JP2018509446A - N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2h)−カルボキサミドの粒子 - Google Patents
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2h)−カルボキサミドの粒子 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドをプロピオン酸に溶解するステップと、
b.ステップa)で得られた溶液にクエン酸を加えて、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態を含む懸濁液を得るステップと、
c.ステップbで得られた懸濁液から、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を単離するステップと
を含む。
溶液中の化合物の濃度で定義するとき、用語「%」は、「w/w%」、つまり、溶液(つまり化合物+溶媒)の重量に対する化合物の重量を指す。
ステップc1)ステップb)で得られた懸濁液を濾過して、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を得ることと、
ステップc2)濾過ステップc1)の後に得られた粒子を洗浄することと、
ステップc3)ステップc2)で得られた粒子を乾燥することと
を含む。
5〜10ミクロンのx10値、
200〜300ミクロンのx50値、
400〜500ミクロンのx90値
の特性値を有する、体積基準の積算篩下粒径分布を有する。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、ならびに
e)吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の1種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
以下の実施例は、本発明の例示を目的とするものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で示される。他に言及がない場合、全ての蒸発は、減圧下、通常、約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析、分光学的特性、例えばMS、IR、NMRによって確認される。使用される略語は、当技術分野で従来使用されている略語である。
NMR:測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)または500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)分光計で行った。化学シフト(d−values)は、トリメチルシランからのダウンフィールドをppmで示し、分裂パターンスペクトルを、シングレット(s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、クアトレット(q)、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)として設定した。溶媒を括弧内に示す。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0mL/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0mL/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp1959-1966に記載されている手順を使用した。20リットルの四つ口丸底フラスコ中に、2−アミノピリジン−3−カルバルデヒド(1000g、8.19mol)、1,1−ジメトキシプロパン−2−オン(1257g、10.64mol)、エタノール(10リットル)、および水(2リットル)を入れた。続いて0〜15℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム(409.8g、10.24mol)の水(1000mL)中溶液を滴下添加した。溶液を0〜20℃で3時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル3×1200mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をヘキサン3×300mLで洗浄し、固体を濾取した。これにより標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。5リットルの圧力タンク反応器(5atm)中に、2−(ジメトキシメチル)−1,8−ナフチリジン(200g、979mmol)、エタノール(3リットル)、PtO2(12g)を入れた。反応器を排気し、窒素で3回フラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素雰囲気下23℃で終夜撹拌した。この反応を4回繰り返した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
3リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル(2リットル)中の7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(114.6g、550.3mmol)を入れた。これに続いて25℃で撹拌しながらNBS(103g、578mol)を少しずつ加えた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル1000mLで希釈した。混合物を氷/水3×100mLで洗浄した。水相をジエチルエーテル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。LC−MS:(ES、m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
アルゴン下−78℃の6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(15.0g、52.2mmol)のTHF(400mL)中溶液に、MeLi(Et2O中1.6M、32.6mL、52.2mmol)を加え、溶液を5分間撹拌し、次いでn−BuLi(ヘキサン中1.6M、35.9mL、57.5mmol)をゆっくりと加え、溶液を20分間撹拌した。THF(100mL)を、反応物に−78℃で加えた。続いて、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、49.0mL、78mmol)を加え、反応混合物を20分間撹拌し、次いで再びn−BuLi(ヘキサン中1.6M、6.53mL、10.45mmol)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した。DMF(2.10mL、27.2mmol)を加え、反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。(UPLC−MS 3)tR0.63分;ESI−MS 237.2[M+H]+。
エチルブロモアセテート(1.27mL、11.48mmol)を、0℃で、tert−ブチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(2.0g、11.48mmol)、トリエチルアミン(4.81mL)およびTHF(24mL)の混合物に加えた。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
濃塩酸(10mL)を、エチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)アセテート(3.05g、11.13mmol)のTHF(20mL)およびEtOH(100mL)中溶液に室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール(20mL)を加え、蒸発させ、さらにエタノール(50mL)を加え、次いで60℃で70分間撹拌した。冷却した反応混合物を次いで蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.10g、14.61mmol)を、室温で2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(ステップ4で取得、2.30g、9.74mmol)、エチル2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)アセテート二塩酸塩(ステップ6で取得、2.6g、14.61mmol)およびトリエチルアミン(6.75mL、48.7mmol)の1,2−ジクロロエタン(20mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で21時間撹拌し、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、9.74mmol)を加えた。室温でさらに4時間撹拌した後、再びさらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、4.87mmol)を加え、反応物を4℃で2.5日間維持した。反応混合物を次いで室温に加温し、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム120gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).(UPLC−MS 6)tR0.33;ESI−MS 335.3[M+H]+。
4−フルオロピリジン−2−アミン(336g、2.5mol)およびNIS(745g、2.75mol)のMeCN(9リットル)中懸濁液を、TFA(114g、1mol)で処理した。次いで反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10リットル)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(2×5リットル)、ブライン(4×5リットル)で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc/ペンタン(1/10)から再結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
DMA(800mL)中の4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン(ステップ8で取得、240g、1mol)、シアン化亜鉛(125g、1.05mol)、亜鉛(13g、0.2mol)、Pd2(dba)3(25g、25mmol)およびdppf(55g、0.1mol)を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3(2リットル)で希釈し、EtOAc(4×600mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(1リットル)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、700mLに濃縮した。得られた有機相を、EtOAc(1.7リットル)を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を2M HCl(3×800mL)で洗浄した。水相のpHを飽和NaHCO3で10に調節した。水相をDCM(3×500mL)で抽出した。合わせたDCMをNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ペンタン:EtOAc 10:1から3:2で溶出)によりさらに精製し、続いてペンタン/EtOAc 3/1から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
2,4−ジクロロ−5−シアノピリジン(10g、57.8mmol)、tert−ブチルカルバメート(8.2g、70.5mmol)、Pd(OAc)2(0.26g、1.1mmol)、Xantphos(1.34g、2.3mmol)およびK2CO3(12g、87mmol)のTHF(150mL)中混合物を窒素(3回)で排気した。次いで混合物を70℃で4〜5時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。反応の完了後、さらなるTHF(100mL)を加え、混合物を70℃でさらに1時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで懸濁液をセライトのパッドに通して濾過して、固体を除去した。次いで濾液を濃縮し、酢酸エチルと共沸蒸留した後、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
tert−ブチル(4−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)カルバメート(ステップ10で取得、9.8g、38.6mmol)、2−メトキシエチルアミン(5.8g、77.3mmol)およびDIPEA(6g、46.4mmol)のDMSO(80mL)中混合物を65〜70℃で24時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。次いで、溶液を室温に冷却すると、白色固体が徐々に沈殿した。次いで、1時間以内でゆっくりと水(20mL)を加えた。懸濁液をさらに1時間撹拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(ステップ9で取得、1.10g、8.02mmol)のDMA(20mL)中溶液を、2−メトキシエチルアミン(2.07mL、24.1mmol)およびDIPEA(4.20mL、24.1mmol)で処理し、50℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空下で乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。
tert−ブチルN−{5−シアノ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}カルバメート(ステップ11で取得、7g)に、30〜36%HCl水溶液(40mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。次いで溶液を20〜30%NaOH溶液でpH=9〜10に塩基性化し、濾過して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル(15mL)に加え、50〜55℃に加熱して、透明溶液を得た。次いで溶液を3〜6℃に冷却し、2〜3時間撹拌し、濾過した。次いで含水ケーキを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.62; ESI-MS 193.1 [M+H]+.
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(ステップ12で取得、481mg、2.50mmol)の無水DMF(1.5mL)中溶液を、0℃で冷却したジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メタノン(410mg、2.50mmol)とDMF(1.5mL)との混合物に10分かけて滴下添加した。0℃で45分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、さらに室温で90分後、1−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(ステップ7で取得、418mg、1.00mmol)のDMF(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で17.5時間撹拌し、MeOHを加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム80gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中2%MeOHの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.72;ESI−MS 553.3[M+H]+。
濃塩酸(0.40mL)を、室温でN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−(ジメトキシメチル)−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ステップ13で取得、470mg、0.808mmol)のTHF(3mL)および水(1mL)中溶液に加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOAc(6mL)およびペンタン(6mL)と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで、得られた白色固体をDCM(6mL)に溶解し、EtOAc(3mL)を加え、溶液を加温し、密封し、室温で2時間静置した。濾過し、乾燥して、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).(UPLC−MS 6)tR0.70;ESI−MS 507.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ステップ14で取得、4g、7.896mmol)を、プロピオン酸(29.3g、29.60mL)中70℃で、溶解が完全になるまで(20分間)撹拌した。溶液を55℃に冷却し、クエン酸のアセトン中溶液(23%w/w)をそれに加えた。別個に、アセトン(0.2g、0.252mL)をN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸形態(0.0185g、0.026mmol)に加えることによって、シード懸濁液を調製した。シード懸濁液を50℃で溶液に加え、得られた懸濁液を50℃で40分間撹拌した。さらにクエン酸のアセトン中溶液(26.6g、2.51%w/w、33.63mL)を反応物に380分かけて加えた。得られた懸濁液をさらに120分間撹拌し、撹拌しながら4時間かけて20℃に冷却した。懸濁液をさらに12時間撹拌した後、真空下に懸濁液を濾過し、得られた固体を、プロピオン酸:アセトン溶液(1:1、7g、7.96mL)を用いて室温で洗浄した。固体を、アセトン(7g、8.85mL)を用いて室温でさらに洗浄した。得られた固体をオーブン内で40℃および5mbarで乾燥させ、標題化合物を薄オレンジ色固体(5.2g、7.443mmol)として得た(mw698.70)、mp(DSC)168.8℃(開始)。
ステップ1〜14は、実施例1に記載の通りに実施した。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(ステップ14で取得、5g、9.930mmol)を、プロピオン酸(33.5g、33.84mL)中60℃で撹拌した。N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドが溶解したら、無水クエン酸粉末(0.19g、0.9889mmol)を加えた。得られた懸濁液を70℃に加熱し、5分間超音波処理し、確実に完全溶解した。得られた溶液を50℃に冷却し、クエン酸の酢酸エチル中溶液(3.7g、酢酸エチル中1.3%クエン酸)を20分間かけて加えた。N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸形態(0.02g)のシードを溶液に加え、懸濁液を15分間熟成した。酢酸エチル中クエン酸の別のアリコート(128g、酢酸エチル中1.3%クエン酸)を11.85時間かけて懸濁液に加えた。懸濁液を4時間にわたり撹拌した。次いで懸濁液を真空下(500mbar)に濾過し、得られた固体を、最初にプロピオン酸:酢酸エチル溶液(1:1、7g、7.44mL)を用いて室温で洗浄し、次いで酢酸エチル(12g、13.38mL)を用いて室温で洗浄した。得られた固体をオーブン内で40℃および5mbarで乾燥させ、標題化合物を薄オレンジ色固体(6.3g、9.074mmol)として得た。
クエン酸(96.9mg)のアセトン(5mL)中溶液を、室温で調製した(0.1M)。次いで0.1Mのクエン酸のアセトン中溶液の一部(2mL)を、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミド(100mg)のアセトン(4mL)中懸濁液に加え、混合物を1分間超音波処理し、撹拌しながら55℃で2時間加熱した後、ゆっくりと室温に冷却した。次いで白色固体を濾取し、アセトン(2mL)で2回洗浄し、真空下に40℃で18時間乾燥させて、標題の塩を得た。
全てのアッセイは、384ウェルマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプレートに、40の試験化合物についての8点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロスポリンの4つの8点連続希釈物、さらに16の高対照物および16の低対照物を含有させた。
試験化合物を、DMSO(10mM)で溶解し、1.4mLの平底または特有の2D−マトリックスを備えるV字形チューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を+2℃で保存した。試験手順のために、バイアルの霜を取り除き、スキャナで次の操作ステップが指示されたワーキングシートを作成して識別した。
細胞のFGFR4キナーゼ活性についての読取として、FGFR4におけるチロシンリン酸化含有物を測定するアッセイを行った。このために、BaF3−Tel−FGFR4細胞株を作製した。BaF3細胞を、TEL(aa1−337)のアミノ末端部分を、膜近傍(yuxtamembrane)ドメインを含むFGFR4の細胞質ドメインに融合させた融合タンパク質をコードするレトロウイルスで安定に形質導入した。TELドメインの存在により、オリゴマー化による融合FGFR4キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部位での自己リン酸化が媒介される。
− 細胞処理:ウェルあたり250000個のBaF3−Tel−FGFR4細胞を、96ウェル組織培養プレート(Corning Cat#3359)に、10%ウシ胎仔血清、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMの安定グルタミンおよび1×ペニシリン−ストレプトマイシン)を補充した40μLの成長培地(RPMI−1640(Amimed Cat#1−41F01−I)中で播種した。液体処理装置(Velocity 11 Bravo、Agilent)を使用して、化合物の連続3倍希釈物をDMSOで調製し、成長培地で前希釈し、その後、10μL/ウェルで細胞プレートに移した。1時間、37℃/5%CO2でインキュベーション後、50μLの溶解バッファー(150mMのNaCl、20mMのTris(pH7.5)、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%Triton X−100、10mMのNaF、プロテアーゼ阻害剤(Complete Mini、Roche Cat# 11836153001)およびホスファターゼ(phosphatase))阻害剤(供給業者の指示にしたがってPhosphatase Inhib I、SIGMA Cat# P2850、Phosphatase Inhib II、SIGMA Cat# P5726)を添加し、振盪させながら300rpmで30分間、氷上でインキュベートした。次いで試料プレートを凍結し、−70℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを1200rpmで6℃において15分間、遠心分離した。
メチレンブルー染色増殖アッセイ(MBS):化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank、Cat# JCRB0403)から取得し、事業者が推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimed Cat# 1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen Cat# 16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimed Cat# 5−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimed Cat# 4−01F00−H))中で、37℃、湿潤5%CO2インキュベータ下で培養したHuH−7肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、5000細胞/ウェルを、96ウェル組織培養プレート(TPP Cat# 92696)に、全培地体積100μl/ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはDMSOを24時間後に添加した。化合物の添加から72時間後、細胞を25μL/ウェルの20%グルタルアルデヒド(Sigma Aldrich Cat# G400−4)を添加して固定し、室温で10分間インキュベートした。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、100μL/ウェルの0.05%メチレンブルー(ABCR GmbH Cat# AB117904)を用いて室温で10分間染色した。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、次いで200μL/ウェルの3%HCl(Fluka Cat# 84422)を添加し、振盪させながら室温で30分間溶解させた。光学濃度は、A650nmで測定した。DMSO処理細胞に対して50%増殖阻害を示す化合物の濃度を、XLFitソフトウェアを使用して測定した(IC50)。
FGFR1(407−822)、FGFR2(406−821)およびFGFR3(411−806)についてのインビトロ生化学アッセイは、キナーゼドメインの示された部分を使用して、上記のFGFR4のためのインビトロ生化学アッセイと同様にして行った。実施例1が、生化学FGFR1、FGFR2およびFGFR3アッセイにおいて、IC50値>10000nMを生じた。
実施例1で得られたN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸形態(1:1)の粒径分布を、欧州薬局方第2.9.31章のレーザー回折による粒径分析に記載の方法にしたがって分析した。
参照例1で得られたN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸形態(1:1)の粒径分布を、欧州薬局方第2.9.31章レーザー回折による粒径分析に記載の方法にしたがって分析した。
基本流動性エネルギー(BFE)は、条件づけされた正確な体積の粉体において、特定の流動パターンを確立するために必要なエネルギーである。この流動パターンは、ブレードが反時計回りに下降する動きであり、圧縮力のある比較的高応力の流動モードを粉体中に生じさせる。BFEは、ブレードが容器の頂部から底部まで粉体を通って移動、つまり下降横断する間になされる仕事から計算される。
圧縮率は、負荷された法線応力の関数としての密度の変化の仕方の尺度である。定義により、圧縮率は、圧縮後の体積の変化の割合(%)である。測定は、Freeman technology製のFT−4粉体レオメータを使用して行った。
壁面摩擦試験方法を、薬剤物質とステンレス鋼との間の相互作用を評価するように開発した。使用する装置は、Freeman technology製のFT−4粉体レオメータである。
Claims (19)
- N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を調製するための方法であって、
a.N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドをプロピオン酸に溶解するステップと、
b.ステップa)で得られた溶液にクエン酸を加えて、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態を含む懸濁液を得るステップと、
c.ステップbで得られた懸濁液から、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を単離するステップと
を含む方法。 - ステップb)で得られた溶液に、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子をシーディングして、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態を含む懸濁液を得るステップを、ステップb)の後に含む、請求項1に記載の方法。
- ステップb)で加えるクエン酸は、アリコートで加える、請求項1または2に記載の方法。
- ステップb)で加えるクエン酸は、溶液としておよび/または固体形態で加える、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- クエン酸は、ヘプタン、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、水またはそれらの混合物から選択される溶媒中のクエン酸溶液として加える、請求項4に記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法によって得ることができる、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
- 200〜300ミクロンのメジアン粒径x50を有する、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
- 5〜10ミクロンの粒径x10を有する、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
- 400〜500ミクロンの粒径x90を有する、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
- 10〜20ミクロンのメジアン粒径x50を有する、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子。
- 柱状結晶形を有する、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の結晶一次粒子。
- N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子を含む凝集体であって、N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子が、請求項10または11に記載の一次粒子である、凝集体。
- N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子を含む凝集体であって、300〜400ミクロンのメジアン径x50を有する、凝集体。
- 治療有効量のN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドと、場合により1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物の製造における、請求項6〜11のいずれか1項に記載の粒子の使用。
- 請求項6〜11のいずれか1項に記載のN−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキサミドのクエン酸形態の粒子と、場合により1種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌の処置に使用するための、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 癌は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項16または17に記載の使用のための医薬組成物。
- 癌の処置のための医薬の製造における、請求項15に記載の医薬組成物の使用。
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