JP2018510343A - アルツハイマー病の診断及び治療のための材料及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、神経認知障害を診断し、その病期を判定し、及びそれを発症する可能性を評価するためのバイオマーカーパネル及び方法に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病の診断及び治療のための方法において有用なバイオマーカーパネルに関する。
アルツハイマー病(AD)は、年老いていく大人で最も一般的なタイプの認知症であり、ADを抱えて生きる人の数は、今後数十年にわたって劇的に増加すると予想され、そのため、治療並びに疾患進行を診断及び測定するツールの探索がますます急を要するようになっている。
したがって、本発明は、神経認知障害、特に、アルツハイマー病を診断し、その病期を判定し、及びそれを発症する可能性を評価するための方法で使用される新規のバイオマーカーパネルを提供する。
i)配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは
ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片
を含むバイオマーカーパネルを提供する。
a)該対象から得られた試料を第一の態様及びその実施態様によるバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を有するかどうかを決定すること
を含む、方法が提供される。
a)該対象から得られた試料を第一の態様及びその実施態様によるバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該対象の神経認知障害の病期を決定すること
を含む、方法が提供される。
a)該対象から得られた試料を第一の態様及びその実施態様によるバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定すること
を含む、方法を提供する。
a)該対象から得られた試料を第一の態様及びその実施態様によるバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象がアルツハイマー病を有するかどうかを決定すること;
d)該対象にメマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択されるアルツハイマー病治療を施すこと
を含む、方法が提供される。
a)該対象から得られた試料を第一の態様及びその実施態様によるバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該アルツハイマー病の治療が成功しているかどうかを決定すること
を含む、方法が提供される。
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ
を含む。
「バイオマーカー」という用語は、翻訳後修飾を含む、同定されたタンパク質の全ての生物学的に関連のある形態を含む。例えば、バイオマーカーは、グリコシル化形態、リン酸化形態、多量体形態、断片化形態、又は前駆体形態で存在することができる。バイオマーカー断片は、天然に存在するものであってもよく、又は例えば、酵素的に生成され、完全なタンパク質の生物学的に活性のある機能を依然として保持しているものであってもよい。断片は、典型的には、少なくとも約10アミノ酸、通常、少なくとも約50アミノ酸の長さであり、300アミノ酸もの長さ、又はそれより長いものであることができる。
CSF(脳脊髄液); LBD(レビー小体型認知症); FTD(前頭側頭型認知症); VaD(血管性認知症); ALS(筋萎縮性側索硬化症); CJD(クロイツフェルト・ヤコブ病); CNS(中枢神経系); LPS(リポ多糖); INFγ(インターフェロン-γ); TMT(登録商標)(Tandem Mass Tag(登録商標)); TEAB(テトラ-エチルアモニウム(amonium)重炭酸塩)、SDS(ドデシル硫酸ナトリウム); TCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン); ACN(アセトニトリル); PGM1(ホスホグルコムターゼ1); TMS4(チモシンβ-4)。
AD患者の脳は、アミロイド斑及び神経原線維の「もつれ」を特徴とする。数多くの遺伝学的、疫学的、及び病理学的証拠は、アミロイド前駆体タンパク質及びそのタンパク質分解産物であるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)をADの病因における中心的な役割を果たすものと指摘している(Selkoe DJの文献、Physiol. Rev. 2001, 81:741-66)。斑及びもつれは、本疾患と関連することが多いが、第三の病理学的特徴である「神経膠症」又は脳の炎症もまた、かつて理解されていたよりもずっとADの病因に不可欠である。
本発明は、そのような新規のバイオマーカー、並びに神経認知障害、特に、アルツハイマー病(AD)を診断し、その病期を判定し、及びそれを発症する可能性を評価する方法におけるその使用に関する。
a)位置19のトレオニンがアラニンに置換されているか;又は
b)位置38のアスパラギンがチロシンに置換されているか;又は
c)位置41のグルタミンがアルギニンに置換されているか;又は
d)位置62のアスパラギン酸がヒスタミンに置換されているか;又は
e)位置68のリジンがメチオニンに置換されているか;又は
f)位置88のイソロイシンがバリンに置換されているか;又は
g)位置115のトレオニンがアラニンに置換されているか;又は
h)位置121のグリシンがアルギニンに置換されているか;又は
i)位置221のアルギニンがシステインに置換されているか;又は
j)位置263のアスパラギン酸がグリシンもしくはチロシンに置換されているか;又は
k)位置291のグリシンがアルギニンに置換されているか;又は
l)位置330のグリシンがアルギニンに置換されているか;又は
m)位置377のグルタミン酸がリジンに置換されているか;又は
n)位置388のグルタミン酸がリジンに置換されているか;又は
o)位置420のチロシンがヒスチジンに置換されているか;又は
p)位置501のバリンがイソロイシンに置換されているか;又は
q)位置516のロイシンがプロリンに置換されているか;又は
r)位置1のメチオニンがN-アセチルメチオニンであるか;又は
s)位置16のリジンがN6-アセチルリジンであるか;又は
t)位置117のセリンがホスホセリンであるか;又は
u)位置349のリジンがN6-アセチルリジンであるか;又は
v)位置353のチロシンがホスホチロシンであるか;又は
w)位置419のリジンがN6-スクシニルリジンであるか;又は
x)位置467のトレオニンがホスホトレオニンであるか;又は
y)位置507のトレオニンがホスホトレオニンである、
アミノ酸配列を含むか或いは該アミノ酸配列を有する。
a)配列番号3(アイソフォーム2)のアミノ酸配列であって、メチオニン1がN-アセチルメチオニンである、アミノ酸配列;もしくは
b)アミノ酸198〜562由来の配列番号1(アイソフォーム3)のアミノ酸配列
を含むか又は該アミノ酸配列を有する。
a)位置12のリジンがプロリンに置換されているか;又は
b)位置16のセリンがアラニンに置換されているか;又は
c)位置18のロイシンがアラニンもしくはプロリンに置換されているか;又は
d)位置2のセリンがN-アセチルセリンであるか;又は
e)位置26のリジンがN6-アセチルリジンであるか;又は
f)位置9のリジンがN6-アセチルリジンである、
アミノ酸配列を含むか或いは該アミノ酸配列を有する。
表1
表2
表3
表4
a)該対象から得られた試料をバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を有するかどうかを決定すること;
を含み、ここで、該バイオマーカーパネルが:
i.配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは
ii.配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片
を含む、方法を提供する。
a)該対象から得られた試料をバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該対象の神経認知障害の病期を決定すること
を含み、ここで、バイオマーカーパネルが:
i.配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは
ii.配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片
を含む、方法も提供する。
a)該対象から得られた試料をバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定すること
を含み、ここで、バイオマーカーパネルが:
i.配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは
ii.配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片
を含む、方法も提供する。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はそのアイソフォームもしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を有するかどうかを決定すること;
を含み、ここで、該神経認知障害はアルツハイマー病であり、任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該対象の神経認知障害の病期を決定すること;
を含み、ここで、該神経認知障害はアルツハイマー病であり、任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が、該対象の神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定すること;
を含み、ここで、該神経認知障害はアルツハイマー病であり、任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象がアルツハイマー病を有するかどうかを決定すること;
d)該対象にメマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択されるアルツハイマー病治療を施すこと
を含む、方法も提供する。
a)該対象から得られた試料をバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該アルツハイマー病の治療が成功しているかどうかを決定すること
を含む、方法をさらに提供する。好ましくは、アルツハイマー病の治療は、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択される。任意に、バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を有するかどうかを決定すること;
を含み、ここで、該神経認知障害はアルツハイマー病であり、ここで、該試料は脳脊髄液(CSF)であり、任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該対象の神経認知障害の病期を決定すること;
を含み、ここで、該神経認知障害はアルツハイマー病であり、ここで、該試料は脳脊髄液(CSF)であり、任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が、該対象の神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定すること;
を含み、ここで、該神経認知障害はアルツハイマー病であり、ここで、該試料は脳脊髄液(CSF)であり、任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象がアルツハイマー病を有するかどうかを決定すること;
d)該対象にメマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択されるアルツハイマー病治療を施すこと;
を含み、ここで、該試料は脳脊髄液(CSF)であり、任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料をバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該アルツハイマー病の治療が成功しているかどうかを決定すること
を含み、ここで、該試料は脳脊髄液(CSF)である。好ましくは、アルツハイマー病の治療は、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択される。任意に、バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。本明細書に記載される方法において、対象は、好ましくは、ヒト対象であり、該ヒト対象は、以前に軽度認知障害と診断されたことがあっても、診断されたことがなくてもよい。
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ
をさらに含み得る。
a)該対象から得られた脳脊髄液(CSF)試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカー各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象がアルツハイマー病を有するかどうかを決定すること;
を含み、
ここで、工程a)のアッセイすること及び/又は工程b)の測定することは:
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ;
をさらに含み得、かつ
任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた脳脊髄液(CSF)試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該対象のアルツハイマー病の病期を決定すること;
を含み、
ここで、工程a)のアッセイすること及び/又は工程b)の測定することは:
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ;
をさらに含み得、かつ
任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた脳脊髄液(CSF)試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象がアルツハイマー病を発症する可能性があるかどうかを決定すること;
を含み、
ここで、工程a)のアッセイすること及び/又は工程b)の測定することは:
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ;
をさらに含み得、かつ
任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた脳脊髄液(CSF)試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象がアルツハイマー病を有するかどうかを決定すること;
d)該対象にメマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択されるアルツハイマー病治療を施すこと;
を含み、
ここで、工程a)のアッセイすること及び/又は工程b)の測定することは:
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ;
をさらに含み得、かつ
任意に、該バイオマーカーパネルは、表1、2、3、4、5、6、7、もしくは8のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、或いは2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む。
a)該対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該アルツハイマー病の治療が成功しているかどうかを決定すること
を含み、ここで、アルツハイマー病の治療は、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択され、かつ
ここで、工程a)のアッセイすること及び/又は工程b)の測定することは:
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ
をさらに含み得る。
本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーを試料中でアッセイ及び/又は測定するための試薬を含むキットも提供する。
a)対象から得られた試料を配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;及び/或いは配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片を含むバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイし;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定し;
c)該試料中のバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が、神経認知障害、特に、アルツハイマー病を有するかどうかを決定する;
ことを可能にする。
i)該試料を該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、及び/もしくはiv)のいずれかの組合せ
によって、試料を(工程aと同様に)アッセイし及び/又は(工程bと同様に)測定することを指示し得る。
本明細書に記載されるバイオマーカーパネルは、発現が調節される、すなわち、定量的に増加又は減少するバイオマーカーと、疾患状態と比べて正常状態でもっぱら存在するか又はもっぱら存在しない、すなわち、定性的に発現されるバイオマーカーの両方を含む。その発現が疾患状態と比べて正常状態で異なる程度は、標準的な特徴解析技術によって可視化されるのに十分な大きさであるだけでよい。
本明細書に記載されるバイオマーカーパネルを用いて、ADなどの神経認知障害、又はその1以上の症状を予防又は改善する能力について薬剤を試験することができる。
これから、本発明の特定の態様及び実施態様を、例として、図面及び上記の表を参照して、説明することにする。本明細書中に言及される文書は全て、あらゆる目的のために引用により完全に本明細書中に組み込まれている。
対照(すなわち、非活性化)BV2細胞及び活性化(IFN-γ+LPS)BV2細胞を3つの(3)AD CSF試料及び3つの非AD CSF試料から構成された6つの(6)CSF試料と同時に用いて2つの2点校正曲線を組み込むように、本実験をデザインし; 3つのAD CSF試料を、対照及び活性化BV2細胞の2×2点校正曲線を用いて、3つの(3)非AD対照CSF試料と比較して、3対3対2対2 TMT(登録商標)10-プレックスMS3法で活性化のバイオマーカーを検出した。BV2細胞のタンパク質含有量が試料中の全タンパク質含有量で優位を占めるように実験をデザインした。この2×2点校正曲線試料を1:10の比で添加し、6つのCSF試料をこの範囲に収まるように計算した。MSカラムに注入することができる全タンパク質含有量は2μgであり、したがって、注入1回当たりのCSF試料のタンパク質含有量は、CSF試料毎にチャネル1つ当たり121ngに限られる。
・126−対照CSF 1
・127e−対照CSF 2
・127−対照CSF 3
・128e−AD CSF 1
・128−AD CSF 2
・129e−AD CSF 3
・129−非活性化BV2細胞株
・130e−非活性化培養BV2細胞株
・130−IFNγ+LPS活性化BV2細胞株
・131−IFNγ+LPS活性化BV2細胞株
表9
BV2細胞株キャリブレーターからのMSデータ獲得を強化するために、キャリブレータータンパク質がTMT(登録商標)10-プレックス試料の全タンパク質含有量で優位を占めることを保証するために、組み合わされた全てのCSF試料に1:4:6:10の比で添加される4点校正曲線として、実験Bをデザインした。これらは、分析用のCSF試料からの好適なタンパク質投入量を決定することを可能にする任意値である。6つの個別のCSF試料を、4点校正曲線の範囲に収まる、2:2:2:2:2:2の比で組み合わせた。
Claims (32)
- マーカー:
i)配列番号1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するホスホグルコムターゼ1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片;
及び/或いは
ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチモシンβ-4又はその変異体もしくは断片
を含むバイオマーカーパネル。 - 前記パネルが、配列番号4のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼL1又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片をさらに含む、請求項1記載のバイオマーカーパネル。
- 前記パネルが、配列番号5のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するビタミンD結合タンパク質又はそのアイソフォームもしくは変異体もしくは断片をさらに含む、請求項1又は請求項2のいずれか一項記載のバイオマーカーパネル。
- 前記パネルが、補体及び凝固カスケード、解糖/グリコーゲン合成、プリオン病、アミノ及びヌクレオチド糖代謝、抗原プロセシング及び提示、細胞外マトリックス-受容体相互作用、焦点接着、アクチン細胞骨格の調節、又はアラニン/アスパラギン酸/グルタミン酸代謝の群から選択されるKEGG経路に関与するタンパク質から選択される1以上のバイオマーカーをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のバイオマーカーパネル。
- 前記パネルが、表1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9のいずれか1つから選択される少なくとも1つ、任意に、2つもしくはそれより多くのバイオマーカー又はそれらの断片をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のバイオマーカーパネル。
- 前記パネルが、ダイナクチンサブユニット1、コフィリン-1、ペルオキシレドキシン-1、MARCKS関連タンパク質、モエシン、アクチン、タンパク質TMSB4XP4、ApoE、ゲルゾリン、セクレトグラニン、アルブミン、及び補体タンパク質の群から選択される少なくとも2つ又はそれより多く、任意に、少なくとも3つ又はそれより多くのバイオマーカーをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のバイオマーカーパネル。
- 対象の神経認知障害を診断する方法であって:
a)該対象から得られた試料を請求項1〜6のいずれか一項記載のバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を有するかどうかを決定すること
を含む、前記方法。 - 対象の神経認知障害の病期を判定する方法であって:
a)該対象から得られた試料を請求項1〜6のいずれか一項記載のバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該対象の神経認知障害の病期を決定すること
を含む、前記方法。 - 神経認知障害を発症する可能性を対象で評価する方法であって:
a)該対象から得られた試料を請求項1〜6のいずれか一項記載のバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象が神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定すること
を含む、前記方法。 - 前記神経認知障害がミクログリア活性化を特徴とする、請求項7〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記神経認知障害が、軽度認知障害、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、又はこれらの組合せの群から選択される、請求項7〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記神経認知障害がアルツハイマー病である、請求項11記載の方法。
- 対象のアルツハイマー病を治療する方法であって:
a)該対象から得られた試料を請求項1〜6のいずれか一項記載のバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、その対象がアルツハイマー病を有するかどうかを決定すること;
d)該対象にメマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択されるアルツハイマー病治療を施すこと
を含む、前記方法。 - 対象のアルツハイマー病の治療の予後判定を助ける方法であって:
a)該対象から得られた試料を請求項1〜6のいずれか一項記載のバイオマーカーパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々の濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーの各々の該濃度又は量を該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することにより、該アルツハイマー病の治療が成功しているかどうかを決定すること
を含む、前記方法。 - 前記アルツハイマー病の治療が、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はこれらの組合せの群から選択される、請求項14記載の方法。
- 前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、唾液、尿、組織(例えば、脳組織)、又はこれらの組合せの群から選択される、請求項7〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記試料がCSFである、請求項7〜16のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項7〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が以前に軽度認知障害と診断されたヒト対象である、請求項18記載の方法。
- 前記対象が認知症のさらなる臨床評価を受けているヒト対象である、請求項18又は19のいずれか一項記載の方法。
- アッセイする工程a)及び/又は測定する工程b)が:
i)前記試料を前記バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々に対する1以上の結合剤と接触させること;又は
ii)該試料中で該バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)任意に、該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識することにより、該試料中で、質量分析により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)該試料中で、2Dゲル電気泳動により、該バイオマーカーパネルのバイオマーカーの各々を検出すること;又は
v) i)、ii)、iii)、もしくはiv)のいずれかの組合せ
を含む、請求項7〜20のいずれか一項記載の方法。 - 工程a)のアッセイすること及び/又は工程b)の測定することが、前記バイオマーカーパネル中のバイオマーカーの1以上の断片を検出することを含む、請求項21記載の方法。
- 前記試料が固体支持体上に固定化されている、請求項21又は請求項22記載の方法。
- 対象から得られた試料中のバイオマーカーを同定する方法であって、該バイオマーカーがアルツハイマー病の診断又は病期判定に好適であり、ここで、該方法が、活性化ミクログリア細胞(例えば、BV2細胞)及び/もしくはその培養培地を質量分析で使用することを含み、並びに/又は該バイオマーカーが、活性化ミクログリア細胞を参照として使用することにより、該試料中で同定される、前記方法。
- 前記バイオマーカーパネルが請求項1〜6のいずれか一項記載のバイオマーカーを含む、請求項24記載の方法。
- 該試料が、CSF、血液、血清、又は血漿の群から選択される、請求項24又は25のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載のバイオマーカーパネルのバイオマーカーを試料中でアッセイ及び/又は測定するための試薬を含むキット。
- 前記試薬が、前記バイオマーカーパネルのバイオマーカーに特異的に結合する1以上の結合剤を含む、請求項27記載のキット。
- 前記1以上の結合剤が一次抗体であり、ここで、各々の一次抗体が前記バイオマーカーパネルの異なるバイオマーカーに特異的に結合する、請求項28記載のキット。
- 前記試薬が、前記一次抗体に特異的に結合する1以上の二次抗体をさらに含む、請求項29記載のキット。
- 前記二次抗体が標識されている、請求項30記載のキット。
- 該試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、唾液、尿、組織(例えば、脳組織)、又はこれらの組合せの群から選択される、請求項27〜31のいずれか一項記載のキット。
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