JP2018512399A - 三環式dlk阻害剤及びその使用 - Google Patents
三環式dlk阻害剤及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018512399A JP2018512399A JP2017547464A JP2017547464A JP2018512399A JP 2018512399 A JP2018512399 A JP 2018512399A JP 2017547464 A JP2017547464 A JP 2017547464A JP 2017547464 A JP2017547464 A JP 2017547464A JP 2018512399 A JP2018512399 A JP 2018512399A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- group
- disease
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 180
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 174
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 47
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 182
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 52
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 48
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 45
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 43
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 30
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 20
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 17
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 17
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 claims description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 8
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 8
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims description 4
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 claims description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 201000000196 pseudobulbar palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims description 4
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000009702 Optic Disk Drusen Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 claims 3
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 claims 3
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 claims 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- 102100025180 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Human genes 0.000 abstract description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 426
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 162
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 125
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 110
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 92
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 75
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 74
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 73
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 61
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 10
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PGIQVXSIWIPFGQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N3CCOC(C)(C)C3=NC2=C1Cl PGIQVXSIWIPFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)N=C1 BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 6
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- FPGGLMIYNLQOID-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CC=CC=N1 FPGGLMIYNLQOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000004258 purin-2-yl group Chemical group [H]N1C2=NC(*)=NC([H])=C2N([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- HTZWATKNQYOOIT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1CCOB1B1OCCO1 HTZWATKNQYOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYBILOZMXGOPHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,6-dimethyl-4-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3C(OCCN3C=2N=1)(C)C)C=1N(N=CC=1)C(C)C KYBILOZMXGOPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMBOCDMQFPVIJC-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)=CNC2=N1 FMBOCDMQFPVIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPAAWYLOFQTVPA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(NC=C2Cl)C2=C1 BPAAWYLOFQTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQZKROYNCVLJKM-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 OQZKROYNCVLJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 3
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CGHYQZASLKERLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminopyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound NC1=NC=C(B(O)O)C=N1 CGHYQZASLKERLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 2
- PTMPKVKZDVFBQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichloro-7H-purin-8-yl)ethanol Chemical compound ClC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C(C)O)Cl PTMPKVKZDVFBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZIQOYBFJCGX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2C(C(=O)C)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XLSZIQOYBFJCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDBAJQSQTOMHIW-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-7H-purin-8-yl]-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C1=C2N=C(NC2=NC(=N1)Cl)C(C(F)(F)F)O JDBAJQSQTOMHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propanol Chemical compound CC(O)CBr WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNZHGYNUZIUSCQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-1-(2,6-dichloro-7H-purin-8-yl)ethanol Chemical compound C1(CC1)C(C)(O)C=1NC2=NC(=NC(=C2N=1)Cl)Cl XNZHGYNUZIUSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEKFULPZMSSRPR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-1-[2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purin-8-yl]ethanol Chemical compound C1(CC1)C(C)(O)C=1N(C2=NC(=NC(=C2N=1)Cl)Cl)C1OCCCC1 OEKFULPZMSSRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- UIJGETDJUCGAGO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,6,9-trimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3C(OCC(N3C=2N=1)C)(C)C)Cl UIJGETDJUCGAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZHLHMNYFAMSEV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-cyclopropyl-6-methyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C=2N=1)CCOC3(C)C1CC1)Cl MZHLHMNYFAMSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APQFJZPUVYVAQC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-7h-purin-8-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=C(Cl)N=C2NC(C(C)(O)C)=NC2=C1Cl APQFJZPUVYVAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSJGQWQCPUGQRR-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-7H-purin-8-yl]butan-2-ol Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C1=C2N=C(NC2=NC(=N1)Cl)C(C)(CC)O XSJGQWQCPUGQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNQQWJFPYNUPEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-cyclopropyl-6,6,9-trimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3C(OCC(N3C=2N=1)C)(C)C)C1CC1 HNQQWJFPYNUPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSAIKUSJHAXCKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,6-dimethyl-4-prop-1-en-2-yl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3C(OCCN3C=2N=1)(C)C)C(=C)C OSAIKUSJHAXCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBRUHPFBYJRLO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)C2(C)C)C2=C1 RVBRUHPFBYJRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMXIBJILDWSRCE-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)C(OCC2CC2)=C1 CMXIBJILDWSRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZLQCDFSYDIYKR-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)C(OC(F)F)=C1 NZLQCDFSYDIYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGFWDSXFKZETQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)(C(F)(F)F)CNC2=N1 IGFWDSXFKZETQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLUSRQDGDJSFIE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)C(C2CC2)=C1 YLUSRQDGDJSFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFXPMLWXURRY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(NC=C2F)C2=C1 MUPFXPMLWXURRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXNSEGHJPTXNPF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound N1=C(N)C(OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 OXNSEGHJPTXNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- GEWAZQHNIJXIKG-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=CNC2=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GEWAZQHNIJXIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJGBUCAHAKKUOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C=1C=2N=C3C(OCCN3C=2N=C(N=1)Cl)(C)C ZJGBUCAHAKKUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEXWADNOSDPXOS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-6-(trifluoromethyl)-8,9-dihydro-6H-purino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C=1C=2N=C3C(OCCN3C=2N=C(N=1)Cl)C(F)(F)F LEXWADNOSDPXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACIIKMRJMPJWDI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-6-methyl-6-(trifluoromethyl)-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C=1C=2N=C3C(OCCN3C=2N=C(N=1)Cl)(C(F)(F)F)C ACIIKMRJMPJWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWRDJUMPXJKXBS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-6-methyl-8,9-dihydro-6H-purino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)Cl)CCOC3C ZWRDJUMPXJKXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERXHHPYIXZGCO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6,6-dimethyl-2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC=C(C=1)C(F)(F)F)CCOC3(C)C WERXHHPYIXZGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJPYAFKTIFEVEH-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(NC=C2C#N)C2=C1 OJPYAFKTIFEVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXFQGIWCGWNBEU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyclobutyl-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CCC1)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCOC3(C)C GXFQGIWCGWNBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQVKOUXKZBYNL-LJQANCHMSA-N 5-[(6R)-4,6-dicyclopropyl-6-methyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@]3(C)C1CC1 CXQVKOUXKZBYNL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- XTHKSPHXKOYKDV-HSLLBKHCSA-N 5-[(6R)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)-8,9-dihydro-6H-purino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@H]3C(F)(F)F XTHKSPHXKOYKDV-HSLLBKHCSA-N 0.000 description 2
- QEODTKYMRKGNSZ-MIJIDIFASA-N 5-[(6R)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6-ethyl-6-methyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@]3(C)CC QEODTKYMRKGNSZ-MIJIDIFASA-N 0.000 description 2
- QEODTKYMRKGNSZ-IPIFVVFTSA-N 5-[(6S)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6-ethyl-6-methyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@@]3(C)CC QEODTKYMRKGNSZ-IPIFVVFTSA-N 0.000 description 2
- RWQUHTBMJUYUKO-BMQDGWLCSA-N 5-[(6S)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6-methyl-8,9-dihydro-6H-purino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@H]3C RWQUHTBMJUYUKO-BMQDGWLCSA-N 0.000 description 2
- SFHXJZCWHXVJTO-XSRFYTQQSA-N 5-[(9R)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6,6,9-trimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)[C@@H](COC3(C)C)C SFHXJZCWHXVJTO-XSRFYTQQSA-N 0.000 description 2
- IRTJXOZAXVLSDU-SECBINFHSA-N 5-[(9R)-4-cyclopropyl-6,6,9-trimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)[C@@H](COC3(C)C)C IRTJXOZAXVLSDU-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- SFHXJZCWHXVJTO-ZBOXLXRLSA-N 5-[(9S)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6,6,9-trimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)[C@H](COC3(C)C)C SFHXJZCWHXVJTO-ZBOXLXRLSA-N 0.000 description 2
- CDCLQOXBEXKKPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=C(C(=NC=1)N)C(F)(F)F)CCOC3(C)C CDCLQOXBEXKKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NERPGOHPQPOOKE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6-methyl-6-(trifluoromethyl)-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCOC3(C(F)(F)F)C NERPGOHPQPOOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSGQVWJOSXYQIH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]-3-methoxypyridin-2-amine Chemical compound FC1(CN(C1)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=C(C(=NC=1)N)OC)CCOC3(C)C)F VSGQVWJOSXYQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVNFZHJEYQNWAU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]-3-methoxypyridin-2-amine Chemical compound FC1(CN(CC1)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=C(C(=NC=1)N)OC)CCOC3(C)C)F YVNFZHJEYQNWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHPKTHROZFIEJK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound BrC1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 DHPKTHROZFIEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUQSSXNRJJXIDN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2C(C(C)C)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XUQSSXNRJJXIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMVMXERNKIUWLY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)N)=CNC2=N1 VMVMXERNKIUWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTTQSJVBFSPAHO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1,2-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)CNC2=N1 WTTQSJVBFSPAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBRVKOXWMFKRCE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=N1 OBRVKOXWMFKRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STMNKLVCDBOKCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(chloromethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(Br)C=C2C(CCl)=C1 STMNKLVCDBOKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYBUAXAQCROMDF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2C(C)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MYBUAXAQCROMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPHWCAKVRKUXLK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2N=CNC2=C1 XPHWCAKVRKUXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101100290380 Caenorhabditis elegans cel-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000006867 Charcot-Marie-Tooth disease type 4 Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000038624 GSKs Human genes 0.000 description 2
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 2
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000006411 Hereditary Sensory and Motor Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108010048992 Transcription Factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100023489 Transcription factor 4 Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021995 hereditary motor and sensory neuropathy Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N hexane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCC HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N ilamine Natural products COC(C)C(O)(C(=O)OCC1=CCN2CCCC12)C(C)(C)O AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 201000005545 motor peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 201000004616 primary angle-closure glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 125000004544 purin-8-yl group Chemical group N1=CN=C2N=C(NC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- IMRSDLSWLTZWGD-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[[6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N(COCC[Si](C)(C)C)C=N2)C2=C1 IMRSDLSWLTZWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKEWFKYTJNGCHT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-4-yl)azetidin-3-ol Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C=2N=1)CCOC3(C)C)N1CC(C1)O WKEWFKYTJNGCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSBNBIYNUINNV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,2,2-trichloroethanone Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=CNC2=N1 MOSBNBIYNUINNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSQNMFURHMHBB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)C)=CNC2=N1 AYSQNMFURHMHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEVXGZFBVJCAP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1F NTEVXGZFBVJCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTIFEVONRVSJU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1F QZTIFEVONRVSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOKVYRQSNRDOV-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purin-8-yl]ethanol Chemical compound ClC1=NC(=C2N=C(N(C2=N1)C1OCCCC1)C(C)O)Cl WUOKVYRQSNRDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSMNNFIITBMLFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-4-yl]azetidin-3-ol Chemical compound N1=CNC2=NC=C(C=C21)C=1N=C(C=2N=C3N(C=2N=1)CCOC3(C)C)N1CC(C1)O MSMNNFIITBMLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWQSUSYOMPFLL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-4-yl]cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C=1N=C(C=2N=C3N(C=2N=1)CCOC3(C)C)C1(CCC1)C#N BOWQSUSYOMPFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFGJAYIZQLPGK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2N(Br)C(=O)CC2=C1 IKFGJAYIZQLPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- OAZMSXBMDHUQKN-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(Cl)C=CC2=C1 OAZMSXBMDHUQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZPBJDCZMJNGO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(CC)N=CC2=C1 JUZPBJDCZMJNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUWNCWLDZMYSC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CF WPUWNCWLDZMYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFJWVROUQRDCW-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound FN1C=CC=2C1=NC=CC2 XLFJWVROUQRDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJBWMUZVXJIBO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridazin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=N1 GAJBWMUZVXJIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPJKEFMMQDHSN-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C(C)C)C=CC2=C1 HAPJKEFMMQDHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCWDACENIACBH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CNC2=N1 MUCWDACENIACBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGSXKNMFHMKXLD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-8,9-dihydro-6H-purino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C=2N=1)CCOC3C)Cl HGSXKNMFHMKXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHEALGOZQHNNDA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine;2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1.C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 HHEALGOZQHNNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLZQVZOTVPESC-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound Clc1nc2cnc(Cl)nc2n1C1CCCCO1 OHLZQVZOTVPESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSGAMNNMZDWOB-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-bromoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=NC2=C1 KDSGAMNNMZDWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLGQMUTMOBKJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purin-8-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=NC2=C(Cl)N=C(Cl)N=C2N1C1CCCCO1 ALLGQMUTMOBKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCLHEITEHRRII-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-7H-purin-8-yl]propan-2-ol Chemical compound ClC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C(C)(C)O)N1CC(C1)(F)F VYCLHEITEHRRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMMPVAHDYLOTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-6-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-7H-purin-8-yl]propan-2-ol Chemical compound ClC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C(C)(C)O)N1CC(CC1)(F)F XAMMPVAHDYLOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLENLBJRSBFLJA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(Br)C=C2C(C(C)(C)O)=C1 QLENLBJRSBFLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXUGHAKSVGESHL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-7H-purin-8-yl]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C1=C2N=C(NC2=NC(=N1)Cl)C(C(F)(F)F)(C)O DXUGHAKSVGESHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKSAGOGDSMTCOF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C=2N=1)CCOC3(C)C)N1CC(C1)(F)F ZKSAGOGDSMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTCBGANXKKFQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6,6-dimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C=2N=1)CCOC3(C)C)N1CC(CC1)(F)F ITTCBGANXKKFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFHHILQGYDYSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,6-dimethyl-4-(1-methylcyclopropyl)-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3C(OCCN3C=2N=1)(C)C)C1(CC1)C DBFHHILQGYDYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKFFRJLQOQVGL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-6-(trifluoromethyl)-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound ClC=1N=CC=2N=C3C(OCCN3C2N1)(C(F)(F)F)C ILKFFRJLQOQVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRVZGVOVULAKF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2N=CN1C1CCCCO1 XCRVZGVOVULAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCSUZHEJACRDJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-tribromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound BrC1=CN=C2NC(=O)C(Br)(Br)C2=C1 PBCSUZHEJACRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CNC1 CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVPZQADFREIFR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].FC1(F)CC[NH2+]C1 YYVPZQADFREIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAOBDSINGSZRL-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=C1OC(F)F QIAOBDSINGSZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDKNPGVNWKAFO-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-2-nitropyridine 3-(difluoromethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound FC(OC=1C(=NC=CC1)[N+](=O)[O-])F.FC(OC=1C(=NC=CC1)N)F ZVDKNPGVNWKAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJOUYRTHKWERB-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OC(F)F URJOUYRTHKWERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHPSPUYHFANIX-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.1.1]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2CC1CN2 ILHPSPUYHFANIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUMRYNAZSTXJV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethoxypyridine Chemical compound CCOC1=CN=CC(Br)=C1 FYUMRYNAZSTXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1Br BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYFKVPNQYKMPI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine 6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound ClC1=CN=CC(=N1)N.BrC=1C(=NC(=CN1)Cl)N ZXYFKVPNQYKMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTWNOLVWATRIR-UHFFFAOYSA-N 3-butan-2-yloxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C(C)(CC)OC=1C(=NC=C(C=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N IBTWNOLVWATRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDGMGELKCLHFIL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)C(Cl)=C1 HDGMGELKCLHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLMNLOKLZUARW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylpyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=C(Cl)N=C2N(C)C=CC2=N1 YDLMNLOKLZUARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTQGZAUKADLTO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound ClC1=CN=C2C=CNC2=N1 QWTQGZAUKADLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTBNTIAVIFETQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1CC1 BVTBNTIAVIFETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAEDVIUUNHFXLJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)C(F)=C1 OAEDVIUUNHFXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CNC1 KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJLCZKUNJAUME-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound N1=C(N)C(OC(C)C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 OPJLCZKUNJAUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFCVSCGYDPYCI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-6,6,9-trimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C=1C=2N=C3C(OCC(N3C=2N=C(N=1)Cl)C)(C)C ONFCVSCGYDPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHULNYIEDCNTRJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-6-ethyl-6-methyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazine Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C=1C=2N=C3C(OCCN3C=2N=C(N=1)Cl)(C)CC UHULNYIEDCNTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- SQTORENJRGJAKX-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(NC(=O)C2)C2=C1 SQTORENJRGJAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKXPIRDGIGZHW-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(NC=C2C(F)(F)F)C2=C1 DVKXPIRDGIGZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWDTGOYOJZMQK-UHFFFAOYSA-N 5-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-1-propan-2-ylpyrazole Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1B1OCC(C)(C)CO1 QXWDTGOYOJZMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQUHTBMJUYUKO-GRZMOONWSA-N 5-[(6R)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6-methyl-8,9-dihydro-6H-purino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@@H]3C RWQUHTBMJUYUKO-GRZMOONWSA-N 0.000 description 1
- CXQVKOUXKZBYNL-IBGZPJMESA-N 5-[(6S)-4,6-dicyclopropyl-6-methyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@@]3(C)C1CC1 CXQVKOUXKZBYNL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XTHKSPHXKOYKDV-VCJLRHCSSA-N 5-[(6S)-4-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)-8,9-dihydro-6H-purino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12N(CC(C1)C2)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCO[C@@H]3C(F)(F)F XTHKSPHXKOYKDV-VCJLRHCSSA-N 0.000 description 1
- IRTJXOZAXVLSDU-VIFPVBQESA-N 5-[(9S)-4-cyclopropyl-6,6,9-trimethyl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)[C@H](COC3(C)C)C IRTJXOZAXVLSDU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KFFPXFLGLHBYJL-UHFFFAOYSA-N 5-[6,6-dimethyl-4-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C)(C)N1N=CC=C1C=1C=2N=C3N(C=2N=C(N=1)C=1C=NC(=NC=1)N)CCOC3(C)C KFFPXFLGLHBYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRJNAUANBWOEN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-3h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound BrC1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)CC2=C1 CPRJNAUANBWOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGCURVPVJNAAL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(Br)C=C2C(C=O)=C1 PWGCURVPVJNAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUMYOXRHLWOIR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=C2NC=C(C#N)C2=C1 WDUMYOXRHLWOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIESNZMZXHULSW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)C(=O)N(COCC[Si](C)(C)C)C2=N1 RIESNZMZXHULSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNYRXUSEVDCMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1OCC1CC1 HTNYRXUSEVDCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCDCUDCOXNYJD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(difluoromethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1OC(F)F KSCDCUDCOXNYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVCPMKCLEJTRCP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(F)(F)F)=CNC2=N1 UVCPMKCLEJTRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTWRKGTAMDDEZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-cyclopropylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1C1CC1 OKTWRKGTAMDDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNPRNNYUHMYADJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-iodo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(Br)C=C2C(I)=C1 RNPRNNYUHMYADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPGJYARDOQGDJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 GIPGJYARDOQGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXLHKPTNMYOLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CNC2=N1 KFXLHKPTNMYOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAPSKJAKDXZQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-propan-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C)C)=CNC2=N1 IXAPSKJAKDXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGMYJUKFJPNPD-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC(Br)=CN=C1N YRGMYJUKFJPNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJPMRDFNUNVGM-UHFFFAOYSA-N 6-(2-azabicyclo[2.1.1]hexan-2-yl)-2-chloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12CN(C(C1)C2)C1=C2N=CN(C2=NC(=N1)Cl)C1OCCCC1 YWJPMRDFNUNVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPVYPRJZAOBBBA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-methylpyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)C=CC2=N1 WPVYPRJZAOBBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFFFCVPCVATIV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2C=CNC2=C1 OJFFFCVPCVATIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1O2 YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- TZISSPIQBJPEQS-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=CN1)Cl)N.ClC1=CN=C(C(=N1)N)C#C Chemical compound BrC=1C(=NC(=CN1)Cl)N.ClC1=CN=C(C(=N1)N)C#C TZISSPIQBJPEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBRFEXMFAHTJJ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC=CC1)N.C1(CC1)C=1C(=NC=CC1)N Chemical compound BrC=1C(=NC=CC1)N.C1(CC1)C=1C(=NC=CC1)N UJBRFEXMFAHTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRYWKDTYWOHOMP-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C(=NC1)C)[N+](=O)[O-].BrC=1C=C2C(=NC1)C=CN2 Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC1)C)[N+](=O)[O-].BrC=1C=C2C(=NC1)C=CN2 BRYWKDTYWOHOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUOJCAFQDYFD-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C(=NC1)F)C(C)=O.BrC=1C=C2C(=NC1)NN=C2C Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC1)F)C(C)=O.BrC=1C=C2C(=NC1)NN=C2C JPVUOJCAFQDYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMUGHALHWIJCV-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C(=NC1)F)C(CC)=O.BrC=1C=C2C(=NC1)NN=C2CC Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC1)F)C(CC)=O.BrC=1C=C2C(=NC1)NN=C2CC PMMUGHALHWIJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFPMYCEGHYBFZ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C(=NC1)N)OCC.C(C)OC=1C(=NC=C(C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC1)N)OCC.C(C)OC=1C(=NC=C(C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N GYFPMYCEGHYBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYRKILJBPOBHW-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NC1)C=CN2.BrC=2C=C1C(=NC2)C=CN1C Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC1)C=CN2.BrC=2C=C1C(=NC2)C=CN1C CUYRKILJBPOBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQAZDCFKSPXYJI-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2C(C)C)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C(C)C Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2C(C)C)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C(C)C MQAZDCFKSPXYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVYZCKUURHEQR-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2C)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2C)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C YUVYZCKUURHEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPXWJQPHMHEOH-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2I)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)N(C=C1C=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2I)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)N(C=C1C=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZGPXWJQPHMHEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYTWAYAFFIUTNL-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NC1)NC=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C(C)=O Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC1)NC=C2.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C(C)=O WYTWAYAFFIUTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYKUJGBSQMOQQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NC1)NC=C2C(=O)N.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C#N Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC1)NC=C2C(=O)N.BrC=2C=C1C(=NC2)NC=C1C#N VRYKUJGBSQMOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGBIMIXCOBXJH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NNC2=NC=C(C=C21)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)C1=NNC2=NC=C(C=C21)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C QGGBIMIXCOBXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWVDEYJORBDAW-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C(=NC=CC1)N.BrC=1C=C(C(=NC1)N)C1CC1 Chemical compound C1(CC1)C=1C(=NC=CC1)N.BrC=1C=C(C(=NC1)N)C1CC1 KHWVDEYJORBDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTJUPSRMHMGDP-UHFFFAOYSA-N CC1(OCCN2C=3N=C(N=C(C3N=C21)C2(CC2)C)C=2C=NC=NC2)C Chemical compound CC1(OCCN2C=3N=C(N=C(C3N=C21)C2(CC2)C)C=2C=NC=NC2)C QOTJUPSRMHMGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDKFJROYGHZGJW-UHFFFAOYSA-N CC1(OCCN2C=3N=C(N=C(C=3N=C21)N1CC(C1)O)C=1C=C2C(=NC=1)N(C=N2)COCC[Si](C)(C)C)C Chemical compound CC1(OCCN2C=3N=C(N=C(C=3N=C21)N1CC(C1)O)C=1C=C2C(=NC=1)N(C=N2)COCC[Si](C)(C)C)C WDKFJROYGHZGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 101710089585 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150053721 Cdk5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KBZDDKRDLJVXRT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CN=C(C(=N1)N)C#C.ClC1=CN=C2C(=N1)NC=C2 Chemical compound ClC1=CN=C(C(=N1)N)C#C.ClC1=CN=C2C(=N1)NC=C2 KBZDDKRDLJVXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKDKMOBLWLIGB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CN=C2C(=N1)NC=C2.ClC2=CN=C1C(=N2)N(C=C1)C Chemical compound ClC1=CN=C2C(=N1)NC=C2.ClC2=CN=C1C(=N2)N(C=C1)C BAKDKMOBLWLIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAWWAFEHPYHS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C(C)(C)O)Cl.BrCC(C)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1C(C)(C)O)Cl)Cl Chemical compound ClC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C(C)(C)O)Cl.BrCC(C)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1C(C)(C)O)Cl)Cl AIXAWWAFEHPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAAIBZGLTODJCB-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C=2N=C3N(C2N1)CCOC3(C)C)Cl.COCC3N(CCC3)C=3C=1N=C2N(C1N=C(N3)C=3C=NC(=NC3)N)CCOC2(C)C Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C2N1)CCOC3(C)C)Cl.COCC3N(CCC3)C=3C=1N=C2N(C1N=C(N3)C=3C=NC(=NC3)N)CCOC2(C)C QAAIBZGLTODJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTUSEZMCBNKPQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C=2N=C3N(C2N1)CCOC3(C)C)Cl.N3=CNC1=NC=C(C=C13)C=1N=C(C=3N=C2N(C3N1)CCOC2(C)C)N2CC(C2)OC Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C2N1)CCOC3(C)C)Cl.N3=CNC1=NC=C(C=C13)C=1N=C(C=3N=C2N(C3N1)CCOC2(C)C)N2CC(C2)OC SZTUSEZMCBNKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHOALYVCXLPYEP-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C=2N=C3N(C2N1)CCOC3(C)C)Cl.NC3=NC=C(C=N3)C=3N=C(C=1N=C2N(C1N3)CCOC2(C)C)C2CCC2 Chemical compound ClC=1N=C(C=2N=C3N(C2N1)CCOC3(C)C)Cl.NC3=NC=C(C=N3)C=3N=C(C=1N=C2N(C1N3)CCOC2(C)C)C2CCC2 LHOALYVCXLPYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEPGVNFFUYQBCO-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=CC=2N=C3C(OCCN3C2N1)(C)CC Chemical compound ClC=1N=CC=2N=C3C(OCCN3C2N1)(C)CC QEPGVNFFUYQBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSATXEQJWQVJDX-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=CC=2N=C3N(C2N1)CCOC3C Chemical compound ClC=1N=CC=2N=C3N(C2N1)CCOC3C FSATXEQJWQVJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 208000009802 Colorado tick fever Diseases 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- RCUPCOURRPDMLY-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C(=NC=CC1)N)F.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OC(F)F Chemical compound FC(OC=1C(=NC=CC1)N)F.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OC(F)F RCUPCOURRPDMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001005605 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 206010022948 Iris atrophy Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010061223 Ligament injury Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064133 Loss of visual contrast sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LTIKACHDGKRVLU-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC=CN=C12.BrC1(C(NC2=NC=C(C=C21)Br)=O)Br Chemical compound N1C=CC2=CC=CN=C12.BrC1(C(NC2=NC=C(C=C21)Br)=O)Br LTIKACHDGKRVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGADALORBWKWBS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OC(C)C Chemical compound NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OC(C)C GGADALORBWKWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCGNHLAMSRUZJL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OC(C)CC Chemical compound NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OC(C)CC XCGNHLAMSRUZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVNPWFXEHPCYGS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OCC Chemical compound NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OCC IVNPWFXEHPCYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQXZOSPGRQJGF-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OCC1CC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1O)Br.BrC=1C=C(C(=NC1)N)OCC1CC1 OPQXZOSPGRQJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010041052 Sluggishness Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 101710086987 X protein Proteins 0.000 description 1
- PLHNUGYFSVZQEY-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(Br)C=C2C(CO)=C1 PLHNUGYFSVZQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCVJPDFSRLCLT-UHFFFAOYSA-K [Al](Cl)(Cl)Cl.BrC=1C=C2C(=NC1)NC=C2C(C(Cl)(Cl)Cl)=O Chemical compound [Al](Cl)(Cl)Cl.BrC=1C=C2C(=NC1)NC=C2C(C(Cl)(Cl)Cl)=O SPCVJPDFSRLCLT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BBKCOQYMKGEAAJ-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Zn+]C1CCC1 Chemical compound [Br-].[Zn+]C1CCC1 BBKCOQYMKGEAAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NFZHUQGHUDCRNE-UHFFFAOYSA-M [I-].C[S+](=O)(C)C.ClC=1N=C(C=2N=C3C(OCCN3C2N1)(C)C)C1(CC1)C Chemical compound [I-].C[S+](=O)(C)C.ClC=1N=C(C=2N=C3C(OCCN3C2N1)(C)C)C1(CC1)C NFZHUQGHUDCRNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKDNRJYYCYKLPP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=NC=CC=C1O.FC(OC=1C(=NC=CC1)[N+](=O)[O-])F Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=NC=CC=C1O.FC(OC=1C(=NC=CC1)[N+](=O)[O-])F GKDNRJYYCYKLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNC1 PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZQSPDYIKSJCN-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1CNC1 MJZQSPDYIKSJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-butylphosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N cinoxate Chemical compound CCOCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1 GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 210000000268 efferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 201000000245 lens subluxation Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000004673 mature cataract Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)OC YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 208000033672 open angle E glaucoma 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000006672 primary congenital glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- IZJLVZAQCUZJQO-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloro-2-fluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(Cl)Cl IZJLVZAQCUZJQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- OGNAOIGAPPSUMG-UHFFFAOYSA-N spiro[2.2]pentane Chemical compound C1CC11CC1 OGNAOIGAPPSUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.3]hexane Chemical compound C1CC11CCC1 FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N spiro[2.4]heptane Chemical compound C1CC11CCCC1 HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 201000005428 steroid-induced glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- XTDXZSGSIMLARD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC=CC=C1 XTDXZSGSIMLARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006397 traumatic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、哺乳動物における治療並びに/又は予防に有用な有機化合物に(そして特に、神経変性の疾患及び障害を処置するために有用な二重ロイシンジッパー保有キナーゼ(dual leucine zipper-bearing kinase)(DLK)の阻害剤に)関する。
ニューロンの又は軸索の変性は、多くの神経変性の疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む)、並びに脳及び脊髄への外傷性傷害の1つの特徴である。最近の特許公報(特許文献1)(本明細書中に参照により援用される)は、神経細胞死における二重ロイシンジッパーキナーゼ(Dual Leucine Zipper Kinase)(DLK)(MAP3K12とも称される)の役割を記載している。神経変性の疾患及び傷害は、患者及び介護者に大きな影響を与え、また、同時に大きな経済的負担をもたらし、その年間コストは米国だけで今や数千億ドルを超えている。これらの疾患及び病態に対する現行の処置は不十分である。これらの疾患によって生じる問題の緊急性に加え、多くのそのような疾患が加齢に関連しているという事実があり、したがって、それらの発生率が集団人口統計の変化により急速に増加している。神経変性の疾患及び神経系傷害を処置するための効果的なアプローチ(例えば、ニューロンにおいてDLKの阻害剤を介することを含む)の開発が強く求められている。
1つの態様は、式(I):
[式中:
Aは、1つ以上の酸素原子を含む6〜10員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、並びにC3−6カルボシクリルは、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
Xは、N又はCHであり;
R1は、水素、−O−Rd、−N(Rd)2、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、該3〜12員カルボシクリル及び3〜12員ヘテロシクリルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−O−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、及び−N(Rb)−C(O)−Rbからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、並びにC2−6アルキニルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−O−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、及び−N(Rb)−C(O)−Rbからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
各Rbは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−O−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、及び−N(Rc)−C(O)−Rcからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し;
各Rcは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、3〜12員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−C6アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し;
各Rdは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、C3−6カルボシクリル、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−O−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、及び−N(Rc)−C(O)−Rcからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
R2は、3〜12員ヘテロシクリルであり、該3〜12員ヘテロシクリルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Re)2、−CN、−C(O)−N(Re)2、−O−Re、−O−C(O)−Re、−C(O)−Re、−C(O)−ORe、及び−N(Re)−C(O)−Reからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6カルボシクリル、並びにC2−6アルキニルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Re)2、−CN、−C(O)−N(Re)2、−O−Re、−O−C(O)−Re、−C(O)−Re、−C(O)−ORe、及び−N(Re)−C(O)−Reからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
各Reは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rf)2、−CN、−C(O)−N(Rf)2、−O−Rf、−O−C(O)−Rf、−C(O)−Rf、−C(O)−ORf、−N(Rf)−C(O)−Rf、並びに、オキソ、ハロ及びC1−3アルキル(これは、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC3−6カルボシクリル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのReは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し;そして、
各Rfは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、3〜12員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−C6アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのRfは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成する]
で示される化合物、或いはその塩を含む。
化合物及び定義
以下に、定義及び用語がより詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75thEdにより同定される。
薬学的に許容し得る組成物
別の態様は、式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を含む。1つの実施態様において、当該組成物は、薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルを更に含む。別の実施態様において、組成物は、DLKを測定可能に阻害するのに効果的な量の化合物を更に含む。ある実施態様において、組成物は、それを必要とする患者に投与するために製剤化される。
別の態様において、本発明は、インビトロ(例えば、神経移植の神経グラフト)若しくはインビボ環境(例えば、患者における)で、インビトロ又はインビボ環境において存在するDLKを式(I)で示される化合物或いはその実施態様と接触させることによって、二重ロイシンジッパーキナーゼ(Dual Leucine Zipper Kinase)(DLK)を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式(I)で示される化合物又はその実施態様でのDLKシグナル伝達或いは発現の阻害は、JNKのリン酸化の下流を減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3のリン酸化の減少)、JNKの活性の下流を減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3の活性の減少)、並びに/或いはJNKの発現の下流を減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3の発現の減少)をもたらす。したがって、本発明の方法により1つ以上の式(I)で示される化合物又はその実施態様を投与することは、DLKシグナル伝達カスケードの下流にあるキナーゼターゲットの活性の減少(例えば、(i)JNKのリン酸化の、JNKの活性の及び/又はJNKの発現の減少、(ii)cJunのリン酸化の、cJunの活性の及び/又はcJunの発現の減少、並びに/或いは(iii)p38のリン酸化の、p38の活性の及び/又はp38の発現の減少)をもたらし得る。
慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、ガン由来の疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術由来の疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、傷害由来の疼痛、歯痛、神経痛(例えば、神経原性若しくは神経障害性の疼痛)、神経の炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯損傷、及び糖尿病
の病態に伴うものを含む。
本発明は、下記の実施例を参照することによって、より明確に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ当業者に対して、本発明の化合物、組成物及び方法を、調製並びに使用するための指針を提供する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更並びに改変を行うことができることを理解されよう。
以下の調製例は、式(I)で示される化合物を調製するのに有用な中間化合物の調製を説明する。本明細書中に記載される新規中間化合物、並びに中間化合物を調製するのに有用な合成プロセスも本発明の実施態様を表す。
工程1:5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−アミン
2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(25g、132.9mmol)のジクロロメタン(150mL)中の撹拌した溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(35.88g、265.8mmol)、アリコート(7.5g)及び40%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を室温で加え、続いて16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 25%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−アミン(15g、47%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4-3.8 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.2-0.4 (m, 2H)。
工程2:3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−アミン(10g、41.32mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)中の撹拌した溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(11.54g、45.45mmol)及び酢酸カリウム(8.09g、82.64mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(756mg、0.82mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(579mg、0.206mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、反応混合物を110℃で14時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化(1:3、エタノール:水)した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(6.5g、54%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 13H), 0.6-0.5 (m, 2H), 0.4-0.3 (m, 2H)。
工程1:5−ブロモ−3−エトキシピリジン−2−アミン
2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(25g、132.9mmol)のジクロロメタン(150mL)中の撹拌した溶液に、ヨードエタン(41.43g、265mmol)、アリコート(7.5g)及び40%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を室温で加え、続いて16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 20%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−エトキシピリジン−2−アミン(17g、59%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.2-3.8 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H)。
工程2:3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−エトキシピリジン−2−アミン(12g、55.29mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)中の撹拌した溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(15.44g、60.08mmol)及び酢酸カリウム(10.83g、110.58mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.0g、1.1mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(775mg、2.76mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、反応混合物を110℃で14時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化(1:3、エタノール:水)した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(7.5g、51%)を白色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.1-3.9 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 15H)。
工程1:5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン
2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(25g、132.9mmol)のジクロロメタン(150mL)中の撹拌した溶液に、2−ヨード−プロパン(45.15g、265.8mmol)、アリコート(7.5g)及び40%水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を室温で加え、続いて16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 20%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン(15g、49%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.80-4.60 (s, 2H), 4.58-4.4 (m, 1H), 1.35 (s, 1H)。
工程2:3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン(10g、43.29mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)中の撹拌した溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(12.09g、47.61mmol)及び酢酸カリウム(8.48g、86.58mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(792mg、0.865mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(605mg、2.16mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、反応混合物を密閉し、110℃で14時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化(1:3、エタノール:水)した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(6g、50%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.6-4.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 18H)。
工程1:5−ブロモ−3−(sec−ブトキシ)ピリジン−2−アミン
2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(25g、132.9mmol)のジクロロメタン(150mL)中の撹拌した溶液に、2−ブロモブタン(36.4g、265.8mmol)、アリコート(7.5g)及び40%水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を室温で加え、続いて16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 20%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン(10g、30%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.0-0.8 (m, 3H)。
工程(sept)2:3−(sec−ブトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(sec−ブトキシ)ピリジン−2−アミン(10g、40.98mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)中の撹拌した溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(11.44g、45.08mmol)及び酢酸カリウム(8.03g、81.96mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.03g、81.96mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(574mg、2.04mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、反応混合物を密閉し、110℃で14時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化(1:3、エタノール:水)した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(6.5g、54%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.2-4.4 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 2H), 1.4-1.15 (m, 15), 1.00-0.80 (m, 3)。
工程1:5−ブロモ−3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
水素化ナトリウム(14.4g、0.36mol)のテトラヒドロフラン(800mL)中の撹拌した溶液に、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(60g、0.186mol)を0℃で加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、4−トルエンスルホニルクロリドを0℃で加え、室温まで温めて、1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、水、アセトンで洗浄し、乾燥して、5−ブロモ−3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(79g、88.8%)を明黄色の固体として得た。:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.642-8.647 (d, J = 2Hz, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.158 (s, 1H), 8.119-8.124 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.559-7.579 (d, J = 8Hz, 2H), 2.654 (s, 3H)。
工程2:5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ブロモ−3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 3(45g、0.094mol)のテトラヒドロフラン(600mL)中の撹拌した溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(103.75mL、0.103mol)を0℃で滴下して加え、混合物を0.5時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミドを加え、室温で2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中 9%〜50%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(48g、67.1%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 10.010 (s, 1H), 8.665 (s, 1H), 8.518 (s, 1H), 8.379 (s, 1H), 8.114-8.135 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.330-7.351 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.170 (s, 3H)。
工程3:(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メタノール
5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(45g、0.12mol)のメタノール(600mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メタノール(45g、99.5%)を白色の固体として得た。:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.443-8.449 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.096 (s, 1H), 8.018-8.040 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.687 (s, 1H), 7.258-7.282 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.776-4.789 (d, J = 5.2Hz, 2H), 2.373 (s, 3H)。
工程4:5−ブロモ−3−(クロロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メタノール(45g、0.12mol)のジクロロメタン(500mL)中溶液に、塩化チオニル(28.1g、0.24mol)を0℃で加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でpH8まで調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、5−ブロモ−3−(クロロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(47g、100%)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ 8.471-8.477 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.101 (s, 1H), 8.044-8.065 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.765 (s, 1H), 7.283-7.303 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.680 (s, 2 H), 2.383 (s, 3H)。
工程5:5−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−(クロロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(47g、0.12mol)のジメチルスルホキシド(400mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.97g、0.24mol)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄して、5−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(35g、81.4%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), δ 8.424-8.429 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.995-8.016 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.889 (s, 1H), 7.477 (s, 1H), 7.248-7.260 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.217 (s, 3H)。
工程6:5−ブロモ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(35g、96.2mmol)のメタノール(200mL)中溶液に、6N 水酸化ナトリウムの溶液(200mL)を加え、混合物を2時間加熱し、還流した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、クエン酸でpH7まで調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、5−ブロモ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(20g、98.5%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 11.462 (s, 1H), 8.134 (s, 1H), 8.045 (s, 1 H), 7.210 (s, 1H), 2.135 (s, 3H)。
工程7:3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(20g、94.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中溶液に、酢酸カリウム(27.9g、284.4mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(28.8g、113.74mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6.65g、9.48mmol)を加え、混合物を窒素でもう1回5分間脱気した。反応混合物を80〜90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 9%〜50%酢酸エチル)で精製して、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.5g、43%)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 11.360 (s, 1H), 8.371-8.375 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.097-8.100 (s, J= 1.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.296 (s, 3 H), 1.245 (s, 12H)。
工程1:1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(30g、0.15mol)及び塩化アルミニウム(100g、0.75mol)のジクロロメタン(2000mL)中溶液に、塩化アセチル(102mL、1.44mol)を、窒素雰囲気下、0℃で1時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール(150mL)を0℃で滴下して加え、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を氷水中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでpH4〜5まで塩基性化して、酢酸エチル(3×3000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、粗1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン(330g、93% 10バッチを繰り返した後)を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた:1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.675 (s, 1H), 8.537-8.543 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.506 (s, 1H), 8.371-8.377 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.445 (s, 3H)。
工程2:1−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン
1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン(50g、0.21mol)のテトラヒドロフラン(1400mL)中溶液に、水素化ナトリウム(8.8g、0.22mol、60%)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(48.3g、0.25mol)のテトラヒドロフラン(300mL)中溶液を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、粗1−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン(75g、収率:90%)を黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に用いた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.884 (s, 1H), 8.532-8.573 (m, 2H), 8.054-8.075 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.442-7.463 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.578 (s, 3H), 2.347 (s, 3H)。
工程3:2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール
1−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン(50g、0.13mol)のテトラヒドロフラン(tetrhydrofuran)(1700mL)中溶液に、メチルマグネシウムブロミド(213mL、0.64mol、エーテル中 3M)を0℃で滴下して加えた。添加後、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 5%〜17%酢酸エチル)で精製して、2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(36g、69%)を黄色の固体として得た。黄色の固体を次の工程でそのまま用いた。
工程4:5−ブロモ−3−イソプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(50g、0.122mol)の乾燥ジクロロメタン(1000mL)中溶液に、トリエチルシラン(42.6g、0.366mol)及びトリフルオロ酢酸(71g、0.623mol)を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムでpH4〜5まで塩基性化して、ジクロロメタン(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 3%〜10%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−イソプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(33.3g、69%)を得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ 8.409-8.415 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.010-8.041 (m, 2H), 7.945-7.950 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.454-7.456 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.257-7.280 (m, 2H), 2.994-3.031 (m, 1H), 2.371 (s, 3H), 1.298-1.321 (dd, J = 6.8 Hz, 6H)。
工程5:5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−イソプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(30g、76.3mmol)のメタノール(1000mL)中溶液に、6N 水酸化ナトリウムの溶液(600mL)を室温で加えた。得られた混合物を還流まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去して、残留物を氷水に注いだ。クエン酸の飽和溶液を加えることにより、混合物をpH5に調整し、濾過した。フィルターケーキ(filtered cake)を酢酸エチル中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(16.6g、91%)を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
工程6:3−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15g、62.7mmol)のアセトニトリル(350mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(20.6g、81.5mmol)、酢酸カリウム(30.7g、0.313mol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(3.75g、5.12mmol)を、窒素雰囲気下、周囲温度で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で還流まで加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 5%〜17%酢酸エチル)で精製して、3−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(12.2g、収率:33%、2バッチを繰り返した後)を得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ: 10.500-11.100 (s, 1H), 8.702-8.709 (m, 1H), 8.401(s, 1H), 7.097 (s, 1H), 3.211-3.212 (m, 1H), 1.359-1.391 (m, 18H)。
工程1:1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)エタノン
ジイソプロピルアミン(46.3g、458.4mmol)のテトラヒドロフラン(1000mL)中溶液に、窒素下、−78℃でブチルリチウム(176mL、440mmol、2.5M)を加えた。添加後、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。−65℃未満に温度を保持しながら、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(86.7g、442.3mmol)を加えた。添加後、混合物を1時間撹拌した。N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(50g、485.4mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(1000mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0.5%酢酸エチル)で精製して、1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)エタノン(43g、44.6%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.46-8.42 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。
工程2:5−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)エタノン(43g、197.2mmol)のエタノール(500mL)中溶液に、ヒドラジン一水和物(34.8g、591.6mmol、85%)を室温で加えた。添加後、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 5%〜17%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(35g、83.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。
工程3:3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
5−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(25g、0.12mol)のジメチルスルホキシド(500mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(46g、0.18mmol)及び酢酸カリウム(35.3g、0.36mmol)を加え、混合物を脱気した(3回)。反応混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(9.8g、0.012mol)を加え、混合物を脱気した(3回)。反応混合物を、窒素下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、次に水(1000mL)及び酢酸エチル(500mL)に注いだ。二層化した混合物をceliteに通して濾過し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 5%〜6%酢酸エチル)で精製して、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(9g、28.95%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)。
工程1:1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
ジイソプロピルアミン(48.7g、482.1mmol)のテトラヒドロフラン(1000mL)中溶液に、ブチルリチウム(185.7mL、464.23mmol、2.5M)を窒素下、−78℃で加えた。添加後、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。−65℃未満に温度を保持しながら、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(70g、357.1mmol)を加えた。添加後、混合物を1時間撹拌した。N−メトキシ−N−メチルプロピオンアミド(45.95g、392.8mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(1000mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0.5%酢酸エチル)で精製して、1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(36g、43.47%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.42 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.23 (m. 3H)。
工程2:5−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(36g、155.2mmol)のエタノール(400mL)中溶液に、ヒドラジン一水和物(27.4g、456.8mmol、85%)を室温で加えた。添加後、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 5%〜17%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(27g 77%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 1.42 (m, 3H)。
工程3:3−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
5−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(27g、0.12mol)のジメチルスルホキシド(500mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(46g、0.18mmol)及び酢酸カリウム(35.3g、0.36mmol)を加え、混合物を脱気した(3回)。反応混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(9.8g、0.012mol)を加え、混合物を脱気した(3回)。反応混合物を、窒素下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、次に水(1000mL)及び酢酸エチル(500mL)に注いだ。二層化した混合物をceliteに通して濾過し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 5%〜6%酢酸エチル)で精製して、3−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(13.4g、40.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.05-3.00 (q, 2H), 1.45-1.41 (m, 3H) 1.38 (s, 12H)。
工程1:1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−ニトロプロパン−2−オール
−75℃で、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(42.5g、0.55mol)のテトラヒドロフラン(1200mL)中溶液に、2−フルオロピリジン(45g、0.46mol)を加え、混合物をこの温度で4時間撹拌した。温度が−45℃超に上昇しないように確保しながら、得られた撹拌した懸濁液にトリフルオロ酢酸エチル(91.4g、0.64mol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、ニトロメタン(56.1g、0.92mol)を加えて、反応物を一晩撹拌した。溶液を2N 塩酸水溶液(6L)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を石油エーテルでトリチュレートし、生成物を吸引濾過により集めて、1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−ニトロプロパン−2−オール(100g、85%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.35 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
工程2:3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール
1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−ニトロプロパン−2−オール(25g、98.4mmol)を、エタノール(600mL)中に溶解し、水素下(1気圧)、ニッケル触媒(20g)と共に撹拌した。水素の理論的な消費の後、溶液を濾過し、濾液を48時間還流し、トリエチルアミン(11.5g、0.11mol)を加えて、還流を一晩続けた。反応混合物を冷えるにまかせ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、結晶性の生成物を吸引濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール(15.4g、77%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
工程3:3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール(84g、0.411mol)のジクロロメタン(1500mL)中溶液に、ピリジン(32.4g、0.82mmol)、塩化チオニル(97.5g、0.82mmol)を加え、反応物を2時間撹拌した。氷を加え、反応物を水酸化ナトリウム水溶液でpH5.7まで中和した。混合物をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、黄褐色の結晶を得た。粗生成物を石油エーテルで15分間トリチュレートし、結晶を吸引濾過により集め、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(65g、80%)を得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ 12.52 (s, 1H), 8.43 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H)。
工程4:5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−5℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン(200mL)に、臭素(36.2g、0.2mol)を1時間かけて滴下して加えた。3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(25g、0.13mol)及びピリジン(17mL)のジクロロメタン(dichloromethne)(500mL)中溶液を滴下して加えた後、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を再結晶化(8:1、酢酸エチル:石油エーテル)して、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7.55g、21%)を得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 2H)。
工程5:5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(19g、72.3mmol)の1,4−ジオキサン(400mL)中溶液に、酢酸カリウム(21.27g、220mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(21.9g、86.7mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5回脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(5.3g、7.23mmol)を加え、混合物を再び脱気した。反応混合物を80〜90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 10%〜20%酢酸エチル)で精製して、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(11.1g、49%)を得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 1.31 (s, 12H)。
工程1:3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イルアミン(2.0g、9.64mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.94g、11.57mmol)、酢酸カリウム(2.84g、28.92mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(705mg、0.96mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、4時間、100℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製して、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(2.0g、84%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。
工程1:3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.9g、9.95mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.03g、11.94mmol)、酢酸カリウム(2.93g、29.84mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(728mg、0.99mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、4時間、100℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製して、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(2.0g、84%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.2 Hz 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。
工程1:3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン
2−ニトロピリジン−3−オール(5g、35.69mmol)及び2,2−ジクロロ−2−フルオロ酢酸ナトリウム(8.16g、53.53mmol)のN,N−ジメチルメタンアミド(20mL)及び水(15mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(9.86g、71.38mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を20時間、105℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を水(150mL)で希釈し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(5g、74%)を得た。残留物を更に精製することなく、次の工程で直接用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H)。
工程2:3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(5g、2.63mmol)及び塩化アンモニウム(4.22g、78.9mmol)のエタノール(40mL)及び水(30mL)中の撹拌した溶液に、鉄粉末(7.34g、131.51mmol)を加えた。反応混合物を1時間、90℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(2.3g、55%)を得た。残留物を更に精製することなく次の工程で直接用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
工程3:5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(2.3g、14.36mmol)のアセトニトリル(15mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.61g、14.65mmol)を0℃で3分かけて加えた。反応混合物を同じ温度で更に20分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中20%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.2g、93%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
工程4:3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.2g、13.39mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.74g、14.73mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(525mg、1.87mmol)、酢酸カリウム(3.28g、33.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(490mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、16時間、110℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中25%酢酸エチル)で精製して、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.3g、34%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03(s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
工程1:3−シクロプロピルピリジン−2−アミン
3−ブロモピリジン−2−アミン(10.0g、58.13mmol)のトルエン(100mL)及び水(10mL)中溶液に、シクロプロピルボロン酸(6.49g、75.57mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.63g、5.81mmol)、リン酸三カリウム三水和物(54g、0.2mol)及び酢酸パラジウム(II)(652mg、2.91mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、16時間、90℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%〜30%酢酸エチル)で精製して、3−シクロプロピルピリジン−2−アミン(7.0g、90%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93-7.91(m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H),6.59-6.56 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.63-1.57(m, 1H),0.92-0.87 (m, 2H), 0.59-0.57(m, 2H)。
工程2:5−ブロモ−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン
3−シクロプロピルピリジン−2−アミン(7.0g、52.17mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.75g、54.78mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン(9.5g、86%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.31 (s, 1H),4.85 (s, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.95-0.90(m, 2H),0.60-0.56 (m, 2H)。
工程3:3−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン(2.13g、10mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.8g、11mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(140mg、0.5mmol)、酢酸カリウム(1.96g、20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(183mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、16時間、110℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル)で精製して、3−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.5g、57%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16(s, 1H), 7.59 (s, 1H),6.14 (s, 2H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 0.89-0.87 (m, 2H),0.59-0.57 (m, 2H)。
工程1:6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.5g、7.57mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.12g、8.33mmol)、酢酸カリウム(1.48g、15.14mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(553mg、0.76mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、4時間、100℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製して、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.0g、54%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 12H)。
工程1:6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(1.58g、7.28mmol)のN,N−ジメチルメタンアミド(10mL)中溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.65mL、12.37mmol)を加えた。反応混合物を1時間、100℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸(20mL)中に溶解し、鉄粉末(1.22g、21.8mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、20時間、100℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過した。沈殿物をメタノールで洗浄した。母液及び洗浄液を減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中25%酢酸エチル)で精製して、6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(820mg、60%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48-11.45 (m, 1H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H)。
工程2:6−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.0g、5mmol)のN,N−ジメチルメタンアミド(10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(400mg、10mmol、鉱油中 60%)を氷浴下で加えた。混合物を同じ温度で1時間撹拌し、ヨードメタン(852mg、6mmol)を加えた。反応混合物を25℃で更に2時間撹拌し、次にメタノールでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 20%酢酸エチル)で精製して、6−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1g 95%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)。
工程1:3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン
6−クロロピラジン−2−アミン(20g、154.44mmol)のジクロロメタン(400mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(28.86g、162.16mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中20%酢酸エチル)で精製して、3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(4.2g、13%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.23 (br, 2H)。
工程2:6−クロロ−3−エチニルピラジン−2−アミン
3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(4.2g、20.15mmol)及びエチニルトリメチルシラン(3.96g、40.31mmol)のトリエチルアミン(100mL)中溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.41g、2.01mmol)及びヨウ化銅(I)(380mg、2.01mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製して、6−クロロ−3−エチニルピラジン−2−アミン(3.0g、97%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.09 (br, 2H) ,4.72 (s, 1H)。
工程3:3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
6−クロロ−3−エチニルピラジン−2−アミン(3.0g、19.53mmol)の1−メチル−2−ピロリドン(80mL)中溶液に、カリウム tert−ブトキシド(4.38g、39.06mmol)を加えた。得られた混合物を16時間、80℃まで加熱し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中50%酢酸エチル)で精製して、3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(2.0g、67%)を得た。LCMS(ESI、10−80AB/2分):保持時間=0.683分、m/z 153.8[M+H]+。
工程4:3−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(2.0g、13.02mmol)及び水酸化カリウム(1.46g、26.04mmol)のN,N−ジメチルメタンアミド(40mL)中混合物に、ヨードメタン(3.70g、26.04mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中40%酢酸エチル)で精製して、3−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(2.0g、92%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
工程1:3,3,5−トリブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
7−アザインドール(20g、169.3mmol)のtert−ブタノール(1000mL)及び水(1000mL)中溶液に、臭素(86mL、1.69mol)を25℃で滴下して加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液でpH8まで処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。フィルターケーキを減圧下で乾燥して、3,3,5−トリブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(51g、81%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H)。
工程2:5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
3,3,5−トリブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(20g、53.93mmol)の酢酸(150mL)中溶液に、亜鉛末(17.64g、269.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(4.6g、40%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.58 (s, 2H)。
工程3:5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(3g、14.08mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.29g、16.9mmol)、酢酸カリウム(2.07g、21.12mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(1.02g、1.41mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、1時間、110℃まで加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液をメタノールで希釈し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(1.1g、30%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)。
工程1:5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(8.52g、40mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)及びN,N−ジメチルメタンアミド(100mL)中の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(1.6g、40mmol、鉱油中 60%)を、窒素下、0℃で加え、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(8.67g、52mmol)を、反応混合物に滴下して加えた。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水(1000mL)に注ぎ、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中40%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(6.5g、47%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
工程2:5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(6.4g、18.64mmol)のN,N−ジメチルメタンアミド(50mL)中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(18.22g、56mmol)を加え、ヨードメタン(2.84mL、56mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中15%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(5.0g、72%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.55 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H)。
工程3:3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(1.4g、3.77mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.05g、4.15mmol)、酢酸カリウム(1.11g、11.31mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(138mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、4時間、90℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(1.1g、70%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H)。
工程1:5−ブロモ−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(1.11g、3mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊をメタノール(10mL)及び水酸化アンモニウム(10mL)で希釈した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、粗5−ブロモ−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを得た。粗残留物を更に精製することなく用いた。
工程2:5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(2g、8.3mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(83mL、83mmol、1M溶液)を加えた。反応混合物を16時間、80℃まで加熱し、メタノールで注意深くクエンチした。混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.1g、59%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
工程3:5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg、2.2mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド(テラヒドロフラン中 2M、1.32mL、2.64mmol)を−10℃で加えた。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌し、二炭酸ジ−tert−ブチル(576mg、2.64mmol)を滴下して加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキン酸tert−ブチル(400mg、56%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。
工程4:3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(400mg、1.22mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(403mg、1.59mmol)、酢酸カリウム(359mg、3.66mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(88mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、10時間、100℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、44%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (s, 12H), 1.16 (s, 6H)。
工程1:3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、4.32mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.32g、5.18mmol)、酢酸カリウム(1.27g、12.96mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(315mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、2時間、100℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 30%酢酸エチル)で精製して、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(770mg、64%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H),7.33 (s, 1H), 1.40 (s, 12H)。
工程1:3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、4.65mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.77g、6.98mmol)、酢酸カリウム(1.37g、13.95mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(340mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、2時間、100℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 30%酢酸エチル)で精製して、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(240mg、20%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.44(m, 1H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.2 Hz, 1H),7.10 (m, 1H), 1.39 (s, 12H)。
工程1:1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン
三塩化アルミニウム(4.06g、30.45mmol)のジクロロメタン(200mL)中懸濁液に、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2g、10.15mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で3時間撹拌した。この時間の後、2,2,2−トリクロロアセチルクロリド(1.13mL、10.15mmol)を滴下して加えた。添加後、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン(2.5g、72%)を得た。固体を更に精製することなく用いた:MS(ESI+)m/z:343[M+3]+。
工程2:5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン(2.5g、7.3mmol)の4M アンモニア溶液(テトラヒドロフラン中)(80mL)中混合物を、密閉容器中、100℃で16時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、固体を乾燥して、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1.6g、91%)を得た。固体を更に精製することなく用いた。
工程3:5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1.5g、6.3mmol)及びトリエチルアミン(8.7mL、63mmol)のアセトニトリル(60mL)中懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物(2.6mL、19mmol)を0℃で滴下して加えた。添加後、混合物を更に20分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(1g、72%)を得た。残留物を次の工程でそのまま用いた。
工程4:5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(700mg、3.15mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.2g、4.73mmol)、酢酸カリウム(930mg、9.46mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(100mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、10時間、80℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、濾過して、濾液をブライン(60mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル)で精製して、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(400mg、47%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 1.30 (s, 12H)。
工程1:6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(10.0g、53.0mmol)のギ酸(96%、100mL)中溶液を10時間、還流まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を水中に溶解し、標題化合物を濾過により固体として集め、水(2×30mL)で洗浄し、乾燥して、6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(10.0g、95%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)。
工程2:6−ブロモ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0℃で、6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(8.0g、40.6mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、水素化ナトリウム(2.4g、鉱油中60%、60.9mmol)を加え、反応物を0℃で1時間撹拌した。(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(7.4g、44.67mmol)を加え、反応物を室温で5時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、ヘキサン中20%酢酸エチル)で精製して、6−ブロモ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(8.3g、62%)を得た:1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程3:6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
6−ブロモ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(9.2g、28mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(14.3g、56mmol)、酢酸カリウム(5.5g、56mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(4.1g、5mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、16時間、95℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、石油エーテル中 25%酢酸エチル)で精製して、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(8.6g、82%)を得た:1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 12H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程1:2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン
2,6−ジクロロ−9H−プリン(50g、264.5mmol)の酢酸エチル(500mL)中の撹拌した溶液に、p−トルエンスルホン酸(1.36g、7.935mmol)を加え、そして3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(55.6g、661.2mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を還流下で2時間加熱し、室温まで冷やして、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 50%酢酸エチル)で精製して、2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(65g、90%)をクリーム色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (s, 1H), 5.77 (1H, dd, J=10.5, 2.6), 4.24-4.14 (1H, m), 3.86-3.71 (m, 1H), 2.21-1.65 (m, 6H)。
工程2:2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール
−78℃まで冷却した2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(65g、238mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1000mL)中溶液に、2M リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン(234mL、477.8mmol)中溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−78℃で90分間撹拌し、アセトン(17.5mL、716.7mmol)を加えて、反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水層を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 50%酢酸エチル)で精製して、2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(40g、50%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.41 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.10 (dd, J= 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 10H)。
工程3:2−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール
2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(40g、120.8mmol)のメタノール(300mL)中の撹拌した溶液に、p−トルエンスルホン酸(50mg、2.93mmol)を加え、得られた混合物を2時間、還流まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粘性の塊が残り、これをジクロロメタン(50mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、2−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(22g、73%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.58 (s, 6H)。
工程4:2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
2−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(22g、89.06mmol)のアセトニトリル(300mL)中溶液に、炭酸セシウム(87g、267.2mmol)及び1,2−ジブロモエタン(23.7mL、267.2mmol)を密閉したチューブ中に加えた。反応混合物を16時間、80℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 10%酢酸エチル)で精製して、2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(12g、50%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.28-4.18 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。
工程5:5−(4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(100mg、0.37mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(1.5mL)中溶液に、2−(メトキシメチル)ピロリジン(51mg、0.44mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.193mL、1.11mmol)を加えた。反応混合物を40℃で16時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をアセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(4mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(121.4mg、0.55mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(13.4mg、0.018mmol)を加え、混合物に120℃で10分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この粗物質をRP−HPLCで精製して、5−(4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(78mg、52%)を得た:1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.58 (s, 6H)
工程1:2−(2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール
2−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(3.5g、14.17mmol、)のテトラヒドロフラン(50mL)中の撹拌した溶液に、3,3 ジフルオロアゼチジン塩酸塩(2.91g、22.53mmol)及びトリエチルアミン(4.08mL、28.34mmol)を0℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、2−(2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(3.6g、81%)を得、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程2:2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
2−(2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(3.6g、11.8mmol)のアセトニトリル(70mL)中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(11.5g、35.53mmol)及び1,2−ジブロモエタン(3.1mL、35.53mmol)を密閉したチューブ中に室温で加えた。添加が完了した後、反応混合物を16時間、80℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 10%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(1.82g、46%)を得た:1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.9-4.7 (4H, m), 4.2-4.07 (m, 4H), 1.65 (s, 6H)。
工程3:5−(4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン
2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(100mg、0.303mmol)を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(4mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(113.6mg、0.45mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11.3mg、0.015mmol)を加え、混合物に120℃で10分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン(27mg、21%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.88-4.69 (m, 4H), 4.24-4.04 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 1.64-1.53 (s, 6H)。
工程1:2−(2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール
2−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(3.5g、14.17mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の撹拌した溶液に、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(3.23g、22.53mmol)及びトリエチルアミン(4.08mL、28.34mmol)を0℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、2−(2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(4.1g、91%)を得、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程2:2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
2−(2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(4.1g、12.90mmol)のアセトニトリル(70mL)中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(12.6g、38.7mmol)及び1,2−ジブロモエタン(3.4mL、38.7mmol)を密閉したチューブ中に室温で加えた。添加が完了した後、反応混合物を16時間、80℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 10%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(2.2g、50%)を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.6-3.8 (m, 8H), 2.7-2.6 (m, 2H), 1.58 (s, 6H)。
工程3:5−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン
2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(100mg、0.291mmol)を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(4mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(109.1mg、0.437mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11.3mg、0.015mmol)を加え、混合物に120℃で10分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン(9mg、7%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.39-4.10 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)。
5−(4−(シクロペンチルオキシ)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
シクロペンタノール(36uL、0.40mmol)の無水テトラヒドロフラン中溶液に、水素化ナトリウム(17.5mg、0.73mmol)を加え、混合物を2〜5分間振とうするにまかせた。混合物を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移し、2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(100mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を120℃で15分間撹拌しながら、マイクロ波を照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(4mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(121.5mg、0.55mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(13.40mg、0.018mmol)を加え、混合物に120℃で10分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(シクロペンチルオキシ)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(40mg、29%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 5.86-5.71 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.91-1.62 (m, 6H), 1.60 (s, 6H)
5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
マイクロ波用のバイアルに、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(38mg、0.12mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(47.9mg、0.166mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(8.4mg、0.012mmol)、酢酸カリウム(16.5mg、0.17mmol)及び炭酸ナトリウム(17.7mg、0.166mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び脱気水(0.5mL)を加え、その溶液に窒素を通して3分間バブリングした。バイアルにキャップをし、140℃で40分間マイクロ波加熱に供した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製した。残留物をRP−HPLCにより更に精製して、5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(14.4mg、27%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22-9.11 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H)。
工程1:2−クロロ−4−(2−イソプロピルピラゾール−3−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
マイクロ波用のバイアルに、2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(200mg、0.73mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(48.8mg、0.0586mmol)、炭酸ナトリウム(109mg、1.03mmol)及び酢酸カリウム(102mg、1.03mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び水(0.5mL)、続いて5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1−イソプロピル−ピラゾール(163mg、0.733mmol)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で20分間、100℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−4−(2−イソプロピルピラゾール−3−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(133mg、52%)を得、次の工程でそのまま使用した:LC−MS(方法A):m/z=347.2(M+H)+、1.13分。
工程2:5−(4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
マイクロ波用のバイアルに、2−クロロ−4−(2−イソプロピルピラゾール−3−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(50mg、0.14mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(44.6mg、0.202mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(8.2mg、0.012mmol)、酢酸カリウム(20.0mg、0.202mmol)及び炭酸ナトリウム(21.4mg、0.202mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び脱気水(0.5mL)を加え、その溶液に窒素を通して3分間バブリングした。バイアルにキャップをし、140℃で40分間マイクロ波加熱に供した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCにより更に精製して、5−(4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(39.8mg、68%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 5.99-5.89 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6−ジメチル−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
マイクロ波用のバイアルに、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(30mg、0.094mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(25mg、0.13mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.3mg、0.0075mmol)、酢酸カリウム(13mg、0.13mmol)及び炭酸ナトリウム(14mg、0.13mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び脱気水(0.5mL)を加え、その溶液に窒素を通して3分間バブリングした。バイアルにキャップをし、140℃で40分間マイクロ波加熱に供した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCにより更に精製して、4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6−ジメチル−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(34mg、84%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.48 (s, 2H)。δ 9.22-9.11 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H)。
工程1:6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン
2,6−ジクロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン(1.50g、5.49mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(10mL)中溶液に、3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(722mg、6.04mmol)、続いてN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、13.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン(1.15g、66%)を白色の泡状物として得た。LC−MS(方法A):m/z=320.2(M+H)+、1.02分間。
工程2:2−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]ブタン−2−オール
−78℃まで冷却した6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン(266mg、0.832mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)中溶液に、ヘキサン(0.67mL、1.7mmol)中のn−ブチルリチウム(2.5mol/L)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にメチルエチルケトン(0.15mL、1.7mmol)を滴下して加え、反応混合物を−78℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(10mL)中に溶解し、p−トルエンスルホン酸(75mg、0.42mmol)を加えた。混合物を30分間、50℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、2−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]ブタン−2−オール(204mg、80%)を橙色の固体として得、次の工程でそのまま用いた:LC−MS(方法A):m/z=308.2(M+H)+、0.88分間。
工程3:4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−エチル−6−メチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
バイアルに、2−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]ブタン−2−オール(50mg、0.16mmol)及び炭酸セシウム(159mg、0.487mmol)を加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、続いて1,2−ジブロモエタン(0.028mL、0.33)を加えた。バイアルにキャップをし、1時間、90℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離して、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−エチル−6−メチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(33mg、61%)を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた:LC−MS(方法A):m/z=334.2(M+H)+、1.15分間。
工程4:(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−エチル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−エチル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
マイクロ波用のバイアルに、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−エチル−6−メチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(33.2mg、0.0995mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(30.8mg、0.139mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.6mg、0.0080mmol)、炭酸ナトリウム(14.8mg、0.139mmol)及び酢酸カリウム(13.8mg、0.139mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び水(0.5mL)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で40分間、140℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をキラルSFC(Berger MG II、21.1mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中 15%エタノール)で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−エチル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−エチル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(10.0mg、26%;11.0mg、28%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.22-4.02 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.06-1.79 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、保持時間=0.38;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.25-4.01 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、保持時間=0.36。
工程1:2−クロロ−4−イソプロペニル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
マイクロ波用のバイアルに、2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(400mg、1.46mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(87mg、0.12mmol)、炭酸ナトリウム(217mg、2.05mmol)及び酢酸カリウム(207mg、2.05mmol)を加えた。アセトニトリル(10mL)、水(2.0mL)及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.32mL、1.6mmol)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。次に、バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で20分間、140℃まで加熱し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、所望の化合物(143mg、35%)をベージュ色の固体として得、次の工程でそのまま用いた:LC−MS(方法A):m/z=279.1(M+H)+、1.10分間。
工程2:2−クロロ−6,6−ジメチル−4−(1−メチルシクロプロピル)−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
トリメチルスルホキソニウムヨージド(66.7mg、0.296mmol)のジメチルスルホキシド(2.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(14.0mg、0.350mmol、鉱油中 60重量%分散液)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次に、2−クロロ−4−イソプロペニル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(75mg、0.27mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜50%酢酸エチルを用いて)で精製して、2−クロロ−6,6−ジメチル−4−(1−メチルシクロプロピル)−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(25.2mg、32%)を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた:LC−MS(方法A):m/z=293.2(M+H)+、1.18分間。
工程3:5−(6,6−ジメチル−4−(1−メチルシクロプロピル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
マイクロ波用のバイアルに、2−クロロ−6,6−ジメチル−4−(1−メチルシクロプロピル)−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(25.2mg、0.0861mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(26.6mg、0.120mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(4.9mg、0.0069mmol)、炭酸ナトリウム(12.8mg、0.120mmol)及び酢酸カリウム(11.9mg、0.120mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び水(0.5mL)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で30分間、140℃まで加熱し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCで精製して、5−(6,6−ジメチル−4−(1−メチルシクロプロピル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(18.9mg、63%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 4H), 1.78-1.73 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.02-0.97 (m, 2H)。
工程1:2−[9−(2−ブロモ−1−メチル−エチル)−2,6−ジクロロ−プリン−8−イル]プロパン−2−オール
2−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(500mg、2.02mmol)、1−ブロモ−2−プロパノール(0.25mL、2.2mmol)及びPS−トリフェニルホスフィン(1.91mmol/g負荷)(1170mg、2.23mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(473.81mg、0.4614mL、2.23mmol)を加えた。還流コンデンサーを付け、溶液を一晩、70℃まで加熱した。追加の1.1当量のPS−トリフェニルホスフィン(1.91mmol/g負荷)(1170mg、2.23mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(473.81mg、0.4614mL、2.2260mmol)及び1−ブロモ−2−プロパノール(0.25mL、2.2mmol)を加え、撹拌を70℃で更に3時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチルを用いて)で精製して、2−[9−(2−ブロモ−1−メチル−エチル)−2,6−ジクロロ−プリン−8−イル]プロパン−2−オール(382mg、51%)を黄色の固体として得、次の工程でそのまま用いた;LC−MS(方法A):m/z=369.1(M+H)+、1.09分間。
工程2:2,4−ジクロロ−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
0℃まで冷却した2−[9−(2−ブロモ−1−メチル−エチル)−2,6−ジクロロ−プリン−8−イル]プロパン−2−オール(100mg、0.27mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中 60重量%分散液)(12mg、0.30mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、一晩、ゆっくりと室温まで温まるにまかせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで希釈し、層を分離して、水層を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、2,4−ジクロロ−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(60.6mg、78%)を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた;LC−MS(方法A):m/z=287.1(M+H)+、0.94分間。
工程3:4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
2,4−ジクロロ−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(60.6mg、0.211mmol)及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(28.6mg、0.232mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.093mL、0.528mmol)を加えた。溶液を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、褐色の固体(65.1mg、92%)を得、これを以下の反応で粗生成物として用いた:LC−MS(方法A):m/z=334.1(M+H)+、1.16分間。
工程4:(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
マイクロ波用のバイアルに、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(65.1mg、0.195mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(60.4mg、0.273mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.016mmol)、炭酸ナトリウム(29mg、0.27mmol)及び酢酸カリウム(27mg、0.27mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び水(0.5mL)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で30分間、140℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をキラルSFCで精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(16.0mg、21%;16.8mg、22%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.85-3.64 (m, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.58-1.52 (m, 6H), 1.48-1.39 (m, 2H)、保持時間=0.526 (Thar 350、3×250mm、5um、200mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中 15%メタノール);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.76 (br s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.87-3.67 (m, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 2H)、保持時間=0.760(Berger MG II、21.1mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中 30%メタノール)
工程1:1−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
−78℃まで冷却した、6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン(500mg、1.56mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.35mL、2.35mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中 2.5mol/L)(0.94mL、2.35mmol)を滴下して加えた。溶液を−78℃で45分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸エチル(0.38mL、3.13mmol)を滴下して加えた。溶液を−78℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗1−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノンを得、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程2:1−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(177mg、0.426mmol)のメタノール(2.0mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(33mg、0.85mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物をメタノール(2.0mL)中に溶解し、p−トルエンスルホン酸(7.5mg、0.043mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離して、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、1−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(128.6mg、2工程で90%)をベージュ色の固体として得、これを、更に精製することなく次の工程で用いる、以下の工程における粗生成物として用いた:LC−MS(方法A):m/z=334.1(M+H)+、0.87分間。
工程3:4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−プリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
1−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(129mg、0.385mmol)及び炭酸セシウム(377mg、1.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中溶液に、1,2−ジブロモエタン(0.067mL、0.771mmol)を加えた。反応混合物を一晩、90℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離して、水層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチルを用いて)で精製して、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−プリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(34mg、25%)を黄色の固体として得、次の工程でそのまま用いた。
工程4:(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
マイクロ波用のバイアルに、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−プリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(34.0mg、0.0945mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(29.3mg、0.132mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.4mg、0.0076mmol)、炭酸ナトリウム(14mg、0.13mmol)及び酢酸カリウム(13mg、0.13mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び水(0.5mL)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で30分間、140℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、部分的に精製された所望の生成物を得た。得られた残留物を、キラルSFC(Berger MG II、21.1mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中 15%メタノール)により更に精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを白色の固体として得た 保持時間=0.709:LC−MS(方法B):m/z=419.2(M+H)+、5.00分(3.6mg、9%);保持時間=0.807:LC−MS(方法B):m/z=419.2(M+H)+、5.01分間(3.4mg、9%)。
工程1:2−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
0℃まで冷却した1−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9−テトラヒドロピラン−2−イル−プリン−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(139mg、0.333mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)中溶液に、ジエチルエーテル(0.13mL、0.40mmol)中のメチルマグネシウムブロミド(3.0mol/L)を加えた。反応混合物を0℃で7時間撹拌し、室温までゆっくりと温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物をメタノール(2.0mL)中に溶解し、p−トルエンスルホン酸(5.9mg、0.033mmol)を加えた。反応混合物を50℃で7時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチルで精製して、2−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(27mg、23%)を黄色の固体として得、次の工程でそのまま用いた:LC−MS(方法A):m/z=348.2(M+H)+、0.96分間。
工程2:4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−メチル−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
2−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(27.0mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(75.9mg、0.233mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中溶液に、1,2−ジブロモエタン(0.014mL、0.16mmol)を加えた。反応混合物を4時間、90℃まで加熱した。更なる1,2−ジブロモエタン(0.014mL、0.16mmol)を加え、90℃で更に6時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−メチル−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(9.7mg、33%)をベージュ色の固体として得、次の工程でそのまま用いた:LC−MS(方法A):m/z=374.2(M+H)+、0.97分間。
工程3:5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−メチル−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
マイクロ波用のバイアルに、4−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−2−クロロ−6−メチル−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(9.7mg、0.026mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(8.0mg、0.036mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(1.5mg、0.0021mmol)、炭酸ナトリウム(3.9mg、0.036mmol)及び酢酸カリウム(3.6mg、0.036mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び水(0.5mL)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で30分間、140℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過して、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−メチル−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(5.1mg、46%)を白色の固体として得た:n 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 5.83 (br s, 1H), 4.34-4.16 (m, 4H), 3.75 (br s, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.12 (br s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 2H)。
工程1:2−クロロ−4−シクロプロピル−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン
バイアルに、2,4−ジクロロ−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(141mg、0.492mmol)、シクロプロピルボロン酸(46.5mg、0.541mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(41.0mg、0.0492mmol)及びリン酸三カリウム(266mg、1.23mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(2.5mL)を加え、反応混合物を窒素で脱気し、一晩、80℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−4−シクロプロピル−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(56.6mg、39%)をベージュ色の固体として得た。次の工程でそのまま用いた:LC−MS(方法A):m/z=293.1(M+H)+、1.03分間。
工程2:(S)−5−(4−シクロプロピル−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−シクロプロピル−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン。
マイクロ波用のバイアルに、2−クロロ−4−シクロプロピル−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロプリノ[8,9−c][1,4]オキサジン(56.6mg、0.193mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(59.8mg、0.271mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11.0mg、0.0155mmol)、炭酸ナトリウム(28.7mg、0.271mmol)及び酢酸カリウム(26.8mg、0.271mmol)を加えた。アセトニトリル(2.5mL)及び水(0.5mL)を加え、反応混合物に窒素を通して2分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で30分間、140℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノールで精製して、部分的に精製した生成物を得た。残留物をキラルSFC(Berger MG II、21.1mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中 40%メタノール)により更に精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの(S)−5−(4−シクロプロピル−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−シクロプロピル−6,6,9−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(12.5mg、18%、14.1mg、21%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 2H)、保持時間=0.709;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H)、保持時間=0.807。
1−(2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)シクロブタンカルボニトリル
窒素下、−78℃で、2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(130mg、0.476mmol)のテトラヒドロフラン(2.4mL)中溶液に、シクロブタンカルボニトリル(46μL、0.48mmol)及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(520μL、0.52mmol、テトラヒドロフラン中 1.0M[非滴定])を加えた。15分後、冷却槽を取り外し、室温まで温まるにまかせた。19時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。バイアル中で得られた粗生成物に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(35.5mg、10mol%)、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(163mg、0.714mmol)、炭酸ナトリウム(76mg、0.71mmol)及び酢酸カリウム(70mg、0.71mmol)を加えた。窒素流下で、アセトニトリル(2.4mL)及び蒸留水(0.5mL)を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 10%メタノール)、次にRP−HPLCで精製して、1−(2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)シクロブタンカルボニトリル(60mg、2工程で33%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 4.32-4.10 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.65 (s, 6H)。
5−(4−シクロブチル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
バイアル中で、2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(85.2mg、0.312mmol)及び[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(12.9mg、5mol%)を計量した。窒素流下で、無水テトラヒドロフラン(1mL)及びシクロブチル亜鉛ブロミド(0.7mL、0.343mmol、テトラヒドロフラン中 0.5M[非滴定])を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を60℃で19時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。バイアル中で得られた粗生成物に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(26.7mg、10mol%)、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(123mg、0.537mmol)、炭酸ナトリウム(57mg、0.54mmol)及び酢酸カリウム(53mg、0.54mmol)を加えた。窒素流下で、アセトニトリル(1.8mL)及び蒸留水(0.4mL)を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 10%メタノール)、次にRP−HPLCで精製して、5−(4−シクロブチル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(48mg、2工程で38%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 2H), 7.14 (br s, 2H), 4.27-4.10 (m, 5H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)。
工程1:1−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール
−78℃まで冷却した2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(3.00g、11.0mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(44mL)中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(11mL、22mmol、テトラヒドロフラン中 2M[非滴定])を15分かけて加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、シクロプロピルメチルケトン(3.3mL、33mmol)を加え、反応混合物を−78℃で更に1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温まるにまかせた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 40%酢酸エチル)で精製した。残留物をジクロロメタン中に再溶解し、ヘプタンを加えた。スラリーを部分的に濃縮し、沈殿物を集め、ヘプタンで洗浄して、ラセミの1−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(2.24g、57%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.49-6.40 (m, 1H), 6.00-5.87 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.47-1.23 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 1H), 0.53-0.38 (m, 3H)。
工程2:1−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)エタノール
ラセミの1−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(1.30g、3.64mmol)のメタノール(7.3mL)中懸濁液に、p−トルエンスルホン酸(7mg、1mol%)を加え、混合物を19時間激しく撹拌した。濾過後、沈殿物を、ヘプタンで洗浄し、集めた。更なる化合物を、母液を濃縮乾固することにより得、最小量のジクロロメタン中に再溶解し、ヘプタンを加え、減圧下で部分的に濃縮し、沈殿物を濾過して、ヘプタンで洗浄した。合わせた固体を、ラセミの1−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)エタノール(965mg、97%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.61-0.53 (m, 1H), 0.53-0.32 (m, 2H), 0.32-0.17 (m, 1H)。
工程3:2,4−ジクロロ−6−シクロプロピル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
ラセミの1−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)エタノール(503mg、1.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)中溶液に、炭酸セシウム(1.80g、5.53mmol)及び1,2−ジブロモエタン(0.48mL、5.6mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 30%酢酸エチル)で精製して、ラセミの2,4−ジクロロ−6−シクロプロピル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(166mg、30%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.45-4.36 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 0.71-0.56 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 1H), 0.28-0.18 (m, 1H)。
工程4:(R)−5−(4,6−ジシクロプロピル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(S)−5−(4,6−ジシクロプロピル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
バイアルに、ラセミの2,4−ジクロロ−6−シクロプロピル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(166mg、0.553mmol)、酢酸パラジウム(II)(6.2mg、5mol%)、n−ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(20.9mg、10mol%)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(87.7mg、0.581mmol)及び炭酸セシウム(541mg、1.66mmol)を計量した。脱気したトルエン(2.8mL)、蒸留水(0.3mL)を窒素流下で加えて、バイアルを密閉した。反応混合物を110℃で18時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をceliteに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。バイアル中で得られた粗生成物に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(41mg、10mol%)、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(189mg、0.830mmol)、炭酸ナトリウム(118mg、1.11mmol)及び酢酸カリウム(109mg、1.11mmol)を加えた。窒素流下で、アセトニトリル(2.8mL)及び蒸留水(0.6mL)を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を105℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 10%メタノール)で、その後キラルSFC(Berger Cel-1、21.2mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中 35%メタノール)で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの(R)5−(4,6−ジシクロプロピル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(S)5−(4,6−ジシクロプロピル−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(23.3mg(tr=0.716分)及び20.8mg(tr=0.629分)、2工程で合計22%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (br s, 2H), 4.37-4.05 (m, 4H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48-1.28 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.67-0.47 (m, 2H), 0.42-0.29 (m, 1H), 0.25-0.13 (m, 1H)。
工程1:1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール
−78℃まで冷却した2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(5.00g、18.3mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(73mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(11.0mL、27.5mmol、ヘキサン中 2.5M[非滴定])を10分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−78℃で35分間撹拌し、アセトアルデヒド(3.2mL、55mmol)を加え、反応混合物を−78℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで温まるにまかせた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 50%酢酸エチル)により2回精製して、ラセミの1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(2.34g、40%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.97-5.86 (m, 1H), 5.39-5.21 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 2.51-2.28 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 6H)。
工程2:1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)エタノール
ラセミの1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(1.52g、4.81mmol)のメタノール(9.6mL)中懸濁液に、p−トルエンスルホン酸(9mg、1mol%)を加え、混合物を3時間激しく撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタン中に溶解した。ヘプタンを加え、溶液を減圧下で部分的に濃縮し、沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、ラセミの1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)エタノール(1.08g、96%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
工程3:2,4−ジクロロ−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
ラセミの1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)エタノール(767mg、3.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(9.9mL)中溶液に、炭酸セシウム(3.23g、9.9mmol)及び1,2−ジブロモエタン(0.86mL、9.9mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで濯いで、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 40%酢酸エチル)で精製して、ラセミの2,4−ジクロロ−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(223mg、26%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
工程4:4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
ラセミの2,4−ジクロロ−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(223mg、0.860mmol)及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(149mg、1.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(3.4mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.2mmol)を加え、混合物を50℃で19時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 40%酢酸エチル)で精製して、ラセミの4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(199mg、76%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.60-5.40 (m, 1H), 5.18-4.79 (m, 1H), 4.67-3.80 (m, 5H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.44 (m, 2H)。
工程5:(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
バイアルに、ラセミの4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(198mg、0.648mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(48.3mg、10mol%)、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(221mg、0.971mmol)、炭酸ナトリウム(103mg、0.971mmol)及び酢酸カリウム(95.3mg、0.971mmol)を計量した。窒素流下で、アセトニトリル(3.2mL)及び蒸留水(0.7mL)を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を100℃で48時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 10%メタノール)、続いてキラルSFC(Berger Cel-1、21.2mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中 35%メタノール)で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−メチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(12.7mg(tr=0.579分)及び15.2mg(tr=0.445分)、合計12%)を白色の固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.11-5.47 (m, 1H), 4.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H)。
1−(2−クロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−オール
2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(80.0mg、0.293mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(1mL)中溶液に、アゼチジン−3−オール塩酸塩(32mg、0.293mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.153mL、0.879mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2.2mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。溶液に、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(110mg、0.293mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(23.9mg、0.0293mmol)を加え、混合物に120℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1ml)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、1−(6,6−ジメチル−2−(3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−オールを得た。4.0M 塩化水素のジオキサン(3.52mmol、0.879mL)中溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、RP−HPLCで精製して、1−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−オール(25.7mg、22%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 5.89-5.68 (m, 1H), 4.76-4.60 (m, 3H), 4.23-4.04 (m, 6H), 1.60 (s, 6H)。
1−(2−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル
2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(80.0mg、0.293mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(1mL)中溶液に、アゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩(34.7mg、0.293mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.153mL、0.879mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2.2mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(81.6mg、0.293mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(23.9mg、0.0293mmol)を加え、混合物に90℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、1−(2−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル(4.05mg、3%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.75 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.11-3.90 (m, 2H), 1.61 (s, 6H)。
2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(80.0mg、0.293mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(1mL)中溶液に、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(36.2mg、0.293mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.153mL、0.879mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2.2mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(110mg、0.293mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(23.9mg、0.0293mmol)を加え、混合物に100℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−2−(3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリンを得た。4.0M 塩化水素のジオキサン(3.52mmol、0.879mL)中溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をRP−HPLCで精製して、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(6.86mg、6%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 6.3, 3.9 Hz, 5H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。
1−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル
2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(80.0mg、0.293mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(1mL)中溶液に、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(36.2mg、0.293mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.153mL、0.879mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2.2mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(110mg、0.293mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(23.9mg、0.0293mmol)を加え、混合物に100℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、1−(6,6−ジメチル−2−(3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリルを得た。4.0M 塩化水素のジオキサン(3.52mmol、0.879mL)中溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、RP−HPLCで精製して、1−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル(47.6mg、41%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.74 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 1.60 (s, 6H)。
5−(6,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(120mg、0.439mmol)を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2.2mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(35.4mg、0.439mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(36.6mg、0.0439mmol)を加え、混合物に100℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1ml)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−6,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(51.0mg、36%)を得た。物質を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(1.4mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(35.4mg、0.160mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(13.1mg、0.0160mmol)を加え、混合物に110℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(3×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(6,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(13.9mg、23%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.08 (s,2H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。
工程1:1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)シクロブタノール
−78℃まで冷却した2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(3.00g、11.0mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(52mL)中溶液に、テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼンの混合物(11mL、22mmol)中のリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、シクロブタノン(2.46mL、33mmol)を加え、反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム/氷溶液でクエンチし、水層をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、固体を濾過により集め、乾燥して、1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)シクロブタノール(2.29g、61%)を得、これを次の工程でそのまま用いた。
工程2:1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)シクロブタノール
1−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)シクロブタノール(2.29g、6.67mmol)のメタノール(27mL)中の撹拌した溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(5.75mg、0.0334mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粘性の塊が残り、これをジクロロメタン(5mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、乾燥した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)シクロブタノール(1.57g、6.06mmol)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 2H)。
工程3:2,4−ジクロロ−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン]
1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−8−イル)シクロブタノール(500mg、1.93mmol)のアセトニトリル(5.6mL)中溶液に、炭酸セシウム(1.57g、4.82mmol)及び1,2−ジブロモエタン(0.334mL、3.86mmol)をキャップしたバイアル中に加えた。反応混合物を16時間、80℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜15%酢酸エチル)で精製して、2,4−ジクロロ−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン](345mg、63%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.25-4.15 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H)。
工程4:5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン]−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2,4−ジクロロ−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン](80.0mg、0.281mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(1.1mL)中溶液に、3−アザビシクロ[2.2.1]ヘキサン塩酸塩(40.3mg、0.337mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.148mL、0.842mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2.6mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(62mg、0.281mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11.7mg、0.0140mmol)を加え、混合物に110℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(1×2mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン]−2−イル)ピリミジン−2−アミン(38.8mg、35%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 3H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.51-1.40 (m, 2H)。
5−(4−シクロプロピル−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン]−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2,4−ジクロロ−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン](100mg、0.351mmol)を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2.8mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、シクロプロピルボロン酸(30.1mg、0.351mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.3mg、0.0175mmol)を加え、混合物に120℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−4−シクロプロピル−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン]を得た。その物質を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(3.2mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(77.6mg、0.351mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.3mg、0.0175mmol)を加え、混合物に110℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−シクロプロピル−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−6,1’−シクロブタン]−2−イル)ピリミジン−2−アミン(38mg、31%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H)。
工程1:4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
4,6−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.32g、4.85mmol)のジクロロメタン(20mL)中の撹拌した溶液に、p−トルエンスルホン酸(27.3mg、0.160mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.12g、13.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.32g、91%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.78-5.71 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 3H), 4.06-3.95 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H)。
工程2:2−(4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
−78℃まで冷却した4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.32g、4.85mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(23mL)中溶液に、2Mのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン(4.85mL、9.7mmol)中溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、アセトン(1.1mL、14.6mmol)を加え、反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム/氷溶液でクエンチし、水層をジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、乾燥した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(1.29g、80%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 6.36 (d, J= 11.0, 2.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.74-1.48 (m, 8H)。
工程3:2−(4,6−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.29g、3.91mmol)のメタノール(16mL)中の撹拌した溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.68mg、0.00977mmol)を加え、得られた混合物を35℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粘性の塊が残り、これをジクロロメタン(5mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、2−(4,6−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(946mg、98%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.57 (s, 6H)。
工程4:7,9−ジクロロ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン
0℃の2−(4,6−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(860mg、3.49mmol)のジクロロメタン(17.5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(309mg、12.2mmol)を加え、懸濁液を15分間撹拌した。2−ブロモエチルジフェニルスルホニウム トリフルオロメタンスルホナート(1.71g、4.19mmol)を加え、懸濁液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出して、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜25%酢酸エチル)で精製して、7,9−ジクロロ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(228mg、24%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)。
工程5:9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−7−クロロ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン
7,9−ジクロロ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(140mg、0.514mmol)のイソプロパノール(2mL)中の撹拌した溶液に、3−アザビシクロ[2.2.1]ヘキサン塩酸塩(73.8mg、0.618mmol)及びジイソプロピルアミン(0.272mL、1.54mmol)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を、密閉したチューブ中、150℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷めるにまかせ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸エチル)で精製して、9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−7−クロロ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(134mg、82%)を得、次の工程でそのまま用いた
工程6:5−(9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン。
9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−7−クロロ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1Hピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ−[2,1−c][1,4]オキサジン(62.0mg 0.194mmol)を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(42.9mg、0.194mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(8.08mg、0.00969mmol)を加え、混合物に120℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、RP−HPLCで精製して、5−(9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(28.2mg、38%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H)。
5−(9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピラジン−2−アミン。
9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−7−クロロ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(62.0mg 0.194mmol)を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(2mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミン(42.9mg、0.194mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(8.08mg、0.00969mmol)を加え、混合物に120℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、RP−HPLCで精製して、5−(9−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピラジン−2−アミン(18.3mg、25%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.18-4.09 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.40-1.36 (m, 2H)。
5−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
2−クロロ−4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(50.0mg、0.179mmol)を、アセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(1.6mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(51.3mg、0.179mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.48mg、0.00897mmol)を加え、混合物に110℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(3×1mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(19.7mg、27%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39-6.99 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H)。
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−シクロペンチル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−アミン。
2,4−ジクロロ−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(40mg、0.146mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(0.586mL)中溶液に、アミノシクロペンタン(13.1mg、0.153mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0773mL、0.438mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物をアセトニトリル:1M 炭酸カリウムの1:1混合物(1.3mL)中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(32.3mg、0.146mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6.1mg、0.0146mmol)を加え、混合物に110℃で5分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル(1×2ml)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−シクロペンチル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−4−アミン(43.3mg、78%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 1.60-1.58 (m, 7H), 4.63 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.79-1.52 (m, 7H), 1.59 (s, 6H), 4.70-4.55 (m, 1H)。
工程1:(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.50mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(4mL)の撹拌した溶液に、ビス(ピナコラトジボラン)(175mg、0.65mmol)、酢酸カリウム(148mg、1.5mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(20.9mg、0.025mmol)を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、反応混合物を90℃で5.5時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの粗混合物を得、更に精製することなく次の工程に用いた。
工程2:4−シクロプロピル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
2−クロロ−4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(50mg、0.18mmol)、及び(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸と5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(120mg)との粗混合物を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、アセトニトリル(2.5mL)及び脱気水(0.5mL)中に溶解した。その溶液に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(12.7mg、0.018mmol)、酢酸カリウム(25mg、0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(27mg、0.25mmol)を加え、混合物に140℃で40分間マイクロ波を照射した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、4−シクロプロピル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(30.6mg、47%、2工程)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 4H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.33-1.26 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H)。
工程1:(6−アミノ−5−シアノピリジン−3−イル)ボロン酸及び2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリル
撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、2−アミノ−5−ブロモニコチノニトリル(100mg、0.51mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(4mL)の撹拌した溶液に、ビス(ピナコラトジボラン)(175mg、0.66mmol)、酢酸カリウム(149mg、1.52mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.025mmol)を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、(6−アミノ−5−シアノピリジン−3−イル)ボロン酸と2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリルとの粗混合物を得、更に精製することなく次の工程に用いた。
工程2:2−アミノ−5−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ニコチノニトリル
2−クロロ−4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(50mg、0.18mmol)、及び(6−アミノ−5−シアノピリジン−3−イル)ボロン酸と2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリル(120mg)との粗混合物を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、アセトニトリル(2.5mL)及び脱気水(0.5mL)中に溶解した。その溶液に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(12.7mg、0.018mmol)、酢酸カリウム(25mg、0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(27mg、0.25mmol)を加え、混合物に140℃で40分間マイクロ波を照射した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、2−アミノ−5−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ニコチノニトリル(4.1mg、6%、2工程)を得た:LCMS RT=5.07分、m/z=362.2[M+H]+。
工程1:4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−2−(トリブチルスタンニル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
2−クロロ−4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(80mg、0.287mmol)及びビス(トリブチルスズ)(0.25mL、0.502mmol)を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、1,4−ジオキサン(2mL)中に溶解し、混合物を窒素ガスで15分間パージした。次にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(34.2mg、0.046mmol)を加え、反応混合物に150℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル中に溶解し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をceliteに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜15%酢酸エチル)で精製して、4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−2−(トリブチルスタンニル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(115mg、75%)を透明な油状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26-4.20 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.65-1.56 (m, 8H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.14-1.08 (m, 6H), 0.94-0.86 (m, 9H)。
工程2:7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド
7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.0g、5.05mol)及びクロロホルム(20mL)の撹拌した溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(2.83g、12.6mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、クロロホルム(10mL)で洗浄し、白色の固体を強い減圧下で乾燥した。その固体(得られた固体)をジクロロメタンとメタノールの混合物中に溶解し、celiteに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、3%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中 0〜20%メタノール)で精製して、7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド(580mg、54%)を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた。
工程3:7−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド
0℃で、7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド(425mg、1.99mmol)及びN,N−ジメチルホルムアルデヒド(5.5mL)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、5.96mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(74mg、0.199mmol)及び2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.78mL、3.97mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、7−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド及び7−ブロモ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシドの約3:2の混合物であるN−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メタン位置異性体(580mg、54%)を、橙色の泡状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6;N−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メタン異性体の約3:2の混合物として報告された)δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 0.6 H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 0.6H), 5.76 (s, 1.3H), 5.48 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 1.4H), 3.56-3.50 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 3H), -0.01 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。
工程4:7−ブロモ−N−(tert−ブチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
7−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン 5−オキシド(102mg、0.296mmol)及び1,2−ジクロロエタン(1.5mL)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.195mL、1.11mmol)、t−ブチルアミン(0.039mL、0.37mmol)及びブロモトリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(180mg、0.385mmol)を加え、反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜50%酢酸エチル)で精製して、7−ブロモ−N−(tert−ブチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン及び7−ブロモ−N−(tert−ブチル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンの約3:2の混合物であるN−SEM位置異性体(47mg、40%)を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6;N−SEM位置異性体の約3:2の混合物として報告された)δ 8.00 (s, 0.7H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 0.7H), 7.77 (s, 1H), 6.02 (br s, 0.8H), 5.77 (s, 2H), 5.54 (s, 1.6H), 5.43 (br s, 1H), 3.63-3.57 (m, 3.7H), 1.02-0.89 (m, 3.8H), 0.00 (s, 6H), -0.02 (s, 9H)。
工程5:N−(tert−ブチル)−7−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−2−(トリブチルスタンニル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(64.5mg、0.12mmol)及び7−ブロモ−N−(tert−ブチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(46mg、0.115mmol)を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、1,4−ジオキサン(2.5mL)中に溶解し、混合物を窒素ガスで10分間パージした。次に、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(22mg、0.115mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.3mg、0.012mmol)を加え、反応混合物に140℃で35分間マイクロ波を照射した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル中に溶解して、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗N−(tert−ブチル)−7−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得、更に精製することなく次の工程に用いた。
工程6:7−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
N−(tert−ブチル)−7−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(64.7mg、0.115mmol)を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、ジクロロメタン(1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)中に溶解し、反応混合物に120℃で20分間マイクロ波を照射した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、7−(4−シクロプロピル−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(4.1mg、10%、2工程)を得た:LCMS RT=4.06分、m/z=377.2[M+H]+。
工程1:2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−カルバルデヒド
−78℃まで冷却した化合物 2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(10g、36.6mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、2M リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン(36.6mL、73.2mmol)中溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−78℃で45分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアルデヒド(8.03g、109.8mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を滴下して加え、反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)でクエンチし、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中20%酢酸エチル)で精製して、粗2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−カルバルデヒド(6g、54%)を得、次の工程でそのまま用いた:LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=1.082分、m/z 310.1[M+H+]。
工程2:(2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)メタノール
化合物2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−カルバルデヒド(6g、19.37mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(733mg、19.37mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製して、(2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)メタノール(3g、49%)を得た:LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=0.937分、m/z 228.0[M−THP+H+]。
工程3:2−クロロ−8−(クロロメチル)−N,N−ジメチル−9H−プリン−6−アミン塩酸塩
化合物(2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)メタノール(311mg、0.9975mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(1mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、2−クロロ−8−(クロロメチル)−N,N−ジメチル−9H−プリン−6−アミン塩酸塩(251mg、定量的(quantitive))を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=0.904分、m/z 245.9[M+H+]、247.9[M+3]。
工程4:3−((2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9H−プリン−8−イル)メトキシ)プロパン−1−オール
2−クロロ−8−(クロロメチル)−N,N−ジメチル−9H−プリン−6−アミン塩酸塩(245mg、0.867mmol)の1,3−プロパンジオール(3mL)中混合物を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、RP−HPLCで精製して、化合物3−((2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9H−プリン−8−イル)メトキシ)プロパン−1−オール(138mg、56%)を白色の固体として得た:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.799分、m/z 286.1[M+H+]、288.1[M+3]。
工程5:2−クロロ−8−((3−クロロプロポキシ)メチル)−N,N−ジメチル−9H−プリン−6−アミン
化合物3−((2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−9H−プリン−8−イル)メトキシ)プロパン−1−オール(285mg、0.997mmol)の撹拌したジクロロメタン(10mL)中溶液に、二塩化スルフリル(1mL)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、2−クロロ−8−((3−クロロプロポキシ)メチル)−N,N−ジメチル−9H−プリン−6−アミン(342mg、定量的)を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.856分、m/z 303.8[M+H+]。
工程6:2−クロロ−N,N−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−4−アミン
化合物2−クロロ−8−((3−クロロプロポキシ)メチル)−N,N−ジメチル−9H−プリン−6−アミン(339mg、0.995mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(5mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(412mg、2.99mmol)を加えた。反応混合物を100℃で30分間加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル(80mL)及び水(30mL)で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCで精製して、2−クロロ−N,N−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−4−アミン(70mg、26%)を得た:LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=0.945分、m/z 268.1[M+H+]、270.1[M+3]。
工程7:5−(4−(ジメチルアミノ)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
2−クロロ−N,N−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−4−アミン(30mg、0.112mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(3:1、2.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。この溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(30mg、0.112mmol)、炭酸カリウム(46mg、0.336mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10mg、0.0141mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(ジメチルアミノ)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(8mg、19%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.05-1.90 (m, 2H)。
LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.789分、m/z 374.9[M+H+]
N,N−ジメチル−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−4−アミン
2−クロロ−N,N−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−4−アミン(30mg、0.112mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(3:1、3.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(35mg、0.112mmol)、リン酸カリウム(71mg、0.336mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(5mg、0.0071mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をRP−HPLCで精製して、N,N−ジメチル−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−4−アミン(5.6mg、12%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.23-2.20 (m, 2H)。LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=1.363分、m/z 418.1[M+H+]
工程1:8−アリル−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(15g、54.92mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)中溶液に、1,2−ジクロロエタン(50mL)、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]塩化ニッケル(II)(7.44g、13.73mmol)及び1M アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(274.6mL、274.6mmol)中溶液を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(24.93g、109.84mmol)を加え、得られた混合物を25℃で更に30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 30%酢酸エチル)で精製して、8−アリル−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(7.5g、44%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.17-6.07 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.92-1.63 (m, 4H)。
工程2:2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール
8−アリル−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(4g、12.77mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)中溶液を、−78℃まで冷却した。撹拌しながら、その溶液にオゾンを通して15分間バブリングした。その溶液に窒素を通して5分間バブリングすることにより、過剰のオゾンを除去した。水素化ホウ素ナトリウム(966mg、25.54mmol)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を飽和アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(1.5g、37%)を得た:LCMS(ESI、0−60AB/2分):RT=1.178分、m/z232.9[M−THP+H+]。
工程3:2−(2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール
2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(121mg、0.382mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、3−メトキシ−アゼチジン塩酸塩(71mg、0.573mmol)及び炭酸カリウム(158mg、1.14mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、100%酢酸エチル)で精製して、2−(2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(70mg、50%)を得た:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.680分、m/z 368.1[M+H+]。
工程4:2−クロロ−8−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン塩酸塩
2−(2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(50mg、0.136mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、二塩化スルフリル(2mL)を加えた。反応混合物を還流下で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗2−クロロ−8−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン塩酸塩(41mg、定量的)を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、0−60AB/2分):RT=1.081分、m/z302.0[M+H+]。
工程5:2−(2−(2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)エトキシ)エタノール
エチレングリコール(10mL)中の粗2−クロロ−8−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン塩酸塩(229mg、0.758mmol)を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、RP−HPLCで精製して、2−(2−(2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)エトキシ)エタノール(20mg、8%)を得た:LCMS(ESI、0−60AB/2分):RT=0.995分、m/z327.9[M+H+]。
工程6:2−クロロ−8−(2−(2−クロロエトキシ)エチル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン
2−(2−(2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)エトキシ)エタノール(20mg、0.061mmol)のジクロロメタン(1mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(1mL)を加えた。反応混合物を還流下で2分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗2−クロロ−8−(2−(2−クロロエトキシ)エチル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン(21mg、定量的)を得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、0−60AB/2分):RT=1.126分、m/z346.0[M+H+]。
工程7:2−クロロ−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン
2−クロロ−8−(2−(2−クロロエトキシ)エチル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−9H−プリン(20mg、0.058mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(5mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−クロロ−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン(10mg、56%)を得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、0−60AB/2分):RT=1.007分、m/z309.8[M+H+]。
工程8:4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン
2−クロロ−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン(30mg、0.097mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(2:1、3.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(32mg、0.146mmol)、リン酸カリウム(62mg、0.29mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7mg、0.097mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCで精製して、4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン(5.3mg、12%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H)。
工程1:(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)メタノール
(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)メタノール(100mg、0.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(128mg、0.99mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(39mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を分取TLC(石油エーテル中 50%酢酸エチル)で精製して、(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)メタノール(97mg、84%)を得た:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.825分、m/z 349.8[M+H+]。
工程2:2−(2−クロロ−8−(クロロメチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩
(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)メタノール(20mg、0.0572mmol)のジクロロメタン(2mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(20mg、0.172mmol)を加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗2−(2−クロロ−8−(クロロメチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(23mg、定量的)を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=0.797分、m/z 283.9[M+H+]。
工程3:3−((6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)メトキシ)プロパン−1−オール
2−(2−クロロ−8−(クロロメチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(350mg、1.092mmol)の1,3−プロパンジオール(3mL)中混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、RP−HPLCで精製して、3−((6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)メトキシ)プロパン−1−オール(268mg、76%)を白色の固体として得た:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.727分、m/z 323.9[M+H+]。
工程4:2−(2−クロロ−8−((3−クロロプロポキシ)メチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩
3−((6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)メトキシ)プロパン−1−オール(250mg、0.772mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(246mg、2.082mmol)を加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、2−(2−クロロ−8−((3−クロロプロポキシ)メチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(278mg、定量的)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.776分、m/z 342.1、344.1[M+H+]。
工程5:4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン
2−(2−クロロ−8−((3−クロロプロポキシ)メチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(250mg、0.66mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(5mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(273mg、1.98mmol)を加えた。反応混合物を30分間、100℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈した。分離した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(151mg、74.8%)を得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.797分、m/z 305.8[M+H+]。
工程6:5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(50mg、0.164mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(2:1、3.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(36mg、0.164mmol)、リン酸カリウム(104mg、0.492mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10mg、0.0141mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(7mg、12%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H)。LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=1.118分、m/z365.2[M+H+]。
工程1:2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール
2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(900mg、2.84mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(919mg、7.13mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(355mg、2.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、100%酢酸エチル)で精製して、2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(750mg、73%)を得た:LCMS(ESI、0−60AB/2分):RT=1.309分、m/z364.1[M+H+]。
工程2:2−(2−クロロ−8−(2−クロロエチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩
2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)エタノール(750mg、2.06mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(2mL)を加えた。反応混合物を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗2−(2−クロロ−8−(2−クロロエチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(615mg、89%)を得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、0−60AB/2分):RT=1.231分、m/z298.0[M+H+]。
工程3:2−(2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)エトキシ)エタノール
2−(2−クロロ−8−(2−クロロエチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(615mg、1.84mmol)のエチレングリコール(10mL)中混合物を、110℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、2−(2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)エトキシ)エタノール(100mg、17%)を得た:LCMS(ESI、10−80AB/2分):RT=0.968分、m/z 323.9[M+H+]。
工程4:2−(2−クロロ−8−(2−(2−クロロエトキシ)エチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン
2−(2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)エトキシ)エタノール(100mg、0.309mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(1mL)を加えた。反応混合物を還流下で2時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固して、2−(2−クロロ−8−(2−(2−クロロエトキシ)エチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン(105mg、定量的)を得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、5−95AB/2分):RT=0.727分、m/z342.0[M+H+]。
工程5:4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン
2−(2−クロロ−8−(2−(2−クロロエトキシ)エチル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン(105mg、0.309mmol)の4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(5mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(213mg、1.55mmol)を加えた。反応混合物を110℃まで1時間加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル(60mL)及び水(50mL)で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン(60mg、64%)を得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、5−95AB/2分):RT=0.708分、m/z306.0[M+H+]。
工程6:5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン(30mg、0.0983mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(2:1、3.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(33mg、0.147mmol)、リン酸カリウム(63mg、0.295mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7mg、0.098mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,5−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(4.0mg、11%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 2H), 5.51-5.48 (m, 1H), 4.67-4.66 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H)。
工程1:2−(2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール
2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(2.0g、5.67mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.19g、17.01mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、ピロリジン(431mg、6.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 35%酢酸エチル)で精製して、2−(2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(1.7g、82%)を得た:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.847分、m/z366.1[M+H+]。
工程2:3−((2−(2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール
2−(2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(500mg、1.367mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)中溶液に、二塩化スルフリル(484mg、4.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。1,3−プロパンジオール(2.016g、26.5mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及びN,N−ジメチルホルムアルデヒド(5mL)中混合物に、水素化ナトリウム(548mg、鉱油中 60%、13.7mmol)を0℃で加え、10分間撹拌した。2つの反応混合物を調製してすぐに合わせ、0℃で25分間撹拌した。水(1mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、3−((2−(2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(205mg、44%)を得た:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.793分、m/z 339.9[M+H+]。
工程3:2−クロロ−8−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン塩酸塩
3−((2−(2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(80mg、0.235mmol)のジクロロメタン(2mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(84mg、0.708mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、2−クロロ−8−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン塩酸塩(103mg、定量的)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた:MS(ESI):m/z358.1[M+H+]。
工程4:2−クロロ−6,6−ジメチル−4−(ピロリジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン
2−クロロ−8−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン塩酸塩(61mg、0.155mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(2mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(64mg、0.464mmol)を加えた。反応混合物を30分間、100℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(10mL)で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、更に精製することなく次の工程に用いられる2−クロロ−6,6−ジメチル−4−(ピロリジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(42mg、84%)へと減圧下で濃縮乾固した:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.906分、m/z 321.9[M+H+]。
工程5:5−(6,6−ジメチル−4−(ピロリジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−クロロ−6,6−ジメチル−4−(ピロリジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(50mg、0.155mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(3:1、2.5mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(34mg、0.155mmol)、リン酸カリウム(100mg、0.472mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.0283mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(6,6−ジメチル−4−(ピロリジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(8.2mg、14%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.39 (s, 2H), 4.64-4.61 (m, 2H), 4.45-3.65 (m, 6H), 2.22-2.04 (m, 6H), 1.74 (s, 6H)。
5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(50mg、0.1635mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(3:1、2.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(47mg、0.1635mmol)、リン酸カリウム(104mg、0.492mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.0212mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(17.8mg、25.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38-7.01 (m, 1H), 6.65-6.48 (m, 2H), 5.96-5.15 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.39-4.38 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 2H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−クロロ−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(50mg、0.1614mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(3:1、2.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(46mg、0.1614mmol)、リン酸カリウム(103mg、0.484mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.0212mmol)を加え、混合物に110℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をRP−HPLCで精製して、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリジン−2−アミン(18mg、25.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.68-4.52 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 3H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
工程1:2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール
2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(770mg、2.32mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(899mg、6.97mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(277mg、2.32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、石油エーテル中 30%酢酸エチル)で精製して、2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(700mg、79.9%)を得た:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.834分、m/z 378.1[M+H+]。
工程2:3−((2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール
2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(1.0g、2.65mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中溶液に、イオウの二塩化物(sulfurous dichloride)(0.6mL、7.94mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。
ii)1,3−プロパンジオール(2.016g、26.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)及びN,N−ジメチルホルムアルデヒド(10mL)中混合物に、水素化ナトリウム(954mg、鉱油中 60%、23.85mmol)を0℃で加え、10分間撹拌した。2つの反応混合物を調製してすぐに合わせ、0℃で5分間撹拌した。水(1mL)を加え、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、3−((2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(110mg、11.8%)を得た:LCMS(ESI、10−80AB/2.0分):RT=1.016分、m/z 352.1[M+H+]。
工程3:2−(2−クロロ−8−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩
3−((2−(6−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(50mg、0.1421mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル(51mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、2−(2−クロロ−8−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(58mg、定量的)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.797分、m/z 369.9[M+H+]。
工程4:4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,6−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン
2−(2−クロロ−8−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(50mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(5mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(51mg、0.369mmol)を加えた。反応混合物を30分間、100℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル(60mL)及び水(20mL)で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,6−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(41mg、定量的)を得、更に精製することなく次の工程に用いた:LCMS(ESI):LCMS(ESI、5−95AB/1.5分):RT=0.824分、m/z 333.9[M+H+]。
工程5:5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,6−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン(45mg、0.135mmol)を、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒(3:1、2.0mL)中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(30mg、0.135mmol)、リン酸カリウム(86mg、0.405mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.0283mmol)を加え、混合物に110℃で45分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をRP−HPLCで精製して、5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6−ジメチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(14mg、26.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.03-5.33 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.48-1.43 (m, 2H)。
工程1:2,4−ジクロロ−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
2−(2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)プロパン−2−オール(1.42g、4.29mmol)のメタノール(6.4mL)中懸濁液に、p−トルエンスルホン酸(8.2mg、1mol%)を加え、混合物を18時間激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を無水N,N−ジメチルホルムアルデヒド(8.6mL)中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(900mg、6.44mmol)及びα−クロロアセトン(430μL、5.2mmol)を加え、混合物を密閉したバイアル中、60℃で6時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮乾固した後、残留物をトリフルオロ酢酸(8.6mL)中に溶解し、トリエチルシラン(3.5mL、21mmol)を加えた。反応物を、開口したフラスコ中、70℃で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 25%酢酸エチル)で精製して、ラセミの2,4−ジクロロ−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(604mg、3工程で49%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (dd, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 12.1, 10.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
工程2:4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン
ラセミの2,4−ジクロロ−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(300mg、1.04mmol)及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(180mg、1.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアルデヒド(4.2mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.6mmol)を加え、混合物を50℃で43.5時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中 25%酢酸エチル)で精製して、ラセミの4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(287mg、82%)を白色の固体として得た;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.63 (br m, 1H), 4.29-4.11 (m, 2H), 3.84 (br m, 2H), 3.72-3.57 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
バイアル内に、ラセミの4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−2−クロロ−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン(285mg、0.854mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(63.6mg、10mol%)、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(292mg、1.28mmol)、炭酸ナトリウム(136mg、1.28mmol)及び酢酸カリウム(126mg、1.28mmol)を計量した。窒素流下で、アセトニトリル(4.3mL)及び蒸留水(0.9mL)を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を110℃で18.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 10%メタノール)、次にキラルSFC(Berger Cel-1、21.2mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1% NH4OH中 35% MeOH)で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの(R)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び(S)−5−(4−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6,6,8−トリメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(63.4mg(tr=0.930分)及び55.3mg(tr=0.761分)、合計35%)(白色の固体)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 4.37-4.18 (m, 2H), 3.93-3.55 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。
5−(4−((5R)−5−メトキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び5−(4−((5S)−5−メトキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
工程5における2−(メトキシメチル)ピロリジンを5−メトキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンに置き換えることで、実施例1に記載された手順により標題化合物を調製した。得られたラセミの粗5−(4−(5−メトキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを、キラルSFC(MG II、21.1mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1% NH4OH中 15% MeOH)で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの5−(4−((5S)−5−メトキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び5−(4−((5R)−5−メトキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(10mg(tr=0.37分)及び12.4mg(tr=0.46分)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 4.02-3.37 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.46-1.41 (m, 1H)及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.04-3.42 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.40 (m, 1H)
5−(4−((5R)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び5−(4−((5S)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン。
工程5における2−(メトキシメチル)ピロリジンを5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンに置き換えることで、実施例1に記載された手順により標題化合物を調製した。得られたラセミの粗5−(4−(5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを、キラルSFC(MG II、21.1mm×150mm、5μm、70mL/分、0.1% NH4OH中 20% MeOH)で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの5−(4−((5R)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン及び5−(4−((5S)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6,6−ジメチル−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[4,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(9.5mg(tr=0.34分)及び9.1mg(tr=0.56分)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.02-3.46 (m, 2H), 2.41-1.65 (m, 4H), 1.58 (s, 6H)、及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.02-3.46 (m, 2H), 2.41-1.65 (m, 4H), 1.58 (s, 6H)
以下の一般的なHPLC法は、本発明の化合物を単離するために使用され得る。
また、以下のカラム3に参照される実施例において使用される手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した。実施例がカラム3で参照されない場合は、本明細書中に一般的に記載される手順の改変を使用して化合物を調製した。LCMS値は、方法A又は方法Bのいずれかを使用して決定した。
DLK TR−FRET阻害アッセイ
DLKキナーゼ反応物(キナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01% Triton X-100、0.01%ウシγ−グロブリン、2mM DTT、10mM MgCl2及び1mM EGTA)中に、5nM N末端GSTタグ化DLK(触媒ドメインのアミノ酸1−520)(Carna Bioscience)、40nM N末端HISタグ化MKK4 K131M基質及び30μM ATPを含有する)(20μL)と、20uMから開始して1:3で段階希釈した試験化合物とを、384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer)中、周囲温度で60分間インキュベートした。キナーゼ反応物をクエンチし、リン酸化したMKK4を検出するために、検出緩衝液(25mM Tris pH7.5、100mM NaCl、100mM EDTA、0.01% Tween-20及び200mM KF)中にユーロピウムクリプタート(Cisbio)で標識した2nM 抗リン酸化MKK4及びD2(Cisbio)で標識した23nM 抗HISを含有する、TR−FRET抗体混合物15μLを反応混合物に加えた。検出混合物を周囲温度で3時間インキュベートし、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin-Elmer)にて、Perkin-Elmer製のLANCE/DELFIA Dual Enhラベル(励起フィルター:UV2(TRF)320と、発光フィルター:APC665及びユーロピウム615)を使用してTR−FRETを検出した。表1に記載されるとおりの式(I)で示される化合物は、以下の表2に提供されるとおりのKi[マイクロモル(μM)]にてDLKキナーゼを阻害した。
Claims (45)
- 式(I):
[式中:
Aは、1つ以上の酸素原子を含む6〜10員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、並びにC3−6カルボシクリルは、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
Xは、N又はCHであり;
R1は、水素、−O−Rd、−N(Rd)2、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、該3〜12員カルボシクリル及び3〜12員ヘテロシクリルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−O−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、及び−N(Rb)−C(O)−Rbからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、並びにC2−6アルキニルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−O−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、及び−N(Rb)−C(O)−Rbからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
各Rbは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−O−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、及び−N(Rc)−C(O)−Rcからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し;
各Rcは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、3〜12員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−C6アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し;
各Rdは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、C3−6カルボシクリル、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−O−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、及び−N(Rc)−C(O)−Rcからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
R2は、3〜12員ヘテロシクリルであり、該3〜12員ヘテロシクリルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Re)2、−CN、−C(O)−N(Re)2、−O−Re、−O−C(O)−Re、−C(O)−Re、−C(O)−ORe、及び−N(Re)−C(O)−Reからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6カルボシクリル、並びにC2−6アルキニルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Re)2、−CN、−C(O)−N(Re)2、−O−Re、−O−C(O)−Re、−C(O)−Re、−C(O)−ORe、及び−N(Re)−C(O)−Reからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
各Reは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rf)2、−CN、−C(O)−N(Rf)2、−O−Rf、−O−C(O)−Rf、−C(O)−Rf、−C(O)−ORf、−N(Rf)−C(O)−Rf、並びに、オキソ、ハロ及びC1−3アルキル(これは、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC3−6カルボシクリル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのReは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し;そして
各Rfは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、及び3〜12員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、並びに3〜12員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、3〜12員カルボシクリル、3〜12員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−C6アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているか;或いは、2つのRfは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているC1−3アルキル、からなる群より独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成する]
で示される化合物、或いはその塩。 - Aが、1個の酸素原子を含む6、7、又は8員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、並びにC3−6カルボシクリルが、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている、請求項1及び3〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、並びにC3−6カルボシクリルが、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている、請求項1及び3〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、1個の酸素原子を含む7員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、並びにC3−6カルボシクリルが、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC3−6カルボシクリルから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている、請求項1及び3〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 追加の治療薬剤と組み合わせてなる、請求項16に記載の組成物。
- 追加の治療薬剤が化学療法剤である、請求項17に記載の組成物。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン若しくはその一部の変性を阻害又は防止するための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩をCNSニューロンに投与することを含む、方法。
- 前記CNSニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項19に記載の方法。
- 請求項20に記載の方法であって、薬剤の投与後に、ヒト患者にCNSニューロンをグラフト又は移植することを更に含む、方法。
- CNSニューロンが、ヒト患者中に存在する、請求項19に記載の方法。
- CNSニューロンに投与することが、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤中の式(I)で示される前記化合物を投与することを含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- CNSニューロンに投与することが、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内 間質内注入及び埋め込まれた送達デバイスからなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項19、22又は23に記載の方法。
- 1つ以上の追加の医薬的薬剤を投与することを更に含む、請求項19〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)で示される化合物を投与することが、JNKのリン酸化の、JNKの活性の及び/又はJNKの発現の減少をもたらす、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)で示される化合物を投与することが、cJunのリン酸化の、cJunの活性の及び/又はcJunの発現の減少をもたらす、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)で示される化合物を投与することが、p38のリン酸化の、p38の活性の及び/又はp38の発現の減少をもたらす、請求項19〜25のいずれか一項の請求項に記載の方法。
- 中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を、神経変性の疾患若しくは病態を有するか又は発症するリスクがある患者において阻害或いは防止するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
- 神経変性の疾患若しくは病態の1つ以上の症状を、それに罹患している患者において減少又は防止するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
- 神経変性の疾患又は病態の進行を、それに罹患している患者において減弱させるための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
- 前記神経変性の疾患又は病態が、以下:
アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口崩壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS痴呆症候群;重金属、工業用の溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害;緑内障、角膜ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型又は乾燥型AMDに伴う光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
からなる群より選択される、請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。 - 前記神経変性の疾患又は病態が、以下:
アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)
からなる群より選択される、請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。 - 式(I)で示される化合物が、1つ以上の追加の医薬的薬剤と組み合わせて投与される、請求項29〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬療法において使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を、神経変性の疾患若しくは病態を有するか又は発症するリスクがある患者において阻害或いは防止するための医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 神経変性の疾患若しくは病態の1つ以上の症状を、それに罹患している患者において減少又は防止するための医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 神経変性の疾患若しくは病態の進行を、それに罹患している患者において減弱させるための医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 前記神経変性の疾患又は病態が、以下:
アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口崩壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS痴呆症候群;重金属、工業用の溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害;緑内障、角膜ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型又は乾燥型AMDに伴う光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
からなる群より選択される、請求項36〜38のいずれか一項に記載の使用。 - 神経変性の疾患又は病態が、以下:
アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)
からなる群より選択される、請求項36〜38のいずれか一項に記載の使用。 - 中枢神経系(CNS)ニューロンの変性の治療的又は予防的処置のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- 神経変性の疾患若しくは病態の治療的又は予防的処置のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載される式(I)で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- 前記神経変性の疾患又は病態が、以下:
アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口崩壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS痴呆症候群;重金属、工業用の溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害;緑内障、角膜ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型又は乾燥型AMDに伴う光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
からなる群より選択される、請求項42に記載の化合物。 - 前記神経変性の疾患又は病態が、以下:
アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)
からなる群より選択される、請求項42に記載の化合物。 - 本明細書中に上述した発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562130315P | 2015-03-09 | 2015-03-09 | |
US62/130,315 | 2015-03-09 | ||
PCT/EP2016/054725 WO2016142310A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-03-07 | Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018512399A true JP2018512399A (ja) | 2018-05-17 |
JP6701225B2 JP6701225B2 (ja) | 2020-05-27 |
Family
ID=55456807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017547464A Expired - Fee Related JP6701225B2 (ja) | 2015-03-09 | 2016-03-07 | 三環式dlk阻害剤及びその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10131675B2 (ja) |
EP (1) | EP3268373B1 (ja) |
JP (1) | JP6701225B2 (ja) |
CN (1) | CN107406462B (ja) |
HK (1) | HK1244486A1 (ja) |
WO (1) | WO2016142310A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022518823A (ja) * | 2019-01-29 | 2022-03-16 | シャンドン スアンズ ファーマ カンパニー,リミテッド | ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11202000333UA (en) | 2017-07-14 | 2020-02-27 | Hoffmann La Roche | Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
WO2019071147A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD |
MA50356A (fr) | 2017-10-11 | 2021-04-21 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la kinase rip1 |
SG11202002877RA (en) | 2017-10-31 | 2020-04-29 | Hoffmann La Roche | Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof |
CN112074519A (zh) | 2018-04-20 | 2020-12-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为rip1激酶抑制剂用于治疗e.g.肠易激综合征(ibs)的n-[4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物 |
WO2019241244A1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Salts of bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (dlk) kinase for the treatment of disease |
CN113302193A (zh) | 2019-01-11 | 2021-08-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双环吡咯并三唑酮化合物及其使用方法 |
US11560366B2 (en) | 2019-10-21 | 2023-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease |
WO2021129737A1 (zh) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | 南京明德新药研发有限公司 | 具有khk抑制作用的化合物 |
WO2023125737A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Silexon Ai Technology Co., Ltd. | Heterocyclic compounds and use thereof |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
EP0652775B1 (en) | 1992-07-27 | 2000-04-19 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Targeting of liposomes to the blood-brain barrier |
US6514221B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-02-04 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blood-brain barrier opening |
US20020065259A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-05-30 | Schatzberg Alan F. | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
US7034036B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-04-25 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
DE10121982B4 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
US20030162695A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Schatzberg Alan F. | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
KR101111477B1 (ko) | 2002-12-03 | 2012-02-23 | 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 | 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체 |
JP2007505142A (ja) | 2003-09-10 | 2007-03-08 | セダーズ−シナイ メディカル センター | 血液脳関門を通過する薬剤のカリウムチャネル媒介性送達 |
CN102573855A (zh) | 2009-10-22 | 2012-07-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 轴突变性的调节 |
TW201500358A (zh) * | 2010-12-16 | 2015-01-01 | Hoffmann La Roche | 三環pi3k抑制劑化合物及其使用方法 |
EP2991977B1 (en) * | 2013-05-01 | 2020-07-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses |
-
2016
- 2016-03-07 EP EP16708153.8A patent/EP3268373B1/en active Active
- 2016-03-07 JP JP2017547464A patent/JP6701225B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-03-07 CN CN201680014661.7A patent/CN107406462B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-03-07 WO PCT/EP2016/054725 patent/WO2016142310A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-09-08 US US15/699,095 patent/US10131675B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-21 HK HK18103929.0A patent/HK1244486A1/zh unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022518823A (ja) * | 2019-01-29 | 2022-03-16 | シャンドン スアンズ ファーマ カンパニー,リミテッド | ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用 |
JP7248255B2 (ja) | 2019-01-29 | 2023-03-29 | シャンドン スアンズ ファーマ カンパニー,リミテッド | ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016142310A1 (en) | 2016-09-15 |
JP6701225B2 (ja) | 2020-05-27 |
CN107406462A (zh) | 2017-11-28 |
EP3268373B1 (en) | 2022-04-27 |
US10131675B2 (en) | 2018-11-20 |
HK1244486A1 (zh) | 2018-08-10 |
US20170369510A1 (en) | 2017-12-28 |
EP3268373A1 (en) | 2018-01-17 |
CN107406462B (zh) | 2020-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6701225B2 (ja) | 三環式dlk阻害剤及びその使用 | |
KR101701663B1 (ko) | 3-치환된 피라졸 및 dlk 억제제로서의 용도 | |
US10287299B2 (en) | Substituted benzo[b][1,4]oxazines and pyrido[3,2-b][1,4]oxazines as modulators of tumor necrosis factor activity | |
RU2679914C9 (ru) | Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf | |
AU2009210517B2 (en) | Pyrido [4, 3-D] pyrimidinone derivatives as kinase inhibitors | |
TWI710558B (zh) | 二雜芳基化合物及其用途 | |
JP6268183B2 (ja) | Pi3キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物、及びその使用方法 | |
EA025520B1 (ru) | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | |
EP2459558A2 (en) | Compounds and compositions as syk kinase inhibitors | |
WO2015091889A1 (en) | Pyrazole derivatives and uses thereof as inhibitors of dlk | |
CN114302886B (zh) | 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
AU2015348941A1 (en) | Substituted bridged urea analogs as Sirtuin Modulators | |
WO2021249913A9 (en) | 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer | |
JP2014520153A (ja) | 置換6−アザ−イソインドリン−1−オン誘導体 | |
CN117881683A (zh) | PI3Kα抑制剂及其使用方法 | |
NZ750661B2 (en) | Biheteroaryl compounds and uses thereof | |
NZ712934B2 (en) | Biheteroaryl compounds and uses thereof | |
OA17143A (en) | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190228 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200303 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200501 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6701225 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |