JP2018512399A - 三環式ｄｌｋ阻害剤及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの塩（式中、環Ａ及びＲ１〜Ｒ２は、明細書中に定義される値のいずれかを有する）に関する。当該化合物及び塩は、ＤＬＫを介する障害の処置に有用である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物、並びに、ＤＬＫ阻害剤として、及び神経変性の疾患及び障害を処置するために、当該化合物、塩又は組成物を使用する方法を提供する。

Description

発明の技術分野
本発明は、哺乳動物における治療並びに／又は予防に有用な有機化合物に（そして特に、神経変性の疾患及び障害を処置するために有用な二重ロイシンジッパー保有キナーゼ（dual leucine zipper-bearing kinase）（ＤＬＫ）の阻害剤に）関する。

発明の背景
ニューロンの又は軸索の変性は、多くの神経変性の疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む）、並びに脳及び脊髄への外傷性傷害の１つの特徴である。最近の特許公報（特許文献１）（本明細書中に参照により援用される）は、神経細胞死における二重ロイシンジッパーキナーゼ（Dual Leucine Zipper Kinase）（ＤＬＫ）（ＭＡＰ３Ｋ１２とも称される）の役割を記載している。神経変性の疾患及び傷害は、患者及び介護者に大きな影響を与え、また、同時に大きな経済的負担をもたらし、その年間コストは米国だけで今や数千億ドルを超えている。これらの疾患及び病態に対する現行の処置は不十分である。これらの疾患によって生じる問題の緊急性に加え、多くのそのような疾患が加齢に関連しているという事実があり、したがって、それらの発生率が集団人口統計の変化により急速に増加している。神経変性の疾患及び神経系傷害を処置するための効果的なアプローチ（例えば、ニューロンにおいてＤＬＫの阻害剤を介することを含む）の開発が強く求められている。

国際公開第２０１１／０５０１９２号

発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：

［式中：
Ａは、１つ以上の酸素原子を含む６〜１０員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^１は、水素、−Ｏ−Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、該３〜１２員カルボシクリル及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｂ、及び−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、並びにＣ_２−６アルキニルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｂ、及び−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
各Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、及び−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、Ｃ_３−６カルボシクリル、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、及び−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^２は、３〜１２員ヘテロシクリルであり、該３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６カルボシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｅ、及び−Ｎ（Ｒ^ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６カルボシクリル、並びにＣ_２−６アルキニルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｅ、及び−Ｎ（Ｒ^ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
各Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、並びに、オキソ、ハロ及びＣ_１−３アルキル（これは、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_３−６カルボシクリル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｅは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し；そして、
各Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｆは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成する］
で示される化合物、或いはその塩を含む。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害或いは防止するための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物或いはその任意の実施態様をＣＮＳニューロンに投与することを含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を、神経変性の疾患若しくは病態を有するか又は発症するリスクがある患者において阻害或いは防止するための方法であって、当該患者に、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、神経変性の疾患若しくは病態の１つ以上の症状を、それに罹患している患者において減少又は防止するための方法であって、当該患者に、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、神経変性の疾患又は病態の進行を、それに罹患している患者において減弱させるための方法であって、当該患者に、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、医薬療法において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を、神経変性の疾患若しくは病態を有するか又は発症するリスクがある患者において阻害或いは防止するための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、神経変性の疾患若しくは病態の１つ以上の症状を、それに罹患している患者において減少又は防止するための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、神経変性の疾患若しくは病態の進行を、それに罹患している患者において減弱させるための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性の治療的若しくは予防的処置のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の態様において、本発明は、神経変性の疾患若しくは病態の１つ以上の症状を、それに罹患している患者において減少又は防止するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の態様において、本発明は、神経変性の疾患若しくは病態の進行を、それに罹患している患者において減弱させるための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の態様において、本発明は、神経変性の疾患若しくは病態の治療的又は予防的処置のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様、或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

詳細な説明
化合物及び定義
以下に、定義及び用語がより詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^thEdにより同定される。

別段の記載がない限り、式（Ｉ）で示される化合物は、所定の構造のエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は配座）異性体の形態を含む。例えば、各不斉中心に対するＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、Ｚ及びＥ配座異性体、単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は配座）混合物が含まれる。別段の明記がない限り、本明細書中に示される構造の全ての互変異性体の形態が含まれる。更に、別段の明記がない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体が濃縮された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、式（Ｉ）で示される化合物において、１つ以上の水素が重水素若しくは三重水素により、炭素が^１３Ｃ若しくは^１４Ｃ炭素により、窒素が^１５Ｎ窒素により、イオウが^３３Ｓ、^３４Ｓ若しくは^３６Ｓイオウにより、酸素が^１７Ｏ若しくは^１８Ｏ酸素により、又はフッ素が^１８Ｆにより独立して置換或いは濃縮されることが含まれる。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は治療薬剤として有用である。

特定のエナンチオマーが記載されている場合、それは、ある実施態様において、対応するエナンチオマーを実質的に含有することなく提供され得、それはまた「光学的に濃縮されている」と称され得る。本明細書中において使用されるとおりの「光学的に濃縮されている」は、エナンチオマーの混合物が、１種のエナンチオマーによってかなり大きな割合で構成されることを意味し、これは、エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）によって記載され得る。ある実施態様において、エナンチオマーの混合物は、所定のエナンチオマーの少なくとも約９０％（重量）で構成される（約９０％ｅｅ）。他の実施態様において、エナンチオマーの混合物は、所定のエナンチオマーの少なくとも約９５％、９８％又は９９％（重量）で構成される（約９５％、９８％又は９９％ｅｅ）。エナンチオマー及びジアステレオマーは、１種の立体異性体が他のものと比較して溶解しやすい溶媒からの再結晶、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、キラルな塩の形成及び結晶化（これは、その後に、上記方法のいずれかによって分離されるか、又は不斉合成によって調製され、場合により更に濃縮される）を含む当業者に公知である任意の方法によってラセミ混合物から単離され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照されたい。

用語「ヘテロ原子」は、炭素或いは水素以外の原子から独立して選択される任意の原子（例えば、酸素、イオウ、窒素、リン又はケイ素（窒素、イオウ、リン若しくはケイ素の任意の酸化形態；及び任意の窒素の四級化した形態を含む））の１つ以上を意味する。

本明細書中において使用されるとおりの用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。

用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。

本明細書中において使用されるとおりの用語「不飽和」は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

単独で又はより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する、飽和、部分不飽和、又は芳香族（例えば、アリール）環系を指す。１つの実施態様において、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_１２）を含む。別の実施態様において、カルボシクリルは、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_１０を含む。他の実施態様において、単環式としてのカルボシクリルは、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６又はＣ_５−Ｃ_６を含む。別の実施態様において、二環式としてのカルボシクリルは、Ｃ_７−Ｃ_１２を含む。別の実施態様において、スピロ系としてのカルボシクリルは、Ｃ_５−Ｃ_１２を含む。単環式カルボシクリルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、パーデューテリオシクロヘキシル（perdeuteriocyclohexyl）、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル及びシクロドデシルを含み；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルは、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン及びビシクロ［３．２．２］ノナン）を含み；そして、スピロカルボシクリルは、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。カルボシクリルという用語は、本明細書中に定義されるとおりのアリール環系を含む。カルボシクリル（carbocycyl）という用語はまた、シクロアルキル環（例えば、飽和又は部分不飽和の単環式の、二環式の、架橋の、或いはスピロの炭素環）を含む。

本明細書中において使用されるとおりの用語「アルキル」は、飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。１つの実施態様において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１８）である。他の実施態様において、アルキル基は、Ｃ_０−Ｃ_６、Ｃ_０−Ｃ_５、Ｃ_０−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_１２、Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４又はＣ_１−Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含む。

本明細書中において使用されるとおりの用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表す。アルケニルは、「cis」及び「trans」配向、又は代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。１つの例では、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_１８）である。他の例では、アルケニル基は、Ｃ_２−Ｃ_１２、Ｃ_２−Ｃ_１０、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_６又はＣ_２−Ｃ_３である。例は、限定されるものではないが、エテニル（即ち、ビニル）（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルを含む。

本明細書中において使用されるとおりの用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐炭化水素基を指す。１つの例では、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_１８）である。他の例では、アルキニル基は、Ｃ_２−Ｃ_１２、Ｃ_２−Ｃ_１０、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_６又はＣ_２−Ｃ_３である。例は、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ_３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルを含む。

用語「アルコキシ」は、式−ＯＲによって表される直鎖又は分岐基を指す（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル又はカルボシクリル（carbocycyl）である）。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシを含む。

本明細書中において使用されるとおりの用語「ハロアルキル」は、１つ以上（例えば、１、２、３又は４個）のハロ基で置換されている、本明細書中に定義されるとおりのアルキルを指す。

単独で、又はより大きな部分の一部（「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」におけるように）として使用される用語「アリール」は、系中の少なくとも１つの環が芳香族である、単環式、二環式或いは三環式の炭素環系（縮合環を含む）を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。１つの実施態様において、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する基（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）を含む。別の実施態様において、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する基（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）を含む。アリール基の例は、本明細書中に記載される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいか又は独立して置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどを含む。特定のアリールは、フェニルである。別の実施態様において、アリールは、１つ以上の炭素環式環に縮合されたアリール環（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリイジニル（phenantriidinyl）又はテトラヒドロナフチルなど）を含み、ここで、当該基又は結合点は、芳香族環上にある。

単独で、又はより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５〜１４個の環原子を有する単環式、二環式或いは三環式環系を指す。１つの実施態様において、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、イオウ又は酸素である、４〜６員単環式芳香族基（独立して場合により置換されている）を含む。別の実施態様において、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、イオウ又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基（独立して場合により置換されている）を含む。幾つかの実施態様において、ヘテロアリール基は、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール環は、１〜２０個の炭素原子を含有し、そして、残りの環原子は、１つ以上の窒素、イオウ又は酸素原子を含む。例となるヘテロアリール基は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イル Ｎ−オキシド及びピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルを含む。用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリールが１つ以上のアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル環に縮合されている基を含み、ここで、当該基又は結合点は、ヘテロアリール環上にある。非限定的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルを含む。ヘテロアリール基は、単環式、二環式又は三環式であり得る。

本明細書中において使用されるとおり、用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上（例えば、１、２、３又は４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）に置き換わっている、本明細書中に定義されるとおりの「カルボシクリル」を指す。幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルは、３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系又は３〜８員飽和ヘテロシクリル環系などの飽和環系を指す。幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルは、５〜８員飽和ヘテロシクリル環系を指す。幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルは、５〜６員飽和ヘテロシクリル環系を指す。幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルは、５〜１４員ヘテロアリール環系などのヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルは、本明細書中に定義されるものから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。

１つの例では、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、そして、環原子が炭素であり、かつ１〜５個の環原子が窒素、イオウ又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式、三環式、架橋、及びスピロ環系（１つ以上の基によって独立して場合により置換されている）を含む。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、イオウ又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する３〜７員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、イオウ又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４〜６員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環式を含む。１つの例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又はイオウヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ_４］^＋Ｃｌ⁻、［ＮＲ_４］^＋ＯＨ⁻）。例となるヘテロシクリルは、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル（pyrimidindionyl）、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル（piperazindionyl）、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルを含む。１個のイオウ又は酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル Ｎ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、並びにオキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）である。例となる２〜４個の窒素原子を含有する５員環ヘテロシクリルは、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）；トリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル）及びテトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）を含む。例となるベンゾ縮合の５員ヘテロシクリルは、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。例となる６員ヘテロシクリルは、１〜３個の窒素原子と場合により１個のイオウ又は酸素原子を含有し、例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イル）；ピリミジル（例えば、ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル）；トリアジニル（例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、並びにピラジニルである。ピリジン Ｎ−オキシド及びピリダジン Ｎ−オキシド、並びにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、他の例となるヘテロシクリル基である。

本明細書中において使用されるとおり、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指すが、環部分は芳香族ではない。

本明細書中において使用されるとおり、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性及び活性で、ＤＬＫに結合し、阻害する化合物を指す。ある実施態様において、阻害剤は、約２０μM未満、約１μM未満、約５００nM未満、約１００nM未満、又は約１０nM未満のＩＣ_５０、或いは結合定数を有する。

「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書中における化合物又は実施例が特定の塩として示される場合、対応する遊離塩基、並びに対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容し得る塩を含む）も意図されると理解されるべきである。本明細書中における式（Ｉ）で示される化合物の特定の塩の同定は、いかようにも限定されない。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの全ての塩を提供する。

「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など）、並びに有機酸（脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸のクラスから選択され得る（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など））から形成される、生物学的効果及び遊離塩基の特性を保持し、かつ、生物学的にもその他でも非所望ではないそれらの塩を指す。

「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩など）から誘導される塩を含む。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。無毒の薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩）を含む。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再構成による相互変換を含む。

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

用語「処置する（treat）」及び「処置（treatment）」は、治療的処置及び／或いは、予防的処置又は防止的手段の両方を含み、その目的は、例えば、ガンの発症若しくは転移などの望ましくない病的変化又は障害を防止或いは減速（減少）させることである。本発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定されるものではないが、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の状態の安定化（即ち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は延滞、疾患の状態又は障害の改善或いは緩和、及び寛解（部分的か又は全体的かにかかわらず）を含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間が延長されることを意味し得る。処置を必要とするものは、既に疾患又は障害を有するもの、並びにその疾患又は障害を有する傾向があるもの、或いはその疾患又は障害が防止されるべきであるものも含む。

語句「治療有効量」は、本明細書中に記載される（ｉ）特定の疾患、病態若しくは障害を処置又は防止する、（ｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善又は解消する、或いは（ｉｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状の発症を防止又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様において、治療有効量は、神経細胞死を顕著に減少又は遅延させるのに十分な本明細書中に記載される化学物質の量である。

本明細書中において使用されるとおりの用語「投与する」は、ニューロン又はその部分と本明細書中に記載される化合物を接触させることを含む。これは、ニューロン又はその部分が存在する被験体に化合物を投与すること、並びにニューロン又はその部分が培養される媒体中に阻害剤を導入することも含む。

本明細書中において使用されるとおりの用語「患者」は、ヒト、ヒト以外の高等な霊長類、齧歯類、家庭動物及び家畜動物（ウシ、ウマ、イヌ及びネコなど）を含む任意の哺乳動物を指す。１つの実施態様において、患者は、ヒト患者である。

用語「バイオアベイラビリティ」は、患者へ投与される所定量の薬物の全身アベイラビリティ（即ち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された投与形態から全身循環に達する薬物の、時間（速度）と総量（程度）の両方の測定値を指す、絶対的な用語である。

本明細書中において使用されるとおりの語句「軸索の変性を防止する」、「ニューロンの変性を防止する」、「ＣＮＳニューロンの変性を防止する」、「軸索の変性を阻害する」、「ニューロンの変性を阻害する」及び「ＣＮＳニューロンの変性を阻害する」は、（ｉ）神経変性の疾患を有するか若しくは神経変性の疾患を発症するリスクがあると診断された患者において、軸索の又はニューロンの変性を阻害或いは防止する能力、並びに（ｉｉ）既に、神経変性の疾患に罹患しているか若しくは症状を有する患者において、更なる軸索の又はニューロンの変性を阻害或いは防止する能力を含む。軸索の又はニューロンの変性を防止することは、完全或いは部分的な阻害（又はニューロンの若しくは軸索の変性）によって特徴付けられ得る、軸索の又はニューロンの変性を減少或いは阻害することを含む。これは、例えば、神経機能の解析によって評価され得る。上に列挙した用語はまた、インビトロ法及びエクスビボ法も含む。更に、語句「ニューロンの変性を防止する」及び「ニューロンの変性を阻害する」は、ニューロン全体又はその一部（神経細胞体、軸索及び樹状突起など）に関するそのような阻害を含む。本明細書中に記載されるとおりの１つ以上の薬剤の投与は、本明細書中に記載される１つ以上の薬剤を投与されていない対照の被験体又は集団と比較して、被験体又は集団における神経系の障害、神経系以外に主な効果を及ぼす疾患、病態若しくは治療に二次的である神経系の病態；物理的、機械的若しくは化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害、疼痛；及び眼に関連する神経変性；記憶喪失；又は精神障害（例えば、振戦、動作緩慢、運動失調、平衡感覚の喪失、鬱病、認知機能の低下、短期の記憶喪失、長期の記憶喪失、錯乱、人格の変化、言語障害、感覚・知覚の喪失、接触に対する敏感性、四肢のしびれ、筋力低下、筋麻痺、筋攣縮（muscle cramps）、筋痙攣（muscle spasms）、食習慣における著しい変化、過度の不安又は心配、不眠症、妄想、幻覚、倦怠感、背痛、胸痛、消化異常、頭痛、急速な心拍数、眩暈、視朦、視野の影又は欠損部位、変視症、色覚障害、明るい光に曝露した後の視覚機能の回復低下、及び視覚コントラスト感度の喪失）の１つ以上の症状において少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は更には１００％減少）をもたらし得る。本明細書中に記載されるとおりの１つ以上の薬剤の投与は、本明細書中に記載される１つ以上の薬剤を投与していないニューロン集団又は被験体において変性するニューロン（即ち、そのニューロン本体、軸索若しくは樹状突起）の数と比較して、ニューロン集団又は被験体において変性するニューロン（即ち、そのニューロン本体、軸索若しくは樹状突起）の数を少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は更には１００％減少）をもたらし得る。本明細書中に記載されるとおりの１つ以上の薬剤の投与は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物で処置されない対照の被験体又は集団と比較して、被験体又は被験体集団における神経系の障害；神経系以外に主な効果を及ぼす疾患、病態若しくは治療に二次的である神経系の病態；物理的、機械的若しくは化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害、疼痛；眼に関連する神経変性；記憶喪失；又は精神障害を発症する可能性の少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は更には１００％減少）をもたらし得る。

本明細書中において使用されるとおりの用語「ニューロン」は、中心細胞体又は神経細胞体、並びに２つのタイプの伸長部又は突起部（樹状突起（これにより、一般に、神経シグナルの大部分を細胞体へ伝える）及び軸索（これにより、一般に、神経シグナルの大部分を細胞体からエフェクター細胞（標的ニューロン若しくは筋肉など）へ伝える））を含む神経系細胞を表す。ニューロンは、組織及び臓器から中枢神経系へ情報を伝えることができ（求心性又は感覚ニューロン）、かつ、中枢神経系からエフェクター細胞へシグナルを伝達することができる（遠心性又は運動ニューロン）。介在ニューロンと称される他のニューロンは、中枢神経系内（脳及び脊柱）でニューロンを結合する。本発明による処置に供され得るニューロンの種類のある具体的な例は、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン及び皮質ニューロンを含む。

本明細書中において使用されるとおり、「１つの（a）」又は「１つの（an）」は、別段の明らかな指示がない限り、１つ以上を意味する。本明細書中において使用されるとおり、「別の」は、少なくとも第二の又はそれ以上を意味する。

用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すと明確に指示されない限り、或いは選択肢が相互に排他的である限り、「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示は、一方の選択肢のみ並びに「及び／又は」を指す定義を支持する。

本出願を通して、用語「約」は、ある値が、その値を決定するために用いられる装置又は方法についての誤差の標準偏差を含むことを指すために使用される。

構造とその化学名との間にいかなる矛盾がある場合、構造が優先されるものとする。

例示的な意味（Exemplary Values）
１つの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下：

からなる群より選択される

１つの実施態様において、Ｒ^１は、以下：

からなる群より選択される。

１つの実施態様において、Ｒ^１は、以下：

からなる群より選択される

１つの実施態様において、Ｒ^１は、以下：

からなる群より選択される。

１つの実施態様において、Ｒ^１は、以下：

からなる群より選択される

１つの実施態様において、Ｒ^２は、以下：

からなる群より選択される

１つの実施態様において、Ｒ^２は、以下：

からなる群より選択される。

１つの実施態様において、Ｒ^２は、以下：

からなる群より選択される。

１つの実施態様において、Ｒ^２は、以下：

からなる群より選択される

１つの実施態様において、Ａは、１個の酸素原子を含む６、７、又は８員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている。

１つの実施態様において、Ａは、１個の酸素原子を含む６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている。

１つの実施態様において、Ａは、１個の酸素原子を含む７員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている。

１つの実施態様において、化合物は、以下：

並びにそれらの塩
からなる群より選択される。

１つの実施態様において、化合物は、以下：

並びにそれらの塩
からなる群より選択される。

ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書中における実施例に記載されるとおりの化合物、或いはその遊離塩基又は塩である。

使用、製剤及び投与
薬学的に許容し得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を含む。１つの実施態様において、当該組成物は、薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルを更に含む。別の実施態様において、組成物は、ＤＬＫを測定可能に阻害するのに効果的な量の化合物を更に含む。ある実施態様において、組成物は、それを必要とする患者に投与するために製剤化される。

用語「薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクル」は、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない、無毒の担体、補助剤又はビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルは、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート類、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含む。

１つの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含む組成物は、経口投与用の固体の投与形態として製剤化される。経口投与用の固体の投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤（pills）、粉末剤及び顆粒剤を含む。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含む固体の経口投与形態は、（ｉ）不活性な薬学的に許容し得る賦形剤或いは担体（クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなど）、及び（ｉｉ）充填剤或いは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール又はケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（polyvinylpyrrolidinone）、スクロース又はアラビアゴムなど）、（ｉｖ）保湿剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモの又はタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、或いは炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（solution retarding agents）（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収促進剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコール又はモノステアリン酸グリセロールなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリン又はベントナイト粘土など）、並びに（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール又はラウリル硫酸ナトリウムなど）の１つ以上を更に含む。ある実施態様において、固体の経口の投与形態は、カプセル剤、錠剤又は丸剤として製剤化される。ある実施態様において、固体の経口投与形態は、緩衝剤を更に含む。ある実施態様において、固体の経口投与形態用のそのような組成物は、１つ以上の賦形剤（例えば、ラクトース（即ち、乳糖（milk sugar））、ポリエチレングリコールなど）を含む、軟質及び硬質に充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化され得る。

ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティング或いはシェルを場合により含む。これらは、乳白剤を場合により含み得、また、これらは、活性成分のみを又はそれを優先的に、腸管の特定部分において場合により遅延様式で放出する組成物でもあり得る。封入化した組成物の例は、賦形剤（ラクトース（即ち、乳糖）、並びに高分子量ポリエチレングリコールなど）を使用した軟質及び硬質に充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る、高分子物質及びロウを含む。

別の実施態様において、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含み、場合により、１つ以上の賦形剤を更に含む。

別の実施態様において、組成物は、経口投与用の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含む液体投与製剤を含み、かつ、場合により、薬学的に許容し得るエマルション剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤の１つ以上を更に含む。ある実施態様において、液体の投与形態は、場合により、１つ以上の不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール又はソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物）を更に含む。ある実施態様において、液体経口組成物は、場合により、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、香味料及び芳香剤などの１つ以上の補助剤を更に含む。

注射用の調製物（例えば、滅菌した注射用の水性又は油性懸濁剤）は、好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化され得る。滅菌した注射用の調製物はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤中の又は溶媒中の、滅菌した注射用の液剤、懸濁剤或いはエマルション剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。中でも、用いられ得る許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した不揮発性油が溶媒又は懸濁化媒体として従来用いられる。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリド類を含む任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌補捉フィルターを通した濾過によって、或いは使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解又は分散され得る滅菌剤（滅菌固体組成物の形態）を混合することによって、滅菌され得る。

式（Ｉ）で示される化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、低い水溶性を有する結晶又は非晶質の材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、これは、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口的に投与された化合物形態の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポー（depot）形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性高分子中に化合物のマイクロカプセル化（microencapsule）マトリックスを形成することによって製造される。化合物と高分子との比率及び用いられる特定の高分子の性質に依存して、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性高分子の例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性を有するリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによって調製される。

ある実施態様において、直腸又は膣内投与用の組成物は、坐剤として製剤化され、それらは、式（Ｉ）で示される化合物或いはその塩を、好適な非刺激性の賦形剤又は担体（カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用のロウなど（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、それ故、直腸内又は膣腔で融解して式（Ｉ）で示される化合物を放出するもの））と混合することによって調製され得る。

式（Ｉ）で示される化合物の局所或いは経皮投与用の例となる投与形態は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤を含む。式（Ｉ）で示される化合物或いはその塩は、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体、及び場合により防腐剤又は緩衝剤と混合される。追加の製剤例は、眼科用製剤、点耳剤、点眼剤及び経皮パッチ剤を含む。経皮用投与形態は、式（Ｉ）で示される化合物或いはその塩を、媒体（例えば、エタノール若しくはジメチルスルホキシド）中に溶解又は分散することによって製造され得る。また、吸収増強剤が、皮膚を通過して流入する化合物を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによってか、或いは高分子マトリックス又はゲル中に化合物を分散することによってかのいずれかで制御され得る。

式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の鼻腔エアロゾル或いは吸入製剤は、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン類及び／又は他の従来の可溶化剤或いは分散剤を用いて、生理食塩液中の液剤として調製され得る。

ある実施態様において、医薬組成物は、食物と共に又はそれなしで投与され得る。ある実施態様において、薬学的に許容し得る組成物は、食物なしで投与される。ある実施態様において、薬学的に許容し得る組成物は、食物と共に投与される。

任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び処置レジメンは、年齢、体重、総合的な健康度、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、処置する医師の判断、及び処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存する。組成物中に提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。

１つの例では、１用量当たりに非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg、或いは、例えば、約０．１〜２０mg/kg（患者の体重）の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。１日用量は、ある実施態様において、単回の１日用量として又は１日２〜６回分の分割用量で、或いは持続放出形態で投与される。７０kgの成人の場合、総１日用量は、一般に、約７mg〜約１，４００mgである。この投与量レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整され得る。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与され得る。

本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態（例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤など）で投与され得る。そのような組成物は、医薬調製物中の従来の成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味料、バルキング剤及び更なる活性剤）を含有し得る。

本発明の化合物並びに組成物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外、鼻腔内、吸入、埋め込まれたリザーバーを介しての、及び病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、滑液嚢内（intra-synoval）、胸骨内（intrasternal）、肝臓内、腹腔内、頭蓋内、脳内、眼内、病巣内又は皮下の投与或いは注入技術を含む。

式（Ｉ）で示される化合物、その任意の実施態様を含む組成物は、通常、標準的な医薬上の行為（standard pharmaceutical practice）に準拠して医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、見栄えのよい薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために、或いは医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、光沢剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。

好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ、材料（例えば、糖質、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性高分子、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油類、溶媒、水など）を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般に、当業者によって、哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると理解されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒の水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性の他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、見栄えのよい薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために、或いは医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、光沢剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、及びその他の公知の添加物を含むことができる。

許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒であり、かつ、緩衝剤（リン酸、クエン酸及び他の有機酸など）；酸化防止剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール若しくはベンジルアルコール；メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなど）；親水性高分子（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジンなど）；単糖、二糖及び他の糖質（グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖（スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤（TWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含む。本発明の活性な医薬成分（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様）はまた、例えば、コアセルベーション技術によって若しくは界面重合によって（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系中に（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に開示されている。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様）の持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の好適な例は、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性高分子の半透過性マトリックスを含み、そのマトリックスは、成形物の形態（例えば、フィルム又はマイクロカプセル）である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸 ガンマ−エチルのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射用マイクロスフィア））及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第０１３３９８８号明細書）を含む。持続放出組成物はまた、リポソームに封入された化合物を含み、この化合物は、それ自体公知の方法によって調製され得る（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４４８５０４５号明細書及び同第４５４４５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第０１０２３２４号明細書）。通常、当該リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層タイプであり、その脂質含量は、約３０mol％超のコレステロールであり、選択される割合は最適な治療のために調整される。

製剤は、本明細書中に詳述される投与経路に好適なものを含む。製剤は、単位投与形態で好都合に存在し得、かつ、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤化は、一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に見られる。そのような方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを組み合わせる工程を含む。

一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又は微粉末固体担体、希釈剤若しくは賦形剤、或いはその両方と、均一かつ密接に組み合わせて、次に、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原薬（即ち、本発明の化合物或いは当該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体））が、上述した賦形剤の１つ以上の存在下で好適な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物の投与量を提供するために、そして、患者が規定のレジメンを遵守できるようにするために、医薬の投与形態に製剤化される。

１つの例では、式（Ｉ）で示される化合物又はその任意の実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体）と混合することによってガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。１つの例では、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様は滅菌されている。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、或いは水溶液として保存され得る。

経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様）の製剤は、所定量の本発明の化合物を各々含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤（cachets）或いは錠剤などの別個の単位として調製され得る。

圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤若しくは分散剤と場合により混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性の形態（free-flowing form）の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、場合により、コーティングされ得るか又は切れ目がつけられ得、かつ、場合により、活性成分のそこからの緩徐放出又は制御放出を付与するために製剤化される。

錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、エマルション剤、硬質又は軟質カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤、或いはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用を目的とする本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様）の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製され得、そして、そのような組成物は、口当たりのいい製剤を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど）；造粒剤及び崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなど）；並びに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなど）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させるためにマイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされていてもよく、それによって、長期にわたる持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独で或いはロウと共に用いられ得る。

好適な経口投与形態のある例は、約９０〜３０mgのラクトース無水物、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。最初に、粉末成分が一緒に混合され、そして、次にＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を、乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を好適な緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝液）中に溶解させ、所望であれば、等張剤（tonicifier）（例えば、塩、そのような塩化ナトリウム）を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され得る。

眼又は他の外部組織（例えば、口腔及び皮膚）を処置するために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する、局所軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系の軟膏基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に製剤化され得る。

所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（即ち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む））並びにそれらの混合物）を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過する活性成分の吸収或いは浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。

本発明のエマルション剤の油相は、公知の成分から公知の様式で構成され得る。当該相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、油相は、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油の混合物、又は脂肪及び油の両方の混合物とを含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。それはまた、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に又は安定化剤を含まずに、いわゆる乳化ロウを構成し、当該ロウは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤での使用に好適な乳化剤及びエマルション安定化剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様）の水性懸濁剤は、活性物質と水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤とを混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）、並びに分散剤又は湿潤剤（例えば、天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））を含む。水性懸濁剤はまた、１つ以上の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料及び１つ以上の甘味剤（スクロース又はサッカリンなど）を含有することもできる。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物）の製剤は、滅菌の注射用製剤（滅菌の注射用の水性又は油性懸濁剤など）の形態であり得る。この懸濁剤は、前述のそれらの好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、公知の技術により製剤化され得る。滅菌の注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤若しくは溶媒中（例えば、１，３−ブタンジオール中）の滅菌の注射用液剤又は懸濁剤の液剤であり得るか、或いは凍結乾燥粉末として調製され得る。中でも、用いられ得る許容し得るビヒクル並びに溶媒は、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒又は懸濁化媒体として従来用いられ得る。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリド類を含む任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製において使用され得る。

単回投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化可能な適切で好都合な量の担体材料が配合された、約１〜１０００mgの活性物質を含有することができる。医薬組成物は、投与するための容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈注入を意図した水性液剤は、約３０mL/時間の速度で好適な容量の注入となり得るように、液剤１ミリリッター当たり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。

非経口投与に好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる、水性の及び非水性の滅菌注射用液剤；並びに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる、水性の及び非水性の滅菌懸濁剤を含む。

また、眼への局所投与に好適な製剤は、活性成分が好適な担体（特に、活性成分用の水性溶媒）中に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％w/w（例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば、約１．５％w/w）の濃度で存在する。

口腔内の局所投与に好適な製剤は、活性成分を香味基剤（通常、スクロース、及びアラビアゴム又はトラガカント）中に含むロゼンジ剤；活性成分を不活性基剤（ゼラチン及びグリセリン、或いはスクロース及びアカシアなど）中に含む芳香錠（pastilles）；並びに活性成分を好適な液体担体中に含む洗口剤を含む。

直腸投与のための製剤は、例えば、カカオ脂又はサリチラートを含む好適な基剤を用いた坐剤として提示され得る。

肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（例えば、０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロンインクリメント（increments）における０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、鼻腔を介する急速吸入によって、又は肺胞嚢に達するように口腔を介する吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉末剤の投与に好適な製剤は、従来の方法により調製され得、かつ、他の治療剤（例えば、後述するような障害の処置においてこれまでに使用されている化合物）と共に送達され得る。

製剤は、単位用量又は多用量容器（例えば、密閉アンプル及びバイアル）に包装され得、かつ、使用直前に注射用の滅菌液体担体（例えば、水）を添加することのみ要求されるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射用の液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書中において上述したような、活性成分の１日用量又は単位１日分割用量、或いはその適切な画分を含有するものである。

結合標的が脳内に位置している場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を通過する式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を提供する。ある神経変性の疾患は、血液脳関門の透過性の増加を伴うことから、そのような式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を脳内に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトなままである場合には、限定されるものではないが、物理的方法、脂質ベースの方法、並びに受容体及びチャネルベースの方法を含む、それを通過して分子を輸送するための幾つかの当技術分野で公知のアプローチが存在する。

血液脳関門を通過して式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、限定されるものではないが、血液脳関門を完全に回避するか、或いは血液脳関門中における開口の形成によることを含む。

回避方法は、限定されるものではないが、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002 を参照）、間質注入／対流を増強させる送達（convection-enhanced delivery）（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994 を参照）及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 及び Gliadel Wafers^TM, Guildford. Pharmaceutical を参照）を含む。当該関門中に開口を形成する方法は、限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び透過化（例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による）（例えば、米国特許第５１１２５９６号明細書、同第５２６８１６４号明細書、同第５５０６２０６号明細書及び同第５６８６４１６号明細書を参照）を含む。

血液脳関門を通過して式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、限定されるものではないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに連結されたリポソーム中への式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）の封入（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照）或いはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照）中への式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）のコーティングを含む。

血液脳関門を通過して式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法は、限定されるものではないが、血液脳関門の透過性を増加させるためのグルココルチコイド遮断薬の使用（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照）；カリウムチャネルの活性化（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体の阻害（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照）；式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）のトランスフェリンでのコーティング及び１つ以上のトランスフェリン受容体の活性の調節（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照）、並びに抗体のカチオン化（例えば、米国特許第５００４６９７号明細書を参照）を含む。

脳内使用では、ある実施態様において、化合物を注入することによってＣＮＳの流体貯留部内に継続的に投与することができるが、ボーラス注射が許容され得る。阻害剤は、脳室内に投与され得るか、そうでなければＣＮＳ又は髄液中に導入され得る。投与は、留置カテーテル及び継続的な投与手段（ポンプなど）の使用によって実施されるか、又は持続放出ビヒクルの埋め込み（例えば、脳内埋め込み）によってそれは投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込まれたカニューレを介して注射されるか、又は浸透圧ミニポンプの支援により長期間注入され得る。小さい管を通じてタンパク質を脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高性能のポンプを、皮膚を通じて再充填することができ、それらの送達速度を外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を介した継続的な脳室内注入を含む、好適な投与プロトコール及び送達系の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 及び DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987 によって記載されているような、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬並びにコリン作動薬の投与に使用されるものである。

本発明において使用される式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）は、適正な医療の実施（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）は、必ずしも必要ではないが、場合により、問題となっている障害を防止或いは処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置の種類、及び上で議論された他の要因に依存する。

これらは、一般に、本明細書中に記載されるものと同じ投与量及び投与経路で、又は本明細書中に記載される投与量の約１〜９９％で、或いは実験的／臨床的に適切であると判断された任意の投与量及び任意の経路で使用される。

疾患の防止或いは処置のために、式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）（単独で若しくは他の薬剤と組み合わせて使用される場合）の適切な投与量は、処置しようとする疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が防止目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の臨床的履歴及び化合物に対する応答、並びに担当医の判断に依存する。化合物は、一回又は一連の処置で患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に依存して、約１μg/kg〜１５mg/kg（例えば、０．１mg/kg〜１０mg/kg）の化合物が、例えば、１回以上の個別投与によるか、又は継続的な注入によるかにかかわらず、患者への投与の初期候補投与量であり得る。１つの典型的な１日投与量は、前述の要因に応じて、約１μg/kg〜１００mg/kg又はそれ以上の範囲であり得る。数日又はそれ以上にわたって繰り返し投与する場合、病態に応じて、処置は、一般に、疾患症状の所望の抑制が現れるまで継続されるだろう。式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）の１つの例示的な投与量は、約０．０５mg/kg〜約１０mg/kgの範囲であろう。したがって、約０．５mg/kg、２．０mg/kg、４．０mg/kg又は１０mg/kgの１つ以上の用量（或いはその任意の組み合わせ）が患者に投与され得る。そのような用量は、断続的に（例えば、毎週又は三週毎（例えば、患者に、約２〜約２０用量、若しくは、例えば、約６用量の抗体を投与するように））に投与され得る。初期のより高い負荷用量に続いて、１つ以上のより低い用量が投与され得る。例示的な投薬レジメンは、化合物を、約４mg/kgの初期の負荷用量に続いて、約２mg/kgの毎週の維持用量で投与することを含む。しかしながら、他の投与量レジメンも有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。

他の典型的な１日投与量は、前述の要因に応じて、例えば、約１g/kg〜１００mg/kgに至るまで又はそれ以上の範囲（例えば、約１μg/kg〜１mg/kg、約１μg/kg〜約５mg/kg、約１mg/kg〜１０mg/kg、約５mg/kg〜約２００mg/kg、約５０mg/kg〜約１５０mg/mg、約１００mg/kg〜約５００mg/kg、約１００mg/kg〜約４００mg/kg、及び約２００mg/kg〜約４００mg/kg）であり得る。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は病態の１つ以上の症状の改善、或いは最適にはそれらの解消をもたらす投与量に達するまで化合物を投与する。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニタリングされる。本明細書中に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に投与され得るか、又は異なる時点で投与され得る（例えば、１つの薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される）。１つ以上の薬剤は、様々な技術を使用して被験体に投与され得る（例えば、１つの薬剤が経口投与され得、一方で、第二の薬剤が筋肉内注射を介してか又は鼻腔内に投与される）。１つ以上の薬剤は、１つ以上の薬剤が被験体において同時に薬理効果を有するように投与され得る。或いは、１つ以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１つ以上の二番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３又は４つの二番目に投与される薬剤）の投与の前に失われるように投与され得る。

適応症及び処置の方法
別の態様において、本発明は、インビトロ（例えば、神経移植の神経グラフト）若しくはインビボ環境（例えば、患者における）で、インビトロ又はインビボ環境において存在するＤＬＫを式（Ｉ）で示される化合物或いはその実施態様と接触させることによって、二重ロイシンジッパーキナーゼ（Dual Leucine Zipper Kinase）（ＤＬＫ）を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様でのＤＬＫシグナル伝達或いは発現の阻害は、ＪＮＫのリン酸化の下流を減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３のリン酸化の減少）、ＪＮＫの活性の下流を減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３の活性の減少）、並びに／或いはＪＮＫの発現の下流を減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３の発現の減少）をもたらす。したがって、本発明の方法により１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様を投与することは、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流にあるキナーゼターゲットの活性の減少（例えば、（ｉ）ＪＮＫのリン酸化の、ＪＮＫの活性の及び／又はＪＮＫの発現の減少、（ｉｉ）ｃＪｕｎのリン酸化の、ｃＪｕｎの活性の及び／又はｃＪｕｎの発現の減少、並びに／或いは（ｉｉｉ）ｐ３８のリン酸化の、ｐ３８の活性の及び／又はｐ３８の発現の減少）をもたらし得る。

本発明の化合物は、ニューロンの又は軸索の変性を阻害するための方法において使用され得る。それ故、阻害剤は、例えば、（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性の疾患）、（ｉｉ）神経系以外に主な効果を及ぼす疾患、病態又は治療によって二次的に生じる神経系の病態、（ｉｉｉ）物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害、（ｉｖ）疼痛、（ｖ）眼に関連する神経変性、（ｖｉ）記憶喪失、並びに（ｖｉｉ）精神障害の治療において有用である。これらの疾患、病態及び傷害の幾つかの非限定的な例が以下に提供される。

本発明により防止又は処置され得る神経変性の疾患及び病態の例は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）（例えば、ヘルニア性、破裂性及び脱出性の椎間板症候群）、頸部脊椎症、神経叢障害（plexus disorders）、胸郭出口崩壊症候群（thoracic outlet destruction syndromes）、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病（例えば、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症）、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患（例えば、ギラン・バレー症候群及び多発性硬化症）、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ；遺伝性運動感覚神経障害（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚運動神経障害（ＨＳＭＮ）及び腓骨筋萎縮としても知られている）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及び牛海綿状脳症（ＢＳＥ、通常、狂牛病として公知））、ピック病、癲癇、並びにＡＩＤＳ痴呆症候群（AIDS demential complex）（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症及びＨｌＶ関連認知症としても知られている）を含む。

本発明の方法はまた、眼に関連する神経変性、並びに関連する疾患及び病態（例えば、緑内障、角膜ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン（optic nerve drusen）、視神経症、並びに視神経炎）の防止及び処置において使用され得る。本発明により防止又は処置され得る様々な種類の緑内障の非限定的な例は、原発緑内障（原発性開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障及び単性緑内障としても知られている）、低眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（原発性閉塞隅角緑内障、狭隅角緑内障、瞳孔ブロック緑内障及び急性鬱血性緑内障としても知られている）、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放隅角閉鎖緑内障、色素性緑内障、落屑緑内障（偽落屑緑内障又は嚢性緑内障としても知られている）、発育異常緑内障（例えば、原発先天緑内障及び小児緑内障）、続発性緑内障（例えば、炎症性緑内障（例えば、ブドウ膜炎及びフックス異色性虹彩毛様体炎））、水晶体起因性緑内障（例えば、成熟白内障を伴う閉塞隅角緑内障、水晶体嚢の破裂に続発する水晶体過敏性緑内障、光毒性による網目構造の閉塞に起因する水晶体融解緑内障、及び水晶体亜脱臼）、眼内出血に続発する緑内障（溶血緑内障としても知られている（例えば、前房出血及び溶血性緑内障））、外傷性緑内障（例えば、隅角後退緑内障、前房隅角上の外傷性後退、術後緑内障、無水晶体瞳孔ブロック及び毛様体ブロック緑内障）、血管新生緑内障、薬物誘発緑内障（例えば、コルチコステロイド誘発緑内障及びα−キモトリプシン緑内障）、中毒性緑内障、並びに眼内腫瘍、網膜剥離、眼の重度の化学熱傷及び虹彩萎縮に伴う緑内障を含む。

本発明の方法により処置され得る疼痛の種類の例は、以下：
慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、ガン由来の疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術由来の疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、傷害由来の疼痛、歯痛、神経痛（例えば、神経原性若しくは神経障害性の疼痛）、神経の炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯損傷、及び糖尿病
の病態に伴うものを含む。

神経系以外に主な効果を有するある疾患及び病態は、神経系への損傷をもたらし得、これは、本発明の方法により処置され得る。そのような病態の例は、例えば、糖尿病、ガン、ＡＩＤＳ、肝炎、腎不全、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデス及びアミロイド症によって引き起こされる、末梢神経障害並びに神経痛を含む。

加えて、本発明の方法は、重金属（例えば、鉛、ヒ素及び水銀）及び工業用の溶剤、並びに薬物（化学療法剤（例えば、ビンクリスチン及びシスプラチン）、ダプソン、ＨＩＶ薬（例えば、ジドブジン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル及びアンプレナビル）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、インダパミド及びゲムフィブロジル）、心臓又は血圧薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）、並びにメトロニダゾールを含む）を含む、毒性化合物に曝露されることによって引き起こされる神経損傷（例えば、末梢神経障害）の処置において使用され得る。

本発明の方法はまた、物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害を処置するために使用され得る。したがって、当該方法は、物理的傷害（例えば、熱傷、創傷、手術及び事故に伴う）、虚血、低温への長期曝露（例えば、凍傷）によって引き起こされる末梢神経損傷、並びに、中枢神経系への損傷（例えば、卒中又は頭蓋内出血（脳出血など）による）の処置において使用され得る。

更に、本発明の方法は、記憶喪失（例えば、加齢に伴う記憶喪失など）の防止又は処置において使用され得る。喪失によって影響を受け得る記憶の種類（エピソード記憶、意味記憶、短期記憶及び長期記憶を含む）は、そのため、本発明により処置され得る。本発明により処置され得る記憶喪失に伴う疾患並びに病態の例は、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、卒中及び外傷性脳損傷（例えば、脳震盪）を含む。

本発明の方法はまた、精神障害（例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害（schizopheniform）、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、境界性人格障害、反社会的人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、鬱病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、不安障害、並びに衝動調節障害（例えば、盗癖、病的賭博、放火癖及び抜毛癖）を含む）の処置において使用され得る。

上述したインビボ法に加えて、本発明の方法は、エクスビボで神経を処置するために使用され得、これは、神経グラフト又は神経移植という状況において有用であり得る。したがって、本明細書中に記載される阻害剤は、神経細胞のインビトロ培養において使用するための培養培地の成分として有用であり得る。

したがって、別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン若しくはその一部の変性を阻害又は防止するための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物或いはその実施態様をＣＮＳニューロンに投与することを含む、方法を提供する。

中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害或いは防止するための方法の１つの実施態様において、ＣＮＳニューロンに投与することは、インビトロで実施される。

中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害或いは防止するための方法の別の実施態様において、当該方法は、薬剤の投与後に、ヒト患者にＣＮＳニューロンをグラフト又は移植することを更に含む。

中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害或いは防止するための方法の別の実施態様において、ＣＮＳニューロンは、ヒト患者中に存在する。

中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害或いは防止するための方法の別の実施態様において、ＣＮＳニューロンに投与することは、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤中の式（Ｉ）で示される前記化合物或いはその実施態様を投与することを含む。

中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害或いは防止するための方法の別の実施態様において、ＣＮＳニューロンに投与することは、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内 間質内注入及び埋め込まれた送達デバイスからなる群より選択される投与経路によって行われる。

中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害或いは防止するための方法の別の実施態様において、当該方法は、１つ以上の追加の医薬的薬剤を投与することを更に含む。

阻害剤は、場合により、互いに、又は他の関連する疾患若しくは病態の処置において有用であることが知られている薬剤と、組み合わされるか或いは一緒に投与され得る。したがって、ＡＬＳの処置において、例えば、阻害剤は、リルゾール（Rilutek）、ミノサイクリン、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、及び／又はメチルコバラミンと組み合わせて投与され得る。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、Ｌ−ドーパ、ドーパミン作動薬（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ及びリスリド）、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（例えば、レボドパ、ベンセラジド及びカルビドーパ）、並びに／又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン及びラサギリン）と共に投与され得る。更なる例では、アルツハイマー病の処置において、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン）並びに／又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）と共に投与され得る。併用療法は、当業者によって適切であると判断された同じ又は異なる経路による、同時或いは逐次投与を含むことができる。本発明はまた、本明細書中に記載されるとおりの組み合わせを含む医薬組成物及びキットを含む。

上述した組み合わせに加えて、本発明に含まれる他の組み合わせは、異なるニューロン領域の変性の阻害剤の組み合わせである。したがって、本発明は、（ｉ）神経細胞体の変性を阻害する薬剤、及び（ｉｉ）軸索の変性を阻害する薬剤の組み合わせを含む。例えば、ＧＳＫ及び転写の阻害剤は、神経細胞体の変性を防止することが分かっているが、一方で、ＥＧＦＲ及びｐ３８ＭＡＰＫの阻害剤は、軸索の変性を防止することが分かっている。したがって、本発明は、ＧＳＫとＥＧＦＲ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の阻害剤の組み合わせ、転写阻害剤とＥＧＦ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の組み合わせ、並びに二重ロイシンジッパー保有キナーゼ（ＤＬＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３）、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＥＧＦＦ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、サイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）、アデニリルシクラーゼ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＢＣＬ２関連Ｘタンパク質（Ｂａｘ）、イオンチャネル（In channel）、カルシウム／カルモデュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、Ｇ−タンパク質、Ｇ−タンパク質結合受容体、転写因子４（ＴＣＦ４）及びβ−カテニンの阻害剤の更なる組み合わせを含む。これらの組み合わせにおいて使用される阻害剤は、本明細書中に記載されるもののいずれか、又は本明細書中に参照により援用される国際公開第２０１１／０５０１９２号に記載のとおりのこれらのターゲットの他の阻害剤であり得る。

併用療法は、「相乗」をもたらし得、かつ「相乗的」であると証明され得る（即ち、一緒に使用される活性成分が当該化合物を別々に使用したときに得られる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果である）。相乗効果は、活性成分が、（１）同時に製剤化及び投与されるか、又は組み合わせた単位投与製剤で同時に送達される場合；（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達される場合；或いは（３）幾つかの他のレジメンによる場合に、達成され得る。交互療法（alternation therapy）で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、別々のシリンジで異なる注射剤によって、別々の丸剤若しくはカプセル剤によって、又は別々の注入によって、逐次的に投与或いは送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法の間、有効投与量の各活性成分が、逐次的に（即ち、連続的に）投与されるが、併用療法では、有効投与量の２以上の活性成分が一緒に投与される。

例示
本発明は、下記の実施例を参照することによって、より明確に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ当業者に対して、本発明の化合物、組成物及び方法を、調製並びに使用するための指針を提供する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更並びに改変を行うことができることを理解されよう。

記載される実施例中の化学反応は、本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適応され得、そして、本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明による非例示的な化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって（例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の慣例的な改変を行うことによって）首尾よく実施され得る。或いは、本明細書中に開示されるか又は当技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製に適用性があると理解される。したがって、下記の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、本発明を限定するために提供されるものではない。

後述される実施例において、別段の指示がない限り、全ての温度は、セルシウス度で示される。市販の試薬を、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI又はMaybridgeなどの販売業者から購入し、別段の指示がない限り、更に精製することなく使用した。後述される反応は、一般に、無水溶媒中、窒素又はアルゴンの陽圧下で、或いは乾燥チューブを用いて行い（別段に記載されない限り）、そして、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介して物質及び試薬を注入するためのゴムセプタムを装着した。ガラス製品を、炉内乾燥（oven-dried）及び／又は加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを有するBiotageシステム（製造業者：Dyax Corporation）で、又はシリカSEP PAK（登録商標）カートリッジ（Waters）で実施するか；或いは、代替的に、カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを有するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（製造業者：Teledyne ISCO）を使用して行った。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Varian装置にて４００MHzで作動させて記録した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、参照標準（０ppm）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、重水素化ＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤ又はｄ_６−アセトン溶液中で得た（ppmで報告）。ピークの多重度が報告される場合は、以下の略称が使用される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。カップリング定数は、示される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。

可能である場合、反応混合物中に形成される生成物を、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。保持時間（Ｒ_Ｔ）及び関連する質量イオンを決定するために、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、6140四重極型質量分析計に接続されたAgilent 1200 Series LCで、Supelco Ascentis Express C18カラムを使用して、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中 ０．１％トリフルオロ酢酸を含有）の線形勾配で１．４分以内、そして９５％で０．３分間保持するか、又はPE Sciex API 150 EXで、Phenomenex DNYCモノリシックC18カラムを使用して、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中 ０．１％トリフルオロ酢酸を含有）の線形勾配で５分以内、そして９５％で１分間保持するかのいずれかで実施した。

使用する試薬、反応条件又は装置を記載するために使用される全ての略称は、Journal of Organic Chemistry（an American Chemical Society journal）によって毎年刊行されている「List of standard abbreviations and acronyms」に示される定義と一致する。本発明の個々の化合物の化学名を、構造命名機能 ChemBioDraw Version 11.0を使用して得たか、又はAccelrysのPipeline Pilot IUPAC 化合物命名プログラムから得た。

調製例
以下の調製例は、式（Ｉ）で示される化合物を調製するのに有用な中間化合物の調製を説明する。本明細書中に記載される新規中間化合物、並びに中間化合物を調製するのに有用な合成プロセスも本発明の実施態様を表す。

調製例１

工程１：５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−アミン
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１３２．９mmol）のジクロロメタン（１５０mL）中の撹拌した溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（３５．８８ｇ、２６５．８mmol）、アリコート（７．５ｇ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０mL）を室温で加え、続いて１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ２５％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−アミン（１５ｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4-3.8 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.2-0.4 (m, 2H)。

工程２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４１．３２mmol）の１，４−ジオキサン（１２０mL）中の撹拌した溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．５４ｇ、４５．４５mmol）及び酢酸カリウム（８．０９ｇ、８２．６４mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５６mg、０．８２mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５７９mg、０．２０６mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化（１：３、エタノール：水）した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６．５ｇ、５４％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 13H), 0.6-0.5 (m, 2H), 0.4-0.3 (m, 2H)。

調製例２

工程１：５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミン
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１３２．９mmol）のジクロロメタン（１５０mL）中の撹拌した溶液に、ヨードエタン（４１．４３ｇ、２６５mmol）、アリコート（７．５ｇ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０mL）を室温で加え、続いて１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ２０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミン（１７ｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.2-3.8 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H)。

工程２：３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミン（１２ｇ、５５．２９mmol）の１，４−ジオキサン（１２０mL）中の撹拌した溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５．４４ｇ、６０．０８mmol）及び酢酸カリウム（１０．８３ｇ、１１０．５８mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（７７５mg、２．７６mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化（１：３、エタノール：水）した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７．５ｇ、５１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.1-3.9 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 15H)。

調製例３

工程１：５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１３２．９mmol）のジクロロメタン（１５０mL）中の撹拌した溶液に、２−ヨード−プロパン（４５．１５ｇ、２６５．８mmol）、アリコート（７．５ｇ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（５００mL）を室温で加え、続いて１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ２０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン（１５ｇ、４９％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.80-4.60 (s, 2H), 4.58-4.4 (m, 1H), 1.35 (s, 1H)。

工程２：３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン（１０ｇ、４３．２９mmol）の１，４−ジオキサン（１２０mL）中の撹拌した溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．０９ｇ、４７．６１mmol）及び酢酸カリウム（８．４８ｇ、８６．５８mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７９２mg、０．８６５mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（６０５mg、２．１６mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、反応混合物を密閉し、１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化（１：３、エタノール：水）した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６ｇ、５０％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.6-4.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 18H)。

調製例４

工程１：５−ブロモ−３−（sec−ブトキシ）ピリジン−２−アミン
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１３２．９mmol）のジクロロメタン（１５０mL）中の撹拌した溶液に、２−ブロモブタン（３６．４ｇ、２６５．８mmol）、アリコート（７．５ｇ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（５００mL）を室温で加え、続いて１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ２０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン（１０ｇ、３０％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.0-0.8 (m, 3H)。

工程（sept）２：３−（sec−ブトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−（sec−ブトキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４０．９８mmol）の１，４−ジオキサン（１２０mL）中の撹拌した溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．４４ｇ、４５．０８mmol）及び酢酸カリウム（８．０３ｇ、８１．９６mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．０３ｇ、８１．９６mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５７４mg、２．０４mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、反応混合物を密閉し、１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を結晶化（１：３、エタノール：水）した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６．５ｇ、５４％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.2-4.4 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 2H), 1.4-1.15 (m, 15), 1.00-0.80 (m, 3)。

調製例５

工程１：５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（１４．４ｇ、０．３６mol）のテトラヒドロフラン（８００mL）中の撹拌した溶液に、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｇ、０．１８６mol）を０℃で加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、４−トルエンスルホニルクロリドを０℃で加え、室温まで温めて、１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、水、アセトンで洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９ｇ、８８．８％）を明黄色の固体として得た。：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.642-8.647 (d, J = 2Hz, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.158 (s, 1H), 8.119-8.124 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.559-7.579 (d, J = 8Hz, 2H), 2.654 (s, 3H)。

工程２：５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ３（４５ｇ、０．０９４mol）のテトラヒドロフラン（６００mL）中の撹拌した溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（１０３．７５mL、０．１０３mol）を０℃で滴下して加え、混合物を０．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、室温で２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中 ９％〜５０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４８ｇ、６７．１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 10.010 (s, 1H), 8.665 (s, 1H), 8.518 (s, 1H), 8.379 (s, 1H), 8.114-8.135 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.330-7.351 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.170 (s, 3H)。

工程３：（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール
５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４５ｇ、０．１２mol）のメタノール（６００mL）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（４５ｇ、９９．５％）を白色の固体として得た。：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.443-8.449 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.096 (s, 1H), 8.018-8.040 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.687 (s, 1H), 7.258-7.282 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.776-4.789 (d, J = 5.2Hz, 2H), 2.373 (s, 3H)。

工程４：５−ブロモ−３−（クロロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（４５ｇ、０．１２mol）のジクロロメタン（５００mL）中溶液に、塩化チオニル（２８．１ｇ、０．２４mol）を０℃で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８まで調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、５−ブロモ−３−（クロロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７ｇ、１００％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ 8.471-8.477 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.101 (s, 1H), 8.044-8.065 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.765 (s, 1H), 7.283-7.303 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.680 (s, 2 H), 2.383 (s, 3H)。

工程５：５−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−（クロロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７ｇ、０．１２mol）のジメチルスルホキシド（４００mL）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．９７ｇ、０．２４mol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄して、５−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｇ、８１．４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), δ 8.424-8.429 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.995-8.016 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.889 (s, 1H), 7.477 (s, 1H), 7.248-7.260 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.217 (s, 3H)。

工程６：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｇ、９６．２mmol）のメタノール（２００mL）中溶液に、６N 水酸化ナトリウムの溶液（２００mL）を加え、混合物を２時間加熱し、還流した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、クエン酸でｐＨ７まで調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、９８．５％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 11.462 (s, 1H), 8.134 (s, 1H), 8.045 (s, 1 H), 7.210 (s, 1H), 2.135 (s, 3H)。

工程７：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、９４．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中溶液に、酢酸カリウム（２７．９ｇ、２８４．４mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８．８ｇ、１１３．７４mmol）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．６５ｇ、９．４８mmol）を加え、混合物を窒素でもう１回５分間脱気した。反応混合物を８０〜９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ９％〜５０％酢酸エチル）で精製して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．５ｇ、４３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 11.360 (s, 1H), 8.371-8.375 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.097-8.100 (s, J= 1.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.296 (s, 3 H), 1.245 (s, 12H)。

調製例６

工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｇ、０．１５mol）及び塩化アルミニウム（１００ｇ、０．７５mol）のジクロロメタン（２０００mL）中溶液に、塩化アセチル（１０２mL、１．４４mol）を、窒素雰囲気下、０℃で１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール（１５０mL）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を氷水中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５まで塩基性化して、酢酸エチル（３×３０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、粗１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（３３０ｇ、９３％ １０バッチを繰り返した後）を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた：¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.675 (s, 1H), 8.537-8.543 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.506 (s, 1H), 8.371-8.377 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.445 (s, 3H)。

工程２：１−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン
１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ、０．２１mol）のテトラヒドロフラン（１４００mL）中溶液に、水素化ナトリウム（８．８ｇ、０．２２mol、６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４８．３ｇ、０．２５mol）のテトラヒドロフラン（３００mL）中溶液を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、粗１−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（７５ｇ、収率：９０％）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に用いた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.884 (s, 1H), 8.532-8.573 (m, 2H), 8.054-8.075 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.442-7.463 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.578 (s, 3H), 2.347 (s, 3H)。

工程３：２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
１−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ、０．１３mol）のテトラヒドロフラン（tetrhydrofuran）（１７００mL）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２１３mL、０．６４mol、エーテル中 ３M）を０℃で滴下して加えた。添加後、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ５％〜１７％酢酸エチル）で精製して、２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（３６ｇ、６９％）を黄色の固体として得た。黄色の固体を次の工程でそのまま用いた。

工程４：５−ブロモ−３−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（５０ｇ、０．１２２mol）の乾燥ジクロロメタン（１０００mL）中溶液に、トリエチルシラン（４２．６ｇ、０．３６６mol）及びトリフルオロ酢酸（７１ｇ、０．６２３mol）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５まで塩基性化して、ジクロロメタン（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ３％〜１０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３．３ｇ、６９％）を得た：¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ 8.409-8.415 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.010-8.041 (m, 2H), 7.945-7.950 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.454-7.456 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.257-7.280 (m, 2H), 2.994-3.031 (m, 1H), 2.371 (s, 3H), 1.298-1.321 (dd, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程５：５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｇ、７６．３mmol）のメタノール（１０００mL）中溶液に、６N 水酸化ナトリウムの溶液（６００mL）を室温で加えた。得られた混合物を還流まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去して、残留物を氷水に注いだ。クエン酸の飽和溶液を加えることにより、混合物をｐＨ５に調整し、濾過した。フィルターケーキ（filtered cake）を酢酸エチル中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．６ｇ、９１％）を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。

工程６：３−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｇ、６２．７mmol）のアセトニトリル（３５０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２０．６ｇ、８１．５mmol）、酢酸カリウム（３０．７ｇ、０．３１３mol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．７５ｇ、５．１２mmol）を、窒素雰囲気下、周囲温度で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で還流まで加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ５％〜１７％酢酸エチル）で精製して、３−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．２ｇ、収率：３３％、２バッチを繰り返した後）を得た：¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ: 10.500-11.100 (s, 1H), 8.702-8.709 (m, 1H), 8.401(s, 1H), 7.097 (s, 1H), 3.211-3.212 (m, 1H), 1.359-1.391 (m, 18H)。

調製例７

工程１：１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン
ジイソプロピルアミン（４６．３ｇ、４５８．４mmol）のテトラヒドロフラン（１０００mL）中溶液に、窒素下、−７８℃でブチルリチウム（１７６mL、４４０mmol、２．５M）を加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。−６５℃未満に温度を保持しながら、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（８６．７ｇ、４４２．３mmol）を加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５０ｇ、４８５．４mmol）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０００mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０．５％酢酸エチル）で精製して、１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（４３ｇ、４４．６％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.46-8.42 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。

工程２：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（４３ｇ、１９７．２mmol）のエタノール（５００mL）中溶液に、ヒドラジン一水和物（３４．８ｇ、５９１．６mmol、８５％）を室温で加えた。添加後、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ５％〜１７％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３５ｇ、８３．７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。

工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２５ｇ、０．１２mol）のジメチルスルホキシド（５００mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４６ｇ、０．１８mmol）及び酢酸カリウム（３５．３ｇ、０．３６mmol）を加え、混合物を脱気した（３回）。反応混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．８ｇ、０．０１２mol）を加え、混合物を脱気した（３回）。反応混合物を、窒素下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、次に水（１０００mL）及び酢酸エチル（５００mL）に注いだ。二層化した混合物をceliteに通して濾過し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ５％〜６％酢酸エチル）で精製して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９ｇ、２８．９５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)。

調製例８

工程１：１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
ジイソプロピルアミン（４８．７ｇ、４８２．１mmol）のテトラヒドロフラン（１０００mL）中溶液に、ブチルリチウム（１８５．７mL、４６４．２３mmol、２．５M）を窒素下、−７８℃で加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。−６５℃未満に温度を保持しながら、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（７０ｇ、３５７．１mmol）を加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド（４５．９５ｇ、３９２．８mmol）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０００mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０．５％酢酸エチル）で精製して、１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（３６ｇ、４３．４７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.42 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.23 (m. 3H)。

工程２：５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（３６ｇ、１５５．２mmol）のエタノール（４００mL）中溶液に、ヒドラジン一水和物（２７．４ｇ、４５６．８mmol、８５％）を室温で加えた。添加後、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ５％〜１７％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２７ｇ ７７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 1.42 (m, 3H)。

工程３：３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２７ｇ、０．１２mol）のジメチルスルホキシド（５００mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４６ｇ、０．１８mmol）及び酢酸カリウム（３５．３ｇ、０．３６mmol）を加え、混合物を脱気した（３回）。反応混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．８ｇ、０．０１２mol）を加え、混合物を脱気した（３回）。反応混合物を、窒素下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、次に水（１０００mL）及び酢酸エチル（５００mL）に注いだ。二層化した混合物をceliteに通して濾過し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ５％〜６％酢酸エチル）で精製して、３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３．４ｇ、４０．９％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.05-3.00 (q, 2H), 1.45-1.41 (m, 3H) 1.38 (s, 12H)。

調製例９

工程１：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ニトロプロパン−２−オール
−７５℃で、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（４２．５ｇ、０．５５mol）のテトラヒドロフラン（１２００mL）中溶液に、２−フルオロピリジン（４５ｇ、０．４６mol）を加え、混合物をこの温度で４時間撹拌した。温度が−４５℃超に上昇しないように確保しながら、得られた撹拌した懸濁液にトリフルオロ酢酸エチル（９１．４ｇ、０．６４mol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、ニトロメタン（５６．１ｇ、０．９２mol）を加えて、反応物を一晩撹拌した。溶液を２N 塩酸水溶液（６Ｌ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を石油エーテルでトリチュレートし、生成物を吸引濾過により集めて、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ニトロプロパン−２−オール（１００ｇ、８５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.35 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。

工程２：３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ニトロプロパン−２−オール（２５ｇ、９８．４mmol）を、エタノール（６００mL）中に溶解し、水素下（１気圧）、ニッケル触媒（２０ｇ）と共に撹拌した。水素の理論的な消費の後、溶液を濾過し、濾液を４８時間還流し、トリエチルアミン（１１．５ｇ、０．１１mol）を加えて、還流を一晩続けた。反応混合物を冷えるにまかせ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（３×５００mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、結晶性の生成物を吸引濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール（１５．４ｇ、７７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。

工程３：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール（８４ｇ、０．４１１mol）のジクロロメタン（１５００mL）中溶液に、ピリジン（３２．４ｇ、０．８２mmol）、塩化チオニル（９７．５ｇ、０．８２mmol）を加え、反応物を２時間撹拌した。氷を加え、反応物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．７まで中和した。混合物をジクロロメタン（２×５００mL）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、黄褐色の結晶を得た。粗生成物を石油エーテルで１５分間トリチュレートし、結晶を吸引濾過により集め、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６５ｇ、８０％）を得た：¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d), δ 12.52 (s, 1H), 8.43 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H)。

工程４：５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−５℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（２００mL）に、臭素（３６．２ｇ、０．２mol）を１時間かけて滴下して加えた。３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５ｇ、０．１３mol）及びピリジン（１７mL）のジクロロメタン（dichloromethne）（５００mL）中溶液を滴下して加えた後、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を再結晶化（８：１、酢酸エチル：石油エーテル）して、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．５５ｇ、２１％）を得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 2H)。

工程５：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９ｇ、７２．３mmol）の１，４−ジオキサン（４００mL）中溶液に、酢酸カリウム（２１．２７ｇ、２２０mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２１．９ｇ、８６．７mmol）を加えた。得られた混合物を窒素で５回脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．３ｇ、７．２３mmol）を加え、混合物を再び脱気した。反応混合物を８０〜９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 １０％〜２０％酢酸エチル）で精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１．１ｇ、４９％）を得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 1.31 (s, 12H)。

調製例１０

工程１：３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（２．０ｇ、９．６４mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．９４ｇ、１１．５７mmol）、酢酸カリウム（２．８４ｇ、２８．９２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０５mg、０．９６mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、４時間、１００℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、８４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。

調製例１１

工程１：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１．９ｇ、９．９５mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０３ｇ、１１．９４mmol）、酢酸カリウム（２．９３ｇ、２９．８４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７２８mg、０．９９mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、４時間、１００℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、８４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.2 Hz 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。

調製例１２

工程１：３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン
２−ニトロピリジン−３−オール（５ｇ、３５．６９mmol）及び２，２−ジクロロ−２−フルオロ酢酸ナトリウム（８．１６ｇ、５３．５３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（２０mL）及び水（１５mL）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．８６ｇ、７１．３８mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を２０時間、１０５℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５ｇ、７４％）を得た。残留物を更に精製することなく、次の工程で直接用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J₁ = 4.4 Hz, J₂ = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J₁ = 4.4 Hz, J₂ = 0.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H)。

工程２：３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５ｇ、２．６３mmol）及び塩化アンモニウム（４．２２ｇ、７８．９mmol）のエタノール（４０mL）及び水（３０mL）中の撹拌した溶液に、鉄粉末（７．３４ｇ、１３１．５１mmol）を加えた。反応混合物を１時間、９０℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２．３ｇ、５５％）を得た。残留物を更に精製することなく次の工程で直接用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J₁ = 4.8 Hz, J₂ = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J₁ = 8.0 Hz, J₂ = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J₁ = 8.0 Hz, J₂ = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。

工程３：５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２．３ｇ、１４．３６mmol）のアセトニトリル（１５mL）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６１ｇ、１４．６５mmol）を０℃で３分かけて加えた。反応混合物を同じ温度で更に２０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、９３％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。

工程４：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、１３．３９mmol）の１，４−ジオキサン（６０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．７４ｇ、１４．７３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２５mg、１．８７mmol）、酢酸カリウム（３．２８ｇ、３３．４７mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９０mg、０．５３mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１６時間、１１０℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．３ｇ、３４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03(s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。

調製例１３

工程１：３−シクロプロピルピリジン−２−アミン
３−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、５８．１３mmol）のトルエン（１００mL）及び水（１０mL）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（６．４９ｇ、７５．５７mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．６３ｇ、５．８１mmol）、リン酸三カリウム三水和物（５４ｇ、０．２mol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５２mg、２．９１mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１６時間、９０℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）で精製して、３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（７．０ｇ、９０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93-7.91(m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H),6.59-6.56 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.63-1.57(m, 1H),0.92-0.87 (m, 2H), 0.59-0.57(m, 2H)。

工程２：５−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン
３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（７．０ｇ、５２．１７mmol）のアセトニトリル（１００mL）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７５ｇ、５４．７８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（９．５ｇ、８６％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94(s, 1H), 7.31 (s, 1H),4.85 (s, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.95-0.90(m, 2H),0.60-0.56 (m, 2H)。

工程３：３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（２．１３ｇ、１０mmol）の１，４−ジオキサン（６０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８ｇ、１１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４０mg、０．５mmol）、酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１６時間、１１０℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル）で精製して、３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、５７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16(s, 1H), 7.59 (s, 1H),6.14 (s, 2H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 0.89-0.87 (m, 2H),0.59-0.57 (m, 2H)。

調製例１４

工程１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５ｇ、７．５７mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１２ｇ、８．３３mmol）、酢酸カリウム（１．４８ｇ、１５．１４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５３mg、０．７６mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、４時間、１００℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、５４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 12H)。

調製例１５

工程１：６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．５８ｇ、７．２８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１０mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６５mL、１２．３７mmol）を加えた。反応混合物を１時間、１００℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸（２０mL）中に溶解し、鉄粉末（１．２２ｇ、２１．８mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、２０時間、１００℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過した。沈殿物をメタノールで洗浄した。母液及び洗浄液を減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製して、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８２０mg、６０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48-11.45 (m, 1H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H)。

工程２：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１０mL）中溶液に、水素化ナトリウム（４００mg、１０mmol、鉱油中 ６０％）を氷浴下で加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ヨードメタン（８５２mg、６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で更に２時間撹拌し、次にメタノールでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ２０％酢酸エチル）で精製して、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｇ ９５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)。

調製例１６

工程１：３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン
６−クロロピラジン−２−アミン（２０ｇ、１５４．４４mmol）のジクロロメタン（４００mL）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８．８６ｇ、１６２．１６mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（４．２ｇ、１３％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.23 (br, 2H)。

工程２：６−クロロ−３−エチニルピラジン−２−アミン
３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（４．２ｇ、２０．１５mmol）及びエチニルトリメチルシラン（３．９６ｇ、４０．３１mmol）のトリエチルアミン（１００mL）中溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４１ｇ、２．０１mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（３８０mg、２．０１mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、６−クロロ−３−エチニルピラジン−２−アミン（３．０ｇ、９７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.09 (br, 2H) ,4.72 (s, 1H)。

工程３：３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
６−クロロ−３−エチニルピラジン−２−アミン（３．０ｇ、１９．５３mmol）の１−メチル−２−ピロリドン（８０mL）中溶液に、カリウム tert−ブトキシド（４．３８ｇ、３９．０６mmol）を加えた。得られた混合物を１６時間、８０℃まで加熱し、水（１００mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）で精製して、３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．０ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２分）：保持時間＝０．６８３分、ｍ／ｚ １５３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．０ｇ、１３．０２mmol）及び水酸化カリウム（１．４６ｇ、２６．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（４０mL）中混合物に、ヨードメタン（３．７０ｇ、２６．０４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（５０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製して、３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．０ｇ、９２％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。

調製例１７

工程１：３，３，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
７−アザインドール（２０ｇ、１６９．３mmol）のtert−ブタノール（１０００mL）及び水（１０００mL）中溶液に、臭素（８６mL、１．６９mol）を２５℃で滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８まで処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。フィルターケーキを減圧下で乾燥して、３，３，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５１ｇ、８１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H)。

工程２：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２０ｇ、５３．９３mmol）の酢酸（１５０mL）中溶液に、亜鉛末（１７．６４ｇ、２６９．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４．６ｇ、４０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.58 (s, 2H)。

工程３：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３ｇ、１４．０８mmol）の１，４−ジオキサン（６０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２９ｇ、１６．９mmol）、酢酸カリウム（２．０７ｇ、２１．１２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．０２ｇ、１．４１mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１時間、１１０℃まで加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液をメタノールで希釈し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、３０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)。

調製例１８

工程１：５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（８．５２ｇ、４０mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１００mL）中の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０mmol、鉱油中 ６０％）を、窒素下、０℃で加え、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８．６７ｇ、５２mmol）を、反応混合物に滴下して加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０００mL）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６．５ｇ、４７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。

工程２：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６．４ｇ、１８．６４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（５０mL）中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（１８．２２ｇ、５６mmol）を加え、ヨードメタン（２．８４mL、５６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、７２％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.55 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H)。

工程３：３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、３．７７mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０５ｇ、４．１５mmol）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３１mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３８mg、０．１９mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、４時間、９０℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、７０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H)。

調製例１９

工程１：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．１１ｇ、３mmol）のジクロロメタン（２０mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊をメタノール（１０mL）及び水酸化アンモニウム（１０mL）で希釈した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、粗５−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを得た。粗残留物を更に精製することなく用いた。

工程２：５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２ｇ、８．３mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（８３mL、８３mmol、１M溶液）を加えた。反応混合物を１６時間、８０℃まで加熱し、メタノールで注意深くクエンチした。混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、５９％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。

工程３：５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００mg、２．２mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（テラヒドロフラン中 ２M、１．３２mL、２．６４mmol）を−１０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、二炭酸ジ−tert−ブチル（５７６mg、２．６４mmol）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキン酸tert−ブチル（４００mg、５６％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。

工程４：３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００mg、１．２２mmol）の１，４−ジオキサン（１０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４０３mg、１．５９mmol）、酢酸カリウム（３５９mg、３．６６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８８mg、０．１２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１０時間、１００℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、４４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (s, 12H), 1.16 (s, 6H)。

調製例２０

工程１：３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．３２mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３２ｇ、５．１８mmol）、酢酸カリウム（１．２７ｇ、１２．９６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１５mg、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、２時間、１００℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ３０％酢酸エチル）で精製して、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７７０mg、６４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H),7.33 (s, 1H), 1.40 (s, 12H)。

調製例２１

工程１：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．６５mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７７ｇ、６．９８mmol）、酢酸カリウム（１．３７ｇ、１３．９５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４０mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、２時間、１００℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ３０％酢酸エチル）で精製して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４０mg、２０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.44(m, 1H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.2 Hz, 1H),7.10 (m, 1H), 1.39 (s, 12H)。

調製例２２

工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
三塩化アルミニウム（４．０６ｇ、３０．４５mmol）のジクロロメタン（２００mL）中懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．１５mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で３時間撹拌した。この時間の後、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（１．１３mL、１０．１５mmol）を滴下して加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（２．５ｇ、７２％）を得た。固体を更に精製することなく用いた：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４３［Ｍ＋３］^＋。

工程２：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（２．５ｇ、７．３mmol）の４M アンモニア溶液（テトラヒドロフラン中）（８０mL）中混合物を、密閉容器中、１００℃で１６時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、固体を乾燥して、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．６ｇ、９１％）を得た。固体を更に精製することなく用いた。

工程３：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．５ｇ、６．３mmol）及びトリエチルアミン（８．７mL、６３mmol）のアセトニトリル（６０mL）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．６mL、１９mmol）を０℃で滴下して加えた。添加後、混合物を更に２０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、７２％）を得た。残留物を次の工程でそのまま用いた。

工程４：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（７００mg、３．１５mmol）の１，４−ジオキサン（４０mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２ｇ、４．７３mmol）、酢酸カリウム（９３０mg、９．４６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１００mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１０時間、８０℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、濾過して、濾液をブライン（６０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル）で精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（４００mg、４７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 1.30 (s, 12H)。

調製例２３

工程１：６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１０．０ｇ、５３．０mmol）のギ酸（９６％、１００mL）中溶液を１０時間、還流まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。残留物を水中に溶解し、標題化合物を濾過により固体として集め、水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥して、６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、９５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)。

工程２：６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０℃で、６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８．０ｇ、４０．６mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、水素化ナトリウム（２．４ｇ、鉱油中６０％、６０．９mmol）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７．４ｇ、４４．６７mmol）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応物を水（１００mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して、６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８．３ｇ、６２％）を得た：¹HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。

工程３：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９．２ｇ、２８mmol）の１，４−ジオキサン（１００mL）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４．３ｇ、５６mmol）、酢酸カリウム（５．５ｇ、５６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．１ｇ、５mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１６時間、９５℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、石油エーテル中 ２５％酢酸エチル）で精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８．６ｇ、８２％）を得た：¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 12H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。

実施例１

工程１：２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（５０ｇ、２６４．５mmol）の酢酸エチル（５００mL）中の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３６ｇ、７．９３５mmol）を加え、そして３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５５．６ｇ、６６１．２mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し、室温まで冷やして、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ５０％酢酸エチル）で精製して、２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（６５ｇ、９０％）をクリーム色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (s, 1H), 5.77 (1H, dd, J=10.5, 2.6), 4.24-4.14 (1H, m), 3.86-3.71 (m, 1H), 2.21-1.65 (m, 6H)。

工程２：２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール
−７８℃まで冷却した２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（６５ｇ、２３８mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（１０００mL）中溶液に、２M リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（２３４mL、４７７．８mmol）中溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−７８℃で９０分間撹拌し、アセトン（１７．５mL、７１６．７mmol）を加えて、反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水層を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ５０％酢酸エチル）で精製して、２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（４０ｇ、５０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.41 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.10 (dd, J= 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 10H)。

工程３：２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール
２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（４０ｇ、１２０．８mmol）のメタノール（３００mL）中の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５０mg、２．９３mmol）を加え、得られた混合物を２時間、還流まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粘性の塊が残り、これをジクロロメタン（５０mL）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（２２ｇ、７３％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.58 (s, 6H)。

工程４：２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（２２ｇ、８９．０６mmol）のアセトニトリル（３００mL）中溶液に、炭酸セシウム（８７ｇ、２６７．２mmol）及び１，２−ジブロモエタン（２３．７mL、２６７．２mmol）を密閉したチューブ中に加えた。反応混合物を１６時間、８０℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 １０％酢酸エチル）で精製して、２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１２ｇ、５０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.28-4.18 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。

工程５：５−（４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１００mg、０．３７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１．５mL）中溶液に、２−（メトキシメチル）ピロリジン（５１mg、０．４４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９３mL、１．１１mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をアセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（４mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１２１．４mg、０．５５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．４mg、０．０１８mmol）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７８mg、５２％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.58 (s, 6H)

実施例１に記載されているものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例６５

工程１：２−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール
２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（３．５ｇ、１４．１７mmol、）のテトラヒドロフラン（５０mL）中の撹拌した溶液に、３，３ ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２．９１ｇ、２２．５３mmol）及びトリエチルアミン（４．０８mL、２８．３４mmol）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、２−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（３．６ｇ、８１％）を得、更に精製することなく次の工程で用いた。

工程２：２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
２−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（３．６ｇ、１１．８mmol）のアセトニトリル（７０mL）中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（１１．５ｇ、３５．５３mmol）及び１，２−ジブロモエタン（３．１mL、３５．５３mmol）を密閉したチューブ中に室温で加えた。添加が完了した後、反応混合物を１６時間、８０℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を酢酸エチル（１００mL）及び水（５０mL）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 １０％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１．８２ｇ、４６％）を得た：¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.9-4.7 (4H, m), 4.2-4.07 (m, 4H), 1.65 (s, 6H)。

工程３：５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１００mg、０．３０３mmol）を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（４mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１１３．６mg、０．４５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．３mg、０．０１５mmol）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン（２７mg、２１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.88-4.69 (m, 4H), 4.24-4.04 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 1.64-1.53 (s, 6H)。

実施例６５に記載されているものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例７３

工程１：２−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール
２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（３．５ｇ、１４．１７mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）中の撹拌した溶液に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３．２３ｇ、２２．５３mmol）及びトリエチルアミン（４．０８mL、２８．３４mmol）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、２−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（４．１ｇ、９１％）を得、更に精製することなく次の工程で用いた。

工程２：２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
２−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（４．１ｇ、１２．９０mmol）のアセトニトリル（７０mL）中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（１２．６ｇ、３８．７mmol）及び１，２−ジブロモエタン（３．４mL、３８．７mmol）を密閉したチューブ中に室温で加えた。添加が完了した後、反応混合物を１６時間、８０℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を酢酸エチル（１００mL）及び水（５０mL）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 １０％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（２．２ｇ、５０％）を得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.6-3.8 (m, 8H), 2.7-2.6 (m, 2H), 1.58 (s, 6H)。

工程３：５−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１００mg、０．２９１mmol）を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（４mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１０９．１mg、０．４３７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．３mg、０．０１５mmol）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン（９mg、７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.39-4.10 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)。

実施例７３に記載されているものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例８４

５−（４−（シクロペンチルオキシ）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
シクロペンタノール（３６uL、０．４０mmol）の無水テトラヒドロフラン中溶液に、水素化ナトリウム（１７．５mg、０．７３mmol）を加え、混合物を２〜５分間振とうするにまかせた。混合物を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移し、２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１００mg、０．３６mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１５分間撹拌しながら、マイクロ波を照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（４mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１２１．５mg、０．５５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．４０mg、０．０１８mmol）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（シクロペンチルオキシ）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４０mg、２９％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 5.86-5.71 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.91-1.62 (m, 6H), 1.60 (s, 6H)

実施例８４に記載されているものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例９０

５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
マイクロ波用のバイアルに、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（３８mg、０．１２mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４７．９mg、０．１６６mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．４mg、０．０１２mmol）、酢酸カリウム（１６．５mg、０．１７mmol）及び炭酸ナトリウム（１７．７mg、０．１６６mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び脱気水（０．５mL）を加え、その溶液に窒素を通して３分間バブリングした。バイアルにキャップをし、１４０℃で４０分間マイクロ波加熱に供した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製して、５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１４．４mg、２７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22-9.11 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H)。

実施例９１

工程１：２−クロロ−４−（２−イソプロピルピラゾール−３−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
マイクロ波用のバイアルに、２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（２００mg、０．７３mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（４８．８mg、０．０５８６mmol）、炭酸ナトリウム（１０９mg、１．０３mmol）及び酢酸カリウム（１０２mg、１．０３mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び水（０．５mL）、続いて５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−イソプロピル−ピラゾール（１６３mg、０．７３３mmol）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で２０分間、１００℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−４−（２−イソプロピルピラゾール−３−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（１３３mg、５２％）を得、次の工程でそのまま使用した：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分。

工程２：５−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
マイクロ波用のバイアルに、２−クロロ−４−（２−イソプロピルピラゾール−３−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（５０mg、０．１４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４４．６mg、０．２０２mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．２mg、０．０１２mmol）、酢酸カリウム（２０．０mg、０．２０２mmol）及び炭酸ナトリウム（２１．４mg、０．２０２mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び脱気水（０．５mL）を加え、その溶液に窒素を通して３分間バブリングした。バイアルにキャップをし、１４０℃で４０分間マイクロ波加熱に供した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製して、５−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３９．８mg、６８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 5.99-5.89 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。

実施例９２

４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
マイクロ波用のバイアルに、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（３０mg、０．０９４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５mg、０．１３mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．３mg、０．００７５mmol）、酢酸カリウム（１３mg、０．１３mmol）及び炭酸ナトリウム（１４mg、０．１３mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び脱気水（０．５mL）を加え、その溶液に窒素を通して３分間バブリングした。バイアルにキャップをし、１４０℃で４０分間マイクロ波加熱に供した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製して、４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（３４mg、８４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.48 (s, 2H)。δ 9.22-9.11 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H)。

実施例９３及び９４

工程１：６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン
２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（１．５０ｇ、５．４９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１０mL）中溶液に、３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（７２２mg、６．０４mmol）、続いてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．４mL、１３．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（１．１５ｇ、６６％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分間。

工程２：２−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］ブタン−２−オール
−７８℃まで冷却した６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（２６６mg、０．８３２mmol）のテトラヒドロフラン（５．０mL）中溶液に、ヘキサン（０．６７mL、１．７mmol）中のｎ−ブチルリチウム（２．５mol／Ｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にメチルエチルケトン（０．１５mL、１．７mmol）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１０mL）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（７５mg、０．４２mmol）を加えた。混合物を３０分間、５０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、２−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］ブタン−２−オール（２０４mg、８０％）を橙色の固体として得、次の工程でそのまま用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分間。

工程３：４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−エチル−６−メチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
バイアルに、２−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］ブタン−２−オール（５０mg、０．１６mmol）及び炭酸セシウム（１５９mg、０．４８７mmol）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）、続いて１，２−ジブロモエタン（０．０２８mL、０．３３）を加えた。バイアルにキャップをし、１時間、９０℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離して、水層をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−エチル−６−メチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（３３mg、６１％）を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分間。

工程４：（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−エチル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−エチル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
マイクロ波用のバイアルに、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−エチル−６−メチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（３３．２mg、０．０９９５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３０．８mg、０．１３９mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．６mg、０．００８０mmol）、炭酸ナトリウム（１４．８mg、０．１３９mmol）及び酢酸カリウム（１３．８mg、０．１３９mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び水（０．５mL）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で４０分間、１４０℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をキラルＳＦＣ（Berger MG II、２１．１mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中 １５％エタノール）で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−エチル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−エチル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１０．０mg、２６％；１１．０mg、２８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.22-4.02 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.06-1.79 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、保持時間＝０．３８；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.25-4.01 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、保持時間＝０．３６。

実施例９５

工程１：２−クロロ−４−イソプロペニル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
マイクロ波用のバイアルに、２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（４００mg、１．４６mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７mg、０．１２mmol）、炭酸ナトリウム（２１７mg、２．０５mmol）及び酢酸カリウム（２０７mg、２．０５mmol）を加えた。アセトニトリル（１０mL）、水（２．０mL）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．３２mL、１．６mmol）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。次に、バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で２０分間、１４０℃まで加熱し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、所望の化合物（１４３mg、３５％）をベージュ色の固体として得、次の工程でそのまま用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１０分間。

工程２：２−クロロ−６，６−ジメチル−４−（１−メチルシクロプロピル）−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
トリメチルスルホキソニウムヨージド（６６．７mg、０．２９６mmol）のジメチルスルホキシド（２．０mL）中溶液に、水素化ナトリウム（１４．０mg、０．３５０mmol、鉱油中 ６０重量％分散液）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、２−クロロ−４−イソプロペニル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（７５mg、０．２７mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜５０％酢酸エチルを用いて）で精製して、２−クロロ−６，６−ジメチル−４−（１−メチルシクロプロピル）−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（２５．２mg、３２％）を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分間。

工程３：５−（６，６−ジメチル−４−（１−メチルシクロプロピル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
マイクロ波用のバイアルに、２−クロロ−６，６−ジメチル−４−（１−メチルシクロプロピル）−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（２５．２mg、０．０８６１mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２６．６mg、０．１２０mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．９mg、０．００６９mmol）、炭酸ナトリウム（１２．８mg、０．１２０mmol）及び酢酸カリウム（１１．９mg、０．１２０mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び水（０．５mL）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で３０分間、１４０℃まで加熱し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（６，６−ジメチル−４−（１−メチルシクロプロピル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１８．９mg、６３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 4H), 1.78-1.73 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.02-0.97 (m, 2H)。

実施例９６及び９７

工程１：２−［９−（２−ブロモ−１−メチル−エチル）−２，６−ジクロロ−プリン−８−イル］プロパン−２−オール
２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（５００mg、２．０２mmol）、１−ブロモ−２−プロパノール（０．２５mL、２．２mmol）及びＰＳ−トリフェニルホスフィン（１．９１mmol／ｇ負荷）（１１７０mg、２．２３mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７３．８１mg、０．４６１４mL、２．２３mmol）を加えた。還流コンデンサーを付け、溶液を一晩、７０℃まで加熱した。追加の１．１当量のＰＳ−トリフェニルホスフィン（１．９１mmol／ｇ負荷）（１１７０mg、２．２３mmol）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７３．８１mg、０．４６１４mL、２．２２６０mmol）及び１−ブロモ−２−プロパノール（０．２５mL、２．２mmol）を加え、撹拌を７０℃で更に３時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチルを用いて）で精製して、２−［９−（２−ブロモ−１−メチル−エチル）−２，６−ジクロロ−プリン−８−イル］プロパン−２−オール（３８２mg、５１％）を黄色の固体として得、次の工程でそのまま用いた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０９分間。

工程２：２，４−ジクロロ−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
０℃まで冷却した２−［９−（２−ブロモ−１−メチル−エチル）−２，６−ジクロロ−プリン−８−イル］プロパン−２−オール（１００mg、０．２７mmol）のテトラヒドロフラン（２．０mL）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０重量％分散液）（１２mg、０．３０mmol）を一度に加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、一晩、ゆっくりと室温まで温まるにまかせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで希釈し、層を分離して、水層を酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、２，４−ジクロロ−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（６０．６mg、７８％）を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分間。

工程３：４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
２，４−ジクロロ−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（６０．６mg、０．２１１mmol）及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（２８．６mg、０．２３２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３mL、０．５２８mmol）を加えた。溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、褐色の固体（６５．１mg、９２％）を得、これを以下の反応で粗生成物として用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分間。

工程４：（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
マイクロ波用のバイアルに、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（６５．１mg、０．１９５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６０．４mg、０．２７３mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１mg、０．０１６mmol）、炭酸ナトリウム（２９mg、０．２７mmol）及び酢酸カリウム（２７mg、０．２７mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び水（０．５mL）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で３０分間、１４０℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をキラルＳＦＣで精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１６．０mg、２１％；１６．８mg、２２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.85-3.64 (m, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.58-1.52 (m, 6H), 1.48-1.39 (m, 2H)、保持時間＝０．５２６ (Thar 350、３×２５０mm、５um、２００mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中 １５％メタノール）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.76 (br s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.87-3.67 (m, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 2H)、保持時間＝０．７６０（Berger MG II、２１．１mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中 ３０％メタノール）

実施例９８及び９９

工程１：１−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
−７８℃まで冷却した、６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（５００mg、１．５６mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．３５mL、２．３５mmol）のテトラヒドロフラン（１２mL）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 ２．５mol／Ｌ）（０．９４mL、２．３５mmol）を滴下して加えた。溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸エチル（０．３８mL、３．１３mmol）を滴下して加えた。溶液を−７８℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗１−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを得、更に精製することなく次の工程で用いた。

工程２：１−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
１−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１７７mg、０．４２６mmol）のメタノール（２．０mL）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３mg、０．８５mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物をメタノール（２．０mL）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（７．５mg、０．０４３mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、１−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１２８．６mg、２工程で９０％）をベージュ色の固体として得、これを、更に精製することなく次の工程で用いる、以下の工程における粗生成物として用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８７分間。

工程３：４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
１−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１２９mg、０．３８５mmol）及び炭酸セシウム（３７７mg、１．１６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中溶液に、１，２−ジブロモエタン（０．０６７mL、０．７７１mmol）を加えた。反応混合物を一晩、９０℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離して、水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチルを用いて）で精製して、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（３４mg、２５％）を黄色の固体として得、次の工程でそのまま用いた。

工程４：（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
マイクロ波用のバイアルに、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（３４．０mg、０．０９４５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２９．３mg、０．１３２mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．４mg、０．００７６mmol）、炭酸ナトリウム（１４mg、０．１３mmol）及び酢酸カリウム（１３mg、０．１３mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び水（０．５mL）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で３０分間、１４０℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、部分的に精製された所望の生成物を得た。得られた残留物を、キラルＳＦＣ（Berger MG II、２１．１mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中 １５％メタノール）により更に精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを白色の固体として得た 保持時間＝０．７０９：ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、５．００分（３．６mg、９％）；保持時間＝０．８０７：ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、５．０１分間（３．４mg、９％）。

実施例１００

工程１：２−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
０℃まで冷却した１−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１３９mg、０．３３３mmol）のテトラヒドロフラン（５．０mL）中溶液に、ジエチルエーテル（０．１３mL、０．４０mmol）中のメチルマグネシウムブロミド（３．０mol／Ｌ）を加えた。反応混合物を０℃で７時間撹拌し、室温までゆっくりと温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物をメタノール（２．０mL）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５．９mg、０．０３３mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチルで精製して、２−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２７mg、２３％）を黄色の固体として得、次の工程でそのまま用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分間。

工程２：４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
２−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２７．０mg、０．０８mmol）及び炭酸セシウム（７５．９mg、０．２３３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中溶液に、１，２−ジブロモエタン（０．０１４mL、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を４時間、９０℃まで加熱した。更なる１，２−ジブロモエタン（０．０１４mL、０．１６mmol）を加え、９０℃で更に６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（９．７mg、３３％）をベージュ色の固体として得、次の工程でそのまま用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分間。

工程３：５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
マイクロ波用のバイアルに、４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−２−クロロ−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（９．７mg、０．０２６mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（８．０mg、０．０３６mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５mg、０．００２１mmol）、炭酸ナトリウム（３．９mg、０．０３６mmol）及び酢酸カリウム（３．６mg、０．０３６mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び水（０．５mL）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で３０分間、１４０℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過して、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（５．１mg、４６％）を白色の固体として得た：ｎ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 5.83 (br s, 1H), 4.34-4.16 (m, 4H), 3.75 (br s, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.12 (br s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 2H)。

実施例１０１及び１０２

工程１：２−クロロ−４−シクロプロピル−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン
バイアルに、２，４−ジクロロ−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（１４１mg、０．４９２mmol）、シクロプロピルボロン酸（４６．５mg、０．５４１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（４１．０mg、０．０４９２mmol）及びリン酸三カリウム（２６６mg、１．２３mmol）を加えた。テトラヒドロフラン（２．５mL）を加え、反応混合物を窒素で脱気し、一晩、８０℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（５６．６mg、３９％）をベージュ色の固体として得た。次の工程でそのまま用いた：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分間。

工程２：（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−シクロプロピル−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン。
マイクロ波用のバイアルに、２−クロロ−４−シクロプロピル−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロプリノ［８，９−ｃ］［１，４］オキサジン（５６．６mg、０．１９３mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（５９．８mg、０．２７１mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．０mg、０．０１５５mmol）、炭酸ナトリウム（２８．７mg、０．２７１mmol）及び酢酸カリウム（２６．８mg、０．２７１mmol）を加えた。アセトニトリル（２．５mL）及び水（０．５mL）を加え、反応混合物に窒素を通して２分間バブリングした。バイアルにキャップをし、マイクロ波照射下で３０分間、１４０℃まで加熱し、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノールで精製して、部分的に精製した生成物を得た。残留物をキラルＳＦＣ（Berger MG II、２１．１mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中 ４０％メタノール）により更に精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−シクロプロピル−６，６，９−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１２．５mg、１８％、１４．１mg、２１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 2H)、保持時間＝０．７０９；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H)、保持時間＝０．８０７。

実施例１０３

１−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）シクロブタンカルボニトリル
窒素下、−７８℃で、２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１３０mg、０．４７６mmol）のテトラヒドロフラン（２．４mL）中溶液に、シクロブタンカルボニトリル（４６μL、０．４８mmol）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５２０μL、０．５２mmol、テトラヒドロフラン中 １．０M［非滴定］）を加えた。１５分後、冷却槽を取り外し、室温まで温まるにまかせた。１９時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。バイアル中で得られた粗生成物に、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５．５mg、１０mol％）、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１６３mg、０．７１４mmol）、炭酸ナトリウム（７６mg、０．７１mmol）及び酢酸カリウム（７０mg、０．７１mmol）を加えた。窒素流下で、アセトニトリル（２．４mL）及び蒸留水（０．５mL）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 １０％メタノール）、次にＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）シクロブタンカルボニトリル（６０mg、２工程で３３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 4.32-4.10 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.65 (s, 6H)。

実施例１０４

５−（４−シクロブチル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
バイアル中で、２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（８５．２mg、０．３１２mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．９mg、５mol％）を計量した。窒素流下で、無水テトラヒドロフラン（１mL）及びシクロブチル亜鉛ブロミド（０．７mL、０．３４３mmol、テトラヒドロフラン中 ０．５M［非滴定］）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を６０℃で１９時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。バイアル中で得られた粗生成物に、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．７mg、１０mol％）、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２３mg、０．５３７mmol）、炭酸ナトリウム（５７mg、０．５４mmol）及び酢酸カリウム（５３mg、０．５４mmol）を加えた。窒素流下で、アセトニトリル（１．８mL）及び蒸留水（０．４mL）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 １０％メタノール）、次にＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−シクロブチル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４８mg、２工程で３８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 2H), 7.14 (br s, 2H), 4.27-4.10 (m, 5H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)。

実施例１０５及び１０６

工程１：１−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール
−７８℃まで冷却した２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３．００ｇ、１１．０mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（４４mL）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１１mL、２２mmol、テトラヒドロフラン中 ２M［非滴定］）を１５分かけて加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、シクロプロピルメチルケトン（３．３mL、３３mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温まるにまかせた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ４０％酢酸エチル）で精製した。残留物をジクロロメタン中に再溶解し、ヘプタンを加えた。スラリーを部分的に濃縮し、沈殿物を集め、ヘプタンで洗浄して、ラセミの１−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（２．２４ｇ、５７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.49-6.40 (m, 1H), 6.00-5.87 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.47-1.23 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 1H), 0.53-0.38 (m, 3H)。

工程２：１−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール
ラセミの１−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（１．３０ｇ、３．６４mmol）のメタノール（７．３mL）中懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（７mg、１mol％）を加え、混合物を１９時間激しく撹拌した。濾過後、沈殿物を、ヘプタンで洗浄し、集めた。更なる化合物を、母液を濃縮乾固することにより得、最小量のジクロロメタン中に再溶解し、ヘプタンを加え、減圧下で部分的に濃縮し、沈殿物を濾過して、ヘプタンで洗浄した。合わせた固体を、ラセミの１−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（９６５mg、９７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.61-0.53 (m, 1H), 0.53-0.32 (m, 2H), 0.32-0.17 (m, 1H)。

工程３：２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
ラセミの１−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（５０３mg、１．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５mL）中溶液に、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５３mmol）及び１，２−ジブロモエタン（０．４８mL、５．６mmol）を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ３０％酢酸エチル）で精製して、ラセミの２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１６６mg、３０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.45-4.36 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 0.71-0.56 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 1H), 0.28-0.18 (m, 1H)。

工程４：（Ｒ）−５−（４，６−ジシクロプロピル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｓ）−５−（４，６−ジシクロプロピル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
バイアルに、ラセミの２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１６６mg、０．５５３mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．２mg、５mol％）、ｎ−ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２０．９mg、１０mol％）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（８７．７mg、０．５８１mmol）及び炭酸セシウム（５４１mg、１．６６mmol）を計量した。脱気したトルエン（２．８mL）、蒸留水（０．３mL）を窒素流下で加えて、バイアルを密閉した。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をceliteに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。バイアル中で得られた粗生成物に、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１mg、１０mol％）、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１８９mg、０．８３０mmol）、炭酸ナトリウム（１１８mg、１．１１mmol）及び酢酸カリウム（１０９mg、１．１１mmol）を加えた。窒素流下で、アセトニトリル（２．８mL）及び蒸留水（０．６mL）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を１０５℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 １０％メタノール）で、その後キラルＳＦＣ（Berger Cel-1、２１．２mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中 ３５％メタノール）で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの（Ｒ）５−（４，６−ジシクロプロピル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｓ）５−（４，６−ジシクロプロピル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２３．３mg（ｔ_ｒ＝０．７１６分）及び２０．８mg（ｔ_ｒ＝０．６２９分）、２工程で合計２２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (br s, 2H), 4.37-4.05 (m, 4H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48-1.28 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.67-0.47 (m, 2H), 0.42-0.29 (m, 1H), 0.25-0.13 (m, 1H)。

実施例１０７及び１０８

工程１：１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール
−７８℃まで冷却した２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５．００ｇ、１８．３mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（７３mL）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１．０mL、２７．５mmol、ヘキサン中 ２．５M［非滴定］）を１０分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−７８℃で３５分間撹拌し、アセトアルデヒド（３．２mL、５５mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで温まるにまかせた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ５０％酢酸エチル）により２回精製して、ラセミの１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（２．３４ｇ、４０％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.97-5.86 (m, 1H), 5.39-5.21 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 2.51-2.28 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 6H)。

工程２：１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール
ラセミの１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（１．５２ｇ、４．８１mmol）のメタノール（９．６mL）中懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（９mg、１mol％）を加え、混合物を３時間激しく撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタン中に溶解した。ヘプタンを加え、溶液を減圧下で部分的に濃縮し、沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、ラセミの１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（１．０８ｇ、９６％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

工程３：２，４−ジクロロ−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
ラセミの１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（７６７mg、３．３０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（９．９mL）中溶液に、炭酸セシウム（３．２３ｇ、９．９mmol）及び１，２−ジブロモエタン（０．８６mL、９．９mmol）を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで濯いで、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ４０％酢酸エチル）で精製して、ラセミの２，４−ジクロロ−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（２２３mg、２６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

工程４：４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
ラセミの２，４−ジクロロ−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（２２３mg、０．８６０mmol）及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（１４９mg、１．２０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（３．４mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８mL、２．２mmol）を加え、混合物を５０℃で１９時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ４０％酢酸エチル）で精製して、ラセミの４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１９９mg、７６％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.60-5.40 (m, 1H), 5.18-4.79 (m, 1H), 4.67-3.80 (m, 5H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.44 (m, 2H)。

工程５：（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
バイアルに、ラセミの４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１９８mg、０．６４８mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８．３mg、１０mol％）、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２２１mg、０．９７１mmol）、炭酸ナトリウム（１０３mg、０．９７１mmol）及び酢酸カリウム（９５．３mg、０．９７１mmol）を計量した。窒素流下で、アセトニトリル（３．２mL）及び蒸留水（０．７mL）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 １０％メタノール）、続いてキラルＳＦＣ（Berger Cel-1、２１．２mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中 ３５％メタノール）で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−メチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１２．７mg（ｔ_ｒ＝０．５７９分）及び１５．２mg（ｔ_ｒ＝０．４４５分）、合計１２％）を白色の固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.11-5.47 (m, 1H), 4.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H)。

実施例１０９

１−（２−クロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−オール
２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（８０．０mg、０．２９３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１mL）中溶液に、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３２mg、０．２９３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５３mL、０．８７９mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２．２mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１１０mg、０．２９３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．９mg、０．０２９３mmol）を加え、混合物に１２０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１ml）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、１−（６，６−ジメチル−２−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−オールを得た。４．０M 塩化水素のジオキサン（３．５２mmol、０．８７９mL）中溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−オール（２５．７mg、２２％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 5.89-5.68 (m, 1H), 4.76-4.60 (m, 3H), 4.23-4.04 (m, 6H), 1.60 (s, 6H)。

実施例１１０

１−（２−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル
２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（８０．０mg、０．２９３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１mL）中溶液に、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３４．７mg、０．２９３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５３mL、０．８７９mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２．２mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８１．６mg、０．２９３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．９mg、０．０２９３mmol）を加え、混合物に９０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−（２−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（４．０５mg、３％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.75 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.11-3.90 (m, 2H), 1.61 (s, 6H)。

実施例１１１

２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（８０．０mg、０．２９３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１mL）中溶液に、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（３６．２mg、０．２９３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５３mL、０．８７９mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２．２mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１１０mg、０．２９３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．９mg、０．０２９３mmol）を加え、混合物に１００℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−２−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリンを得た。４．０M 塩化水素のジオキサン（３．５２mmol、０．８７９mL）中溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（６．８６mg、６％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 6.3, 3.9 Hz, 5H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。

実施例１１２

１−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル
２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（８０．０mg、０．２９３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１mL）中溶液に、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（３６．２mg、０．２９３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５３mL、０．８７９mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２．２mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１１０mg、０．２９３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．９mg、０．０２９３mmol）を加え、混合物に１００℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、１−（６，６−ジメチル−２−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリルを得た。４．０M 塩化水素のジオキサン（３．５２mmol、０．８７９mL）中溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（４７．６mg、４１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.74 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 1.60 (s, 6H)。

実施例１１３

５−（６，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１２０mg、０．４３９mmol）を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２．２mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３５．４mg、０．４３９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６．６mg、０．０４３９mmol）を加え、混合物に１００℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１ml）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−６，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（５１．０mg、３６％）を得た。物質を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（１．４mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３５．４mg、０．１６０mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．１mg、０．０１６０mmol）を加え、混合物に１１０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（３×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（６，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３．９mg、２３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.08 (s,2H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。

実施例１１４

工程１：１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）シクロブタノール
−７８℃まで冷却した２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３．００ｇ、１１．０mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５２mL）中溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼンの混合物（１１mL、２２mmol）中のリチウムジイソプロピルアミドの２M溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、シクロブタノン（２．４６mL、３３mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム／氷溶液でクエンチし、水層をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン（１０mL）に懸濁し、固体を濾過により集め、乾燥して、１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）シクロブタノール（２．２９ｇ、６１％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。

工程２：１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）シクロブタノール
１−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）シクロブタノール（２．２９ｇ、６．６７mmol）のメタノール（２７mL）中の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．７５mg、０．０３３４mmol）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粘性の塊が残り、これをジクロロメタン（５mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、乾燥した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）シクロブタノール（１．５７ｇ、６．０６mmol）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 2H)。

工程３：２，４−ジクロロ−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］
１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）シクロブタノール（５００mg、１．９３mmol）のアセトニトリル（５．６mL）中溶液に、炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８２mmol）及び１，２−ジブロモエタン（０．３３４mL、３．８６mmol）をキャップしたバイアル中に加えた。反応混合物を１６時間、８０℃まで加熱し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１５％酢酸エチル）で精製して、２，４−ジクロロ−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］（３４５mg、６３％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.25-4.15 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H)。

工程４：５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］−２−イル）ピリミジン−２−アミン
２，４−ジクロロ−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］（８０．０mg、０．２８１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１．１mL）中溶液に、３−アザビシクロ［２．２．１］ヘキサン塩酸塩（４０．３mg、０．３３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８４２mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２．６mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６２mg、０．２８１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．７mg、０．０１４０mmol）を加え、混合物に１１０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（１×２mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３８．８mg、３５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 3H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.51-1.40 (m, 2H)。

実施例１１５

５−（４−シクロプロピル−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］−２−イル）ピリミジン−２−アミン
２，４−ジクロロ−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］（１００mg、０．３５１mmol）を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２．８mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、シクロプロピルボロン酸（３０．１mg、０．３５１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．３mg、０．０１７５mmol）を加え、混合物に１２０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］を得た。その物質を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（３．２mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７７．６mg、０．３５１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．３mg、０．０１７５mmol）を加え、混合物に１１０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−シクロプロピル−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−６，１’−シクロブタン］−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３８mg、３１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H)。

実施例１１６

工程１：４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．３２ｇ、４．８５mmol）のジクロロメタン（２０mL）中の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２７．３mg、０．１６０mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１２ｇ、１３．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．３２ｇ、９１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.78-5.71 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 3H), 4.06-3.95 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H)。

工程２：２−（４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
−７８℃まで冷却した４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．３２ｇ、４．８５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２３mL）中溶液に、２Mのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン（４．８５mL、９．７mmol）中溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、アセトン（１．１mL、１４．６mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム／氷溶液でクエンチし、水層をジエチルエーテル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、乾燥した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（１．２９ｇ、８０％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 6.36 (d, J= 11.0, 2.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.74-1.48 (m, 8H)。

工程３：２−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
２−（４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．２９ｇ、３．９１mmol）のメタノール（１６mL）中の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．６８mg、０．００９７７mmol）を加え、得られた混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粘性の塊が残り、これをジクロロメタン（５mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、２−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９４６mg、９８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.57 (s, 6H)。

工程４：７，９−ジクロロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
０℃の２−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（８６０mg、３．４９mmol）のジクロロメタン（１７．５mL）中溶液に、水素化ナトリウム（３０９mg、１２．２mmol）を加え、懸濁液を１５分間撹拌した。２−ブロモエチルジフェニルスルホニウム トリフルオロメタンスルホナート（１．７１ｇ、４．１９mmol）を加え、懸濁液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出して、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜２５％酢酸エチル）で精製して、７，９−ジクロロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２２８mg、２４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)。

工程５：９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−７−クロロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
７，９−ジクロロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１４０mg、０．５１４mmol）のイソプロパノール（２mL）中の撹拌した溶液に、３−アザビシクロ［２．２．１］ヘキサン塩酸塩（７３．８mg、０．６１８mmol）及びジイソプロピルアミン（０．２７２mL、１．５４mmol）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を、密閉したチューブ中、１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷めるにまかせ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸エチル）で精製して、９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−７−クロロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１３４mg、８２％）を得、次の工程でそのまま用いた

工程６：５−（９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン。
９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−７−クロロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ−［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（６２．０mg ０．１９４mmol）を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４２．９mg、０．１９４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．０８mg、０．００９６９mmol）を加え、混合物に１２０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（２８．２mg、３８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H)。

実施例１１７
実施例１１６に記載されているものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例１１８

５−（９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピラジン−２−アミン。
９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−７−クロロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（６２．０mg ０．１９４mmol）を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（２mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（４２．９mg、０．１９４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．０８mg、０．００９６９mmol）を加え、混合物に１２０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（９−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピラジン−２−アミン（１８．３mg、２５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.18-4.09 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.40-1.36 (m, 2H)。

実施例１１９

５−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
２−クロロ−４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（５０．０mg、０．１７９mmol）を、アセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（１．６mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５１．３mg、０．１７９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．４８mg、０．００８９７mmol）を加え、混合物に１１０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（３×１mL）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１９．７mg、２７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39-6.99 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H)。

実施例１２０〜１２２
実施例１１９に記載されているものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例１２３

２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−シクロペンチル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン。
２，４−ジクロロ−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（４０mg、０．１４６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（０．５８６mL）中溶液に、アミノシクロペンタン（１３．１mg、０．１５３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７３mL、０．４３８mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間振とうし、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物をアセトニトリル：１M 炭酸カリウムの１：１混合物（１．３mL）中に再溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３２．３mg、０．１４６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．１mg、０．０１４６mmol）を加え、混合物に１１０℃で５分間マイクロ波を照射した。水層を酢酸エチル（１×２ml）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−シクロペンチル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン（４３．３mg、７８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 1.60-1.58 (m, 7H), 4.63 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.79-1.52 (m, 7H), 1.59 (s, 6H), 4.70-4.55 (m, 1H)。

実施例１２４
実施例１２３に記載されているものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例１２５

工程１：（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００mg、０．５０mmol）及び１，２−ジメトキシエタン（４mL）の撹拌した溶液に、ビス（ピナコラトジボラン）（１７５mg、０．６５mmol）、酢酸カリウム（１４８mg、１．５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０．９mg、０．０２５mmol）を加えた。混合物を窒素ガスで５分間パージし、反応混合物を９０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの粗混合物を得、更に精製することなく次の工程に用いた。

工程２：４−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
２−クロロ−４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（５０mg、０．１８mmol）、及び（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２０mg）との粗混合物を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、アセトニトリル（２．５mL）及び脱気水（０．５mL）中に溶解した。その溶液に、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．７mg、０．０１８mmol）、酢酸カリウム（２５mg、０．２５mmol）及び炭酸ナトリウム（２７mg、０．２５mmol）を加え、混合物に１４０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（３０．６mg、４７％、２工程）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 4H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.33-1.26 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H)。

実施例１２６

工程１：（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸及び２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（１００mg、０．５１mmol）及び１，２−ジメトキシエタン（４mL）の撹拌した溶液に、ビス（ピナコラトジボラン）（１７５mg、０．６６mmol）、酢酸カリウム（１４９mg、１．５２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１mg、０．０２５mmol）を加えた。混合物を窒素ガスで５分間パージし、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸と２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルとの粗混合物を得、更に精製することなく次の工程に用いた。

工程２：２−アミノ−５−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ニコチノニトリル
２−クロロ−４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（５０mg、０．１８mmol）、及び（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸と２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（１２０mg）との粗混合物を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、アセトニトリル（２．５mL）及び脱気水（０．５mL）中に溶解した。その溶液に、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．７mg、０．０１８mmol）、酢酸カリウム（２５mg、０．２５mmol）及び炭酸ナトリウム（２７mg、０．２５mmol）を加え、混合物に１４０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−アミノ−５−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ニコチノニトリル（４．１mg、６％、２工程）を得た：ＬＣＭＳ Ｒ_Ｔ＝５．０７分、ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２７

工程１：４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−２−（トリブチルスタンニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
２−クロロ−４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（８０mg、０．２８７mmol）及びビス（トリブチルスズ）（０．２５mL、０．５０２mmol）を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、１，４−ジオキサン（２mL）中に溶解し、混合物を窒素ガスで１５分間パージした。次にビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４．２mg、０．０４６mmol）を加え、反応混合物に１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル中に溶解し、ブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をceliteに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１５％酢酸エチル）で精製して、４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−２−（トリブチルスタンニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（１１５mg、７５％）を透明な油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26-4.20 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.65-1.56 (m, 8H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.14-1.08 (m, 6H), 0.94-0.86 (m, 9H)。

工程２：７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド
７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、５．０５mol）及びクロロホルム（２０mL）の撹拌した溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．８３ｇ、１２．６mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、クロロホルム（１０mL）で洗浄し、白色の固体を強い減圧下で乾燥した。その固体（得られた固体）をジクロロメタンとメタノールの混合物中に溶解し、celiteに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中 ０〜２０％メタノール）で精製して、７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド（５８０mg、５４％）を白色の固体として得、次の工程でそのまま用いた。

工程３：７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド
０℃で、７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド（４２５mg、１．９９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５．５mL）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５mL、５．９６mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７４mg、０．１９９mmol）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．７８mL、３．９７mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で洗浄し、ジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド及び７−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシドの約３：２の混合物であるＮ−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メタン位置異性体（５８０mg、５４％）を、橙色の泡状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6；Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メタン異性体の約３：２の混合物として報告された）δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 0.6 H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 0.6H), 5.76 (s, 1.3H), 5.48 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 1.4H), 3.56-3.50 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 3H), -0.01 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。

工程４：７−ブロモ−Ｎ−（tert−ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド（１０２mg、０．２９６mmol）及び１，２−ジクロロエタン（１．５mL）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９５mL、１．１１mmol）、ｔ−ブチルアミン（０．０３９mL、０．３７mmol）及びブロモトリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（１８０mg、０．３８５mmol）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）で洗浄し、ジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜５０％酢酸エチル）で精製して、７−ブロモ−Ｎ−（tert−ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン及び７−ブロモ−Ｎ−（tert−ブチル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンの約３：２の混合物であるＮ−ＳＥＭ位置異性体（４７mg、４０％）を得た：¹H NMR（400 MHz, DMSO-d6；Ｎ−ＳＥＭ位置異性体の約３：２の混合物として報告された）δ 8.00 (s, 0.7H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 0.7H), 7.77 (s, 1H), 6.02 (br s, 0.8H), 5.77 (s, 2H), 5.54 (s, 1.6H), 5.43 (br s, 1H), 3.63-3.57 (m, 3.7H), 1.02-0.89 (m, 3.8H), 0.00 (s, 6H), -0.02 (s, 9H)。

工程５：Ｎ−（tert−ブチル）−７−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−２−（トリブチルスタンニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（６４．５mg、０．１２mmol）及び７−ブロモ−Ｎ−（tert−ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（４６mg、０．１１５mmol）を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、１，４−ジオキサン（２．５mL）中に溶解し、混合物を窒素ガスで１０分間パージした。次に、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（２２mg、０．１１５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．３mg、０．０１２mmol）を加え、反応混合物に１４０℃で３５分間マイクロ波を照射した。反応混合物をceliteベッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル中に溶解して、ブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗Ｎ−（tert−ブチル）−７−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得、更に精製することなく次の工程に用いた。

工程６：７−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
Ｎ−（tert−ブチル）−７−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（６４．７mg、０．１１５mmol）を、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアル中で、ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）中に溶解し、反応混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）で洗浄し、ジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、７−（４−シクロプロピル−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（４．１mg、１０％、２工程）を得た：ＬＣＭＳ Ｒ_Ｔ＝４．０６分、ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２８

工程１：２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
−７８℃まで冷却した化合物 ２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１０ｇ、３６．６mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、２M リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（３６．６mL、７３．２mmol）中溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（８．０３ｇ、１０９．８mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００mL）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して、粗２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（６ｇ、５４％）を得、次の工程でそのまま用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝１．０８２分、ｍ／ｚ ３１０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程２：（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール
化合物２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（６ｇ、１９．３７mmol）のメタノール（５０mL）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７３３mg、１９．３７mmol）を加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール（３ｇ、４９％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝０．９３７分、ｍ／ｚ ２２８．０［Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ^＋］。

工程３：２−クロロ−８−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩
化合物（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール（３１１mg、０．９９７５mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（１mL）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、２−クロロ−８−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（２５１mg、定量的（quantitive））を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝０．９０４分、ｍ／ｚ ２４５．９［Ｍ＋Ｈ^＋］、２４７．９［Ｍ＋３］。

工程４：３−（（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メトキシ）プロパン−１−オール
２−クロロ−８−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（２４５mg、０．８６７mmol）の１，３−プロパンジオール（３mL）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物３−（（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（１３８mg、５６％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．７９９分、ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］、２８８．１［Ｍ＋３］。

工程５：２−クロロ−８−（（３−クロロプロポキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
化合物３−（（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（２８５mg、０．９９７mmol）の撹拌したジクロロメタン（１０mL）中溶液に、二塩化スルフリル（１mL）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、２−クロロ−８−（（３−クロロプロポキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（３４２mg、定量的）を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．８５６分、ｍ／ｚ ３０３．８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程６：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン
化合物２−クロロ−８−（（３−クロロプロポキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（３３９mg、０．９９５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５mL）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（４１２mg、２．９９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル（８０mL）及び水（３０mL）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン（７０mg、２６％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝０．９４５分、ｍ／ｚ ２６８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］、２７０．１［Ｍ＋３］。

工程７：５−（４−（ジメチルアミノ）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン（３０mg、０．１１２mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（３：１、２．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。この溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３０mg、０．１１２mmol）、炭酸カリウム（４６mg、０．３３６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０mg、０．０１４１mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（ジメチルアミノ）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（８mg、１９％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.05-1.90 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．７８９分、ｍ／ｚ ３７４．９［Ｍ＋Ｈ^＋］

実施例１２９

Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン（３０mg、０．１１２mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（３：１、３．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５mg、０．１１２mmol）、リン酸カリウム（７１mg、０．３３６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５mg、０．００７１mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−４−アミン（５．６mg、１２％）を得た：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.23-2.20 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝１．３６３分、ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］

実施例１３１

工程１：８−アリル−２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１５ｇ、５４．９２mmol）のテトラヒドロフラン（２５０mL）中溶液に、１，２−ジクロロエタン（５０mL）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］塩化ニッケル（ＩＩ）（７．４４ｇ、１３．７３mmol）及び１M アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル（２７４．６mL、２７４．６mmol）中溶液を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２４．９３ｇ、１０９．８４mmol）を加え、得られた混合物を２５℃で更に３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ３０％酢酸エチル）で精製して、８−アリル−２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７．５ｇ、４４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.17-6.07 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.92-1.63 (m, 4H)。

工程２：２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール
８−アリル−２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４ｇ、１２．７７mmol）の乾燥ジクロロメタン（２０mL）中溶液を、−７８℃まで冷却した。撹拌しながら、その溶液にオゾンを通して１５分間バブリングした。その溶液に窒素を通して５分間バブリングすることにより、過剰のオゾンを除去した。水素化ホウ素ナトリウム（９６６mg、２５．５４mmol）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和アンモニウム溶液（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（１．５ｇ、３７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、０−６０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝１．１７８分、ｍ／ｚ２３２．９［Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ^＋］。

工程３：２−（２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール
２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（１２１mg、０．３８２mmol）のアセトニトリル（５mL）中溶液に、３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩（７１mg、０．５７３mmol）及び炭酸カリウム（１５８mg、１．１４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％酢酸エチル）で精製して、２−（２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（７０mg、５０％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．６８０分、ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程４：２−クロロ−８−（２−クロロエチル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン塩酸塩
２−（２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（５０mg、０．１３６mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、二塩化スルフリル（２mL）を加えた。反応混合物を還流下で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗２−クロロ−８−（２−クロロエチル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン塩酸塩（４１mg、定量的）を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、０−６０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝１．０８１分、ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程５：２−（２−（２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エトキシ）エタノール
エチレングリコール（１０mL）中の粗２−クロロ−８−（２−クロロエチル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン塩酸塩（２２９mg、０．７５８mmol）を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−（２−（２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エトキシ）エタノール（２０mg、８％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、０−６０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝０．９９５分、ｍ／ｚ３２７．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程６：２−クロロ−８−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン
２−（２−（２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エトキシ）エタノール（２０mg、０．０６１mmol）のジクロロメタン（１mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（１mL）を加えた。反応混合物を還流下で２分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗２−クロロ−８−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（２１mg、定量的）を得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、０−６０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝１．１２６分、ｍ／ｚ３４６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程７：２−クロロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン
２−クロロ−８−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（２０mg、０．０５８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５mL）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（４０mg、０．２９mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン（１０mg、５６％）を得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、０−６０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝１．００７分、ｍ／ｚ３０９．８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程８：４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン
２−クロロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン（３０mg、０．０９７mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（２：１、３．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２mg、０．１４６mmol）、リン酸カリウム（６２mg、０．２９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７mg、０．０９７mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン（５．３mg、１２％）を得た：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H)。

実施例１３２

工程１：（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール
（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール（１００mg、０．３３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２８mg、０．９９mmol）のアセトニトリル（１mL）中溶液に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（３９mg、０．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中 ５０％酢酸エチル）で精製して、（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール（９７mg、８４％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．８２５分、ｍ／ｚ ３４９．８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程２：２−（２−クロロ−８−（クロロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩
（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール（２０mg、０．０５７２mmol）のジクロロメタン（２mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（２０mg、０．１７２mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗２−（２−クロロ−８−（クロロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（２３mg、定量的）を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝０．７９７分、ｍ／ｚ ２８３．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程３：３−（（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）メトキシ）プロパン−１−オール
２−（２−クロロ−８−（クロロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（３５０mg、１．０９２mmol）の１，３−プロパンジオール（３mL）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、３−（（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（２６８mg、７６％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．７２７分、ｍ／ｚ ３２３．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程４：２−（２−クロロ−８−（（３−クロロプロポキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩
３−（（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（２５０mg、０．７７２mmol）のジクロロメタン（５mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（２４６mg、２．０８２mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、２−（２−クロロ−８−（（３−クロロプロポキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（２７８mg、定量的）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．７７６分、ｍ／ｚ ３４２．１、３４４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程５：４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン
２−（２−クロロ−８−（（３−クロロプロポキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（２５０mg、０．６６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５mL）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２７３mg、１．９８mmol）を加えた。反応混合物を３０分間、１００℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を、酢酸エチル（１００mL）及び水（５０mL）で希釈した。分離した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固して、４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（１５１mg、７４．８％）を得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．７９７分、ｍ／ｚ ３０５．８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程６：５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（５０mg、０．１６４mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（２：１、３．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３６mg、０．１６４mmol）、リン酸カリウム（１０４mg、０．４９２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０mg、０．０１４１mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７mg、１２％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝１．１１８分、ｍ／ｚ３６５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１３３

工程１：２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール
２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（９００mg、２．８４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１９mg、７．１３mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（３５５mg、２．９９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水（６０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％酢酸エチル）で精製して、２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（７５０mg、７３％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、０−６０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝１．３０９分、ｍ／ｚ３６４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程２：２−（２−クロロ−８−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩
２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）エタノール（７５０mg、２．０６mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（２mL）を加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗２−（２−クロロ−８−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（６１５mg、８９％）を得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、０−６０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝１．２３１分、ｍ／ｚ２９８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程３：２−（２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エトキシ）エタノール
２−（２−クロロ−８−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（６１５mg、１．８４mmol）のエチレングリコール（１０mL）中混合物を、１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−（２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エトキシ）エタノール（１００mg、１７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝０．９６８分、ｍ／ｚ ３２３．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程４：２−（２−クロロ−８−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン
２−（２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）エトキシ）エタノール（１００mg、０．３０９mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（１mL）を加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固して、２−（２−クロロ−８−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１０５mg、定量的）を得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝０．７２７分、ｍ／ｚ３４２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程５：４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン
２−（２−クロロ−８−（２−（２−クロロエトキシ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１０５mg、０．３０９mmol）の４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（５mL）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２１３mg、１．５５mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃まで１時間加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル（６０mL）及び水（５０mL）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン（６０mg、６４％）を得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／２分）：Ｒ_Ｔ＝０．７０８分、ｍ／ｚ３０６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程６：５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン（３０mg、０．０９８３mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（２：１、３．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３３mg、０．１４７mmol）、リン酸カリウム（６３mg、０．２９５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７mg、０．０９８mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４．０mg、１１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 2H), 5.51-5.48 (m, 1H), 4.67-4.66 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H)。

実施例１３４

工程１：２−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール
２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（２．０ｇ、５．６７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｇ、１７．０１mmol）のアセトニトリル（２０mL）中溶液に、ピロリジン（４３１mg、６．０６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ３５％酢酸エチル）で精製して、２−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（１．７ｇ、８２％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．８４７分、ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程２：３−（（２−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール
２−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（５００mg、１．３６７mmol）の無水ジクロロメタン（５mL）中溶液に、二塩化スルフリル（４８４mg、４．１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。１，３−プロパンジオール（２．０１６ｇ、２６．５mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５mL）中混合物に、水素化ナトリウム（５４８mg、鉱油中 ６０％、１３．７mmol）を０℃で加え、１０分間撹拌した。２つの反応混合物を調製してすぐに合わせ、０℃で２５分間撹拌した。水（１mL）を加え、混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、３−（（２−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（２０５mg、４４％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．７９３分、ｍ／ｚ ３３９．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程３：２−クロロ−８−（２−（３−クロロプロポキシ）プロパン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン塩酸塩
３−（（２−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（８０mg、０．２３５mmol）のジクロロメタン（２mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（８４mg、０．７０８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固して、２−クロロ−８−（２−（３−クロロプロポキシ）プロパン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン塩酸塩（１０３mg、定量的）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程４：２−クロロ−６，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン
２−クロロ−８−（２−（３−クロロプロポキシ）プロパン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン塩酸塩（６１mg、０．１５５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（２mL）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（６４mg、０．４６４mmol）を加えた。反応混合物を３０分間、１００℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（１０mL）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、更に精製することなく次の工程に用いられる２−クロロ−６，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（４２mg、８４％）へと減圧下で濃縮乾固した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．９０６分、ｍ／ｚ ３２１．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程５：５−（６，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−６，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（５０mg、０．１５５mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（３：１、２．５mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（３４mg、０．１５５mmol）、リン酸カリウム（１００mg、０．４７２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０mg、０．０２８３mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（６，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（８．２mg、１４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.39 (s, 2H), 4.64-4.61 (m, 2H), 4.45-3.65 (m, 6H), 2.22-2.04 (m, 6H), 1.74 (s, 6H）。

実施例１３５

５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（５０mg、０．１６３５mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（３：１、２．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４７mg、０．１６３５mmol）、リン酸カリウム（１０４mg、０．４９２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５mg、０．０２１２mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１７．８mg、２５．４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38-7.01 (m, 1H), 6.65-6.48 (m, 2H), 5.96-5.15 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.39-4.38 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 2H)。

実施例１３６

３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン
２−クロロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（５０mg、０．１６１４mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（３：１、２．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４６mg、０．１６１４mmol）、リン酸カリウム（１０３mg、０．４８４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５mg、０．０２１２mmol）を加え、混合物に１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。この得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１８mg、２５．７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.68-4.52 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 3H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H)。

実施例１３７

工程１：２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール
２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（７７０mg、２．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９９mg、６．９７mmol）のアセトニトリル（１０mL）中溶液に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（２７７mg、２．３２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、石油エーテル中 ３０％酢酸エチル）で精製して、２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（７００mg、７９．９％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．８３４分、ｍ／ｚ ３７８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程２：３−（（２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール
２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、２．６５mmol）の乾燥ジクロロメタン（１０mL）中溶液に、イオウの二塩化物（sulfurous dichloride）（０．６mL、７．９４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。
ｉｉ）１，３−プロパンジオール（２．０１６ｇ、２６．５mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１０mL）中混合物に、水素化ナトリウム（９５４mg、鉱油中 ６０％、２３．８５mmol）を０℃で加え、１０分間撹拌した。２つの反応混合物を調製してすぐに合わせ、０℃で５分間撹拌した。水（１mL）を加え、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、３−（（２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（１１０mg、１１．８％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、１０−８０ＡＢ／２．０分）：Ｒ_Ｔ＝１．０１６分、ｍ／ｚ ３５２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程３：２−（２−クロロ−８−（２−（３−クロロプロポキシ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩
３−（（２−（６−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（５０mg、０．１４２１mmol）のジクロロメタン（５mL）中の撹拌した溶液に、二塩化スルフリル（５１mg、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、２−（２−クロロ−８−（２−（３−クロロプロポキシ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（５８mg、定量的）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．７９７分、ｍ／ｚ ３６９．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程４：４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，６−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン
２−（２−クロロ−８−（２−（３−クロロプロポキシ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（５０mg、０．１２３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５mL）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（５１mg、０．３６９mmol）を加えた。反応混合物を３０分間、１００℃まで加熱し、減圧下で濃縮乾固した。得られた混合物を酢酸エチル（６０mL）及び水（２０mL）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，６−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（４１mg、定量的）を得、更に精製することなく次の工程に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、５−９５ＡＢ／１．５分）：Ｒ_Ｔ＝０．８２４分、ｍ／ｚ ３３３．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

工程５：５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，６−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン（４５mg、０．１３５mmol）を、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒（３：１、２．０mL）中に溶解し、撹拌棒を備えたマイクロ波用のバイアルに移した。その溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３０mg、０．１３５mmol）、リン酸カリウム（８６mg、０．４０５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０mg、０．０２８３mmol）を加え、混合物に１１０℃で４５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１４mg、２６．４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.03-5.33 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.48-1.43 (m, 2H)。

実施例１３８及び１３９

工程１：２，４−ジクロロ−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
２−（２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（１．４２ｇ、４．２９mmol）のメタノール（６．４mL）中懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（８．２mg、１mol％）を加え、混合物を１８時間激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（８．６mL）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（９００mg、６．４４mmol）及びα−クロロアセトン（４３０μL、５．２mmol）を加え、混合物を密閉したバイアル中、６０℃で６時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮乾固した後、残留物をトリフルオロ酢酸（８．６mL）中に溶解し、トリエチルシラン（３．５mL、２１mmol）を加えた。反応物を、開口したフラスコ中、７０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ２５％酢酸エチル）で精製して、ラセミの２，４−ジクロロ−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（６０４mg、３工程で４９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (dd, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 12.1, 10.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。

工程２：４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン
ラセミの２，４−ジクロロ−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（３００mg、１．０４mmol）及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（１８０mg、１．４６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（４．２mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６mL、２．６mmol）を加え、混合物を５０℃で４３．５時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中 ２５％酢酸エチル）で精製して、ラセミの４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（２８７mg、８２％）を白色の固体として得た；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.63 (br m, 1H), 4.29-4.11 (m, 2H), 3.84 (br m, 2H), 3.72-3.57 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。

（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
バイアル内に、ラセミの４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−２−クロロ−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン（２８５mg、０．８５４mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３．６mg、１０mol％）、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２９２mg、１．２８mmol）、炭酸ナトリウム（１３６mg、１．２８mmol）及び酢酸カリウム（１２６mg、１．２８mmol）を計量した。窒素流下で、アセトニトリル（４．３mL）及び蒸留水（０．９mL）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を１１０℃で１８．５時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 １０％メタノール）、次にキラルＳＦＣ（Berger Cel-1、２１．２mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％ ＮＨ_４ＯＨ中 ３５％ ＭｅＯＨ）で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの（Ｒ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び（Ｓ）−５−（４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６，６，８−トリメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６３．４mg（ｔｒ＝０．９３０分）及び５５．３mg（ｔｒ＝０．７６１分）、合計３５％）（白色の固体）を得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 4.37-4.18 (m, 2H), 3.93-3.55 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。

実施例１４０及び１４１

５−（４−（（５Ｒ）−５−メトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び５−（４−（（５Ｓ）−５−メトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
工程５における２−（メトキシメチル）ピロリジンを５−メトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに置き換えることで、実施例１に記載された手順により標題化合物を調製した。得られたラセミの粗５−（４−（５−メトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを、キラルＳＦＣ（MG II、２１．１mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％ ＮＨ_４ＯＨ中 １５％ ＭｅＯＨ）で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの５−（４−（（５Ｓ）−５−メトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び５−（４−（（５Ｒ）−５−メトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１０mg（ｔｒ＝０．３７分）及び１２．４mg（ｔｒ＝０．４６分）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 4.02-3.37 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.46-1.41 (m, 1H）及び¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.04-3.42 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.40 (m, 1H)

実施例１４２及び１４３

５−（４−（（５Ｒ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び５−（４−（（５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン。
工程５における２−（メトキシメチル）ピロリジンを５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに置き換えることで、実施例１に記載された手順により標題化合物を調製した。得られたラセミの粗５−（４−（５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを、キラルＳＦＣ（MG II、２１．１mm×１５０mm、５μm、７０mL／分、０．１％ ＮＨ_４ＯＨ中 ２０％ ＭｅＯＨ）で精製して、任意に割り当てられたエナンチオマーの５−（４−（（５Ｒ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン及び５−（４−（（５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６，６−ジメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９．５mg（ｔｒ＝０．３４分）及び９．１mg（ｔｒ＝０．５６分）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.02-3.46 (m, 2H), 2.41-1.65 (m, 4H), 1.58 (s, 6H)、及び¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.02-3.46 (m, 2H), 2.41-1.65 (m, 4H), 1.58 (s, 6H)

一般的なＨＰＬＣ法
以下の一般的なＨＰＬＣ法は、本発明の化合物を単離するために使用され得る。

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳを、Waters SQ質量分析計に接続されたWaters Acquity UPLCで、Acquity UPLC BEH C18カラム（１．７μm、２．１×３０mm）を使用して、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中 ０．１％ギ酸を含有）の線形勾配で１．４分以内、そして９５％で０．３分間保持して実施した。

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳを、Agilent 6140四重極型質量分析計に接続されたAgilent 1200 Series LCで、Agilent SD-C18カラム（１．８μm、２．１×３０mm）を使用して、３〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中 ０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）の線形勾配で８．５分以内、そして９５％で２．５分間保持して実施した。

ＲＰ−ＨＰＬＣ：一般に、分取カラム（Prep Column）： Gemini-NX(C18)１０μm［１００×３０mm］で、Gradient Basic Method（０．１％ ＮＨ３ＯＨ）：３０〜７０％ ＡＣＮ ９分（７０mL／分）を使用して行った。

実施例１４４〜１６２
また、以下のカラム３に参照される実施例において使用される手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した。実施例がカラム３で参照されない場合は、本明細書中に一般的に記載される手順の改変を使用して化合物を調製した。ＬＣＭＳ値は、方法Ａ又は方法Ｂのいずれかを使用して決定した。

実施例１６３
ＤＬＫ ＴＲ−ＦＲＥＴ阻害アッセイ
ＤＬＫキナーゼ反応物（キナーゼ反応緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ Triton X-100、０．０１％ウシγ−グロブリン、２mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ_２及び１mM ＥＧＴＡ）中に、５nM Ｎ末端ＧＳＴタグ化ＤＬＫ（触媒ドメインのアミノ酸１−５２０）（Carna Bioscience）、４０nM Ｎ末端ＨＩＳタグ化ＭＫＫ４ Ｋ１３１Ｍ基質及び３０μM ＡＴＰを含有する）（２０μL）と、２０uMから開始して１：３で段階希釈した試験化合物とを、３８４ウェルOptiPlate（Perkin Elmer）中、周囲温度で６０分間インキュベートした。キナーゼ反応物をクエンチし、リン酸化したＭＫＫ４を検出するために、検出緩衝液（２５mM Tris ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１００mM ＥＤＴＡ、０．０１％ Tween-20及び２００mM ＫＦ）中にユーロピウムクリプタート（Cisbio）で標識した２nM 抗リン酸化ＭＫＫ４及びＤ２（Cisbio）で標識した２３nM 抗ＨＩＳを含有する、ＴＲ−ＦＲＥＴ抗体混合物１５μLを反応混合物に加えた。検出混合物を周囲温度で３時間インキュベートし、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）にて、Perkin-Elmer製のLANCE/DELFIA Dual Enhラベル（励起フィルター：ＵＶ２（ＴＲＦ）３２０と、発光フィルター：ＡＰＣ６６５及びユーロピウム６１５）を使用してＴＲ−ＦＲＥＴを検出した。表１に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物は、以下の表２に提供されるとおりのＫ_ｉ［マイクロモル（μM）］にてＤＬＫキナーゼを阻害した。

多数の実施態様が記載されているが、これらの例は、本明細書中に記載される化合物及び方法を利用する他の実施態様を提供するために変更され得る。それ故、本発明の範囲は、実施例という手段により提示されている特定の実施態様によってではなく、添付されている特許請求の範囲によって定義されるべきである。

Claims (45)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中：
   Ａは、１つ以上の酸素原子を含む６〜１０員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
   Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
   Ｒ^１は、水素、−Ｏ−Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、該３〜１２員カルボシクリル及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｂ、及び−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、並びにＣ_２−６アルキニルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｂ、及び−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
   各Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、及び−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
   各Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
   各Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、Ｃ_３−６カルボシクリル、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、及び−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
   Ｒ^２は、３〜１２員ヘテロシクリルであり、該３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６カルボシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｅ、及び−Ｎ（Ｒ^ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６カルボシクリル、並びにＣ_２−６アルキニルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｅ、及び−Ｎ（Ｒ^ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
   各Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、並びに、オキソ、ハロ及びＣ_１−３アルキル（これは、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_３−６カルボシクリル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｅは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し；そして
   各Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、及び３〜１２員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、並びに３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；或いは、２つのＲ^ｆは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、並びに、オキソ及びハロからなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１−３アルキル、からなる群より独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成する］
   で示される化合物、或いはその塩。
2. 以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^２が、以下：
   

   

   
   からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^２が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^２が、以下：
    

    

    
    からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ａが、１個の酸素原子を含む６、７、又は８員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルが、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている、請求項１及び３〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ａが、１個の酸素原子を含む６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルが、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている、請求項１及び３〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ａが、１個の酸素原子を含む７員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、ここで、任意のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、並びにＣ_３−６カルボシクリルが、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、及びＣ_３−６カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている、請求項１及び３〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. 以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
    並びにそれらの塩
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
    並びにそれらの塩
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
17. 追加の治療薬剤と組み合わせてなる、請求項１６に記載の組成物。
18. 追加の治療薬剤が化学療法剤である、請求項１７に記載の組成物。
19. 中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン若しくはその一部の変性を阻害又は防止するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩をＣＮＳニューロンに投与することを含む、方法。
20. 前記ＣＮＳニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項１９に記載の方法。
21. 請求項２０に記載の方法であって、薬剤の投与後に、ヒト患者にＣＮＳニューロンをグラフト又は移植することを更に含む、方法。
22. ＣＮＳニューロンが、ヒト患者中に存在する、請求項１９に記載の方法。
23. ＣＮＳニューロンに投与することが、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤中の式（Ｉ）で示される前記化合物を投与することを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
24. ＣＮＳニューロンに投与することが、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内 間質内注入及び埋め込まれた送達デバイスからなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項１９、２２又は２３に記載の方法。
25. １つ以上の追加の医薬的薬剤を投与することを更に含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 式（Ｉ）で示される化合物を投与することが、ＪＮＫのリン酸化の、ＪＮＫの活性の及び／又はＪＮＫの発現の減少をもたらす、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 式（Ｉ）で示される化合物を投与することが、ｃＪｕｎのリン酸化の、ｃＪｕｎの活性の及び／又はｃＪｕｎの発現の減少をもたらす、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
28. 式（Ｉ）で示される化合物を投与することが、ｐ３８のリン酸化の、ｐ３８の活性の及び／又はｐ３８の発現の減少をもたらす、請求項１９〜２５のいずれか一項の請求項に記載の方法。
29. 中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を、神経変性の疾患若しくは病態を有するか又は発症するリスクがある患者において阻害或いは防止するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
30. 神経変性の疾患若しくは病態の１つ以上の症状を、それに罹患している患者において減少又は防止するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
31. 神経変性の疾患又は病態の進行を、それに罹患している患者において減弱させるための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
32. 前記神経変性の疾患又は病態が、以下：
    アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口崩壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆症候群；重金属、工業用の溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害；緑内障、角膜ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
    からなる群より選択される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記神経変性の疾患又は病態が、以下：
    アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
    からなる群より選択される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
34. 式（Ｉ）で示される化合物が、１つ以上の追加の医薬的薬剤と組み合わせて投与される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 医薬療法において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
36. 中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を、神経変性の疾患若しくは病態を有するか又は発症するリスクがある患者において阻害或いは防止するための医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
37. 神経変性の疾患若しくは病態の１つ以上の症状を、それに罹患している患者において減少又は防止するための医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
38. 神経変性の疾患若しくは病態の進行を、それに罹患している患者において減弱させるための医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
39. 前記神経変性の疾患又は病態が、以下：
    アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口崩壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆症候群；重金属、工業用の溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害；緑内障、角膜ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
    からなる群より選択される、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の使用。
40. 神経変性の疾患又は病態が、以下：
    アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
    からなる群より選択される、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の使用。
41. 中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性の治療的又は予防的処置のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
42. 神経変性の疾患若しくは病態の治療的又は予防的処置のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で示される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
43. 前記神経変性の疾患又は病態が、以下：
    アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口崩壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆症候群；重金属、工業用の溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への傷害；緑内障、角膜ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
    からなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
44. 前記神経変性の疾患又は病態が、以下：
    アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
    からなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
45. 本明細書中に上述した発明。