JP2018515542A5

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Publication number: JP2018515542A5
Application number: JP2017559588A
Authority: JP
Filing date: 2016-05-14
Publication date: 2019-07-25
Anticipated expiration: 2036-05-14

Claims

薬剤を標的細胞に送達するための組成物であって、
標的細胞結合ユニット、
孔形成ユニット、
該標的細胞結合ユニットと該孔形成ユニットとを連結する強固な合成リンカー、および
該薬剤を含むペイロードユニットであって、該ペイロードユニットは、孔形成ユニットの活性化およびオリゴマー形成時に、孔形成ユニットにより形成される孔に非共有結合するように構成されている、前記ペイロードユニット、
を含み、
該孔形成ユニットは、非神経毒性の二成分毒素の第１のＡＢ型由来のポリペプチドであり、該標的細胞結合ユニットは、毒素の第２のＡＢ型由来のポリペプチドであり、該第２のＡＢ型は該第１のＡＢ型とは異なる、
前記組成物。
孔形成ユニットは、ボツリヌス菌毒素Ｃ２の孔形成ユニット由来のポリペプチドまたはポリペプチドオリゴマーである、請求項１に記載の組成物。
孔形成ユニットは、ボツリヌス菌毒素Ｃ２以外の毒素由来の天然のまたは改変された孔形成ドメインを含む、請求項１に記載の組成物。
孔形成ユニットは、ウエルシュ菌のアルファ、ベータ、イプシロンおよびイオタ毒素、スピロフォルム菌のイオタ様毒素、ならびに、炭疽毒素からなる群から選択される毒素由来の天然のまたは改変された孔形成ドメインを含む、請求項３に記載の組成物。
標的細胞結合ユニットは、ボツリヌス菌毒素Ｃ１以外の毒素由来の天然のまたは改変された結合ドメインを含む、請求項１に記載の組成物。
標的細胞結合ユニットは、ボツリヌス菌神経毒、ウエルシュ菌の毒素アルファ、ベータ、イプシロンおよびイオタ毒素、スピロフォルム菌のイオタ様毒素、コレラ毒素、炭疽毒素、志賀毒素、志賀様毒素、ジフテリア毒素、リシン、ならびに、外毒素Ａからなる群か
ら選択される毒素由来の天然のまたは改変された結合ドメインを含む、請求項１に記載の組成物。
標的細胞結合ユニットは、神経細胞に結合する、請求項１に記載の組成物。
薬剤を神経細胞に送達する、請求項１に記載の組成物。
標的細胞結合ユニットは、ボツリヌス菌神経毒Ｃ１の重鎖の結合ドメイン（Ｃ１Ｈｃｃ）由来のポリペプチドまたはポリペプチドオリゴマーである、請求項１に記載の組成物。
薬剤は、治療薬、診断薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１に記載の組成物。
薬剤は、毒素、細胞周期阻害物質、アポトーシス誘導剤、ＤＮＡ複製阻害物質、ＲＮＡ合成阻害物質、タンパク質合成阻害物質、酵素、タンパク質結合薬剤、抗体、中和抗体、標識剤、磁気ビーズ、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１に記載の組成物。
薬剤は、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼを含む、請求項１に記載の組成物。
薬剤は、ボツリヌス菌毒素Ｃ２からのＣ２Ｉを含む、請求項１に記載の組成物。
薬剤は、蛍光性薬剤を含む、請求項１に記載の組成物。
標的細胞結合ユニットは、ボツリヌス菌神経毒Ｃ１の重鎖の結合ドメイン（Ｃ１Ｈｃｃ）を含み、孔形成ユニットは、ボツリヌス菌毒素Ｃ２の孔形成ドメインを含み、ペイロードユニットは、ボツリヌス菌毒素Ｃ２からのＣ２Ｉを含む、請求項１に記載の組成物。
標的細胞結合ユニットは、配列番号１のアミノ酸配列２３０〜４２６と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含み、孔形成ユニットは、配列番号２のアミノ酸配列１〜５９１と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含み、ペイロードユニットは、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の組成物。
標的細胞結合ユニットおよび孔形成ユニットは、強固な合成リンカーを介して共有結合で連結して、配列番号４と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチドを形成し、ペイロードユニットは、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の組成物。
薬剤を標的細胞へ送達する方法であって、請求項１に記載の組成物を標的細胞へ投与することを含む、前記方法。
組成物が対象へ注射により投与され、該対象が標的細胞を含む、請求項１８に記載の方法。
標的細胞は、脳腫瘍の細胞、神経芽細胞腫の細胞および網膜芽細胞腫の細胞、末梢ニューロン、運動ニューロン、感覚ニューロン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１８に記載の方法。
配列番号１〜６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項２１に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
強固な合成リンカーは、少なくとも３つのプロリンを有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の組成物。
強固な合成リンカーは、１０回のグルタメート−プロリン反復を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の組成物。
強固な合成リンカーは、配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の組成物。
神経細胞は感覚ニューロンである、請求項７に記載の組成物。