JP2018507682A - 疾患細胞不均一性を示す疾患の検出および処置、ならびに通信試験結果のためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月31日に出願された米国仮出願番号第62/098,426号および2015年5月1日に出願された米国仮出願番号第62/155,763号に基づく利益を主張しており、これら仮出願の各々は、全体が参考として本明細書中に援用される。
医療は、疾患の診断および処置のためにヒトゲノム由来の情報をようやく有効に使用し始めたばかりである。癌の処置ほどこれが重要になる場合は他になく、癌により、米国において毎年760万人が死亡し、米国は、癌の処置に年間870億ドルを費やしている。癌は、周囲の組織に侵入し、新たな身体部位へと転移する傾向がある未分化細胞の増殖によって特徴付けられる様々な悪性新生物のいずれかの障害および斯かる成長によって特徴付けられる病態を指す。
ある態様では、(a)対象の生物学的試料由来の癌細胞からのポリヌクレオチドを配列決定するステップと、(b)このポリヌクレオチドにおける体細胞変異を識別および定量化するステップと、(c)このポリヌクレオチドにおける複数の体細胞変異の存在および相対量を示す、対象における腫瘍不均一性のプロファイルを展開するステップであって、異なる相対量が、腫瘍不均一性を示すステップと、(d)腫瘍不均一性を示す癌のための治療介入を決定するステップであって、治療介入が、決定された腫瘍不均一性のプロファイルを有する癌に対して有効であるステップと、を含む方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、癌細胞は、空間的に別個である。一部の実施形態では、治療介入は、体細胞変異の全てではなくいずれか1種を提示する癌に対するよりも、複数の体細胞変異を提示する癌に対して有効である。一部の実施形態では、本方法は、(e)対象における腫瘍不均一性の変化を経時的にモニタリングするステップ、および変化に基づき異なる治療介入を経時的に決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、(e)治療介入を表示するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、(e)治療介入を実装するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、(e)腫瘍プロファイルに基づき腫瘍進化の系統樹を生成するステップであって、治療介入を決定するステップが、系統樹を考慮に入れるステップをさらに含む。
本開示の方法は、細胞の不均一ゲノム集団またはデオキシリボ核酸(DNA)等、生物学的試料における生体分子モザイク現象(例えば、遺伝子モザイク現象)を検出することができる。遺伝子モザイク現象は、生物レベルで存在し得る。例えば、発生初期に生じる遺伝子バリアントは、異なるゲノムを有する異なる体細胞をもたらし得る。個体は、例えば、2個の接合子の融合によって産生されるキメラであり得る。同種異系ドナーからの臓器移植は、遺伝子モザイクをもたらし得、これは、移植された臓器から血液へと脱落するポリヌクレオチドを試験することによっても検出され得る。罹患細胞が異なる遺伝子バリアントを有する疾患細胞不均一性は、遺伝子モザイク現象の別の形態である。本明細書に提供される方法は、モザイク現象を検出することができ、疾患の場合は、治療介入を提供することができる。ある特定の実施形態では、本開示は、対象の身体の多様な位置における細胞に由来する、さもなければそれに起源をもつ可能性がある循環ポリヌクレオチドの使用により、生体分子モザイク現象の全身に及ぶプロファイリングを行うための方法を提供する。
疾患細胞
分析物
生物学的試料
分析方法
遺伝子バリアント
急速に分裂している細胞におけるCNV偏差
疾患細胞不均一性
疾患不均一性のプロファイル
疾患細胞不均一性におけるCNVおよびSNV
検査結果の通信
検査結果の変化しない組成の場合、新たなパネルにおいて以前のパネル日付の視覚を続ける、
変化が同じままであるが、量が変化した場合、
該バリアントをプロットするために量インジケータを再度算出し、最新の検査日のために現存するパネル(複数可)および新たなパネルにおいて全ての更新された値を再度プロットする。
新たな変化が付加される場合、
全ての現存する変化の最上位に変化を付加する
変換値を算出する
スケールファクターを再度算出する
応答マップを再度描き、現在の検査日において依然として検出される以前の検査日における変化と共に新たに出現する変化を再度プロットする
現存する以前の変化が、検出された変化のセット内にない場合、
ゼロの高さを使用し、全てのその後の検査日のための変化の量をプロットする
利用できない色のセットである色を依然として含む
非CNV変化の減少する変異体対立遺伝子頻度の順序で、該遺伝子に関する全ての変化を報告する
CNV値の減少する順序で、該遺伝子に関する全てのCNV変化を報告する
未だ報告されていない次に高い非CNV変異体対立遺伝子頻度を有する次の遺伝子に関して反復する
報告された変化毎に、プロセスは、異なる検査日ポイントにわたり該変化の傾向インジケータを含むステップを含むことができる
最大変異体対立遺伝子頻度のグループ分けは、生物学的経路、根拠レベル等、より優れたカプセル化注釈のために、これをもつ遺伝子のみを越えて拡張することもできる。
治療介入
データベース
コンピュータシステム
(実施例1)
コピー数バリエーション検出のための方法
血液採取
cfDNA抽出
「単一分子」ライブラリープレップ
大規模並行配列決定
デジタル生命情報科学
(実施例2)
試料中の目に見えない分子総数を決定することによって塩基コーリングを補正するための方法
1000を、検出された二重鎖の数と仮定する。
500を、検出された一本鎖分子の数と仮定する。
Pは、鎖を見る確率である。
Qは、鎖を検出しない確率である。
1000=NP(2)
500=N2PQ
1000/P(2)=N
500÷2PQ=N
1000/P(2)=500÷2PQ
1000*2PQ=500P(2)
2000PQ=500P(2)
2000Q=500P
2000(1−P)=500P
2000−2000P=500P
2000=500P+2000P
2000=2500P
2000÷2500=P
0.8=P
1000/P(2)=N
1000÷0.64=N
1562=N
であるので、目に見えない断片の数=62。
(実施例3)
患者の癌関連体細胞バリアントでの遺伝子バリアントの識別
アッセイによって分析される遺伝子のための患者特異的検出限界の決定
(実施例5)
ワトソンおよびクリック配列を比較する配列の誤りを補正する
(実施例6)
治療介入
(実施例7)
治療介入
(実施例8)
ROCNV測定値に基づいてCNVを補正する
Claims (50)
- (a)対象の生物学的試料由来の癌細胞からのポリヌクレオチドを配列決定するステップと、
(b)前記ポリヌクレオチドにおける体細胞変異を識別および定量化するステップと、
(c)前記ポリヌクレオチドにおける複数の前記体細胞変異の存在および相対量を示す、前記対象における腫瘍不均一性のプロファイルを展開するステップであって、異なる相対量が、腫瘍不均一性を示すステップと、
(d)前記腫瘍不均一性を示す癌のための治療介入を決定するステップであって、前記治療介入が、決定された腫瘍不均一性の前記プロファイルを有する癌に対して有効であるステップと
を含む方法。 - 配列決定によって生成された配列読み取り値が、識別および定量化前にノイズ低減に付される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療介入を決定するステップが、腫瘍関連の遺伝子変化の相対頻度を考慮に入れる、請求項1に記載の方法。
- 前記治療介入が、組み合わせてまたは順次、複数の薬物を投与することを含み、各薬物が、異なる相対頻度で生じる体細胞変異の異なる1種を提示する癌に対して相対的により有効である、請求項1に記載の方法。
- より高い相対頻度で生じる体細胞変異を提示する癌に対して相対的により有効な薬物が、より多い量で投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記薬物が、DNAにおけるバリアントの相対量を反映するように層別化された用量で送達される、請求項4に記載の方法。
- 前記遺伝子バリアントのうちの少なくとも1種を提示する癌が、前記薬物のうちの少なくとも1種に対し抵抗性である、請求項4に記載の方法。
- 前記治療介入を決定するステップが、前記癌の起源の組織を考慮に入れる、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍不均一性が推定され得る腫瘍プロファイルを有する癌を有する対象に、治療介入を提供するステップであって、前記治療介入が、前記腫瘍プロファイルを有する癌に対して有効であるステップを含む方法。
- 前記腫瘍プロファイルが、複数のさらなる体細胞変異の相対頻度を示す、請求項9に記載の方法。
- 前記対象における前記相対頻度の変化を経時的にモニタリングするステップ、および前記変化に基づき異なる治療介入を経時的に決定するステップをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記治療介入が、前記体細胞変異の全てではなくいずれか1種を提示する癌に対するよりも、前記体細胞変異のそれぞれを提示する癌に対して有効である、請求項10に記載の方法。
- 前記治療介入が、組み合わせてまたは順次、複数の薬物を投与することを含み、各薬物が、異なる相対頻度で生じる体細胞変異の異なる1種を提示する癌に対して相対的により有効である、請求項10に記載の方法。
- 腫瘍不均一性を示す腫瘍に対して有効な治療介入を対象に投与するステップであって、前記治療介入が、ポリヌクレオチドにおける複数の体細胞変異の存在および相対量を示す、前記対象における腫瘍不均一性のプロファイルに基づき、異なる相対量が、腫瘍不均一性を示すステップを含む方法。
- コンピュータプロセッサによる実行により、
(a)遺伝子座にマッピングされるポリヌクレオチドの配列読み取り値をメモリに受け取るステップと、
(b)前記配列読み取り値の間で、遺伝子座にマッピングされる総ての数の配列読み取り値の、前記遺伝子座における参照配列の塩基とは異なる塩基の同一性を決定するステップと、
(c)決定された塩基の前記同一性および相対量ならびにゲノムにおけるその位置を報告するステップと
(d)(c)における情報に基づき、所定の試料の不均一性を推定するステップと
を含む方法を実装する機械実行可能コードを含むコンピュータ可読媒体を含むシステム。 - 実装される前記方法が、複数の異なる時点における試料に由来する配列読み取り値をメモリに受け取るステップ、および2種の試料の間の複数の塩基の相対量および同一性における差を計算するステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 第1の医薬物および第2の医薬物を含むキットであって、前記第1の薬物および前記第2の薬物の組合せが、体細胞変異の全てではなくいずれか1種を提示する癌に対するよりも、第1および第2の体細胞変異を提示する癌に対して治療上有効であるキット。
- 前記組合せが、混合物中に含有されるか、または各薬物が、別々の容器内に含有される、請求項17に記載のキット。
- (a)対象由来の疾患細胞(例えば、空間的に別個の疾患細胞)由来の生体分子ポリマーの生体分子分析を行うステップと、
(b)前記生体高分子における生体分子バリアントを識別および定量化するステップと、
(c)前記生体高分子における複数の前記バリアントの存在および相対量を示す、前記対象における疾患細胞不均一性のプロファイルを展開するステップであって、異なる相対量が、疾患細胞不均一性を示すステップと、
(d)前記疾患細胞不均一性を示す疾患のための治療介入を決定するステップであって、前記治療介入が、決定された疾患細胞不均一性の前記プロファイルを有する疾患に対して有効であるステップと
を含む方法。 - 対象における疾患細胞不均一性を検出する方法であって、
a)前記対象由来の試料からのポリヌクレオチドにおける複数の遺伝子座のそれぞれに配列バリアントを有するポリヌクレオチドを定量化するステップであって、前記試料が、体細胞および疾患細胞由来のポリヌクレオチドを含むステップと、
b)各々の遺伝子座について、前記配列バリアントを有するポリヌクレオチドのコピー数バリエーション(CNV)の測定値を決定するステップと、
c)各々の遺伝子座について、前記遺伝子座におけるCNVの関数として、前記遺伝子座に配列バリアントを有するポリヌクレオチドの量の加重された測定値を決定するステップと、
d)前記複数の遺伝子座のそれぞれにおける前記加重された測定値を比較するステップと
を含み、異なる加重された測定値が、疾患細胞不均一性を示す方法。 - a)1回または複数のパルス化治療サイクルに対象を付すステップであって、各パルス化治療サイクルが、(i)1種または複数の薬物が第1の量で投与される第1の期間および(ii)前記1種または複数の薬物が第2の低減された(例えば、完全に投与されない)量で投与される第2の期間を含み、
(A)前記第1の期間が、第1の臨床レベルを上回って検出される腫瘍負荷によって特徴付けられ、
(B)前記第2の期間が、第2の臨床レベルを下回って検出される腫瘍負荷によって特徴付けられるステップ
を含む方法。 - 1種または複数の薬物が、複数の薬物であり、各サイクルにおける各薬物の各量が、腫瘍ポリヌクレオチドにおける複数の異なる選択された体細胞バリアントのそれぞれの量の関数として測定された腫瘍負荷に応じて決定される、請求項21に記載の方法。
- b)前記対象が、前記1種または複数の薬物に対し抵抗性を示す場合、1回または複数のパルス化治療サイクルに前記対象を付すステップであって、各パルス化治療サイクルが、(i)異なる1種または複数の薬物が第1の量で投与される第1の期間および(ii)前記異なる1種または複数の薬物が第2の低減された(例えば、完全に投与されない)量で投与される第2の期間を含み、
(A)前記第1の期間が、第1の臨床レベルを上回って検出される腫瘍負荷によって特徴付けられ、
(B)前記第2の期間が、第2の臨床レベルを下回って検出される腫瘍負荷によって特徴付けられるステップ
をさらに含む、請求項21に記載の方法。 - (a)対象由来の癌細胞由来のポリヌクレオチドを配列決定するステップと、
(b)前記ポリヌクレオチドにおける体細胞変異を識別および定量化するステップと、
(c)腫瘍不均一性を示す癌に有効な治療介入の決定における使用のための、前記対象における腫瘍不均一性のプロファイルを展開するステップであって、前記プロファイルが、前記ポリヌクレオチドにおける複数の前記体細胞変異の存在および相対量を示し、異なる相対量が、腫瘍不均一性を示すステップと
を含む方法。 - 対象に治療介入を提供するステップであって、前記治療介入が、前記対象における疾患細胞不均一性のプロファイルから決定され、前記プロファイルが、ポリヌクレオチドにおける複数の体細胞変異の存在および相対量を示し、異なる相対量が、疾患細胞不均一性を示し、前記治療介入が、決定された疾患細胞不均一性の前記プロファイルを有する疾患に対して有効である、例えば、前記体細胞変異の全てではなくいずれか1種を提示する疾患に対するよりも、前記複数の体細胞変異を提示する疾患に対して有効であるステップを含む方法。
- a)ゲノムの少なくとも1kb、少なくとも10kb、少なくとも100kb、少なくとも1mb、少なくとも10mbまたは少なくとも100mbの領域にわたり、試料におけるポリヌクレオチドにおけるコピー数の中心傾向の値からの偏差の測定値(例えば、標準偏差、分散)を決定するステップと、
b)前記偏差の測定値に基づき、前記試料における細胞分裂を行っている細胞由来のDNAの負荷の測定値を推定するステップと
を含む方法。 - 前記中心傾向の値が、平均値、中央値または最頻値である、請求項26に記載の方法。
- 前記決定するステップが、前記領域を複数の非重複区間にパーティション化し、各区間におけるコピー数の測定値を決定し、各区間におけるコピー数の測定値に基づき前記偏差の測定値を決定することを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記区間が、1塩基、10塩基、100塩基、1kb塩基または10kbのいずれか以下である、請求項28に記載の方法。
- 試料における細胞分裂を行っている細胞由来のDNAの負荷の測定値を推定する方法であって、細胞の複製起点への1種または複数のゲノム遺伝子座の近接によって誘導されるコピー数バリエーションを測定するステップを含み、CNV増加が、細胞分裂を行っている細胞を示す方法。
- 複製起点に近接していることに起因するバリエーションの影響を和らげることにより、遺伝子関連のコピー数バリエーションの決定の感度および/または特異性を増加させる方法。
- a)1種または複数の対照試料由来の1種または複数の遺伝子座におけるDNA分子のコピーのベースライン測定値を決定するステップであって、前記遺伝子座のうちの1種または複数が、複製起点を含み、それぞれ、既定のレベルの細胞分裂を行っている細胞由来のDNAを含有するステップと、
b)被験試料におけるDNA分子の被験測定値を決定するステップであって、被験試料における前記測定値が、1種または複数のパーティションされる1種または複数の遺伝子座に由来し、前記遺伝子座のうちの1種または複数が、複製起点を含むステップと、
c)前記被験測定値および前記ベースライン測定値を比較するステップであって、ベースライン測定値を上回る被験測定値が、前記対照試料にDNAを提供する細胞よりも速い速度で分裂している細胞由来の前記被験試料におけるDNAを示すステップと
を含む方法。 - 前記測定値が、分子計数値、区画にわたる分子計数値の中心傾向の測定値、または区画にわたる分子計数値の変異の測定値から選択される、請求項32に記載の方法。
- (a)対象の循環における腫瘍由来のDNAの量を増加させる介入を前記対象に投与するステップと、
(b)前記量が増加した場合、前記対象から腫瘍由来のDNAを含有する試料を収集するステップと
を含む方法。 - データベースをコンパイルするステップであって、前記データベースが、癌を有する複数の対象のそれぞれに対して、対象につき2つまたはそれを超える時間間隔で収集された体細胞変化を含む腫瘍ゲノム検査データ、1つまたは複数の時点で前記対象のそれぞれに投与された1種または複数の治療介入、および前記治療介入の有効性を含み、前記データベースが、腫瘍ゲノムプロファイルを有する対象における前記治療介入の有効性を推定するために有用であるステップを含む方法。
- 癌を有する対象のための1種または複数の有効な治療介入を識別するためのデータベースの使用を含む方法であって、前記データベースが、癌を有する複数の対象のそれぞれに対して、対象につき2つまたはそれを超える時間間隔で収集された体細胞変化を含む腫瘍ゲノム検査データ、1つまたは複数の時点で前記対象のそれぞれに投与された1種または複数の治療介入、および前記治療介入の有効性を含む、方法。
- 識別された治療介入が、有効性によって層別化される、請求項36に記載の方法。
- 予測される治療介入有効性またはその欠如に関する定量的限界が報告される、請求項36に記載の方法。
- 前記治療介入が、処置に応答する同様の患者における予測される腫瘍ゲノム進化または獲得された抵抗性機構の情報を使用する、請求項36に記載の方法。
- 1つまたは複数の遺伝子検査の結果を報告するための方法であって、
遺伝子分析計を使用して、1つまたは複数の検査ポイントにわたる遺伝子バリアントおよびその定量的測定値を含む遺伝子情報を捕捉するステップと、
前記1つまたは複数の検査ポイントによりレンダリングするために前記定量的測定値を正規化し、そしてスケールファクターを生成するステップと、
前記スケールファクターを適用して、腫瘍応答マップをレンダリングするステップと、
遺伝子バリアントの要約を生成するステップと
を含む方法。 - 非CNV(コピー数バリエーション)変異体対立遺伝子頻度を分析するステップを含む、請求項40に記載の方法。
- 遺伝子報告を生成するための方法であって、
遺伝子分析計を使用して、非コピー数バリエーション(CNV)データを生成するステップと、
各非CNV変異体対立遺伝子頻度についてスケールファクターを決定するステップと、
第1の検査に対して、前記スケールファクターを使用して、各非CNV変化の視覚的パネルを生成するステップと、
その後の検査のそれぞれに対して、前記スケールファクターを使用して、前記視覚的パネルのために前記非CNV変化における変更を生成するステップと
を含む方法。 - a)対象由来の複数の核酸試料を提供するステップであって、前記試料が、連続的時点で収集されるステップと、
b)前記試料由来のポリヌクレオチドを配列決定するステップであって、配列を生成するステップと、
c)各試料における前記ポリヌクレオチドの間で複数の遺伝子バリアントのそれぞれの定量的測定値を決定するステップと、
d)コンピュータにより、前記連続的時点のうちの少なくとも1つにおいて非ゼロ量で存在する体細胞変異に関して、連続的時点の各々における遺伝子バリアントの相対量をグラフ表示するステップと
を含む方法。 - 前記定量的測定値が、同じ遺伝子座にマッピングされる全配列の間の前記遺伝子バリアントの頻度である、請求項43に記載の方法。
- 前記相対量が、積み重ね面積グラフとして表される、請求項43に記載の方法。
- 前記相対量が、最も早い時点において、最高から最低へと、前記グラフの下から上に積み重ねられ、後の時点において非ゼロ量で最初に出現する遺伝子バリアントが、前記グラフの最上位に積み重ねられる、請求項45に記載の方法。
- 遺伝子分析計によって生成されたデータから書面または電子的患者検査報告を生成するための方法であって、
a)2つまたはそれを超える検査時点由来のデータを要約するステップであって、それによって、全ての非ゼロ検査結果の結合が、第1の検査後のその後の検査ポイントのそれぞれにおいて報告されるステップと、
b)前記書面または電子的患者検査報告上に前記検査結果をレンダリングするステップと
を含む方法。 - 要約するステップおよびレンダリングするステップが、コンピュータプロセッサによりコードを実行して、(i)全ての非ゼロ検査結果を識別し、(ii)前記検査報告を生成し、(iii)グラフィカル・ユーザー・インターフェース上に前記検査報告を表示することにより、コンピュータにおいて行われる、請求項47に記載の方法。
- 遺伝子分析計によって生成されたデータから、対象における腫瘍の遺伝子バリアントの進化をグラフ表示する方法であって、
a)コンピュータによって、前記対象における複数の時点のそれぞれにおいて検出される遺伝子バリアントの積み重ねられた表示を生成するステップであって、遺伝子バリアントに対応する前記積み重ねにおける各層の高さまたは幅が、各時点における遺伝子バリアントの総量に対する前記遺伝子バリアントの定量的寄与を表すステップと、
b)コンピュータモニタまたは書面の報告上に前記積み重ねられた表示を表示するステップと
を含む方法。 - 表示するステップが、
a)検出された腫瘍遺伝子バリアントを表すデータをコンピュータメモリに受け取ることと、
b)コンピュータプロセッサによりコードを実行することであって、ある時点における各遺伝子バリアントの定量的寄与を、相対寄与に比例する線または面積としてグラフ表示することと、
c)グラフィカル・ユーザー・インターフェース上に前記グラフ表示を表示することと
を含む、請求項49に記載の方法。
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