JP2018509628A - バイオセンサカートリッジの製造 - Google Patents
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Abstract
本発明は、処理デバイス及びそのような処理デバイスを製造する方法に関する。好適な実施態様では、磁性粒子（ＭＰ）と、マトリックス材料と、揮発性担体との混合物が、反応表面（１３）の結合部位（１１２）の上に堆積させられる。次に、磁性粒子（ＭＰ）が磁場（Ｂ）によって反応表面（１１３）から引き離される間に、堆積させられた混合物は乾燥させられる。よって、結合部位への磁性粒子の非特異的な結合を防止し得る。
Description
本発明は磁性粒子を含む処理デバイスに関し、特にバイオセンサカートリッジに関する。その上、本発明はそのようなデバイスを製造する方法に関する。
国際公開第２００６／１３４５４６Ａ２号、国際公開第２００６／０７９９９８号、及びBruls et al.（”Rapid integrated biosensor for multiplexed immunoassays based on actuated magnetic nanoparticles”, Lab Chip, 2009, 9, 3504-3510 - Oct 13, 2009）は、磁性ビーズ(magnetic beads)によって担持される或いは磁性ビーズによって標識付けられる標的成分(target components)に特異的に結合し得る結合部位で被覆される検知表面を備える磁気バイオセンサを開示している。これらの文献は、結合部位(binding sites)に特異的に又は非特異的に結合される磁性ビーズを動的に区別する様々な手順を更に開示している。
関心の検体(analyte)をより高精度に検出するのを可能にする手段を提供することが有利である。
この目的は、請求項１に従った方法及び請求項７に従った処理デバイスによって対処される。好適な実施態様は、従属項に開示される。
第１の特徴によれば、本発明は、磁性粒子を含む処理デバイスを製造する方法に関する。この方法は、以下のステップを含む。
ａ）磁性粒子と、第１の材料と、第２の材料とを含む、ある量の液体混合物を、処理デバイスの表面（「堆積表面」）の上に堆積させること(depositing)。以下、第１の材料を「マトリックス材料」(“matrix material”)と呼ぶ。何故ならば、それはデバイスの達成後にマトリックスの一種として機能するからである。第２の材料を「揮発性担体」(“volatile carrier”)と呼ぶ。何故ならば、それは磁性粒子及び後に蒸発するマトリックス材料の担体（キャリア）として主に機能するからである。
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「マトリックス材料」は、例えば、糖化合物（例えば、スクロース（蔗糖）、トレハロース、デキストラン、ソルビトール等、及びそれらの組み合わせ）、又は室温より上のガラス転移温度を備える広義の非晶質ガラス化材料、又はポリマであってよい。
文献で知られているように、「揮発性材料」は、水よりも揮発性が高い。例えば、マトリックス材料がポリマであるならば、有機溶媒を用いることができる。
従って、揮発性材料が除去された後、典型的には、「ガラス状基質」（マトリックス）が残る。
「堆積表面」は、任意の種類の材料、例えば、ＣＯＰ（「シクロオレフィンコポリマ」）、ポリスチレン、ＰＭＭＡ、ガラス、セルロースで作製されてよい。
ｂ）混合物の磁性粒子を混合物内の所望の場所に引っ張ること(pulling)。
ｃ）揮発性担体を除去することによって混合物を乾燥させること。
この方法のステップは、列挙された順序又は他の適切な順序で実行されてよい。具体的には、引っ張るステップｂ）は、堆積させるステップａ）と並行して、乾燥させるステップｃ）と並行して、或いは堆積させるステップａ）及び乾燥させるステップｃ）の両方と並行して、（少なくとも一時的に）実施されてよい。最も好ましくは、それは乾燥させるステップｃ）と並行して実施される。
処理デバイスは、一般的に、あらゆる目的に、特に、デバイスに含まれる磁性粒子を用いる試料（サンプル）又は物質の処理に役立つことがある。そのような処理の典型的な一例は、生物学的試料中の標的分子(target molecules)を、標的分子に特異的に結合する磁性粒子の助けを借りて検出することである。
「磁性粒子」(“magnetic particles”)という用語は、永久磁石粒子及び磁化可能粒子、例えば、超常磁性ビーズの両方を含む。磁性粒子のサイズは、典型的には、３ｎｍ〜５０μｍの間の範囲、特に１００ｎｍ〜２μｍの間の範囲であり、或いは特に約５００ｎｍである。その上、磁性粒子は、人が実際に関心を持つ標的成分(target components)のための結合分子(binding molecules)を含んでよい。
「乾燥させる」(“drying”)という用語は、揮発性担体の除去後に、初めは液体の混合物が固化して、マトリックス材料及び磁性粒子を残すことを暗示する。典型的な用途において、混合物は、磁性粒子と、揮発性担体（例えば水）の蒸発後に磁性粒子を固定して生物学的成分を安定に保つマトリックスを創り出す他の成分とを含む。
混合物内の所望の場所に磁性粒子を引っ張ることは、適切な磁場によって行われてよく、通常、それは磁場が磁性粒子の場所で非ゼロ勾配を有することを必要とする。追加的に又は代替的に、引っ張りは、重力の影響によって及び／又は慣性力若しくは遠心力によって達成されてよい。この場合、マトリックス材料及び磁性粒子は、密度に応じて互いから分離され、より高い密度の材料は、有効力の方向に対して、より低い密度の材料より下の位置を取る。磁性粒子がマトリックス材料よりも高い密度を有する典型的な場合において、乾燥させることは、例えば、堆積表面、マトリックス材料、及び磁性ビーズの上下逆の（重力に対して上から下への）配置で行われてよい。
磁性粒子は、所与の設計又は処理基準の故に望まれる混合物内の任意の場所に引っ張られてよい。具体的には、混合物の磁性粒子は、堆積表面から引き離されてよい。これは堆積表面に直接接触しない磁性粒子を含む処理デバイスをもたらす。何故ならば、磁性粒子は、例えば、磁場によって、堆積表面から引き離されるからであり、この構成は、乾燥させるステップ中に固定される或いは「凍結される」(“frozen”)。堆積表面への磁性粒子の接触を防止することは、本発明の特定の実施形態に関して以下により詳細に議論する幾つかの利点を有することが分かる。換言すれば、「離れて」(“away”)という用語は、磁性粒子が、（化学的及び／又は物理的に）特異的及び非特異的な結合（又は相互作用）を有さないよう、表面から十分に離れていることを意味する。ビーズが処理中に表面に触れないことが特に好ましい。
本方法の好適な実施形態によれば、引っ張るステップｂ）の間に生成されることがある磁場は、堆積表面に対して実質的に垂直な非ゼロ勾配を有する。その場合、磁性粒子は、堆積表面に実質的に平行に延びる鎖（チェーン）を形成する傾向がある。
一般的に、堆積表面は、処理デバイスの意図される用途に適した固体のあらゆる種類の表面、例えば、カートリッジのカバー（又はラミネート）上の表面であってよい。好適な実施態様では、混合物が堆積される表面を「反応表面」と呼ぶことがある。何故ならば、処理デバイスの使用中、物理的及び／又は化学的反応がそこで起こるからである。その上、反応表面は、標的物質に特異的に結合し得る結合部位で少なくとも局所的に被覆されてよい。反応表面は、例えば、そのような結合部位で被覆された１つ又はそれよりも多くのスポットを含んでよい。結合部位は、具体的には、試料中の標的成分に特異的に結合し得る分子、例えば、関連する抗原に結合する抗体であってよい。
試料中の標的物質を検出するために、前述の結合部位を磁性粒子との組み合わせにおいてどのように用い得るかの、幾つかの可能性がある。競合アッセイにおいて、磁性粒子は、例えば、結合部位のための標的物質と競合する表面分子を有することがある。所与の試料中の標的物質の濃度が高ければ高いほど、磁性粒子が反応表面に結合する機会はより少なくい。故に、反応表面に結合した磁性粒子の定量的な決定は、標的物質の濃度の決定を可能にする。他の例は、結合部位を磁性粒子に連結するために標的物質が必要とされるサンドウィッチアッセイ(sandwich assay)である。
本発明の他の実施態様において、付着表面は、堆積させるステップａ）の前に、（好ましくは可逆的に）「結合点」(“binding points”)に結合するブロッキング物質(blocking substance)で処理される。この脈絡において、「結合点」という用語は、検体(analyte)を備える又は備えない磁性ビーズのための（特異的な及び非特異的な）結合部位を含む、アッセイの成分が恒久的に又は一時的に結合し得る堆積表面上のあらゆる実体の一般的な表現として使用される。ブロッキング物質を用いた処理は、磁性粒子がステップａ）において適用される液体混合物内で依然として自由に動く間に、磁性粒子が堆積表面上の結合点への望ましくない（特異的な又は非特異的な）結合を形成するのを防止する。そのような望ましくない結合の数を減少させることによって、ブランクの減少（すなわち、関心の検体が利用可能でないときのアッセイ応答）の故に、アッセイの検出レベルを増加させることができる。ブロッキング物質は、少なくとも部分的に結合点上に留まって、処理デバイスを用いて実施される実際のアッセイの実行中の（非）特異的な結合を防止する。
揮発性担体は、マトリックス材料及び磁性粒子と適合する当面の用途に適したあらゆる物質であってよい。具体的には、揮発性担体は、水のような水性液体であってよく、或いは水のような水性液体を含んでよい。乾燥させるステップｃ）は、場合によっては温度の上昇及び／又は強制換気によって補助され或いは促進される、自然に発生する混合物からの水の蒸発を単純に含むことができる。
第２の特徴によれば、本発明は、以下のコンポーネントを含む、処理デバイス、特にバイオセンサカートリッジに関する。
− 表面（すなわち、表面を有する本体又はコンポーネント。以下、この表面を「堆積表面」と呼ぶ）。
− 堆積表面の上に堆積させられるマトリックス材料の層。
− マトリックス材料の（適切な）下位領域（例えば、マトリックス層の上部）に堆積させられる磁性粒子。故に、磁性粒子は、マトリックス材料内に非均一な分布を有し、下位領域においてより高い濃度を有し、マトリックス材料の（空でない）残部においてより低い濃度を有する。好ましくは、下位領域の外側の磁性粒子の濃度は、ゼロである。
− 表面（すなわち、表面を有する本体又はコンポーネント。以下、この表面を「堆積表面」と呼ぶ）。
− 堆積表面の上に堆積させられるマトリックス材料の層。
− マトリックス材料の（適切な）下位領域（例えば、マトリックス層の上部）に堆積させられる磁性粒子。故に、磁性粒子は、マトリックス材料内に非均一な分布を有し、下位領域においてより高い濃度を有し、マトリックス材料の（空でない）残部においてより低い濃度を有する。好ましくは、下位領域の外側の磁性粒子の濃度は、ゼロである。
処理デバイスは、具体的には、上述の方法によって製造されてよい。したがって、方法およびその変形例について提供される説明は、処理デバイスについても同様に有効であり、逆も同様である。処理デバイスは、磁性粒子の不均一な分布を用いて、デバイス内で実行される処理ステップに好影響を与えることができるという利点を有する。
第２の特徴の処理デバイスの好適な実施態様又は第１の特徴に従った方法で製造される処理デバイスの好適な実施態様によれば、磁性粒子は、堆積表面と実質的に平行に向けられる鎖を形成する。方法において、この条件は、具体的には、乾燥させるステップｃ）の完了後に満たされるが、他のステップの間に満たされてもよい。
他の好適な実施態様において、磁性粒子は、堆積表面から離れて堆積させられる。故に、マトリクス材料は、堆積表面と磁性粒子との間に配置され、それは表面への磁性粒子の望ましくない結合を防止するという利点を有する。換言すれば、「離れて」という用語は、磁性粒子が、（化学的及び／又は物理的に）相互作用しないよう、表面から十分に離れていることを意味する。この実施態様において、磁性ビーズを含む下位領域は、具体的には、磁気粒子が表面と相互作用しないように表面と接触しない、マトリックス材料の頂層又は任意の他の領域であってよい。
方法及び／又は処理デバイスの他の実施態様において、マトリックス材料は、スクロース、塩、緩衝成分、ブロッキング成分及びアッセイ試薬から成る群から選択される、少なくとも１つの材料を含む。
追加的に又は代替的に、マトリックス材料は、任意的に、水溶性であってよい。
方法及び／又は（複数の）処理デバイスの他の実施態様によれば、処理デバイスは、デバイスの反応表面に結合される磁性粒子の光学的検出を可能にする光学部品（光学コンポーネント）を含んでよい。光学部品は、例えば、反応表面が形成される透明体を含んでよく、透明体は、光源からの光を反応表面に誘導するよう、且つ／或いは反応表面に由来する（例えば、反射からの）光を（例えば、外部）光センサに誘導するよう、適切に形作られる。この場合、処理デバイスは、例えば、（本明細書中に参照として援用する）国際公開第２００８／１５５７１６Ａ１号又は国際公開第２００８／１１５７２３号に詳細に記載されているような漏れ全反射（ＦＴＩＲ）を介した光学的検出、又は、例えば、結合スポットでの楔状の光学構造を用いた「複屈折検出」（例えば、本明細書中に参照として援用する、国際公開第２００９／１２５３３９Ａ２号を参照）を可能にする、カートリッジとして特に設計されてよい。他の例は、単一ビーズの光学的検出を含む（例えば、本明細書中に参照として援用する、国際公開第２０１１／０３６６３４Ａ１号を参照）。
本発明の更なる実施態様において、磁性粒子は、標的場所の上流に堆積させられてよく、「上流」(“upstream”)という用語は、処理デバイス内の流体の意図された流れに関して理解されるべきである。「標的場所」(“target location”)は、デバイスを用いて実行されるアッセイ中に磁性粒子の存在が望まれる、処理デバイスの内側のあらゆる位置であってよい。磁性粒子は、好ましくは、磁性粒子が、処理デバイスを満たす流体によって、標的場所だけに輸送されるような場所に、堆積させられる。標的場所は、例えば、試料の標的物質に特異的に結合し得る結合部位のスポットであってよい。
本発明のこれらの及び他の特徴は、以下に記載する実施態様から明らかであり、それらを参照して解明される。
同一又は類似のコンポーネント（構成部品）を指すために、図面において同等の参照番号に言及する。
体液中のマーカ分子の特異的検出(specific detection)は、例えば、出願人が開発したMagnotech（登録商標）技術又はSingle Bead Detectionのような、バイオセンサプラットフォームにおいて達成されることがある。マーカ分子の一例は、心臓血管疾患の検出のためのトロポニン−Ｉ（ｃＴｎＩ）である。検出技術は、カートリッジの「反応表面」(“reaction surface”)上の「磁性粒子」(“magnetic particles”)（例えば、超常磁性ナノ粒子又はビーズ(beads)）の光学的検出との組み合わせにおけるイムノアッセイ(immunoassays)に基づく。上述のプラットフォームは、表面付近でエバネセント光場を創り出すことによって全反射（ＴＩＲ）照明を使用する。
前述の技術の典型的な実施態様において、カートリッジは、（流体構造、反応チャンバ、反応スポット、及び光学的検出から成る）ベース部(base-part)と、（カートリッジを閉じて磁性ビーズを反応チャンバ内に配置する）ラミネート(laminate)と、（血液試料中の血漿蛋白分画から細胞画分をフィルタリングする）血液ハウジング(blood housing)とで構成されてよい。磁性ビーズは、ラミネート上に配置され、ラミネートは、ビーズが反応チャンバの内側にあるような方法においてカートリッジ上に配置される。カートリッジのコストを削減し、製造プロセスを単純化するために、代替的に、ビーズを反応チャンバのベース部上に存在する反応スポット上に配置し得る。
（本願で参照として援用する）国際公開第２００９／０２４９２２Ａ１号には、迅速な反応及び相互作用のためにビーズがセンサ表面に近いことを確認するために磁場を用いて反応部位に近接して磁性ビーズを保存する方法が記載されている。しかしながら、幾つかの用途では、乾燥プロセス中に磁性ビーズとベース部との（典型的には非特異的な）相互作用があることが観察される。非特異的に結合した磁性粒子は、検出レベル（ＬｏＤ）及びダイナミックレンジを後に低下させることがある。
前述の問題に対処するために、本発明の実施態様は、例えば、乾燥中に磁性ビーズを含む滴に磁場を適用（印加）することによって或いは堆積（すなわち重力）によって、磁性ビーズを反応表面から引き離すことを提案する。これは磁性ビーズを滴の上に配置して、反応表面との相互作用を防止する。乾燥したビーズ滴のガラスのような状態は、磁場が除去された後に、磁性ビーズが反応表面と相互作用するのを防止することがある。その上、磁石の構成は、通常、表面から上向きに引き上げられる、反応表面と実質的に平行な磁性ビーズの鎖（チェーン）を創り出す（図６と比較して図５を参照のこと）。鎖は、例えば、明視野顕微鏡画像において、乾燥後に検出され得る。鎖は、通常の手順によって得られる本体(body)からの結果として得られる乾燥体(dried body)の区別を可能にする。
図１は、前述の着想の実施態様に従ったカートリッジ１１０のベース部１１１を通じた断面を概略的に例示している。ベース部１１１は、反応表面１１３を有し、反応表面１１３は、ｘ，ｙ方向に延在し、標的分子のための結合部位１１２(binding sites)を備える検出スポットを支持する（通常、反応表面は、同じ又は異なる標的分子のための結合部位を備える複数のそのような検出スポットを特徴とする）。その上、磁性粒子ＭＰ、すなわち、「マトリックス材料」と、及び揮発性担体（例えば水）とを含む混合物の滴Ｄが、結合部位１１２上に堆積される。
図は、反応表面１１３と平行なｘ方向に延びるその軸を備える滴Ｄより上に（Ｚ方向に）に配置される、磁界発生器、ここでは、永久磁石１２０を更に例示している。反応表面１１３からの磁石１２０の距離は、磁場Ｂが反応表面と実質的に平行であり且つ前記表面と実質的に垂直な（すなわちｚ方向を指す）場の勾配を有する滴Ｄ内に生成されるように、調節される。場の勾配の故に、磁性粒子ＭＰは、磁石１２０に向かって引き寄せられる、すなわち、反応表面１１３から引き離され、滴Ｄの上面に集まる。よって、磁性粒子ＭＰと結合部位１１２との間の接触、故に結合部位１１２への磁性粒子の望ましくない結合が、防止される。
カートリッジの典型的な実施態様において、磁石１２０と磁性ビーズＭＰとの間の距離は、磁性ビーズを滴の一方の側に適切に引っ張るよう、約１０ｍｍよりも小さい。しかしながら、滴の外側への磁性ビーズ移動(magnetic bead migration)を防止するために、その距離は小さすぎて（例えば、＜１ｍｍであって）ならない。
反応表面に対して垂直な（すなわちｚ方向に走る）磁場も使用することができる。しかしながら、その場合、結果として得られる磁性粒子の鎖は、通常、反応表面に対して垂直な（すなわちｚ方向における）滴内でより大きな深さを占める。（図１に示すように）反応表面と平行な磁場を適用するとき、磁性ビーズ鎖はより小さな深さを占め、それは反応表面に対して垂直な限定的な厚さを備える滴において好ましい（滴Ｄの直径は、典型的には、約５０μｍ〜１００μｍに及ぶ）。
図１の構成が暫くの間に亘って維持されるとき、滴Ｄの揮発性担体は最終的に蒸発する。滴Ｄの（適度の）温度上昇及び／又は滴Ｄに沿う乾燥空気の換気によって、このプロセスを任意的にサポートし得る。
任意的に、磁性ビーズが反応表面に非特異的に結合する機会を更に減少させるために、追加的なブロッキングステップ(blocking step)が適用されてよい。ブロッキングステップは、具体的に、結合スポット(binding spots)の内側及び外側の両方で（非特異的な）結合点(binding points)に（可逆的に）結合する不活性タンパク質（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）の添加を含んでよい。結合スポットの内側の領域はタンパク質（例えば、結合部位１１２としての抗体）を含むことがあるので、これは本質的に既にブロックされている(blocked)。
図２は、揮発性担体を完全に除去した後の状況を示している。反応部位１１２の直ぐ上にあるマトリックス材料ＭＸの本体と、マトリックス材料の頂部内の磁性粒子ＭＰの層とを含む固体塊(solid mass)が、形成されている。よって、磁性粒子ＭＰと結合部位１１２との間の空間的分離は、恒久的に固定されている。その上、マトリックス材料ＭＸの典型的にはガラス状の本体は、結合部位（例えば、タンパク質、抗体）の分解を防止する。カートリッジ１１０の（複数の）反応チャンバ、反応路等（これらの詳細は図に示されていない）を閉じるために、ラミネート又はカバー１１４が、最終的にベース部１１１に取り付けられる。
代替的な実施態様において、ラミネート又はカバー１１４は、乾燥の前に及び磁場の適用前に又は中に又は後に、ベース部１１１の上に適用（塗布）される。その場合、カバー１１４は、任意的に、磁性粒子ＭＰをカバー１１４の表面に向かって（並びにベース部１１１の表面から離れる方向に）引き付ける適切な磁場の適用を通じて、磁性粒子ＭＰをその表面に保持するか或いは付着させるように更に構成されてよい。この実施態様において、磁性粒子は、（ベース部１１１上の代わりに）カバー１１４の表面上の液体混合物又は滴Ｄ中に適用されてよい。然る後、カバー１１４をベース部１１１と組み立て、この組立て中又はその直後に磁場を適用して、混合物Ｄの磁性粒子ＭＰを混合物Ｄの所望の場所に（例えば、カバー１１４の表面に向かって）引っ張り、最終的に乾燥させてよい。代替では、既に互いに組み立てられたベース部１１１とカバー１１４との間に滴Ｄを挿入することができ、然る後、本発明は実施される。
カートリッジ１１０が用いられるとき、液体試料（図示せず）が反応チャンバに充填され、磁性粒子ＭＰ及びマトリックス材料ＭＸが結合部位１１２より上で溶解される。次に、試料（意図されるあらゆる検体）中の標的成分の検出を処理することができる。
カートリッジ１１０の使用中、カートリッジの充填が遅いならば、磁性ビーズＭＰが反応チャンバの出口に、すなわち結合部位１１２から離れる方向に引っ張られるという、問題が生じることがある。従って、磁性ビーズＭＰを備えるマトリックス材料ＭＸを備える滴を結合部位１１２より上に堆積させる代わりに、これらのコンポーネントを結合部位１１２の「上流」の場所に任意的に配置して、充填中の移動を補償してよい。追加的に又は代替的に、滴の位置付けは、実質的にそのままにされてよいが、滴中の磁性ビーズの分布は、ビーズが「上流」に配置される下位領域(サブ領域)(sub-region)に集中するように変更される。これは、乾燥プロセス中に、（例えば、図１及び２の処理デバイスの左側にあることがある）反応チャンバの入口に向かって、磁場によってビーズ滴中のビーズを引っ張ることによって、図１の構成の変形例において達成され得る。カートリッジの充填中、ビーズは再び出口に向かって輸送されるが、それらは今や結合部位１１２の上になる。
ビーズ再分散(re-dispersion)も重要である、磁性ビーズがカバー１１４（チャンバの頂部）に適用されるときにも、前述のアプローチを用いることができる。故に、磁場が磁性粒子を滴内の「上流」位置に引っ張る間に、マトリックス材料、揮発性担体、及び磁性ビーズの滴は、カバー１１４の上に堆積させられ、乾燥させられてよい。
記載した手順の具体的な実施態様では、磁性ビーズＭＰを、抗体スポット１１２上のベース部１１１上に、約５０ｍｌの量で投与した。磁性ビーズは、緩衝成分、とりわけ、塩及びスクロース（蔗糖）を含有する、溶液中に含められた。投与後、磁性ビーズを、約３７℃で約３０分に亘り乾燥させた。この乾燥プロセス中、反応表面と平行な磁場を生む磁石を用いて約５ｍｍの距離で外部磁場を適用（印加）した。乾燥段階の後に、磁場を除去し、通常の手順を用いてカートリッジを処理した。
単一ビーズ検出技術を用いて異なる調製手順について非特異的な結合の減少を測定した。この技術は表面に結合した磁性ビーズの量を示す表面特異的な画像を提供する。磁性ビーズの量をＦＴＩＲ信号変化に直接的に変換することができる。
図３は、ブランク試料（標的検体を含まない血漿プール）の洗浄段階中に単一磁性ビーズ撮像によって得られた反応表面の４つの画像を示している。画像中の各暗点は、反応表面に結合させられた磁性ビーズに対応する。４つの画像についての調製条件は、以下の通りであった：
− 画像Ａ（左上）は、如何なるブロッキング処理も伴わずに並びに乾燥中の磁場の適用を伴わずに得られた、反応表面を示している。
− 画像Ｂ（右上）は、如何なるブロッキング処理も伴わないが、乾燥中に磁場を適用して得られた、反応表面を示している。
− 画像Ｃ（左下）は、ブロッキング処理を伴って、乾燥中に磁場を適用しないで得られた、反応表面を示している。
− 画像Ｄ（右下）は、ブロッキング処理を伴って並びに乾燥中の磁場の印加を伴って得られた、反応表面を示している。
− 画像Ａ（左上）は、如何なるブロッキング処理も伴わずに並びに乾燥中の磁場の適用を伴わずに得られた、反応表面を示している。
− 画像Ｂ（右上）は、如何なるブロッキング処理も伴わないが、乾燥中に磁場を適用して得られた、反応表面を示している。
− 画像Ｃ（左下）は、ブロッキング処理を伴って、乾燥中に磁場を適用しないで得られた、反応表面を示している。
− 画像Ｄ（右下）は、ブロッキング処理を伴って並びに乾燥中の磁場の印加を伴って得られた、反応表面を示している。
図３の画像は、乾燥段階の間に磁場を適用することが、磁性ビーズと反応表面との非特異的な相互作用時間を減少させることを明確に示している。磁場の次にブロッキングステップを適用するとき、非特異的な相互作用の量は更に減少させられ、磁性ビーズがラミネート上に投与されるときにだけ通常見られるレベルまで戻されるので、乾燥中に表面との相互作用がない。
図４は、図３に示した４つの異なる構成Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤについての磁性ビーズカウントの結果を図において示している（垂直軸は、ビーズのカウント数を示している）。斜線付きバー「ｉｎ＿Ｓｐ」は、印刷された抗体スポットの関心の領域（ＲＯＩ）の内側の（領域について補正された）磁性ビーズカウントに対応している。白色バー「ｏｕｔ＿Ｓｐ」は、印刷されたスポットの外側の領域に対応している。
磁性ビーズカウントは、磁性ビーズがラミネート上に投与されたときに見られる、よって、処理中に磁性ビーズと表面との相互作用がないときに見られる、ビーズカウントと同等の試験「Ｄ」の構成のためである。
磁性ビーズがカートリッジの蓋の上に提供される技術と比較すると、記載したアプローチは、「汚れたマトリックス」（すなわち血液）中で測定が行われるときに、利点を有する。これは、何故ならば、反応表面／結合表面の上に磁性ビーズを配置することが、変異(variation)を減少させ、アッセイ性能を増大させるからである。これは血液細胞がラミネートから反応表面／結合表面へのビーズの輸送を困難にするという事実に起因する。
要約すると、磁性粒子、マトリックス材料、及び揮発性担体の混合物が、反応表面の結合部位の上に堆積させられる、本発明の実施態様が記載されている。次に、磁性粒子が磁場によって反応表面から引き離される間に、堆積させられた混合物は乾燥させられる。よって、結合部位への磁性粒子の非特異的な結合を防止することができる。
図面及び前述の記述において本発明を詳細に例示し且つ記載したが、そのような例示及び記述は、例示的又は例証的であると考えられるべきであり、制限的であると考えられるべきでない。本発明は開示の実施態様に限定されない。請求する発明を実施する当業者は、図面、本開示、及び添付の請求項の研究から、開示の実施態様に対する他の変形を理解し且つ行うことができる。請求項において、「含む」(“comprising”)という用語は他の要素又はステップを排除せず、単数形の表現は複数を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットが、請求項に列挙される幾つかの項目の機能を満足することがある。特定の手段が相互に異なる従属項に列挙されているという単なる事実は、これらの手段の組み合わせを有利に用い得ないことを示さない。請求項中の如何なる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されてならない。
Claims (14)
- 磁性粒子を含む処理デバイスを製造する方法であって、
ａ）磁性粒子と、マトリックス材料と、揮発性担体とを含む液体混合物を、前記処理デバイスの表面の上に堆積させるステップと、
ｂ）前記混合物の前記磁性粒子を前記表面から前記混合物内の所望の場所に引き離すステップと、
ｃ）前記揮発性担体を除去することによって前記混合物を乾燥させるステップとを含む、
方法。 - 前記混合物の前記磁性粒子は、前記ステップｂ）において、磁場によって引っ張られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記磁場の非ゼロ勾配が、前記表面に対して実質的に垂直に向けられることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
- 前記表面は、標的物質に特異的に結合し得る結合部位で少なくとも局所的に被覆される反応表面であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記表面は、前記堆積させるステップｃ）の前に結合点に結合するブロッキング物質で処理されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記揮発性担体は、水性液体であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 処理デバイス、具体的には、バイオセンサカートリッジであって、
− 表面と、
− 該表面の上に配置させるマトリックス材料の層と、
− 前記表面から離れて前記マトリックス材料の下位領域内に配置させる磁性粒子とを含む、
処理デバイス。 - 前記磁性粒子は、前記表面と実質的に平行に向けられる鎖を形成することを特徴とする、請求項７に記載の処理デバイス。
- 前記磁性マトリックス材料は、スクロース、塩、緩衝成分、ブロッキング成分及びアッセイ試薬から成る群から選択される、少なくとも１つの材料を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法又は請求項７に記載の処理デバイス。
- 前記マトリックス材料は、水溶性であることを特徴とする、請求項１に記載の方法又は請求項７に記載の処理デバイス。
- 当該処理デバイスは、当該処理デバイスの反応表面に結合される磁性粒子の光学的検出を可能にする光学部品を含むことを特徴とする、請求項７に記載の処理デバイス。
- 前記磁性粒子は、当該処理デバイス内の流体の意図される流れに対して標的場所の上流に配置させられることを特徴とする、請求項１に記載の方法又は請求項７に記載の処理デバイス。
- 前記標的場所は、標的物質に特異的に結合し得る結合部位を含む、ことを特徴とする、請求項１２に記載の処理デバイス。
- 表面と、乾燥状態において貯蔵される磁性粒子とを含み、該磁性粒子は、前記表面から離れて配置され、該磁性粒子の鎖に従って構成される、処理デバイス。
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