JP2018510192A - 免疫もしくは炎症性の疾患またはがんの処置に有用な７−（モルホリン−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

免疫もしくは炎症性の疾患またはがんの処置に有用な７−（モルホリン−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2018510192A
JP2018510192A JP2017551627A JP2017551627A JP2018510192A JP 2018510192 A JP2018510192 A JP 2018510192A JP 2017551627 A JP2017551627 A JP 2017551627A JP 2017551627 A JP2017551627 A JP 2017551627A JP 2018510192 A JP2018510192 A JP 2018510192A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
compound according
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017551627A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6665201B2 (ja
JP2018510192A5 (ja
Inventor
ディメク，バーバラ
ザゴシダー，マルシン
ヴィエチョレク，マチェイ
デュビエル，クシシュトフ
スタンチャック，アレクサンドラ
ジジャリク，ダリア
グネルカ，パヴェル
セクラー，マリオラ
ジャーチャン，マチェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celon Pharma SA
Original Assignee
Celon Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celon Pharma SA filed Critical Celon Pharma SA
Publication of JP2018510192A publication Critical patent/JP2018510192A/ja
Publication of JP2018510192A5 publication Critical patent/JP2018510192A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6665201B2 publication Critical patent/JP6665201B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一般式（Ｉ）、式中ＹはＣＨ２または＞Ｃ＝Ｏを表し；Ｒ１はＡ１、Ａ２およびＡ３からなる群から選択され；Ｒ２はジオキソチオモルホリノ部分Ｂ１、ピペラジニル部分Ｂ２、アゼチジニル部分Ｂ３またはピペリジニル部分Ｂ４を表し；Ｒ３はＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣＨＦ２からなる群から選択される、で表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩。該化合物を含む医薬組成物、および、免疫系の疾患、炎症性疾患およびがんの処置におけるそれらの使用。

Description

本発明は、新規７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害能力を呈し、医薬、とくに免疫系疾患、炎症性疾患およびがんを処置するための医薬としての使用を見出し得る。
キナーゼのＰＩ３ファミリーは、重要なシグナリング経路の１つのシグナル伝達に関与し、これは細胞生存の調節、分化および移動のプロセスに関与するものである。これらのキナーゼはまた、免疫系機能の調節にも関与する。ＰＩ３経路の異常な活性化は、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫などの腫瘍性疾患において、ならびに、例えばリウマチ性関節炎または喘息などの原因となる炎症性プロセスを伴う疾患において、確認されている。
活性キナーゼＰＩ３は、触媒サブユニットおよび調節サブユニットから構成される。キナーゼのＰＩ３ＫタイプＩファミリーは、４つの調節サブユニット：ＰＩ３Ｋ−α、−β、−γおよび−δを包含する。異性体αおよびβは、全組織に発現されており、胚発生ステージでのそれらの不活性化は致死的である。異性体γおよびδの発現は、造血系に制限されている；それらの不活性化は、致死的ではなく、むしろ発生途中の生物において免疫不全症候群の発症をもたらす。
脂質キナーゼＰＩ３は、ホスファチジルイノシトール３−ホスファート（ＰＩＰ）およびホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスファートの中間体を介するホスファチジルイノシトールのリン酸化によるホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスファート（ＰＩＰ３）の産生を触媒する。細胞膜中に位置するリン脂質ＰＩＰ３は、ＡＫＴタンパク質のための結合部位であり、そのリン酸化の程度は、ＰＩ３Ｋ経路の活性を反映する。
したがって、ＰＩ３Ｋの阻害は、細胞中のＡＫＴタンパク質のリン酸化レベルがその役割を担うことがある多くの疾患を処置する魅力的なメカニズムである。
広範囲の組織におけるＰＩ３Ｋαおよびβの発現ならびに胚発生におけるそれらの役割のせいで、非選択的ＰＩ３Ｋインヒビターは、制限された耐性および高い毒性を有し得る。
したがって、所望の活性を呈し、副作用を引き起こす能力が制限された選択的ＰＩ３Ｋインヒビター、とくにＰＩ３Ｋδインヒビターのニーズが存在する。
様々な脂質キナーゼＰＩ３インヒビターが、先行技術に開示されている。
WO2010136491およびWO2010138589は、キナーゼＰＩ３阻害活性を呈するものとして、および炎症性のおよび免疫学的な障害およびがんなどの疾患を処置するのに有用なものとして、二環式インドロピリミジン化合物を開示する。
WO201110142は、キナーゼＰＩ３阻害活性を呈するものとして、および炎症性のおよび免疫学的な障害およびがんなどの疾患を処置するのに有用なものとして、モルホリノ置換のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を開示する。
本発明の目的は、特異的ＰＩ３Ｋ異性体、とりわけＰＩ３Ｋデルタを標的にした選択的活性を呈する、炎症性のおよび免疫学的な疾患および障害、およびがんの処置に潜在的有用性のある新規化合物、ＰＩ３Ｋインヒビターの提供である。
本発明は、一般式（Ｉ）
式中：
Ｙは、−ＣＨ２−または＞Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ１は、Ａ１、Ａ２およびＡ３：
からなる群から選択され；
Ｒ２は、以下：
− ジオキソチオモルホリノ部分Ｂ１；
− ピペラジニル部分Ｂ２

ここで、ピペラジン環の２個の炭素原子は任意に、メチレン橋−ＣＨ２−により結び付いて２，５−ジアザ二環式部分を形成してもよく、および、Ｒ５は、−ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されたフェニル；および−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８からなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子、ＣＨ３、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ２を表すが、ただしＲ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つしか、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ２を表すことができないか、
または、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つが、水素原子を表し、およびＲ６、Ｒ７およびＲ８のうち残り２つが、一緒に結びついて−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）３、−（ＣＨ２）４または−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）−基を形成する；
− アゼチジニル部分Ｂ３
ここで、Ｒ９は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、４，４−ジフルオロピペリジニルおよび３−メトキシアゼチジン−１−イルからなる群から選択され；または
− ピペリジニル部分Ｂ４
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３−フェニル；ピペラジニル；およびＣ１〜Ｃ３アルキルで４位に置換されたピペラジニルからなる群から選択される、
を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、以下の意味：
（ｉ） Ｘ１がＣＨを表し、およびＸ２がＣＨまたはＮを表すこと；
（ｉｉ） Ｘ１がＮを表し、およびＸ２がＣＨを表すこと；または
（ｉｉｉ）Ｘ１がＣＨを表し、およびＸ２がＣ−Ｏ−ＣＨ３を表すこと
を有し；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、以下の意味：
（ｉ） Ｘ３がＮを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
（ｉｉ） Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＮを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
（ｉｉｉ）Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＮを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
（ｉｖ） Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨまたはＣＦを表すこと；または
（ｖ） Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＦを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと
を有し；
Ｘ７は、ＣＨまたはＮを表し；
波線は、付着点を示す；
で表される化合物およびその酸付加塩に関する。
図１は、本発明の選択された化合物で１時間処置された細胞中のリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）および総ＡＫＴのレベルの決定の結果を、ＰＩ３Ｋδについて示す図である。 図２は、本発明の選択された化合物で１時間処置された細胞中のリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）および総ＡＫＴのレベルの決定の結果を、ＰＩ３Ｋδについて示す図である。 図３は、本発明の選択された化合物で１時間処置された細胞中のリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）および総ＡＫＴのレベルの決定の結果を、ＰＩ３Ｋδについて示す図である。図３は、ホスホ−ＡＫＴタンパク質のレーンの減少する強度として、ＰＩ３Ｋデルタ活性の用量依存的な減少を示す（株ＲＡＪＩ）。 図４は、本発明の選択された化合物で１時間処置された細胞中のリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）および総ＡＫＴのレベルの決定の結果を、ＰＩ３Ｋγについて示す図である。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）、式中Ｙは−ＣＨ２−を表す、で表される化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、式中Ｙは＞Ｃ＝Ｏを表す、で表される化合物に関する。
本発明の化合物の一群は、式（Ｉ）、式中Ｒ３はＨを表す、で表される化合物である。
本発明の化合物の別の群は、式（Ｉ）、式中Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、で表される化合物である。有利には、Ｒ３はメチルを表す。
本発明の化合物のさらなる別の群は、式（Ｉ）、式中Ｒ３はハロゲン原子を表す、で表される化合物である。ハロゲン原子は、塩素、臭素およびフッ素原子を網羅し、有利には塩素原子を表す。
本発明の化合物の別の態様において、Ｒ２はＢ１を表す。
本発明の化合物の別の態様において、Ｒ２はＢ２を表す。
本発明の化合物の別の下位群は、式（Ｉ）、式中Ｂ２におけるＲ５は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８を表し、およびＲ８、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子およびＣＨ３からなる群から選択され、すなわちＲ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、で表される化合物である。有利には、Ｒ５は、Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチル）を表す。
本発明の化合物の別の態様において、Ｒ２はＢ３を表す。
本発明の化合物の別の態様において、Ｒ２はＢ４を表す。
本発明の化合物の一変形において、Ｒ１は、Ａ１またはＡ２を表す。
更なる態様において、Ｒ１はＡ１、式中Ｘ１はＣＨを表し、およびＸ２はＣＨまたはＮを表す、を表す。
この変形の一下位群において、Ｒ１はＡ１、式中Ｘ１はＣＨを表し、およびＸ２はＣＨまたはＮを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。とりわけ、Ｘ１はＣＨを表し、およびＸ２はＣＨを表す。かかる下位群の態様において、Ｙは−ＣＨ２−を表す。有利には、Ｂ２部分におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４部分におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
この変形の別の下位群において、Ｒ１はＡ１、式中Ｘ１はＣＨを表し、およびＸ２はＣＨまたはＮを表し、およびＲ２はＢ３を表し、およびＹは−ＣＨ２−を表す、を表す。とりわけ、Ｘ１はＣＨを表し、およびＸ２はＣＨを表す。
別の態様において、Ｒ１はＡ１、式中Ｘ１はＮを表し、およびＸ２はＣＨを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。この態様の下位群において、Ｙは−ＣＨ２−を表す、有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
別の態様において、Ｒ１はＡ１、式中Ｘ１はＣＨを表し、およびＸ２はＣ−Ｏ−ＣＨ３を表す、を表す。この態様の下位群において、Ｙは−ＣＨ２−を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
有利には、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含するＣ１〜Ｃ４アルキル、とくにメチル、エチルまたはイソ−プロピルを表す。また好ましくは、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。最も好ましくは、Ｒ４は、ＣＨＦ２である。
本発明の化合物の更なる変形において、Ｒ１はＡ２を表す。
この変形の別の下位群において、Ｒ１はＡ２、式中Ｘ３はＮを表し、Ｘ４はＣＨを表し、Ｘ５はＣＨを表し、およびＸ６はＣＨを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。この下位群の態様において、Ｙは−ＣＨ２−を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
この変形の別の下位群において、Ｒ１はＡ２、式中Ｘ３はＣＨを表し、Ｘ４はＮを表し、Ｘ５はＣＨを表し、およびＸ６はＣＨを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。この下位群の態様において、Ｙは−ＣＨ２−を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
この変形の別の下位群において、Ｒ１はＡ２、式中Ｘ３はＣＨを表し、Ｘ４はＣＨを表し、Ｘ５はＮを表し、およびＸ６はＣＨを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。この下位群の態様において、Ｙは−ＣＨ２−を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
この変形の別の下位群において、Ｒ１はＡ２、式中Ｘ３はＣＨを表し、Ｘ４はＣＨを表し、Ｘ５はＣＨを表し、およびＸ６はＣＨまたはＣＦ、とくにＣＨを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。この下位群の態様において、Ｙは−ＣＨ２−を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
この変形の別の下位群において、Ｒ１はＡ２、式中Ｘ３はＣＨを表し、Ｘ４はＣＨを表し、Ｘ５はＣＨを表し、およびＸ６はＣＨまたはＣＦ、とくにＣＨを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
この変形の別の下位群において、Ｒ１はＡ２、式中Ｘ３はＣＨを表し、Ｘ４はＣＨを表し、Ｘ５はＣＦを表し、およびＸ６はＣＨを表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す、を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
本発明の化合物の更なる変形において、Ｒ１はＡ３部分を表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す。有利には、Ｂ２におけるＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにｔ−ブチルを表す。また好ましくは、Ｂ４におけるＲ１０は、ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
本発明の化合物の一下位群において、Ｒ１はＡ１またはＡ２を表し、およびＲ２はＢ２またはＢ４を表す。
有利には、Ｂ２におけるＲ５は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。
有利には、Ｂ４におけるＲ１０は、２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す。
具体的に別段の定義をした場合を除き、本明細書に使用される用語Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを網羅する。用語Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを網羅する。
用語Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを網羅する。
用語Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルは、シクロプロピルおよびシクロブチルを網羅し、用語Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを網羅する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害能力を呈し、医薬、とりわけ免疫系の疾患および障害、炎症性疾患、およびがんを処置するための医薬としての使用を見出し得る。本発明の化合物の具体的な特徴は、キナーゼＰＩ３Ｋデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害の選択性が、このキナーゼの他の異性体として比較して、高いことである。これによって、多くのＰＩ３Ｋ異性体に作用する広い範囲のインヒビターと比較して、低減された毒性が期待され得る。
したがって、本発明の更なる側面は、医薬としての使用のための、上で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物である。
したがって、本発明の更なる他の側面は、免疫系の疾患および障害、炎症性の疾患および障害、およびがんの処置のための医薬の調製のための、上で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
本発明の別の側面は、上で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の側面は、上で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物の有効量の投与を含む、免疫系の疾患および障害、炎症性の疾患および障害、およびがんの処置の方法である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩はとりわけ、薬学的に許容し得る無機酸または有機酸をもつ塩を包含する。好ましいのは、薬学的に許容し得る酸付加塩である。酸付加塩を形成することが可能な無機酸および有機酸（塩基性の窒素原子を有する化合物をもつ薬学的許容し得る塩を含む）およびそれらの調製は、当該技術分野において周知である。無機酸をもつ塩はとりわけ、塩酸、塩化臭素酸、硫酸およびリン酸の塩を含んでもよい。有機酸をもつ塩はとりわけ、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸を含んでもよい。本発明の範囲はまた、とくに本発明の化合物の調製、単離および精製における中間体として使用され得る薬学的に許容し得る酸以外の酸をもつ塩も含むことが理解されるべきである。
本発明の特定の化合物は、下の例に提示される化合物およびそれらの酸付加塩、とくに薬学的に許容し得る酸付加塩（無機および有機の酸付加塩を含む）からなる群から選択される。
式（Ｉ）で表される化合物は、一般に下に記載のやり方で、具体的には本発明の中間体および化合物の調製の例において調製され得、スキーム１、２および３に概説され得る。
上のスキーム１に示されるとおり、式（Ｉ）、式中Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、および更なる記号は、上に定義されるとおりの意味を有する、で表される化合物は、式（ＩＩ）
式中Ｚは、水素原子またはＯＨを夫々表し、および更なる記号は、式（Ｉ）について定義されるとおりの意味を有する、で表されるアルデヒドまたは酸から得られ得る。
式（ＩＩ）、式中Ｚは水素原子を表す、で表される化合物は、還元的アミノ化反応において式Ｒ２Ｈで表されるアミンと反応して、式（Ｉ）、式中ＹはＣＨ２を表し、およびＲ３は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、で表される化合物が得られる。
アミンＲ２Ｈとの還元的アミノ化の反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなどの有機溶媒中、０℃から、反応混合物の最低沸点構成要素の沸点までの温度範囲において行われ得る。還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素ホウ素ナトリウムであり得る。最も好適な条件は、溶媒としてジクロロメタン、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用、および室温にて反応を行うことである。
式（ＩＩ）、式中ＺはＯＨを表す、で表される化合物は、アミド化反応において、式Ｒ２Ｈで表されるアミンと反応して、式（Ｉ）、式中Ｙは＞Ｃ＝Ｏを表し、およびＲ３は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、で表される化合物が得られる。
アミンＲ２Ｈとのアミド化反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から、反応混合物の最低沸点の構成要素の沸点（還流温度）までの温度範囲において行われ得る。反応は、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加剤、および例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ジＰＥＡ）などの三級アミンの存在下で行われる。アミド化を行うための最も好適な条件は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）添加剤およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、ジメチルホルムアミド中、室温である。
式（Ｉ）、式中Ｒ３はハロゲン原子を表す、で表される化合物は、式（Ｉ）、式中Ｒ３は水素原子を表す、で表される化合物のハロゲン化によって調製され得る。
ハロゲン化反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から、混合物の最低沸点の構成要素の沸点までの範囲における温度にて、分子のハロゲンまたはハロゲン化剤としてＮ−ハロスクシンイミドを使用して行われ得る。この反応を行うための最も好適な条件は、３０℃にて、溶媒としてのジクロロメタン中、Ｎ−ハロスクシンイミドの使用である。
式（ＩＩ）で表される化合物は、スキーム２に概説されるとおり、式（ＩＩＩ）
式中Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、およびＢｎは、ベンジルを表す、で表される化合物から調製される。
式（ＩＩ）、式中Ｒ１はＡ２またはＡ３を表す、で表される化合物の調製のケースにおいて、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２またはそのエステル（とくにピナコールエステルなどの環状エステル）とのSuzuki反応に供されて、式（ＩＶ）
式中Ｂｎはベンジル保護基である、で表される化合物が得られる。
Suzuki反応においては、０℃から、混合物の最低沸点の構成要素の沸点までの範囲の温度にて、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加体などのパラジウム触媒、例えばリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは酢酸ナトリウムなどの塩基、および例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒が使用される。反応を行う最も好適な条件は、還流温度にて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）、塩基として２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液、および溶媒として１，２−ジメトキシエタンである。
続いて、式（ＩＶ）で表される化合物は、ヒドロキシル基を保護するベンジル基（Ｂｎ）を除去することによって脱保護されて、式（Ｖ）
で表される化合物が得られる。
ベンジル保護基の除去は、１から１００ｂａｒまでの範囲の水素圧下、０℃から、混合物の最低沸点の構成要素の沸点までの温度にて、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、シクロヘキサン、トルエンまたはそれらの混合物などの有機溶媒中、活性炭素上パラジウムの存在下、式（ＩＶ）で表される化合物の水素化によって行われ得る。反応を行う最も好適な条件は、約１ｂａｒの水素圧下、約６０℃などの高温にて、ギ酸の添加を伴うジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とエタノール（ＥｔＯＨ）との溶媒混合物である。
こうして得られた式（Ｖ）で表される化合物は、好適な酸化剤を使用して、式（ＩＩ）で表されるアルデヒドまたは酸へ変換される。
式（Ｖ）で表される化合物は、０℃から、混合物の最低沸点の構成要素の沸点までの温度にて、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジオキサンなどの溶媒中、Collins試薬、Dess-Martin試薬、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、二酸化マンガンとの酸化によって、またはSwern反応において、式（ＩＩ）で表されるアルデヒドへ変換され得る。反応を行う最も好適な条件は、室温での、ＤＭＦなどの溶媒中の、Dess-Martin試薬の使用である。
式（Ｖ）で表される化合物は、０℃から、混合物の最低沸点の構成要素の沸点までの温度にて、アセトニトリル、水、トルエン、アセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、Jones試薬、過マンガン酸カリウム、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、四酸化ルテニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニウムＮ−オキシドとの酸化によって、式（ＩＩ）で表される酸へ変換され得る。最も好適な条件は、還流温度での、水性溶液中の、Jones試薬の使用である。
式（ＩＩ）、式中Ｒ１はＡ１を表す、で表される化合物の調製のケースにおいて、式（ＩＩＩ）で表される化合物はまず、式（ＶＩ）：
で表されるニトロ化合物とのBuchwald-Hartwig反応において、式（ＶＩＩ）
式中Ｂｎは、ベンジル保護基を表す、で表される化合物へ変換される。
Buchwald-Hartwig反応は、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)、ビス（トリフェニルホスフィノ)パラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加体などのパラジウム触媒、例えば例えばリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(sodium tert-butanolate)またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(potassium tert-butanolate)などの塩基、例えばトリフェニルホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）キサンテン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィンなどのホスファートリガンド、および、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒の存在下、０℃から、混合物の最低沸点の構成要素の沸点までの温度にて、行われる。反応を行う最も好適な条件は、溶媒としてのトルエン中、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）キサンテン、炭酸セシウム、触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、還流温度である。
続いて、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、還元されて、式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物が得られる。
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は次いで、式（ＩＩ）（Ｚがヒドロキシル基（−ＯＨ）であるとき）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物の調製について記載されたものと類似のやり方において、式Ｒ４ＣＯＯＨで表される酸とのアミド化反応に供されて、式（ＩＸ）
で表される化合物が得られる。
式（ＩＸ）で表される化合物は、酢酸中、還流加熱による環化を介して、式（Ｘ）

で表される化合物へ変換される。
続いて、ヒドロキシル基を保護するベンジル基は、式（ＩＶ）で表される化合物におけるヒドロキシル基の脱保護について上に記載されたようなやり方において、化合物（Ｘ）から除去されて、式（ＸＩ）
で表される化合物が得られ、こうして得られた式（ＸＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物の酸化について上に記載されるとおり、好適な酸化剤を使用して、式（ＩＩ）、式中Ｒ１はＡ１基を表す、で表されるアルデヒドまたは酸へ変換される。
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、スキーム３に示されるとおりに調製され得る。
スキーム３に提示される中間体の調製のプロセスは、同様の構造の化合物についての文献の方法に基づき開発された。
スキーム３に従い、WO2011/109267の記載に類似する、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下でのベンジルアルコールとブロモ酢酸エチルとの反応は、エチル２−ベンジルオキシアセタートを与え、これは続いて、WO2009/106539の記載と類似してブチルリチウムなどの強塩基の存在下で行われる式Ｒ３ＣＨ２ＣＮ（式中Ｒ３は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）で表されるニトリルとの反応において、式（ＸＩＩ）で表されるニトリルへ変換される。式（ＸＩＩ）で表されるニトリルは、WO2009/106539の記載に類似するヒドラジンとの環化反応において、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物へ変換される。ナトリウムエトキシド(sodium ethanolate)などの強塩基の存在下でのマロン酸ジエチルとの環化反応による、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）で表される化合物へ変換され、これはさらに、ホスホリルトリクロリド（ＰＯＣｌ３）により塩素化によって式（ＸＶ）で表される化合物へ変換され、次いで式（ＸＶ）で表される化合物は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下でのモルホリンとの反応によって、式（ＩＩＩ）で表される化合物へ変換される。スキーム３に提示される反応を行う条件およびやり方は、中間体を調製する下の記載に詳細に記載される。
式Ｒ２Ｈで表される中間体は、市販されている公知の化合物か、または中間体を調製する下の記載において詳細に提示されるやり方において、公知の方法を使用して得られ得る公知の化合物のいずれかである。ほとんどのケースにおいて、カルボニル系を包含する化合物と適切なアミンとの間の上に記載の還元的アミノ化反応は、中間体Ｒ２Ｈを調製するために採用された。尿素系を含む化合物Ｒ２Ｈについて、一級アミンとイソシアナート誘導体との間の反応が採用された。反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、−８０℃から、混合物の最低沸点の構成要素の沸点までの温度にて行われ得る。
ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２およびそれらのエステル（ピナコールエステルなど）は、市販されているか、あるいは、Miyaura反応を使用するか、または塩基もしくはパラジウム触媒の存在下でのハロ誘導体とボロン酸もしくはそのエステルとの間の反応において、得られ得る。
式Ｒ３ＣＨ２ＣＮ（式中Ｒ３は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）で表されるニトリルは、市販されている公知の化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物は、化学的な化合物(chemical compound)としてか、またはそれらの含有する医薬組成物もしくは医薬製剤の形態において、本明細書に言及される疾患および障害の処置において投与され得る。典型的には、それらは、薬学的に許容し得る担体および補助物質と組み合わせて、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物または医薬製剤として使用されるであろう。
上に言及された障害、疾患および状態の処置において、本発明の医薬組成物は、いずれの好適なルート、好ましくは経口、非経口または吸入ルートによって投与され得、意図された投与ルートに応じて、医学分野において使用することになっている調製物の形態であろう。
経口投与のための組成物は、固体または液体の調製物の形態を有し得る。固体調製物は、例えば、結合剤（例えばアルファ化(pregelatinized)トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、サッカロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；崩壊剤（例えばクロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容し得る不活性な賦形剤から従来のやり方で産生される錠剤またはカプセルの形態を有し得る。錠剤は、簡易コーティング、遅延／制御放出コーティングまたは腸溶性(enteric)コーティングなどの当該技術分野において周知のコーティングによりコートされ得る。
経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態であり得るか、または、水中の再構成のための乾燥固体産物または他の好適な使用前媒介体(vehiculum before use)の形態を有し得る。かかる液体調製物は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用(hydrogenated edible)油）、乳化剤（例えばレシチンまたはアカシアガム）、非水性ビヒクル（例えばマンデリックオイル(mandelic oil)、オイルエステル、エチルアルコールまたは分画された(fractionated)植物油）および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容し得る不活性な賦形剤から従来の手段を使用して調製され得る。調製物はまた、好適な緩衝剤、フレーバリング剤、着色剤および甘味料も包含し得る。
経口投与のための調製物は、当業者に公知の方法を使用して、活性化合物の制御放出を得るために製剤化され得る。
投与の非経口ルートは、筋肉内および静脈内注射、ならびに静脈内注入による投与を包含する。非経口投与のための組成物は、例えば、防腐剤の添加を伴う、アンプルなど単位投薬形態、またはマルチ投薬容器の形態を有し得る。組成物は、油性または水性の媒介体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を有し得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの賦形剤を包含し得る。代わりに、活性成分は、例えばパイロジェンフリーの滅菌水などの好適な担体中の使用前再構成のための粉末として製剤化され得る。
吸入ルートを介する投与のための組成物は、吸入形態を有し得、噴霧により投与され得る。かかる調製物は、エアロゾルとして投与される活性化合物および補助物質（単数または複数）、すなわちガス中に懸濁された固体または液体物質の微粉化小粒子の系を包含する。噴霧において使用される補助物質は、例えば、等張剤として塩化ナトリウム、ｐＨ調節剤および安定化剤として無機酸および水酸化物、防腐剤として塩化ベンザルコニウム、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム、界面活性剤としてポリソルベート８０、共溶媒としてエタノールおよびプロピレングリコール、および抗酸化剤としてスルファート（ＶＩ）であり得る。吸入ルートによる投与のための調製物は、圧力吸入器または乾燥粉末吸入器の形態を有し得る。
本発明の化合物の使用による処置の方法は、本発明の化合物、好ましくは医薬組成物の形態の治療有効量の、かかる処置を必要とする対象への投与を含むであろう。
本発明の化合物の提案される投薬は、単回用量または分割用量で、１日あたり０．１から約１０００ｍｇまでである。所望の生物学的効果を得るために要求される投薬の選択は、例えば具体的な化合物、適応症、投与のやり方、患者の年齢および状態などの多くの因子に依存するであろうこと、および正確な投薬は最終的には、主治医によって決定されるであろうことは、当業者にとって明白であろう。
例
中間体の調製
エチル２−ベンジルオキシアセタート
１０００ｍｌの乾燥トルエン中２１．８ｇ（０．５４５ｍｏｌ）の６０％ＮａＨの懸濁液へ、４７ｍｌ（０．４５４ｍｏｌ）のベンジルアルコールを、３０分の間、滴加した。混合物全体を室温にて４ｈ撹拌した。懸濁液を水−氷浴中で冷却し、６６ｍｌ（０．５９５ｍｏｌ）の臭化酢酸エチルを、４５分の間、滴加した。反応混合物を室温まで加熱し、１ｈ撹拌した。混合物全体を、１０ｍｌの濃縮塩酸で酸性化された氷水（１２００ｍｌ）上へ注いだ。相を分離し、水相を３×ジエチルエーテルで抽出した。
合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾過後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を減圧下での蒸留によって分離した。蒸留後、６６．７ｇ（７６％）のエチル２−ベンジルオキシアセタートが無色液体として得られた（Ｔｂ＝１０４〜１０６℃／０．７ｔｏｒ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.39 −7.28 (m; 5H), 4.63 (s; 2H), 4.23 (q; J = 7.1 Hz; 2H), 4.09 (s; 2H), 1.28 (t; J = 7.1 Hz; 3H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．２３；実測値１９５．１。
中間体ＸＩＩ−１： ４−ベンジルオキシ−３−オキソブチロニトリル
−７８℃まで冷却された７５０ｍｌの乾燥ＴＨＦで満たされたアルゴン充填(argonated)フラスコへ、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を加え、次いで２８ｍｌ（０．５３３ｍｏｌ）のアセトニトリルを滴加した。混合物全体を−７８℃にて２ｈ撹拌した。懸濁液へ、上で得られた７７．７ｇ（０．４ｍｏｌ）のエチル２−ベンジルオキシアセタートを滴加し、撹拌を−７８℃にて１ｈ継続した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることでクエンチした。混合物を氷−水上へ注ぎ、６Ｍ塩酸で酸性化した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。中間体ＸＩＩ−１を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．２２；実測値１９０．１。
中間体ＸＩＩ−２： ４−ベンジルオキシ−２−メチル−３−オキソブチロニトリル。
中間体ＸＩＩ−１に関し類似して、エチル２−ベンジルオキシアセタートおよびプロピオニトリルから得られた。
中間体ＸＩＩＩ−１： ３−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン。
上で得られた中間体ＸＩＩ−１（約７５．７ｇ、０．４ｍｏｌ）へ、５００ｍｌのエタノールおよび１００ｍｌ（２．１ｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。混合物を１６ｈ還流した。減圧下で溶媒を蒸発乾固した後、残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を蒸発させ、混合物を、溶離液として１００／０から９５／５までの酢酸エチル／メタノールを使用するクロマトグラフカラム上で分離した。分離後、７０．４ｇ（８７％）の中間体ＸＩＩＩ−１が茶色油として得られた。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7.39 −7.28 (m; 5H); 5.59 (s; 1H); 4.53 (s; 2H); 4.50 (s; 2H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．２５；実測値２０４．１。
中間体ＸＩＩＩ−２： ３−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン。
中間体ＸＩＩＩ−１について記載されたのと類似して、中間体ＸＩＩ−２から得られた。
中間体ＸＩＶ−１： ２−（ベンジルオキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール。
５３ｇ（０．７４ｍｏｌ）ナトリウムエトキシドおよび７００ｍｌのエタノールから得られたナトリウムエトキシド溶液をもつフラスコへ、２００ｍｌのエタノールおよび８０ｍｌ（０．５３ｍｏｌ）のマロン酸ジエチルに溶解された７０．４ｇ（０．３５ｍｏｌ）の中間体ＸＩＩＩ−１を加えた。反応を還流にて２４ｈ行った。反応混合物を室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を１２００ｍｌの水中に溶解し、濃縮塩酸でｐＨ約２まで酸性化した。溶液から沈殿させたクリーム色の固体を濾別し、洗浄して乾燥させた。７９ｇ（８４％）の中間体ＸＩＶ−１がクリーム色の固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋：２９４．２６；実測値２９４．１。
中間体ＸＩＶ−２： ２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
中間体ＸＩＶ−１に関して類似して、中間体ＸＩＩＩ−２から得られた。
中間体ＸＶ−１： ２−（ベンジルオキシメチル）−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２７０ｍｌのアセトニトリル中３０ｇ（０．１１ｍｏｌ）の中間体ＸＩＶ−１の懸濁液を水−氷浴中で冷却し、２０６ｍｌ（２．２ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３を加えた。反応を８０℃にて５ｈ行った。反応混合物をエバポレーター上で濃縮して、アセトニトリルおよびＰＯＣｌ３を除去した。残渣を、氷入り水上へ注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ５までアルカリ化した。水相を酢酸エチルで抽出し、分離後有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾過および溶媒の蒸発の後、残渣を、溶離液として１００／０から８０／２０までのヘプタン／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。分離後、１３ｇ（３８％）の中間体ＸＶ−１が淡黄色油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41 −7.27 (m; 5H); 6.96 (s; 1H); 6.80 (s; 1H); 4.81 (s; 2H); 4.65 (s; 2H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．１７；実測値３０８．０。
中間体ＸＶ−２： ２−（ベンジルオキシメチル）−５，７−ジクロロ−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
中間体ＸＶ−１について記載された手順に類似して、中間体ＸＩＶ−２から得られた。
中間体ＩＩＩ−１： ２−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
４５０ｍｌのアセトン中に溶解された１３ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶ−１の溶液へ、５．３８ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび６．６５ｍｌ（７６．２ｍｍｏｌ）のモルホリンを加えた。反応を室温にて１．５ｈ行った。５００ｍｌの水を反応混合物へ加え、沈殿した白色固体を濾別した。固体を水および２００ｍｌの水／アセトン混合物（２／１）で洗浄し、次いで乾燥させた。１４ｇ（９２％）の中間体ＩＩＩ−１が白色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41 −7.27 (m; 5H); 6.56 (s; 1H); 6.06 (s; 1H); 4.73 (s; 2H); 4.62 (s; 2H); 3.98 −3.90 (m; 4H); 3.82 −3.74 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．８３；実測値３５９．２。
中間体ＩＩＩ−２： ２−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−３−メチル−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
中間体ＩＩＩ−１について記載された手順と類似して、中間体ＸＶ−２から得られた。
中間体ＩＶ−１： ２−（ベンジルオキシメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５２ｍｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解された１．８８ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ−１の溶液へ、１．９７ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）のインドール−４−ボロン酸ピナコールエステル、０．６１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）および５．２ｍｌの２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液を加えた。反応を還流にて１６ｈ行った。反応混合物を室温まで冷却し、Celite（登録商標）上で濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾過物を、エバポレーターを使用して濃縮した。残渣を、溶離液として１００／０〜３０／７０のヘプタン／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで分離して、１．９１ｇ（８３％）の中間体ＩＶ−１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (bs; 1H); 7.61 (dd; J = 7.4; 0.8 Hz; 1H); 7.50 −7.23 (m; 8H); 7.13 −7.07 (m; 1H); 6.74 (s; 1H); 6.66 (s; 1H); 4.81 (s; 2H); 4.67 (s; 2H); 4.02 −3.95 (m; 4H); 3.81 −3.73 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．２５；実測値２０４．１。
表１に提示されるＩＶ−２〜ＩＶ−９の中間体が、中間体ＩＶ−１の調製について記載されたのと類似のやり方を進めること、および中間体ＩＩＩ−１（Ｒ３＝Ｈ）またはＩＩＩ−２（Ｒ３＝Ｍｅ）および夫々のボロン酸のピナコールエステルから出発することで得られた。
中間体Ｖ−１： ［７−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノール
１２０ｍｌのＤＭＦおよび６０ｍｌのＥｔＯＨ中の５．０ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の中間体ＩＶ−１の溶液へ、１１．３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１００μｌのギ酸を加えた。反応を６０℃にて水素圧下で２４ｈ行った。反応混合物を室温まで冷却した後、触媒をCelite（登録商標）上で濾別し、固体をＥｔＯＨで洗浄し、次いで濾過物を、エバポレーターを使用して濃縮した。得られた混合物を、溶離液として１００／０から０／１００までのヘプタン／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。２．０８ｇ（６６％）の中間体Ｖ−１が分割(resolution)後に得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.36 (bs; 1H); 7.70 −7.63 (m; 1H); 7.59 −7.52 (m; 1H); 7.52 −7.46 (m; 1H); 7.28 − 7.20 (m; 1H); 7.14 −7.09 (m; 1H); 6.78 (s; 1H); 6.55 (s; 1H); 5.36 (t; J = 6.0 Hz; 1H); 4.66 (d; J = 6.0 Hz; 2H); 3.90 −3.83 (m; 4H); 3.83 −3.75 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．３９；実測値３５０．２。
表２に提示される中間体Ｖ−２〜Ｖ−９が、中間体Ｖ−１の調製について記載されたのと類似するやり方において、夫々の中間体ＩＶから出発して得られた。
中間体ＶＩＩ−１： ２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン
１．６５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ−１、０．９５３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の２−ニトロアニリン、４．４９ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、０．２１１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、０．２６６ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）キサンテンおよび４６ｍｌの乾燥トルエンを、反応槽へ導入した。混合物全体にアルゴン充填し、１１０℃にて２４ｈ撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾過物を、エバポレーターを使用して濃縮した。残渣を、溶離液として５０／５０から０／１００までのヘプタン／酢酸エチル系を使用するクロマトグラフィーカラム上で分割した。１．８４ｇ（８７％）の中間体ＶＩＩ−１が分割後に得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．４９；実測値４６１．５。
表３に提示される中間体ＶＩＩ−２〜ＶＩＩ−５を、中間体ＩＩＩ−１（Ｒ３＝Ｈ）またはＩＩＩ−２（Ｒ３＝アルキル）および２−ニトロアニリンの代わりに式ＶＩで表される好適なニトロアミン誘導体から出発して、中間体ＶＩＩ−１の調製について記載されたものと類似するやり方において調製した。
中間体ＶＩＩＩ−１： Ｎ−（２−（ベンジルオキシメチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン

エタノール（２５ｍｌ）中１．７５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩＩ−１および３．９４ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の二塩化スズ二水和物（ＩＩ）の混合物を、約２０ｈ撹拌しながら還流加熱した。反応物を室温まで冷却した後、１００ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。懸濁液をCelite（登録商標）に通して濾過し、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶液を、エバポレーターを使用して濃縮した。混合物を、溶離液として１００／０〜５０／５０までの系ヘプタン／酢酸エチルを使用して、クロマトグラフィーカラム（シリカゲルをプロピルアミンで修飾した）で分割した。分割後、１．３０ｇ（７９％）の中間体ＶＩＩＩ−１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 −; 7.27 (m; 5H); 7.3 −; 7.17 (m; 1H); 7.17 −; 7.08 (m; 1H); 6.87 −; 6.75 (m; 2H); 6.17 (s; 1H); 5.34 (s; 1H); 4.68 (s; 2H); 4.61 (s; 2H); 3.93 −; 3.86 (m; 4H); 3.57 −; 3.49 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．２２；実測値４３１．２。
表４に提示される中間体ＶＩＩＩ−２〜ＶＩＩＩ−５（Ｒ３＝Ｈ、アルキル）が、中間体ＶＩＩＩ−１の調製について記載されたのと類似して好適な中間体ＶＩＩから出発して得られた。
中間体ＩＸ−１： Ｎ−（２−（（２−（ベンジルオキシメチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド

５０．０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解された０．９４３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩＩＩ−１の溶液へ、０．３６４ｍｌ（０．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のプロピオン酸、０．６５２ｇ（４，８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．９２０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、および０．９１６ｍｌ（０．６６６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物全体を室温にて４８ｈ撹拌した。１００ｍｌの水を混合物へ加え、相を分離した。水相をＤＣＭで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を蒸発させた後、反応混合物を、溶離液として５０／５０から０／１００までのヘプタン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーカラム上で分離した。分離後、０．８４ｇ（７９％）の中間体ＩＸ−１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s; 1H); 7.61 −; 7.55 (m; 1H); 7.40 −; 7.28 (m; 6H); 7.17 −; 7.11 (m; 2H); 6.18 (s; 1H); 5.38 (s; 1H); 4.68 (s; 2H); 4.62 (s; 2H); 3.96 −; 3.89 (m; 4H); 3.63 −; 3.55 (m; 4H); 2.32 (q; J = 7.6 Hz; 2H); 1.15 (t; J = 7.6 Hz; 3H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．２５；実測値４８７．３。
表５に提示される中間体ＩＸ−２〜ＩＸ−１３（Ｒ３＝Ｈ、アルキル）を、プロピオン酸の代わりに好適な中間体ＶＩＩＩおよび酸Ｒ４ＣＯＯＨから出発して、中間体ＩＸ−１について記載されたのと類似して調製した。
中間体Ｘ−１： ２−（ベンジルオキシメチル）−５−（２−エチルベンズイミダゾール−１−イル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

０．７６３ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の中間体ＩＸ−１をフラスコへ導入し、２００ｍｌの氷酢酸に溶解した。反応を還流にて２４ｈ行った。反応混合物を冷却後、溶液を、エバポレーターを使用して濃縮した。残渣を水で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。水相を酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶液を、エバポレーターを使用して濃縮した。反応混合物を、溶離液として１００／０から０／１００までのヘプタン／酢酸エチル系を使用するクロマトグラフィーカラム上で分離した。分離後、０．４５９ｇ（６２％）の中間体Ｘ−１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 −; 7.77 (m; 1H); 7.49 −; 7.22 (m; 8H); 6.71 (s; 1H); 6.21 (s; 1H); 4.80 (s; 2H); 4.69 (s; 2H); 4.05 −; 3.95 (m; 4H); 3.91 −; 3.82 (m; 4H); 3.13 (q; J = 7.5 Hz; 2H); 1.42 (t; J = 7.5 Hz; 3H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．２３；実測値４６９．２。
表６に提示されるＸ−２〜Ｘ−１３の中間体を、中間体Ｘ−１の調製について記載されたのと類似して好適な中間体ＩＸから出発し、中間体についての記載と類似して調製した。
中間体ＸＩ：
表７に提示される中間体ＸＩ−１〜ＸＩ−１３を、好適な中間体Ｘから出発し、および、ＤＭＦおよびエタノールの代わりに酢酸エチル／エタノール １／１を使用して、中間体Ｖ−１についての記載と類似して調製した。
中間体ＩＩ−１： ５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−（モルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアルデヒド
２６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中０．９０ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の中間体Ｖ−１の溶液へ、１．３１ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のDess-Martin試薬を加えた。混合物全体を室温にて１ｈ撹拌した。固体を濾別し、次いで酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。混合物を、１００／０から３０／７０までのヘプタン／酢酸エチル系におけるクロマトグラフィーカラム上で精製した。分離後、０．７０ｇ（７８％）の中間体ＩＩ−１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s; 1H); 8.47 (bs; 1H); 7.66 −; 7.59 (m; 1H); 7.57 −; 7.50 (m; 1H); 7.39 −; 7.29 (m; 2H); 7.18 −; 7.09 (m; 2H); 6.83 (s; 1H); 4.08 −; 4.00 (m; 4H); 3.86 −; 3.77 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．３８；実測値３４８．１。
表８に提示されるＩＩ−２〜ＩＩ−９の中間体を、中間体ＩＩ−１の調製についての記載と類似して、好適な中間体Ｖから出発して調製した。
中間体ＩＩ−１０： ５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−（モルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸。
中間体ＩＩ−１の酸化によって得られる。
３５ｍｌの２０％硫酸溶液をもつフラスコへ、１．４０ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）の重クロム酸カリウム、次いで１．１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ−１を加えた。混合物全体を撹拌しながら還流へ持っていき、その温度にて５ｈ維持した。混合物を室温まで冷却し、混合物から沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、次いでＰ２Ｏ５上デシケーター中で乾燥させた。０．５６ｇ（４９％）の粗中間体ＩＩ−１０が得られ、精製せずに更なるステップに使用した。
表９に提示される中間体ＩＩ−１１〜ＩＩ−２３（Ｒ３＝Ｈ、アルキル）を、好適な中間体ＸＩから出発し、中間体ＩＩ−１の調製についての記載と類似して調製した。
中間体Ｒ ２ Ｈ（アミン）
４−（アゼチジン−３−イル）モルホリン
ステップ：１。２０．０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中０．５０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オンの溶液へ、０．２１ｍｌ（０．２０９ｇ；２．４ｍｍｏｌ）のモルホリンを加え、次いで混合物を室温にて撹拌した。４ｈ後、０．８４８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、撹拌を終夜室温にて継続した。水を反応混合物へ加え、相を分離した。水相をクロロホルムで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾過および減圧下での溶媒の蒸発の後に得られた残渣をクロマトグラフィーカラム上で精製した。１００／０／０から０／９５／５までのヘプタン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ系を分離に使用した。分離後、０．５６４ｇの４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリンが得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.45 −; 7.38 (m; 4H); 7.30 −; 7.22 (m; 4H); 7.20 −; 7.13 (m; 2H); 4.41 (s; 1H); 3.58 −; 3.49 (m; 4H); 3.27 −; 3.18 (m; 2H); 2.93 −; 2.82 (m; 1H); 2.80 −; 2.71 (m; 2H); 2.25 −; 2.13 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２０；実測値３０９．２。
ステップ２。４ｍｌのＥｔＯＨ中１１４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のステップ１の産物の溶液へ、１１４ｍｇ １０％Ｐｄ／Ｃおよび１０μｌのギ酸を加えた。反応を、室温にて水素圧下で４８ｈ行った。触媒をCelite（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄し、濾過物をエバポレーター上で濃縮した。５０ｍｇ（９５％）の４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンが得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76 −; 3.67 (m; 4H); 3.55 −; 3.43 (m; 2H); 3.04 −; 2.90 (m; 2H); 2.90 −; 2.80 (m; 1H); 2.39 −; 2.23 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１４３．１２；実測値１４３．１。
表１に提示される中間体Ｒ２Ｈは、４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンの調製についての記載と類似して、モルホリンを夫々２，６−ジメチルモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、４，４−ジフルオロピペリジンまたは３−メトキシアゼチジンに置き換え、得られた。
１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン．
ステップ１。
３９．０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中０．２３ｍｌ（０．２７９ｇ ３．９ｍｍｏｌ）の３−オキセタノンの溶液へ、０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−ピペラジンを加え、次いで混合物を室温にて撹拌した。４ｈ後、１．３５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、撹拌を終夜室温にて継続した。水を反応混合物へ加え、相を分離した。水相をクロロホルムで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。０．６１ｇの粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートが得られた。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.68 −; 4.52 (m; 4H); 3.50 −; 3.32 (m; 5H); 2.31 −; 2.09 (m; 4H); 1.43 (s; 9H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．１７；実測値２４３．２。
ステップ２。
２８ｍｌのＤＣＭ中０．５５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のステップ１の産物の溶液へ、１６．８ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。反応を室温にて２ｈ行った。水を加え、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ化した。相を分離し、水相をクロロホルムで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得られた０．２３ｇの粗１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを精製せずに更なる反応のために使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.66 −; 4.56 (m; 4H); 3.66 −; 3.56 (m; 1H); 3.30 −; 3.12 (m; 4H); 2.68 −; 2.51 (m; 4H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１４３．１２；実測値１４３．１。
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ｚ３−オキセタノンおよびＢｏｃ−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから出発し、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製についての記載と類似して調製した。
３−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）尿素
US2005/197333、例４１に記載されるとおりに調製した。
１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）尿素
US2005/197333、例４１における、３−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）尿素の調製についての記載と類似して調製した。
本発明の化合物
例１． ２−（（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
４．０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中１２４ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ−１の溶液へ、６９．５ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）１−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジンを加え、次いで室温にて撹拌した。１ｈ後、１５１ｍｇ（０．７１４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムリドを加え、撹拌を室温にて更に１ｈ継続した。水を反応混合物へ加え、相を分離した。水相をクロロホルムで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾過および減圧下での溶媒の蒸発の後、残渣をクロマトグラフィープレート上で精製した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９０／１０系を分離に使用した。分離後、１７０ｍｇ（９８％）の化合物１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (bs; 1H); 7.61 (dd; J = 7.4; 0.8 Hz; 1H); 7.52 −; 7.47 (m; 1H); 7.36 −; 7.27 (m; 2H); 7.13 −; 7.08 (m; 1H); 6.66 (s; 1H); 6.64 (s; 1H); 4.03 −; 3.95 (m; 4H); 3.84 (s; 2H); 3.81 −; 3.65 (m; 8H); 2.71 −; 2.53 (m; 4H); 1.81 −; 1.70 (m; 1H); 1.02 −; 0.95 (m; 2H); 0.79 −; 0.71 (m; 2H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．５９；実測値４８６．２。
表１１に提示される例２〜６９の本発明の化合物、ここで式（Ｉ）中Ｙは−ＣＨ２−を表し、およびＲ３はＨまたはアルキルを表す、を、好適な中間体ＩＩ−１〜ＩＩ−９およびＩＩ−１１〜ＩＩ−２３および好適なアミンＲ２Ｈから出発し、例１におけるのと類似して調製した。
例７０． ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解された０．５４５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ−１０の溶液へ、０．４７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン、０．４４６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．６３３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、および０．６３ｍｌ（０．４５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物全体を室温にて４０ｈ撹拌した。混合物に５０ｍｌの水を加え、相を分離した。水相をＤＣＭで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾過および溶媒の蒸発の後、反応混合物を、溶離液として１００／０から０／１００までのヘプタン酢酸エチル系を使用するカラムクロマトグラフィー（プロピルアミンで修飾されたシリカゲル）によって分離した。分離後、０．２６３ｇ（３６％）の化合物７０が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (bs; 1H); 7.60 (dd; J = 7.4; 0.8 Hz; 1H); 7.48 (d; J = 8.1 Hz; 1H); 7.33 −; 7.25 (m; 2H); 7.12 −; 7.04 (m; 1H); 6.93 (s; 1H); 6.72 (s; 1H); 4.01 −; 3.93 (m; 4H); 3.93 −; 3.84 (m; 4H); 3.80 −; 3.71 (m; 4H); 2.78 −; 2,55 (m; 4H); 1.13 (s; 9H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２８；実測値４８８．３。
例７１． ５−（２−（ジフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル）−３−クロロ−２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
フラスコへ、５０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の例５０の化合物を加え、１．０ｍｌ ＤＳＭに溶解し、次いで１７．８ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）のＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）を加えた。混合物全体を３０℃にて２４ｈ撹拌し、次いで３ｍｌのピロ亜硫酸ナトリウムを加えた。相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾過およびエバポレーターによる溶媒の蒸発の後、反応混合物を、系ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ−９０／１０を溶離液として使用するクロマトグラフィープレート上で分離した。分離後、５０ｍｇ（９４％）の化合物７１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 −; 7.89 (m; 1H); 7.74 −; 7.66 (m; 1H); 7.49 −; 7.39 (m; 2H); 7.37 (t; J = 54Hz; 1H); 6.36 (s; 1H); 4.00 −; 3.91 (m; 10H); 2.78 −; 2.57 (m; 8H); 1.07 (s; 9H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２７９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ８Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．２５；実測値５５９．３。
例７２． ５−（２−（ジフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル）−３−ブロモ−２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Ｎ−クロロスクシンイミドをＮＣＢ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）に置き換えて、例７１の化合物と類似して得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 −; 7.89 (m; 1H); 7.74 −; 7.66 (m; 1H); 7.49 −; 7.39 (m; 2H); 7.38 (t; J = 54Hz; 1H); 6.40 (s; 1H); 4.01 −; 3.92 (m; 10H); 2.77 −; 2.56 (m; 8H); 1.07 (s; 9H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＦ２Ｎ８Ｏについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．２０；実測値６０２．２。
本発明の化合物の生物学的活性
in vitroでのＰＩ３Ｋキナーゼ阻害の試験
本発明の化合物の効果を、下に記載のＰＩ３Ｋキナーゼ阻害アッセイを使用してin vitroで分析した。
試験される化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、こうして得られた溶液を１×反応緩衝液で段階希釈した。組換えキナーゼを、５×反応緩衝液、基質（４０ｍＭ Tris緩衝液中１ｍＭナトリウムジアセタート４，５−ビスホスファートホスファチジルイノシトール（ＰＩＰ２）溶液）、および水を含む反応混合物に希釈した。９６ウェルプレートのウェルへ、反応混合物中５μｌの化合物溶液および１５μｌのキナーゼ溶液を加えた。試験される化学的な化合物の酵素との相互作用を開始するため、プレートを、６００ｒｐｍにてオービタルシェイキング(orbital shaking)しながらプレートサーモスタット中好適な温度にて１０分間インキュベートした。陰性対照のウェルは、試験される化合物およびキナーゼを除く上の全試薬を含有し、陽性対照のウェルは、試験される化合物を除く上の全試薬を含有した。酵素反応を、５μｌの１５０μＭ ＡＴＰ溶液を加えることによって開始し、続いてプレートを、６００ｒｐｍにてプレート内容物をオービタルシェイキングしながらプレートサーモスタット中２５℃または３０℃にて（試験されるＰＩ３Ｋ異性体に応じて）１ｈインキュベートした。反応条件を下の表１２に提示する。
酵素反応において形成されたＡＤＰの検出を、ADP-Glo Kinase Assay（Promega）を使用し、次いで実施した。９６ウェルプレートのウェルへ、２５μｌのADP-Glo Reagentを加え、プレートを、６００ｒｐｍにてオービタルシェイキングしながらプレートサーモスタット中２５℃にて４０分間インキュベートした。次いで９６ウェルプレートのウェルへ、５０μｌのKinase Detection Reagentを加え、プレートを、６００ｒｐｍにてオービタルシェイキングしながらプレートサーモスタット中２５℃にて４０分間インキュベートした。インキュベーション時間の後、ウェル中の発光強度を、Victor Light luminometer（Perkin Elmer, Inc.）によって測定した。
ＩＣ５０値を、試験される化合物を異なる濃度にて含有するウェルおよび対照のウェルにおける発光強度測定に基づき決定した。これらの値を、Graph Pad 5.03ソフトウェアにより非線形回帰を使用して曲線を適合させることによって計算した。各化合物を、対照の各々の少なくとも４ウェルを使用する２つの９６ウェルプレート上で少なくとも四重（４ウェル）で試験した。
本発明の選択された化合物のためのＰＩ３Ｋキナーゼの特定の異性体に関する阻害活性の平均化された結果を、下の表１３においてＩＣ５０として提示する。
表１３中、記号Ａ、ＢおよびＣは、以下の意味を有する：
Ａ：ＩＣ５０＜１００ｎＭ；Ｂ：１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０００ｎＭ；Ｃ：ＩＣ５０≧１０００ｎＭ
ｎ．ｄ．−未決定
ウェスタンブロットによるＡＫＴタンパク質リン酸化レベルの試験
細胞中のＡＫＴタンパク質リン酸化レベルは、ＰＩ３Ｋ経路の活性に依存する−ＰＩ３Ｋキナーゼのインヒビター（試験される化合物）による阻害は、抗ｐＡＫＴ抗体により染色されたレーンの消失としてウェスタンブロット法に見られ得るＡＫＴリン酸化の減少をもたらす。キナーゼの阻害は、総タンパク質レベルには影響を及ぼさない；抗ｐＡＫＴ抗体により染色は、実験における対照である。各染色のための対照は、一定量で細胞中に存在するタンパク質、グリセルアルデヒド３−ホスファートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のレベルの測定である。
ＰＩ３ＫδによるＡＫＴリン酸化レベルを試験するための細胞モデルとして、ＩｇＭ抗体により刺激されたＲＡＪＩ細胞株（起源：バーキットリンパ腫、供給元：ＡＴＣＣ）を使用した。この抗体は、これらの細胞の表面上に存在するＢＣＲ受容体に結合することにより、ＰＩ３Ｋδ活性化と、次にＡＫＴリン酸化の増大とを引き起こす（Winkler et al. 2013, Chemistry and Biology）。
ＰＩ３ＫγによるＡＫＴリン酸化レベルを試験するための細胞モデルとして、補体系のＣ５ａ構成要素により刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞株（起源：Ab-MLBで形質転換されたマウスリンパ球株(Ab-MLB transformed murine lymphocytes line)、供給元：ＡＴＣＣ）。このタンパク質は、Ｃ５ａＲ受容体に結合することによって、ＰＩ３Ｋγの活性化を引き起こし、これが次に、ＡＫＴリン酸化レベルの増大をもたらす（Winkler et al. 2013, Chemistry and Biology）。
細胞を、インヒビターのない培養物中１〜１．５×１０６／ｍｌの密度で、６ウェルプレート上へ播種した。播種した直後、細胞を、試験される化合物で１時間処置し、次いで細胞を刺激した（Ｒａｊｉ：抗ＩｇＭ、５ｍｇ／ｍｌ、インキュベーションの終了１５分前；ＲＡＷ：Ｃ５ａ、５ｎｇ／ｍｌ、インキュベーションの終了５分前）。次いで細胞を、プロテアーゼインヒビター（Halt Protease Inhibitor Cocktail、Thermo）およびホスファターゼ（PhosSTOP、Roche）を含有するRIPA緩衝液（Sigma-Aldrich）で溶解し、タンパク質濃度を、製造元の推奨に従いBCA法（Pierce）を使用して決定した。得られた溶解物を、Mini Protean III（BioRad）装置において１００Ｖにて２時間ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動に供した。電気泳動に続き、分離されたタンパク質を、Mini Protean III装置において１００Ｖにて１時間、電気泳動転写技術によりニトロセルロース膜上へ転写した。選択されたタンパク質のウェスタンブロット分析を、抗体製造元の推奨に従って実施した。
使用された一次抗体は、抗ｐＡＫＴおよび抗ＡＫＴ（Cell Signaling Technology）および抗ＧＡＰＤＨ（Millipore）であった。一次抗体の検出のため、西洋わさびペルオキシダーゼとカップリングされた二次抗体（Sigma-Aldrich）を使用した。膜に結合したタンパク質をLumiLight試薬（Roche）により可視化し、次いでLight Film BioMaxフィルム（Kodak）上に現像した。
本発明の選択された化合物で１時間処置された細胞中のリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）および総ＡＫＴのレベルの決定の結果を、図面上、ＰＩ３Ｋδについては図１〜３に、ＰＩ３Ｋγについては図４に提示する。図３は、ホスホ−ＡＫＴタンパク質のレーンの減少する強度として、ＰＩ３Ｋデルタ活性の用量依存的な減少を示す（株ＲＡＪＩ）。ＲＡＷ株で実施された実験（ここでＡＫＴタンパク質がキナーゼＰＩ３Ｋガンマによりリン酸化されている）は、リン酸化ＡＫＴの量の減少を示さない。これは、ＰＩ３Ｋデルタキナーゼに対する化合物の選択的作用を裏付けるものである。
in vivoでの薬物動態検査
本発明の化合物のバイオアベイラビリティを試験するため、それらの薬物動態特性を、下に記載の技法に従いラットに対しin vivoにて調査した。
試験を、２５０〜３００ｇの重さの約１２週齢のWistarラットに対し実施した。ラットに、試験される化合物を３０ｍｇ／ｋｇ ｍ．ｃ．にて経口的に与えた。血液試料を、化合物の投与から３０分、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、および１２ｈ−６つの時点で、分析のため動物から回収した。血液を、Ｋ２ＥＤＴＡをもつチューブへ回収し、室温にて２０００×ｇ、１５分間遠心分離し血清を分離した。回収された血清試料を、分析前−２０℃にて維持した。化合物の各々を、５匹の動物の群に対して試験した。
試験された化合物の血清濃度を、分光測光法によって決定した。試験された化合物の各々について、最大血清濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、および曲線下面積（ＡＵＣ）を決定した。本発明の４つの代表的な化合物の薬物動態パラメータを表１４に提示する。
試験された化合物はバイオアベイラブルであり、この部類の医薬に典型的なＴｍａｘおよびＣｍａｘに達する。

Claims (17)

  1. 一般式（Ｉ）
    式中：
    Ｙは、−ＣＨ２−または＞Ｃ＝Ｏを表し；
    Ｒ１は、Ａ１、Ａ２およびＡ３：
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、以下：
    − ジオキソチオモルホリノ部分Ｂ１；
    − ピペラジニル部分Ｂ２

    ここで、ピペラジン環の２個の炭素原子は任意に、メチレン橋−ＣＨ２−により結び付いて２，５−ジアザ二環式部分を形成してもよく、およびＲ５は、−ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されたフェニル；および−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子、ＣＨ３、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ２を表すが、ただしＲ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つしか、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ２を表すことができないか、
    または、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つが、水素原子を表し、およびＲ６、Ｒ７およびＲ８のうち残り２つが、一緒に結びついて−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）３、−（ＣＨ２）４または−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）−基を形成する；
    − アゼチジニル部分Ｂ３
    ここで、Ｒ９は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、４，４−ジフルオロピペリジニルおよび３−メトキシアゼチジン−１−イルからなる群から選択される；または
    − ピペリジニル部分Ｂ４
    ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３−フェニル；ピペラジニル；およびＣ１〜Ｃ３アルキルで４位に置換されたピペラジニルからなる群から選択される、
    を表し；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
    Ｘ１およびＸ２は、以下の意味：
    （ｉ） Ｘ１がＣＨを表し、およびＸ２がＣＨまたはＮを表すこと；
    （ｉｉ） Ｘ１がＮを表し、およびＸ２がＣＨを表すこと；または
    （ｉｉｉ）Ｘ１がＣＨを表し、およびＸ２がＣ−Ｏ−ＣＨ３を表すこと、
    を有し；
    Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、以下の意味：
    （ｉ） Ｘ３がＮを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
    （ｉｉ） Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＮを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
    （ｉｉ） Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＮを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
    （ｉｖ） Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨまたはＣＦを表すこと；または
    （ｖ） Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＦを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと、
    を有し；
    Ｘ７は、ＣＨまたはＮを表し；
    波線は、付着点を示す、
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｙが、−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが、＞Ｃ＝Ｏを表す、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、Ｈを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、ハロゲンを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ａ１またはＡ２を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ａ３を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、Ｂ１を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｂ２を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、Ｂ３を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、Ｂ４を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 医薬としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物。
  14. 免疫系の疾患、炎症性疾患およびがんの処置の方法における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物。
  15. 請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. 免疫系の疾患、炎症性疾患およびがんの処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物の使用。
  17. 請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物の有効量を投与することを含む、免疫系の疾患、炎症性疾患およびがんの処置の方法。
JP2017551627A 2015-04-02 2016-03-30 免疫もしくは炎症性の疾患またはがんの処置に有用な７−（モルホリン−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 Active JP6665201B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL411864A PL236355B1 (pl) 2015-04-02 2015-04-02 Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
PLP.411864 2015-04-02
PCT/IB2016/051792 WO2016157091A1 (en) 2015-04-02 2016-03-30 7-(morpholin-4-yl)pyrazole[1,5-a]pyrimidine derivatives which are useful for the treatment of immune or inflammatory diseases or cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018510192A true JP2018510192A (ja) 2018-04-12
JP2018510192A5 JP2018510192A5 (ja) 2019-03-22
JP6665201B2 JP6665201B2 (ja) 2020-03-13

Family

ID=55650626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017551627A Active JP6665201B2 (ja) 2015-04-02 2016-03-30 免疫もしくは炎症性の疾患またはがんの処置に有用な７−（モルホリン−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン誘導体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10138247B2 (ja)
EP (1) EP3277687B1 (ja)
JP (1) JP6665201B2 (ja)
KR (1) KR102559190B1 (ja)
CN (1) CN107743489B (ja)
AU (1) AU2016241568B2 (ja)
BR (1) BR112017020131B1 (ja)
CA (1) CA2978828A1 (ja)
DK (1) DK3277687T3 (ja)
EA (1) EA032826B1 (ja)
ES (1) ES2765642T3 (ja)
HR (1) HRP20192195T1 (ja)
HU (1) HUE047822T2 (ja)
MX (1) MX2017011423A (ja)
PL (2) PL236355B1 (ja)
PT (1) PT3277687T (ja)
SI (1) SI3277687T1 (ja)
WO (1) WO2016157091A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022064459A1 (en) 2020-09-28 2022-03-31 1ST Biotherapeutics, Inc. Indazoles as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors and methods of using same
CN114957261B (zh) * 2022-05-17 2023-06-23 重庆文理学院 一种具有抗头颈癌作用的化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010074284A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
WO2010136491A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
JP2011500775A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として有用なプリン誘導体
JP2011521968A (ja) * 2008-05-30 2011-07-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド プリンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
JP2012524053A (ja) * 2009-04-16 2012-10-11 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） キナーゼ阻害剤として使用するためのイミダゾピラジン類
JP2012528179A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｐ１１０δに対して選択的な二環式ピリミジンＰＩ３Ｋ阻害剤化合物及び使用方法
WO2013028263A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1090189C (zh) * 1996-02-07 2002-09-04 詹森药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物
AU2004308399A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Activbiotics, Inc. Rifamycin analogs and uses thereof
BRPI0607927A2 (pt) * 2005-02-11 2009-10-20 Hoffmann La Roche derivados de pirazol-pirimidina
MX2009003125A (es) * 2006-09-20 2009-05-28 Lilly Co Eli Tiazol pirazolopirimidinas como antagonistas de receptor de crf1.
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
EP2344490A2 (en) * 2008-10-03 2011-07-20 Merck Serono S.A. 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines active on pi3k
GB0912745D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Wolfson Microelectronics Plc Improvements relating to DC-DC converters
EP2539337A1 (en) 2010-02-22 2013-01-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use
PL2542084T3 (pl) 2010-03-04 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychotycznych

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500775A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として有用なプリン誘導体
JP2011521968A (ja) * 2008-05-30 2011-07-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド プリンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
WO2010074284A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP2012524053A (ja) * 2009-04-16 2012-10-11 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） キナーゼ阻害剤として使用するためのイミダゾピラジン類
WO2010136491A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
JP2012528179A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｐ１１０δに対して選択的な二環式ピリミジンＰＩ３Ｋ阻害剤化合物及び使用方法
WO2013028263A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUE047822T2 (hu) 2020-05-28
EP3277687A1 (en) 2018-02-07
CN107743489A (zh) 2018-02-27
BR112017020131A2 (pt) 2018-05-29
JP6665201B2 (ja) 2020-03-13
BR112017020131B1 (pt) 2023-02-28
ES2765642T3 (es) 2020-06-10
PL411864A1 (pl) 2016-10-10
EA201792087A1 (ru) 2018-03-30
KR20170132275A (ko) 2017-12-01
AU2016241568A1 (en) 2017-10-19
HRP20192195T1 (hr) 2020-03-06
EP3277687B1 (en) 2019-10-30
EA032826B1 (ru) 2019-07-31
PL3277687T3 (pl) 2020-09-21
CA2978828A1 (en) 2016-10-06
SI3277687T1 (sl) 2020-02-28
AU2016241568B2 (en) 2019-09-26
WO2016157091A1 (en) 2016-10-06
US10138247B2 (en) 2018-11-27
DK3277687T3 (da) 2019-12-16
MX2017011423A (es) 2018-05-17
KR102559190B1 (ko) 2023-07-25
PL236355B1 (pl) 2021-01-11
US20180111939A1 (en) 2018-04-26
CN107743489B (zh) 2021-05-04
PT3277687T (pt) 2020-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7005582B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）インヒビターとしての多フルオロ置換化合物
WO2009122180A1 (en) Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
JP6298998B2 (ja) ウイルス感染を治療するための１，２，４−トリアジン誘導体
JP5124471B2 (ja) 置換二環式ピリミドン誘導体
US10414769B2 (en) 5,8-dimethyl-9-phenyl-5,8-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-h]quinazolin-2-yl)-(1H-pyrazol-3-yl)-amines as IGF-1R/IR inhibitors
US20140249164A1 (en) Compounds
KR20150056777A (ko) 키나제 저해제로서의 피라졸릴-우레아
WO2005085252A1 (en) Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
CA3045951A1 (en) Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors
KR20130086944A (ko) 호흡기 질병의 치료에 사용하기 위한 우레아 유도체 및 이의 치료적 용도
JP5509070B2 (ja) 神経変性疾患の治療のためのアリールアミドピリミドン誘導体
CN111406054A (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
JP6665201B2 (ja) 免疫もしくは炎症性の疾患またはがんの処置に有用な７−（モルホリン−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
JP2022517723A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての大環状化合物、その製造方法及びその医薬品における応用
JP6858252B2 (ja) ラパマイシンシグナル伝達経路阻害剤のメカニズム標的、及びその治療応用
CA3076276C (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
JP2022535290A (ja) Ｈｄａｃ６阻害薬としての３－（２－（ヘテロアリール）－ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール誘導体
JP7157084B2 (ja) キナーゼＪＡＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190207

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190207

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191029

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20191031

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200127

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200210

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200219

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6665201

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250