ阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤、（１５）１７β−ＨＳＤ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、及び抗エストロゲン、（１６）１７β−ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、及び抗エストロゲン、（１７）１７β−ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（１８）１７β−ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（１９）抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（２０）抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、及び抗アンドロゲン、（２１）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、及び抗エストロゲン、（２２）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤、（２３）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（２４）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（２５）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（２６）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（２７）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、及び抗エストロゲン、（２８）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（２９）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（３０）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（３１）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（３２）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α−レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、及び１７β−ＨＳＤ阻害剤、（３３）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害剤、及び抗エストロゲン、（３４）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤、（３５）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、及び抗エストロゲン、（３６）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、及び抗エストロゲン、（３７）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（３８）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、（３９）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、抗エストロゲン、及びアロマターゼ阻害剤、及び（４０）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、及び抗アンドロゲン。

以下の実施例は本発明を説明するために提供する。しかしながら、本発明はこれらの実施例中に記載されている特定の条件又は詳細に制限されないことは理解されるべきである。本明細書全体を通じて、米国特許を含む公的に入手可能な文献へのいずれか又はすべての参照は、引用によって特に本明細書に援用する。特に、本発明の実施形態は、係属中の２０１５年１月２７日に出願された米国特許出願第１４／６０６，６８３号（「細胞の破壊または除去を必要とする疾患を治療する方法」）、２０１５年６月１２日に出願された米国特許出願第１４／７３８，５５１号（「望ましくない細胞増殖の除去または破壊を必要とする疾患を治療するための配合組成物」）、米国特許出願公開第２００３／００５４９９０号（放棄済）、米国特許出願公開第２００７／０２３７７８０号（放棄済）、米国特許出願公開第２００３／００５４９９０号（現米国特許第７，１７２，８９３号）、米国特許出願公開第２００３／００９６３５０号（現米国特許第６，９２４，２６６号）、米国特許出願公開第２００３／００９６７５６号（現米国特許第７，１９２，９２９号）、米国特許出願公開第２００３／０１０９４３７号（現米国特許第７，２４１，７３８号）、米国特許出願公開第２００３／０１６６５６９号（現米国特許第７，３１７，０７７号）、および米国特許出願公開第２００５／００３２７０４号（現米国特許第７，４０８，０２１号）に記載された実施例を参照により明示的に組み入れる。これらの各々は、その中で特定されたあるペプチドが、正常な齧歯類の筋肉組織、皮下結合組織、真皮及びその他の組織においてインビボで細胞死を発生させるのに有効な薬剤であることを開示している。

実施例１
中等度から重度の症候性良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に罹患した６４５人の患者（グループ＃１）を、１回のＮＸ−１２０７またはプラセボ（生理食塩水媒体単独）の注射による治療に無作為に割り当て、それらの患者の臨床的ＢＰＨ徴候および症状は毎週、毎月、３ヶ月ごとまたはそれ以上の間隔で、数ヶ月から５．５年の期間にわたって評価された。これらの患者のいずれも、以前にＢＰＨ状態を治療するために侵襲的外科的処置を受けていなかった。患者のＢＰＨ状態を治療するための外科的処置（すなわち、後の侵襲的外科的処理）の必要性の予防または遅延のためのＮＸ−１２０７による治療の有用性を判定するために、基準時点から２年以上後にすべての可能な被験者について、プロスペクティブ評価を実施した。プラセボを投与され薬物治療を受けていない患者は、その７．６５％が基準時点から２年以内に侵襲的外科的処置を受けるに至った。比較として、ＮＸ−１２０７の注射を１回受けた患者は、その５．１％が基準時点から２年以内に侵襲的外科的処置を受けるに至った。このことは、プラセボと比較すると、２年以内に侵襲的外科的処置を受けた患者の割合が３３．３％減少したことを示している。

実施例２
無作為に抽出され、実施例１のグループ＃１と同時にＮＸ−１２０７またはプラセボで無作為に治療された３５２人の患者（グループ＃２）に、最初の無作為抽出後１年以上経過した後に、最初の治療に加えて、ＮＸ−１２０７の第２の注射を実施した。これらの患者のいずれも、以前にＢＰＨ状態を治療するために侵襲的外科的処置を受けていなかった。患者のＢＰＨ状態を治療するための侵襲的外科的処理の必要性の予防または遅延のためのＮＸ−１２０７による治療の有用性を判定するために、基準時点から２年以上後にすべての可能な被験者について、プロスペクティブ評価を実施した。驚くべきことに、ＮＸ−１２０７の２回目の注射は、侵襲的外科処置の必要性がわずか１．６％まで劇的に減少することにつながった。この減少した侵襲的外科処置の必要性は、プラセボ（７．６５％、ｐ＜．００１）より有意に低く、また、１回のＮＸ−１２０７の注射による治療（５．１％、ｐ＜．０１）よりも有意に低かった。

この実施例によれば、ＮＴＰペプチドを患者に２回投与すると、１回のみ注射を受けた患者と比較して、後の侵襲的外科的処置の必要性が約６９％低減した。さらに、ＮＴＰペプチドを患者に２回投与すると、プラセボを投与された患者と比較して、後の侵襲的外科的処置の必要性が約８０％低減した。

実施例３
実施例１および２の患者は、従来の経口薬による以前の治療失敗（すなわち、「治療失敗」）があったかどうか、ＢＰＨ状態の治療のために従来の経口薬を以前に投与されなかったかどうか（すなわち「治療未経験」）によって特徴付けられていた。患者のＢＰＨ状態を治療するための後の侵襲的外科的処理の必要性の予防または遅延のためのＮＸ−１２０７による治療の有用性を判定するために、基準時点から２年以上後にすべての可能な被験者について、プロスペクティブ評価を実施した。驚くべきことに、ＮＸ−１２０７を投与された未治療の患者は、侵襲的外科的処理の必要性（０．９％）が、プラセボによる対照（７．５％，ｐ＜．０１）と比較して予想外に低減した。この後の侵襲的外科的処理の必要性の低減は、ＮＸ−１２０７を投与された以前の治療失敗患者（６．１％，ｐ＜．０１）またはプラセボを投与された以前の治療失敗患者（１０．４％，ｐ＜．０１）よりも有意に低かった。

この実施例によれば、ＮＴＰペプチドを未治療の患者に投与すると、プラセボを投与された患者と比較して、後の侵襲的外科的処置の必要性が約８８％低減した。また、ＮＴＰペプチドを未治療の患者に投与すると、ＮＴＰペプチドを投与された治療失敗患者と比較して、後の侵襲的外科的処置の必要性が約８５％低減した。また、ＮＴＰペプチドを未治療の患者に投与すると、プラセボを投与された治療失敗患者と比較して、後の侵襲的外科的処置の必要性が約９１％低減した。

上述の実施例から得られた結果は、不要な細胞増殖物の除去または破壊を必要とする状態を有する哺乳動物において、後の侵襲的外科的処置の必要性を低減させる上での、ＮＴＰペプチドの予想外に優れた効果を示している。当業者には、本発明の方法及び組成物において、本発明の精神又は範囲に反することなく多様な修飾および変形が可能であることは明白であろう。

Claims (17)

1. 不要な細胞増殖物の除去または破壊を必要とする状態を有する哺乳動物において後の侵襲的外科的処置の必要性を低減させる方法であって、配列ＩＤ番号６６のアミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）を含む治療有効量の単離されたペプチドを前記哺乳動物に投与する工程を含み、前記方法は不要な細胞増殖物を除去または破壊し、プラセボを投与した哺乳動物と比較して約６０％から１００％の範囲内で後の侵襲的外科的処置の必要性を低減させる、方法。
2. 請求項１に記載されたペプチドの少なくとも一つと担体を治療有効量投与する工程を含む、請求項１に記載された方法。
3. 前記単離されたペプチドは２回以上投与される、請求項１に記載の方法。
4. 前記哺乳動物が未治療の哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
5. 請求項１に記載されたペプチドの少なくとも一つ、および請求項１の前記単離されたペプチドのＮ末端またはＣ末端のいずれかに隣接する少なくとも１個から最大２５個までの付加的なアミノ酸を治療有効量投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記ペプチドを、経口、皮下、皮内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、髄腔内、鼻腔内、腫瘍内、局所、および経皮投与からなる群から選択される方法によって投与する、請求項１に記載の方法。
7. 前記方法は、外科的切除、移植（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、移植（ｇｒａｆｔｉｎｇ）、化学療法、免疫療法、ワクチン接種、熱的または電気的切除、凍結療法、レーザー療法、光線療法、遺伝子療法、および放射線療法からなる群から選択される治療法を用いた前記哺乳動物の治療の前、最中、または後に、当該哺乳動物に対して実施される、請求項１に記載の方法。
8. 前記状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、並びにリンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の良性または悪性の腫瘍である、請求項１に記載の方法。
9. 前記状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、並びにリンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の過形成、肥大、又は過成長である、請求項１に記載の方法。
10. 前記状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、並びにリンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織のウィルス性、細菌性、又は寄生虫性変化である、請求項１に記載の方法。
11. 前記状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、並びにリンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の奇形である、請求項１に記載の方法。
12. 前記状態が良性前立腺過形成（ＢＰＨ）である、請求項１に記載の方法。
13. 前記方法は、後の侵襲的外科的処置の必要性を、前記単離されたペプチドを用いて哺乳動物を１回治療することによって見出される改善と比較して、約６０％から約７５％低減させる、請求項３に記載の方法。
14. 前記方法は、後の侵襲的外科的処置の必要性を、プラセボを投与された哺乳動物における後の侵襲的外科的処置の必要性と比較して、約７５％から約９０％低減させる、請求項３に記載の方法。
15. 前記方法は、後の侵襲的外科的処置の必要性を、プラセボを投与された哺乳動物における後の侵襲的外科的処置の必要性と比較して、約８０％から約９０％低減させる、請求項４に記載の方法。
16. 前記方法は、後の侵襲的外科的処置の必要性を、前記単離されたペプチドを投与された治療失敗哺乳動物における後の侵襲的外科的処置の必要性と比較して、約８０％から約９０％低減させる、請求項４に記載の方法。
17. 前記方法は、後の侵襲的外科的処置の必要性を、プラセボを投与された治療失敗哺乳動物における後の侵襲的外科的処置の必要性と比較して、約８５％から約９７％低減させる、請求項４に記載の方法。