JP2018514582A - B型肝炎ウイルスxタンパク質に対するポリペプチド薬物 - Google Patents
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Abstract
Description
明細書および特許請求の範囲を含む本願発明において、特記されない限り、以下の用語は以下の意味で使用される。
[(配列Aおよび配列B間の一致する残基の数)/(配列Aの残基の数−インターバルにおける配列Aの残基の数−インターバルにおける配列Bの残基の数)]×100%
本願発明は単離または精製されたポリペプチドを提供する。当該ポリペプチドは、1つ以上の天然のL−アミノ酸が対応する人工的に合成されたD−アミノ酸で置換されているアミノ酸配列Gly−Ser−Ala−Val−Met−Phe−Ser−Ser−Lys−Glu−Arg−Gly(すなわち、本願明細書においてL−TTK001と称される配列番号1)を有するポリペプチドである。本願発明は、このようなポリペプチドが、HBxの活性を有意に阻害し、したがってB型肝炎ウイルスのDNA複製および関連抗原(例えば、HBeAg)の発現を阻害する機能を示し、B型肝炎ウイルス感染後の慢性肝疾患、とりわけ肝炎、肝硬変および肝臓癌の発生および発症をさらに阻害することができることを証明した。
本願発明はまた、(機能的フラグメントまたは機能的バリアントを含む)本願発明のポリペプチドまたはペプチド模擬物を含むコンジュゲート、例えば、バイオコンジュゲートを含む。コンジュゲートならびにコンジュゲートを合成する方法は、一般的に、当分野で知られている(例えば、Hudecz, F., Methods Mol Biol. 298: 209-223 (2005)およびKirin et al., Inorg Chem. 44(15): 5405-5415 (2005)参照)。
(機能的フラグメントを含む)ポリペプチドおよびその機能的バリアントおよびコンジュゲートなどを含む上記本願発明の原料(以下、「本願発明の原料」と総称される)は、単離、精製、合成および/または再結合され得る。
ポリペプチドD−TTK001のフラグメントの人工的合成:
アミノ酸配列Gly−D−Ser−D−Ala−D−Val−D−Met−D−Phe−D−Ser−D−Ser−D−Lys−D−Glu−D−Arg−Gly(配列番号1)(以下D−TTK001と称される)を有するポリペプチドは、人工的合成方法により合成される。ポリペプチドは、固相ペプチド合成方法を介して調製され、例えば、AAPPTEC Apex396 Peptide Synthesizer(Hong Kong Universal Analytical & Testing Instruments Ltd.から購入される)にて行われた。合成は、密閉された防爆性ガラス反応器中でアミノ酸を合成するように、配列番号1の配列にしたがってC−末端カルボキシル末端からN−末端アミノ末端まで行われた。これは、Gly−D−Ser−D−Ala−D−Val−D−Met−D−Phe−D−Ser−D−Ser−D−Lys−D−Glu−D−Arg−Glyのアミノ酸配列への付加される第1のアミノ酸モノマーはC−末端でのGly、次にD−Arg、次にD−Gluであり、N−末端での最後のD−SerおよびGlyまで加えられたことを示す。生じたペプチドは、付加、反応および合成を繰り返すことによって得られた。固相ペプチド合成は、各工程において生じたペプチドの精製における困難性を大きく減少させた。副反応を防止するために、反応に関与するアミノ酸の側鎖を保護した。末端カルボキシル基は、未結合(unbounded)であり、したがって反応前に活性化されなければならなかった。
A.インビトロでの結合能力の測定
HBx遺伝子を発現する組み換えプラスミド(pET−30a−HBx)を自己構築して保存し(Zhang H, et al. J Biomed Biotechnol, doi:10.1155/2009/289068)、次に、HBxの発現および精製をインビトロでの結合能力の測定のための上記文献にしたがって行った。Biacore 3000 生体分子相互作用分析装置(GE Healthcare社製)を利用して、組換え的に発現されたHBxタンパク質へのポリペプチドD−TTK001のインビトロでの結合能力を測定した。異なる濃度でのポリペプチドを30μL/分の速度で180秒間注射した。解離段階において、HBS−EP緩衝剤を30μL/分の速度で900秒間注射し、次に30μL/分の速度で、2ショットの1mM NaOHを20秒間注射し、チップを再生した。全てのシグナルを、参照チャネルとしてチャネル1を使用して較正した。結合測定をそれぞれ2回行った。ここで、第1の測定において、HBXを、それぞれ0nM、10nM、50nM、100nM、500nMおよび600nMの濃度で、結合したポリペプチドのチャネルおよびブランクチャネルに注射した。結合時間は180秒であり、解離時間は400秒であった。チップ表面上に、1mM NaOHを再生のために30μL/分の速度で20秒間注射した。結果は、図2に示されるとおりソフトウェアによって動力学的に分析した。第2の測定において、HBXを、それぞれ0nM、10nM、50nM、588nM、1μMおよび2μMの濃度で、結合したポリペプチドのチャネルおよびブランクチャネルに注射した。結合時間は180秒であり、解離時間は400秒であった。チップ表面上に、1mM NaOHを再生のために30μL/分の速度で20秒間注射した。結果は、BIA Evaluation Softwareによって動力学的に分析した。
1.細胞系:
(1)細胞培養
(i)バイオセーフティーキャビネットを30分間紫外線滅菌し、30分間パージした。15% ウシ胎児血清、HepAD38細胞(またはHepG2.2.15細胞)を含むDMEM/F12(1:1)培養培地を取り出し、75% アルコールで滅菌し、バイオセーフティーキャビネットに置いた。
(ii)無菌条件下で、古い培養培地を捨て、毎回3mL 1×PBSを加え、2回洗浄し、1mL 0.25% トリプシンを加え、顕微鏡で観察して細胞が丸くなるまで細胞を消化した。5mL培養培地を加え、細胞を分配し、血球計で計数し、培養培地で1〜2×104細胞/mLの細胞数に希釈した。
(iii)96−ウェルプレートに置く。無菌条件下で、古い培養培地を捨て、毎回3mL 1×PBSを加え、2回洗浄し、1mL 0.05% トリプシンを加え、顕微鏡で観察して細胞が丸くなるまで細胞を消化した。10mL培養培地を加え、細胞を分配し、血球計で計数し、DMEM/F12(1:1)培養培地で希釈し、100μL細胞懸濁液をそれぞれのウェルに1〜2×103細胞/mLの細胞数まで加えた。最も外側のウェルに細胞を加えない。細胞付着(通常12時間)および拡張まで培養した。後の試験は、細胞が良好な条件であるときに行うことができる。
10mM D−TTK001(またはL−TTK001)母液を高濃度から低濃度まで連続希釈し、肝臓癌HepAD38細胞(またはHepG2.2.15細胞)培養液に加え、それぞれの群において0.1μM、1μM、10μMおよび100μMのD−TTK001(またはL−TTK001)の最終濃度を得た。ネガティブコントロール群について、10μLの滅菌ddH2Oを加え、37℃、5% CO2 インキュベーターにおいて72時間でインキュベートした。
(i)平衡化する:30分間で室温でHBeAgアッセイキットを置いた。
(ii)溶液を調製する:濃縮洗浄液を精製水で25回希釈した。
(iii)プレートを取り出す:実験条件にしたがって反応プレートを取り出した(ネガティブコントロールについて3ウェル、ポジティブコントロールについて1ウェル、およびブランクコントロールについて1ウェル)。
(iv)サンプルを加える:75μLの試験サンプルまたはネガティブ/ポジティブコントロールをそれぞれのウェルに加え、穏やかに振とうし、混合した。
(v)インキュベートする:マイクロプレートシーラーで密閉し、37℃で60分間インキュベートした。
(vi)酵素を加える:ブランクウェルを除けばそれぞれのウェルに50μLの酵素コンジュゲートを加え、穏やかに振とうし、混合した。
(vii)インキュベートする:マイクロプレートシーラーで密閉し、37℃で30分間インキュベートした。
(viii)プレートを洗浄する:マイクロプレートシーラーを注意深く除去し、手動で5回プレートを洗浄し、たたいて乾かした。
(ix)色を発生する:それぞれ50μLの発色薬剤AおよびB液体を加え、穏やかに振とうし、混合し、暗所で37℃で30分間発色させた。
(x)停止する:それぞれのウェルに50μLの停止溶液を加え、穏やかに振とうし、混合し、10分で結果を測定した。マイクロプレートリーダーの波長を450nMに設定し、ブランクウェルでゼロに設定した後、それぞれのウェルに対するOD値を測定した。
(1)細胞を置く:10% FBSを有するRPMI1640培地において対数期でHepAD38細胞を懸濁し、ウェルあたり100μLで96−ウェルプレートに4000−5000細胞を置いた。
1.HBVトランスジェニックマウスにおけるHBV DNAに対するD−TTK001の効果
(1)HBVトランスジェニックマウスの起源と特性(Guangzhou Junketaite Pharmaceutical Technology Co., Ltd.)
HBVトランスジェニックマウスは、Guangzhou Junketaite Pharmaceutical Technology Co., Ltdから購入した。動物モデルは、Guangzhou Junketaite Pharmaceutical Technology Co., Ltdによる微量注入方法を使用して確立される1.3コピー高発現複製形態HBV全ゲノムトランスジェニックマウスTg(HBV1.3ゲノム)Swbである。血清HBsAgおよびHBeAgは一般的なELISAキットで分析することができる。93.93%ポジティブトランスジェニックマウスの血清HBV DNAは104〜106コピー/mLである。免疫組織化学において肝臓組織は、HBsAg(細胞質型)およびHBcAg(核型)発現を有する。性別、月齢または1日の時間のいずれも有意な効果はなく、これは安定な発現を意味する。高い血清HBV DNAポジティブ割合は長期間維持することができ(39月齢までトランスジェニックマウスにおいて試験される)、性別は有意な効果を示さない。これは、抗HBV薬物の評価に使用されるべきトランスジェニックモデルについて良い基礎を作る。
無菌的にD−TTK001を調製した。50μLの容量の尾静脈内注射を介してマウス体重ベースの2.5mg/kg(10マウス)または5.0mg/kg(42マウス)を投与した。50μLの滅菌PBSをブランクコントロール群(10マウス)に投与した。マウスは6−8月齢であり、オスが半分であり、メスが半分である。3週間(合計21日間)毎日注射した。マウス血液中のHBV DNA含有量の将来の測定のために、投与前にマウスの尾から動脈血を採取し、T0群として記録した。投与の1週間(T1+群)、2週間(T2+群)および3週間(T3+群)後に、マウスの尾から動脈血を採取した。投与を停止して1週間後に血液を採取する(T4群)。血液サンプルを室温で2−4時間放置し、血清を調製した。マウス血液中のHBV DNA含有量の将来の測定のために、サンプルを−80℃の冷蔵庫に保存した。
(i)試験サンプルの調製:−80℃の冷蔵庫から試験サンプルを取り出した。平衡のためにそれを室温に置いた。試験サンプル、ネガティブコントロールサンプルおよび参照サンプルの数による比率によって対応する量の反応液、酵素混合物および内部標準(1回あたり反応液38μL+1回あたり酵素混合物2μL+1回あたり内部標準0.2μL)を取り、PCR−mixとして十分に混合した。サンプル処理(ネガティブコントロール、ポジティブコントロール定量参照および試験サンプルを同時に処理する)。それぞれのPCR反応チューブに5μLの細胞核放出剤を加え、次にそれぞれのチューブに5μLの試験サンプルを加え、3−5回前後吸い上げ(absorb)、混合した。10分以上後に、それぞれのチューブに40μLのPCR−mixを加え、キャップでチューブを閉じ、2000rpmで30秒間遠心した。
以下のとおり製造業者の指示にしたがってSun Yat-sen University Daan Gene Co., Ltdによって製造されたリアルタイムPCR HBV DNAアッセイキットを利用した。PCR装置のサンプルセルにPCR反応チューブを置き、対応する順序でネガティブコントロール、ポジティブコントロール、定量参照A〜Dおよび試験サンプルを設定し、次にサンプル名および定量参照の濃度を設定した。蛍光検出チャネルの選択。例えば、ABI 7300装置において、i)HBV−DNAを検出するためにFAMチャネル(レポーター:FAM、クエンチャー:なし)を選択し、ii)HBV−内部標準を検出するためにHEX/VICチャネル(レポーター:HEX/VIC、クエンチャー:なし)を選択し、iii)ROXとしてパッシブ参照を設定した。
分析条件の設定:分析される画像にしたがって開始値、ベースラインの停止値および閾値の値(Value of Threshold)を調整し(ユーザーによって実際のニーズに応じて任意に調整可能、開始値は1〜10であってよく、停止値は5〜10であってよく、Valueは0.01〜0.2であってよい)、「Std curve」ウィンドウで標準曲線を最適化した、すなわち−1.0〜−0.97間の相関関係。自動結果分析のために「Analysis」メニューの「Analyze」を選択した。「Tray」ウィンドウの未知の変数の値(C)を記録した。「C」はサンプルの濃度または含有量を示す。
ネガティブQCサンプル:Ct値なし;HBV内壁検査はポジティブである(Ct値<40)。
ポジティブQCサンプル:1.26×105〜1.26×106IU/mL間の濃度を測定した。
4つのポジティブ定量的参照:全てのポジティブは0.98<|r|<1の線形相関係数を有する。
1つの実験において、上記の全ての要件を満たさなければならず、そうでない場合、実験は無効であり、再実行する必要がある。
HBVトランスジェニックマウスに対する上記実験が終了後、マウスを殺し、肝臓組織を取り出し、ホルマリンで固定し、慣用の方法で包埋し、組織生検を作製し、次に病理学的観察を行った。
トリプシンで処理することにより対数期でのHepG2−X細胞を懸濁し、細胞の数を数え、滅菌生理食塩水で1×107細胞/mLに希釈し、次に氷水中で保存した。4〜6週齢の2匹のメスBALB/Cマウスを取り出し:i)コントロール群において1匹のマウスに、それぞれのマウスの右前肢の腋窩に0.2mlの上記希釈細胞を注射し、次に0.5mLの滅菌蒸留水のみ(ポリペプチド薬物なし)を注射し;ii)実験群において1匹のマウスに10mg/kg体重の投与用量で注射した。それぞれのマウスの右前肢の腋窩に0.2mlの上記希釈細胞を注射し、注射の20日後に、無菌的に腫瘍組織を取り出し、小さな組織片に切断し、全18匹の4〜6週齢のメスBALB/Cマウスに接種させ戻した。腫瘍容量(V=L×W2×0.5)が100mm3に達した後、18匹のマウスをそれぞれ6匹のマウスを有する3群に分けた。第1群はコントロール群であり、滅菌PBSを尾静脈内注射した。第2群は実験群であり、0.1mg/kgのD−TTK001を尾静脈内注射した。第3群は実験群であり、0.5mg/kgのD−TTK001(0.5mL滅菌蒸留水に溶解された凍結乾燥されたポリペプチド)を尾静脈内注射した。30日間毎日注射し、それぞれの注射前にマウスの体重および腫瘍容量を測定し、ヌードマウスの生存時間を観察した。マウスが死んだ後、生存曲線をプロットするためにKaplan−Meier方法を使用する分析を行い、統計分析のためにLog−Rankを使用する。
本願発明はまた、ポリペプチドの機能的バリアントおよびその機能的フラグメントの役割を研究する。以下の表に示される配列は、L−TTK001(すなわち、抗−HBxP1#)に基づいて人工的に合成されたD−アミノ酸置換された配列である。ポリペプチドフラグメントは、配列にしたがって人工的に合成され(上記方法)、次に、ポリペプチドの機能変化を観察するために上記ELISA方法を使用した。
6匹の実験動物に、3.6mg/kgのD−TTK001溶液(マウスにおいて5mg/kgに相当)を静脈内注入した。血液サンプルを回収し、血液回収時間によってヘパリン添加試験チューブに置いた。ラットにおけるD−TTK001の血漿濃度をTriple−TOF質量分析計によって測定した。
コントロール群および実験群はそれぞれ、10匹のKunming白色マウスからなり、それぞれの群において5匹のメスおよび5匹のオスを有する。実験群に、尾静脈内注射によって500mg/kgの濃度(0.8mLの滅菌蒸留水に溶解された10mgの凍結乾燥されたポリペプチド)でポリペプチドD−TTK001を注入した。コントロール群に、0.8mLの滅菌蒸留水を注入した。注射後24時間、マウスを連続して観察した。
Claims (7)
- 配列番号1に示されるアミノ酸配列もしくはその機能的フラグメントまたは当該アミノ酸配列もしくはその機能的フラグメントの機能的バリアントを含む単離されたポリペプチドであって、当該アミノ酸配列、当該機能的フラグメントまたは当該機能的バリアントのアミノ酸配列における1つ以上のL−アミノ酸は、D−アミノ酸によって置換されており、当該ポリペプチドは、B型肝炎ウイルスXタンパク質を阻害し、B型肝炎ウイルス感染に起因する慢性肝疾患の発生および発症を阻害することができる機能を有する、単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1に示されるアミノ酸配列と少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上)同一性を有する、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号2−11に示されるアミノ酸配列のいずれかである、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該B型肝炎ウイルス感染に起因する慢性肝疾患が肝炎、肝硬変および肝臓癌を含む、請求項1−3のいずれかに記載のポリペプチド。
- B型肝炎ウイルス感染に起因する慢性肝疾患を処置および予防するための医薬の製造における、請求項1−3のいずれかに記載のポリペプチドの使用。
- 当該使用がB型肝炎ウイルスに対する治療用ワクチンを製造するためである、請求項5に記載の使用。
- 請求項1−4のいずれかに記載のポリペプチドおよび任意の医薬担体を含む医薬組成物。
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