JP2018513185A - 共結晶組成物及びその医薬用途 - Google Patents

共結晶組成物及びその医薬用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患、及び他の疾患の治療又は予防のためのジシクロプラチン（ＤＣＰ）の医薬用途に関する。ＤＣＰを単独で、又は少なくとも一種の治療薬又はアジュバント療法薬と組み合わせて使用する方法も開示される。【選択図】図１

Description

本発明は、増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患（例えば自己免疫疾患）、及び他の疾患の治療又は予防のためのジシクロプラチン（ＤＣＰ）に関する。共結晶を単独で、又は少なくとも一種の治療薬又はアジュバント療法薬と組み合わせて使用する方法が開示される。
プラチンは、泌尿生殖器がん、鼻咽腔がん、頭部がん、及び肺がんのような幾つかのがんには治療効果を有し、この薬剤はまた、高い毒性と深刻な副作用を示す。臨床的な研究は、腎臓毒性、神経毒性、中毒性難聴、吐き気、及び嘔吐のような望ましくない影響を明らかにし、プラチンの投与量及び長期間使用を厳しく制限している。Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒは、１９６９年にシス−ジクロロジアミノプラチンの抗腫瘍効果を同定したので、シスプラチンは、プラチンアナログの抗腫瘍薬として臨床医薬において幅広く使用された（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ他、Ｎａｔｕｒｅ，１９６５，２０５：６９８；Ｎａｔｕｒｅ，１９７２，２２２：３８５）。後で、研究者は、カルボプラチンを発見した。カルボプラチンは、プラチンアナログの第二世代抗腫瘍薬の一つであるが、それは、シスプラチンと同様の抗腫瘍スペクトルを有し、薬剤耐性を作り出しにくい。カルボプラチンの毒性及び副作用は、シスプラチンより有意に小さいが、カルボプラチンはまた、幾分劣った治療効果を示し、骨髄機能抑制のような副作用がなお存在する。さらに、カルボプラチンは、水溶液中で安定しない。それゆえ、優れた効果、低い毒性、及び広いスペクトルを有するプラチンアナログの抗腫瘍薬を同定することが望ましい。
ジシクロプラチン（ＤＣＰ）は、強い水素結合によって結合されたカルボプラチン（ＣＢＰ）と１，１−シクロブタンジカルボキシレート（ＣＢＤＣＡ）から構成された超分子である。プラチナ錯体の溶解性及び安定性は、それらの活性、毒性、及び薬物動態に直接的な影響を有する。前臨床研究は、ＤＣＰが水溶液におけるＣＢＰの不安定性の問題を克服し、抗がん効果を維持することを示した。腫瘍を有する患者におけるフェーズＩの用量増加研究の臨床評価は、ＤＣＰが１００〜５５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で耐えられたことを示し、中国人のがん患者に潜在的な有効性を示した。ＤＣＰは、インビボで好ましいバイオアベイラビリティ及び安定性を示した。ＤＣＰ含有化学療法に対して推奨されるフェーズＩＩの用量は、４５０ｍｇ／ｍ２である。ＤＣＰは、現在、前立腺がんのような幾つかのがんタイプにおいて単剤療法として、そしてフェーズＩＩの非肺がん研究においてパクリタキセルと組み合わせて調査されている。ＤＣＰの化学構造は、以下の式Ｉとして示される：
幾つかの研究がＤＣＰの抗腫瘍効果を示したが、特定のがんに対する特別な効果が明確に示されていない。さらに、どの研究も他の疾患についてＤＣＰの効果を示していなかった。本発明は、増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患、及び他の疾患の幾つかのタイプの予防又は治療におけるＤＣＰの効能を証明する。
本発明は、増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患（限定されないが、例えば自己免疫疾患）、及び他の疾患の治療又は予防におけるジシクロプラチン（ＤＣＰ）の医薬的使用に関する。特に、本発明は、増殖性疾患、変性疾患、又は免疫疾患の疾患を対象において治療又は予防する方法であって、ジシクロプラチン（ＤＣＰ）を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなり、他の実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰを含む。ある実施形態では、医薬組成物は、有効量のＤＣＰ、及び少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬を含む。
一つの側面では、本発明は、増殖性疾患（即ち、細胞の過剰増殖及び細胞基質の代謝回転によって起こされる疾患、又はそれらに関連する疾患）の予防又は治療におけるＤＣＰの使用に関する。ある実施形態では、増殖性疾患は、がん、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、及び肝臓の肝硬変を含むことができるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明は、増殖性疾患を対象において治療又は予防する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
別の側面において、本発明は、変性疾患（細胞変性の連続工程によって起こされる疾患、又はそれらに関連する疾患）の予防又は治療におけるＤＣＰの使用に関する。ある実施形態では、変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、がん、シャルコー・マリー・ツース病（ＣＭＴ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性外傷性脳障害、糖尿病、エーラー・ダンロス症候群、本態性振戦、フリードライヒ失調症、心臓疾患、ハンチントン病、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、円すい角膜、球状角膜、黄斑変性、マルファン症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、ニーマンピック病、骨粗しょう症、パーキンソン病、進行性核上まひ、前立腺炎、網膜炎、色素変性、関節リウマチ、及びテイ・サックス病を含むことができるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明は、変性疾患を対象において治療又は予防する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。一つの実施形態では、変性疾患は、関節リウマチである。
一つの側面では、本発明は、免疫疾患（即ち、免疫系の機能障害によって起こされる疾患又はそれらに関連する疾患）の予防又は治療におけるＤＣＰの使用に関する。ある実施形態では、免疫疾患は、紅斑性狼瘡、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）、ディジョージ症候群、高ＩｇＥ症候群、痛風、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、セリアック病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、高ＩｇＭ症候群、白血球接着不全症（ＬＡＤ）、ＮＦ−κＢ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｒ（ＮＥＭＯ）突然変異、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性症候群（ＸＬＰ）、毛細血管拡張性運動失調、季節性アレルギー、肥満細胞症、通年性アレルギー、アナフィラキシー、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含むことができるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明は、免疫疾患を対象において治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
一つの特定の実施形態では、本発明は、関節リウマチを対象において治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
一つの側面では、本発明は、前立腺疾患（即ち、前立腺に関連する疾患）の治療又は予防におけるＤＣＰの使用に関する。ある実施形態では、前立腺疾患は、前立腺炎、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、及び前立腺がんを含むことができるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明は、前立腺疾患を対象において治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
一つの特定の実施形態では、本発明は、前立腺炎を対象において治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
一つの特定の実施形態では、本発明は、ＢＰＨを対象において治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
別の側面では、本発明による医薬組成物は、目的組織が経路を介して利用可能である限り、いかなる一般的な経路を介することができる。好適な経路は、口、頬、吸入噴霧、舌下腺、直腸、経皮、膣、経粘膜、局所、鼻、腸；筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、直接脳室内、同所性、皮内、腹腔内、静脈内、関節内、胸骨内、滑液内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、又は眼球内を含む非経口送出、又は他の送出方式を含むことができる。好ましい送出経路は、治療される特定の疾患、及び対象の特定の状態に依存する。
さらに別の側面では、対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量は、約０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。ＤＣＰの好ましい量は、治療される特定の疾患、及び対象の特定の状態に依存する。
さらに別の側面では、ＤＣＰを含む医薬組成物の投与は、少なくとも１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２８，３５，４２，４９，５６，６３，７０，７７，８４，９１、又は９８日間続くことができる。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物の投与は、少なくとも一週間続くことができる。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物の投与は、少なくとも二週間続くことができる。好ましい投与期間は、治療される特定の疾患、及び対象の特定の状態に依存する。
図１は、様々な濃度のＤＣＰでの処理の後のヒト線維芽細胞様滑液分泌細胞関節リウマチ（ＨＦＬＳ−ＲＡ）の細胞増殖の阻害を示す：ＨＦＬＳ−ＲＡ中のＤＣＰ濃度：１．５６３μｇ／ｍｌ；３．１２５μｇ／ｍｌ；６．２５μｇ／ｍｌ；１２．５μｇ／ｍｌ；２５μｇ／ｍｌ；５０μｇ／ｍｌ；１００μｇ／ｍｌ；ＩＣ５０：３．９１４μｇ／ｍｌ。
図２は、様々な濃度のＤＣＰでの処理の後のＭＨ７Ａの細胞増殖の阻害を示す：ＭＨ７Ａ中のＤＣＰ濃度：１．５６３μｇ／ｍｌ；３．１２５μｇ／ｍｌ；６．２５μｇ／ｍｌ；１２．５μｇ／ｍｌ；２５μｇ／ｍｌ；５０μｇ／ｍｌ；１００μｇ／ｍｌ；ＩＣ５０：８．９２６μｇ／ｍｌ。
図３は、対照マウスの前立腺組織を示す。
図４は、前立腺炎を有するマウスの前立腺組織を示す。
図５は、ＤＣＰで一週間治療した後の前立腺炎マウスの前立腺組織を示す。
図６は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）を有する対照マウスの前立腺組織を示す。
図７は、ＢＰＨマウスの前立腺組織を示す。
図８は、フィナステリド（ＰＲＯＳＣＡＲ）によって治療されたＢＰＨマウスの前立腺組織を示す。
図９は、ＤＣＰ注入によって一週間治療されたＢＰＨマウスの前立腺組織を示す。
図１０は、経口投与されたＤＣＰによって治療されたＢＰＨマウスの前立腺組織を示す。
別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中で言及される全ての特許及び文献は、それらの全体を参照によって本明細書に組み入れられる。
用語「有効量」又は「治療的に有効な量」は、意図される用途を達成する（これは、疾患を予防又は治療することを含むが、これらに限定されない）のに十分な、本明細書中に記述される化合物又は化合物の組み合わせの量を意味する。治療的に有効な量は、意図される用途（インビトロ又はインビボ）、治療される対象及び疾患状態（例えば、対象の体重、年齢及び性別）、疾患状態の重症度、投与形態などに応じて変化することがあり得、当業者によって容易に決定されることができる。この用語はまた、標的細胞及び／又は組織において特定の反応（例えば、細胞増殖の減少及び／又は組織の形態学的変化）を誘導する用量にも当てはまる。特定の用量は、選択された特定の化合物、後に続く投与療法、化合物が他の化合物との組み合わせで投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、及び化合物が担持される物理的送達システムに応じて変化することがあり得る。
本明細書では、治療「効果」は、治療的な利益及び／又は予防的な利益を包含する。予防効果（例えば、「予防」、「防止」及び「発展の確率を減少させる」などの用語）は、疾患もしくは症状の開始の前に医薬を投与することによって、疾患もしくは症状の出現を遅延させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の徴候の開始を遅延させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の進行を遅くするか、中止させるか、もしくは逆転させること、又はそれらのいかなる組み合わせも含む。治療効果（例えば、「治療」及び「処置」などの用語）は、疾患もしくは症状の開始の前に医薬を投与することによって、疾患もしくは症状の出現を減少させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の徴候を減少させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の進行を遅くするか、中止させるか、もしくは逆転させること、又はそれらのいかなる組み合わせも含む。
本明細書では、「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を意味する。ある実施形態では、対象は哺乳動物である。ある実施形態では、対象はヒトである。
数値範囲が本明細書中で例えば物理的又は化学的特性（分子量や化学式など）を記述するために使用される場合、数値範囲の全ての組み合わせ及び副組み合わせ、並びにその中の特定の実施形態を含むことを意図される。数値又は数値範囲に言及する場合、用語「約」は、言及される数値又は数値範囲が、実験的な変動性の範囲内の（又は統計学的な実験誤差の範囲内の）近似であることを意味する。従って、数値又は数値範囲は、変動しうる。変動は、通常、言及されている数値又は数値範囲の０％〜１５％であり、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％〜５％である。用語「含む」（及び「有する」又は「含有する」などの関連用語）は、記述された特徴「からなる」又はこれらの特徴「から本質的になる」いかなる組成物又は方法の実施形態などの実施形態を含む。
本発明で使用される化合物は、これらの化合物の結晶形及び非結晶形も含み、例えば多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び化合物の非結晶形、並びにそれらの混合物を含む。「結晶形」及び「多形」は、化合物の全ての結晶形及び非結晶形も含むことを意図され、特定の結晶形又は非結晶形が言及されない限り、例えば多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び化合物の非結晶形、並びにそれらの混合物を含む。
本発明は、様々な側面及び実施形態において、様々な疾患を予防又は治療するためのＤＣＰの使用、及びＤＣＰを含む医薬組成物を投与することによってこれらの疾患を予防又は治療するための方法を含む。
治療又は予防される疾患は、増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患、及び他の疾患を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、疾患は、関節リウマチ、痛風、紅斑性狼瘡、骨粗しょう症、乾癬及び他の自己免疫疾患、慢性炎症性増殖性疾患、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多発性硬化症、血管増殖性疾患、又は甲状腺増殖性疾患である。
ある実施形態では、ＤＣＰの投与は、対象の免疫学的反応を調節することによって疾患を治療又は予防する。特に、ある実施形態では、ＤＣＰは、免疫学的反応を増大させ、他の実施形態では、ＤＣＰは、免疫学的反応を減少させる。例えば、ある実施形態では、ＤＣＰは、Ｔ細胞の数及び／又は有効性を増大又は減少させる。ある実施形態では、ＤＣＰは、Ｂ細胞の数及び／又は有効性を増大又は減少させる。免疫学的反応を調節する能力は、増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患、及び他の疾患の治療及び／又は予防におけるＤＣＰの効率に影響を与え得る。
ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなることができる。ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬を含むことができる。追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブ、又はそれらの組み合わせから選択されることができるが、これらに限定されない。治療されるべき特定の疾患に応じて、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、公知の医薬を含むことができる。ある実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、疾患を治療又は予防するために臨床的に既に許容されている医薬を含むことができる。
ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含むことができる。「医薬的に許容可能な担体」又は「医薬的に許容可能な賦形剤」は、いかなるそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、及び不活性成分を含むことを意図される。活性医薬成分のためのかかる「医薬的に許容可能な担体」又は「医薬的に許容可能な賦形剤」の使用は、当該技術分野では周知である。いかなる従来の「医薬的に許容可能な担体」又は「医薬的に許容可能な賦形剤」も、活性医薬成分と適合性がない限り、本発明の治療組成物におけるその使用が想定される。他の医薬などの追加の活性医薬成分は、記述された組成物及び方法の中に組み込まれることもできる。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における関節リウマチの徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は関節リウマチの進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブから選択されることができる。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。
ある実施形態では、関節リウマチの予防又は治療のために、対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量は、約０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。一つの実施形態では、ＤＣＰの量は、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施形態では、ＤＣＰの量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
一つの実施形態では、関節リウマチの予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、関節リウマチの予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における前立腺炎の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は前立腺炎の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブから選択されることができる。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。
ある実施形態では、前立腺炎の予防又は治療のために、対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量は、約０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。一つの実施形態では、ＤＣＰの量は、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。
一つの実施形態では、前立腺炎の予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、前立腺炎の予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブから選択されることができる。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。
ある実施形態では、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の予防又は治療のために、対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量は、約０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。一つの実施形態では、ＤＣＰの量は、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。
一つの実施形態では、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における骨関節及び関連コラーゲン及び／又は自己免疫リウマチ様疾患の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は骨関節及び関連コラーゲン及び／又は自己免疫リウマチ様疾患の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における痛風の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は痛風の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における乾癬及び他の関連疾患の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は乾癬及び他の関連疾患の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物は、一種以上の抗マラリア薬（例えば、リン酸クロロキン、リン酸プリマキン、ヒドロキシクロロキン、ピリメタミン、キニン、アルテミシニン、アルテメテル（Ａｒｔｅｅｔｈｅｒ）、アルテスネート、及びタリドミド）をさらに含むことができる。一つの実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。一つの実施形態では、エアロゾルスプレーが、乾癬によって生じた皮膚問題を治療するために使用されることもできる。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における紅斑性狼瘡（ＬＥ）及び他の関連疾患の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は紅斑性狼瘡（ＬＥ）及び他の関連疾患の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物は、一種以上の臨床的に認可された免疫抑制剤（例えば、ヒドロキシクロキン及びコルチコステロイド）をさらに含むことができる。一つの実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。一つの実施形態では、エアロゾルスプレーが、ＬＥによって生じた皮膚問題を治療するために使用されることもできる。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における多発性硬化症（ＭＳ）の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は多発性硬化症（ＭＳ）の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象におけるセリアック病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、及び他の自己免疫疾患の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又はセリアック病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、及び他の自己免疫疾患の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物は、一種以上の抗マラリア薬（例えば、リン酸クロロキン、リン酸プリマキン、ヒドロキシクロロキン、ピリメタミン、キニン、アルテミシニン、アルテメテル（Ａｒｔｅｅｔｈｅｒ）、アルテスネート、及びタリドミド）をさらに含むことができる。一つの実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。一つの実施形態では、エアロゾルスプレーが、セリアック病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、及び他の自己免疫疾患によって生じた皮膚問題を治療するために使用されることもできる。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。ＧＶＨＤは、同種異系組織移植後の合併症であり、一般的には幹細胞又は骨髄移植と関連するが、他の形態の組織移植にも当てはまる。ＧＶＨＤは、もし使用される血液製品が認可された病原体減少システムによって照射又は処理されていないのなら、輸血後にも生じうる。ＤＣＰは、宿主組織に対するＴ細胞媒介免疫の猛攻撃を抑制する。移植後の高レベルのステロイド用量を低レベルにまでそぎ落すことが望ましい。かかる低レベルでは、中程度のＧＶＨＤの出現は、特にＨＬＡ不適合の患者では歓迎される。なぜなら、それは通常、移植片対腫瘍効果と関連しているからである。
ある実施形態では、ＤＣＰは、ＧＶＨＤの予防又は治療のために使用されることができる。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。一つの実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む。一つの実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。
以下の実施例は、本発明を記述して説明するために与えられる。従って、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを想定されるべきでない。当業者は、他の多くの実施形態も本発明の範囲内に入ることをよく理解するであろう。なぜなら、それらの実施形態は、上述されて特許請求の範囲に記載されているからである。
様々な疾患に対するＤＣＰの効果は、インビボ及びインビトロ研究並びに臨床試験から得られた結果によって実証されることができる。
臨床試験研究
ＤＣＰは、多数の疾患にかかっている臨床試験患者について徴候を緩和した。中国では、ＤＣＰ（１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重）は、シスプラチン及びパクリタキセルとの組み合わせで、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有する患者のためのフェーズＩＩ及びフェーズＩＩＩ臨床試験において使用された。癌患者は、多数の増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患及び上述の他の疾患に同時にかかっていた。例えば、何人かの患者は、関節リウマチ、骨関節症、関節結石（痛風）及び／又は他の疾患にかかっていた。研究者らは、全ての疾患の徴候は、ＤＣＰ、シスプラチン及びパクリタキセルの組み合わせによって低減されたことを見出した。しかし、かかる組み合わせによって治療された患者は、腎臓毒性、神経毒性、中毒性難聴、吐き気、及び嘔吐のような強い副作用によっても影響を受けた。同じタイプの患者をＤＣＰ単独（１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重）で治療すると、ＤＣＰは、増殖性疾患、変性疾患、免疫疾患及び上述の他の疾患の徴候を、組み合わせ使用の場合よりずっと効果的に有意に緩和することが明らかになった。かかる疾患は、少なくとも関節リウマチ、骨関節症、関節結石（痛風）を含む。それに加えて、ＤＣＰを単独で受け取った患者は、副作用にかかる割合が低く、その副作用も、ＤＣＰ、シスプラチン及びパクリタキセルの組み合わせと比べて穏やかであった。ＤＣＰが、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブなどの追加の治療薬又はアジュバント療法薬と共に投与された場合、疾患の徴候を低減させる効果は、さらに増大された。
関節リウマチについての研究
ヒト線維芽細胞様滑液分泌細胞関節リウマチ（ＨＦＬＳ−ＲＡ）細胞は、インビトロで培養され、細胞の増殖は、処理の４８時間後の細胞数を定量することによって測定された。細胞は、１．５６３μｇ／ｍｌ；３．１２５μｇ／ｍｌ；６．２５μｇ／ｍｌ；１２．５μｇ／ｍｌ；２５μｇ／ｍｌ；５０μｇ／ｍｌ；又は１００μｇ／ｍｌの濃度のＤＣＰで処理された。ＤＣＰは、３．９１４μｇ／ｍｌのＩＣ５０でＨＦＬＳ−ＲＡの増殖を有意に減少させた。結果は、図１に示されている。
ヒトＭＨ７Ａ滑液分泌細胞は、インビトロで培養され、細胞の増殖は、処理の４８時間後の細胞数を定量することによって測定された。細胞は、１．５６３μｇ／ｍｌ；３．１２５μｇ／ｍｌ；６．２５μｇ／ｍｌ；１２．５μｇ／ｍｌ；２５μｇ／ｍｌ；５０μｇ／ｍｌ；又は１００μｇ／ｍｌの濃度のＤＣＰで処理された。ＤＣＰは、８．９２６μｇ／ｍｌのＩＣ５０でＭＨ７Ａの増殖を有意に減少させた。結果は、図２に示されている。
図１に示されるように、９９％のＨＦＬＳ−ＲＡ細胞の増殖は、ＤＣＰ（ＩＣ５０：３．１２５μｇ／ｍｌ）によって阻害され、図２に示されるように、９９％のＭＨ７Ａ細胞の増殖は、ＤＣＰ（ＩＣ５０：８．９２μｇ／ｍｌ）によって阻害された。これらの結果は、関節リウマチにおけるＤＣＰの抗増殖効果を確認した。
前立腺炎についての研究
前立腺炎についてのマウスモデルは、ＤＣＰの効果を研究するために利用された。ＤＣＰ組成物での１〜２週間の治療後、非細菌性前立腺炎にかかっていたマウスは、正常に戻った。結果は、図３〜５に示されており、ＤＣＰで前立腺炎を治療するためのインビボ病理学的発見を証明する。
図３に示されるように、マウスの対照群からの前立腺組織は、肉芽腫性病変を示さず、炎症性細胞の少量の間質性浸潤があった。図４は、前立腺にかかっている治療なしのマウスからの組織を示す。図４に示されるように、肉芽腫性病変は、前立腺組織の内側に観察され、目に見える外来性結晶質が、腺腔中に見出され、間質性炎症性細胞の浸潤が検出された。
図５は、ＤＣＰで１週間治療した後の前立腺炎マウスの前立腺組織を示す。図５に示されるように、肉芽腫性病変は、ある組織では有意に減少されており、他の組織では除去されていた。間質性浸潤における炎症性細胞の数は、有意に減少された。
マウスモデルでのこれらの結果は、ＤＣＰが前立腺炎の治療において有効であることを示す。マウスにおけるＤＣＰの有効量に基づくと、ヒトのためのＤＣＰの有効量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるべきである。
ＢＰＨについての研究
癌及び同時に良性前立腺過形成（ＢＰＨ）にかかっている男性患者（ヒト）におけるＤＣＰの研究では、ＢＰＨの徴候は、ＤＣＰ治療によって有意に緩和された。ＢＰＨにかかっていた患者の大多数は、ＤＣＰの使用の２週間後に、彼らの前立腺活性が改善した。例えば、前立腺の拡大が明らかに阻害され、ＰＳＡが減少し、尿の最大量が１２ｍＬ／秒以上に増大した。
ＢＰＨのマウスモデルにおいて、ＤＣＰでの治療は、白血球数及びレシチン密度などの徴候の減少を生じた。これらの結果は、図９、図１０及び表１に示される。
図６に示されるように、低レベルのリンパ球及び血漿細胞が観察された。ＢＰＨモデル群（図７）では、腺の増殖、及び少量のリンパ球及び血漿細胞が示された。ＰＲＯＳＣＡＲ医薬群（図８）では、腺の増殖は明確ではなく、炎症性細胞が減少された。ＤＣＰ医薬群（図９）（静脈内投与）では、炎症性細胞は、有意に減少され、腺の増殖が阻害された。また、図１０（経口投与）に示されるように、炎症性細胞は、有意に減少され、腺の増殖は、阻害された。
表１は、ＤＣＰでの治療期間の治療の後に、前立腺の拡大が有意に阻害されたことを示す。
葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブ、又はこれらの任意の組み合わせなどの少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬がＤＣＰと組み合わされて使用された場合、治療は、ＢＨＰの緩和についてさらに効果的であった。これは、特に、ＤＣＰの注射溶液を使用した場合にそうであった。５−フルオロウラシルは、ＢＰＨを治療するためにＤＣＰと組み合わされることが好ましい。
ＢＰＨはしばしば、前立腺癌をもたらすため、ＢＰＨを治療することは、本質的に前立腺癌を予防する。従って、本明細書で開示されるＢＰＨをＤＣＰで治療する方法は、前立腺癌を予防するためにも適用されることができる。

Claims (20)

  1. 増殖性疾患、変性疾患、又は免疫疾患の疾患を対象において治療又は予防する方法であって、ジシクロプラチン（ＤＣＰ）を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  2. 疾患が、関節リウマチ、痛風、紅斑性狼瘡、骨粗しょう症、乾癬、前立腺炎、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、多発性硬化症、セリアック病、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 疾患が、関節リウマチである、請求項２に記載の方法。
  4. 疾患が、前立腺炎である、請求項２に記載の方法。
  5. 疾患が、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）である、請求項２に記載の方法。
  6. 医薬組成物が、少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬が、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 医薬組成物が、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 医薬組成物が、口、頬、吸入噴霧、舌下腺、直腸、経皮、膣、経粘膜、局所、鼻、腸、筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、脳室内、同所性、皮内、腹腔内、静脈内、関節内、胸骨内、滑液内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、又は眼球内の経路によって投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. ＤＣＰが、対象の免疫学的反応を調節する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  11. 対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量が、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  12. 対象の関節リウマチを治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  13. 医薬組成物が、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 有効量のＤＣＰが、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 対象の前立腺炎を治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  16. 医薬組成物が、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 有効量のＤＣＰが、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 対象のＢＰＨを治療又は予防する方法であって、有効量のＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  19. 医薬組成物が、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 有効量のＤＣＰが、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１８又は１９に記載の方法。
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