JP2021531775A - 腫瘍遺伝子変異量を腫瘍割合およびカバレッジによって調整するための方法およびシステム - Google Patents
腫瘍遺伝子変異量を腫瘍割合およびカバレッジによって調整するための方法およびシステム Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年7月23日出願の米国仮特許出願第62/702,280号、2018年10月5日出願の同第62/741,770号、2018年12月20日出願の同第62/782,894号、および2019年3月26日出願の同第62/824,246号の利益を主張し、また、その出願日に依拠するものである。
腫瘍は、細胞の異常な成長である。DNAは、例えば正常細胞および/またはがん細胞が死滅した際に、細胞外遊離DNAおよび/または循環腫瘍DNAとして体液中に放出されることも多い。腫瘍は良性または悪性であり得る。多くの場合、悪性腫瘍はがんと称される。
TMBは、腫瘍ゲノム内の腫瘍細胞が有する変異の測定値である。TMBは、がんと診断された、またはその徴候を有する疑いがある対象に対してがん免疫療法(I−O)による療法などの特定の型のがん療法が有益であるかどうかを評価するために使用することができるバイオマーカーの一種である。
本出願は、患者試料における腫瘍遺伝子変異量(TMB)の決定および解析において有用であり、がん処置決定のガイドに役立つ方法、コンピューター可読媒体、およびシステムを開示する。伝統的に、変異率をカウントすることによって得られるTMBは、腫瘍割合(例えば、変異対立遺伝子割合(mutant allele fraction)(MAF))および/またはカバレッジが小さい場合には、変異をコールするためのアッセイの感度が低下するので、不正確である頻度が高い。したがって、ある特定の態様では、観測TMBを、アッセイの感度の種々の尺度、例えば、腫瘍割合(所与の試料中の変異のMAFを設定する)、カバレッジ、および/または同様のものなどを考慮して調整する。そのような調整を行わなかった場合、例えば、TMB−Highであるが腫瘍割合が小さく、かつ/またはカバレッジが小さい試料は、一般には、TMB−Lowと誤って報告されることになる。そのような転帰は、そのような結果に基づいて処置の決定を行う場合、患者に対して下流で重要な意義を有し得る。したがって、本明細書に開示される調整方法および関連する態様のインプリメンテーション前には、対照試料中の平均変異カウント(mutation count)は、一般には最大(max)MAFおよびカバレッジに依存する。これらの方法および関連する態様のインプリメンテーション後には、対照または比較用試料の間の平均変異カウント(mutation count)は最大(max)MAFおよびカバレッジのどちらにも基本的に依存しない。
を使用して予測結果を決定することを含む。
を使用して曲線に当てはめることを含む。
観測された変異の割合=ΣMAF(P(変異のコール|MAF)×P(MAFにおける変異))
(式中、Pは確率であり、MAFは変異対立遺伝子割合である)
を使用して予測結果を決定することを含む。
F=1/(1+(P_50/相対的−MAF)n)
(式中、Fは、累積分布関数であり、P_50は、相対的MAFの中央値であり、相対的−MAFは相対的MAFであり、nは、相対的な分布の形状を当てはめるための指数である)を使用して曲線に当てはめることを含む。一部の実施形態では、観測変異カウントを試料中の予測変異割合または予測変異割合の信頼区間の上限/下限で割ることにより、調整された結果を生成する。ある特定の実施形態では、調整された結果は、変異対立遺伝子割合の範囲にわたって核酸において検出される複数の変異を含む。一部の実施形態では、観測変異カウントを予測結果で割ることにより、調整された結果を生成する。ある特定の実施形態では、調整された結果は、可能性が最も高い実際の変異カウントの予想を含む。一部の実施形態では、調整された結果は、可能性が最も低い実際の変異カウントの予想を含む。ある特定の実施形態では、調整された結果は、調整された変異カウントを含む。これらの実施形態の一部では、調整された変異カウントは、観測変異カウントよりも大きいかまたはそれと等しい。一部の実施形態では、調整された変異カウント/調整された結果を解析される標的ゲノム領域のサイズとエキソーム較正因子の積で割って、TMBスコアを決定する。ある特定の実施形態では、エキソーム較正因子は、少なくとも1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、またはそれよりも大きい値であり、他の実施形態では、エキソーム較正因子は、1.0よりも小さい値(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、または0.9)を含む。一部の実施形態では、エキソーム較正因子は、がんデータベース(例えば、TCGAなど)内の試料のエキソーム変異率から決定される。ある特定の実施形態では、考慮中の所与のがんの型に特異的なエキソーム較正因子およびエキソーム変異率をそのがんの型を有する試料から決定する。一部の実施形態では、所与の試料のTMBスコアが閾値TMBスコアよりも大きい場合、試料は、一般に、TMB−High試料に分類される。対照的に、試料のTMBスコアが閾値TMBスコアよりも小さい場合、試料は、一般に、TMB−Low試料に分類される。一部の実施形態では、閾値TMBスコアは、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40または別の選択された閾値であり得る。
本開示をより容易に理解するために、まずある特定の用語を以下に定義する。以下の用語および他の用語についての追加的な定義が本明細書を通して記載されている場合がある。下記の用語の定義が参照により組み込まれる出願または特許における定義と相反する場合には、本出願に記載の定義がその用語の意味を理解するために使用されるべきである。
詳細な説明
F=1/(1+(P_50/相対的−MAF)n)
(式中、Fは、累積分布関数であり、P_50は、相対的MAFの中央値であり、相対的−MAFは相対的MAFであり、nは、相対的な分布の形状を当てはめるための指数である)によって記載される。ある特定の実施形態では、予測変異割合の予測分布を、少なくとも1つの対照試料データセットにおいて観測される相対的な変異対立遺伝子割合(MAF)の1つまたは複数のデータセットから得る。対照試料データセットは、一般には、少なくとも約25から少なくとも約30,000またはそれよりも多くまでの対照試料を含む。一部の実施形態では、対照試料データセットは、約50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、15,000、20,000、25,000、50,000、100,000、1,000,000、またはそれよりも多くの対照試料を含む。一部の実施形態では、対照試料において観測される最大(max)MAFは、約0.5%、約1%、約2%、約5%、約10%またはそれよりも多くを構成する。一部の実施形態では、最大MAFの閾値(すなわち、閾値最大(max)MAF)を使用する。これらの実施形態では、閾値腫瘍割合は、一般には、約1%、2%、3%、4%、5%または別の選択された閾値である。
観測された変異の割合(f)=ΣMAF(P(変異のコール|MAF)×P(MAFにおける変異))
(式中、Pは確率であり、MAFは変異対立遺伝子割合であり、P(変異のコール|MAF)は特定のMAFにおける変異がコールされる確率であり、これは、試料の特定のMAFおよびカバレッジにおける変異コール器の感度を表し、P(MAFにおける変異)は、MAFにおける変異の確率であり、これは、試料のMAFの予測分布を表す)
を使用して決定する。
腫瘍割合が小さく、かつカバレッジが小さい試料におけるTMBスコアの調整
6種の固形腫瘍型にわたるctDNAに基づく腫瘍遺伝子変異量のランドスケープおよびゲノム相関
TMB補正モデルを使用した、腫瘍割合が小さく、かつカバレッジが小さい試料におけるTMBスコアの調整
TMB補正モデルを使用した評価を受けていない試料(腫瘍割合が小さい)
Claims (104)
- 対象における腫瘍遺伝子変異量(TMB)を決定する方法であって、
(a)前記対象由来の試料中の1つまたは複数の核酸から得られた配列情報から観測変異カウントを決定するステップと、
(b)前記核酸の腫瘍割合および/またはカバレッジを決定して、シーケンシングパラメータを生成するステップと、
(c)前記シーケンシングパラメータを考慮して予測変異割合および/または前記予測変異割合の予測分布を決定して、予測結果を生成するステップと、
(d)前記予測結果を考慮して前記観測変異カウントを調整して、調整された結果を生成し、それにより、前記対象における前記TMBを決定するステップと
を含む方法。 - 対象における腫瘍遺伝子変異量(TMB)を決定する方法であって、
(a)前記対象由来の試料を提供するステップと、
(b)前記試料中の核酸を増幅させて、増幅した核酸を生成するステップと、
(c)前記増幅した核酸のシーケンシングを行って、配列情報を生成するステップと、
(d)前記配列情報から観測変異カウントを決定するステップと、
(e)前記核酸の腫瘍割合および/またはカバレッジを決定して、シーケンシングパラメータを生成するステップと、
(f)前記シーケンシングパラメータを考慮して予測変異割合および/または前記予測変異割合の予測分布を決定して、予測結果を生成するステップと、
(g)前記予測結果を考慮して前記観測変異カウントを調整して、調整された結果を生成し、それにより、前記対象における前記TMBを決定するステップと
を含む方法。 - 対象におけるがんを処置するために1つまたは複数のカスタマイズされた療法を選択する方法であって、
(a)前記対象由来の試料中の1つまたは複数の核酸から得られた配列情報から観測変異カウントを決定するステップと、
(b)前記核酸の腫瘍割合および/またはカバレッジを決定して、シーケンシングパラメータを生成するステップと、
(c)前記シーケンシングパラメータを考慮して予測変異割合および/または前記予測変異割合の予測分布を決定して、予測結果を生成するステップと、
(d)前記予測結果を考慮して前記観測変異カウントを調整して、調整された結果を生成するステップと、
(e)前記調整された結果を、1つまたは複数の療法を指し示す1つまたは複数の比較用結果と比較して、前記対象に対する1つまたは複数のカスタマイズされた療法を識別するステップと
を含む方法。 - 対象におけるがんを処置する方法であって、
(a)前記対象由来の試料中の1つまたは複数の核酸から得られた配列情報から観測変異カウントを決定するステップと、
(b)前記核酸の腫瘍割合および/またはカバレッジを決定して、シーケンシングパラメータを生成するステップと、
(c)前記シーケンシングパラメータを考慮して予測変異割合および/または前記予測変異割合の予測分布を決定して、予測結果を生成するステップと、
(d)前記予測結果を考慮して前記観測変異カウントを調整して、調整された結果を生成するステップと、
(e)前記調整された結果を、1つまたは複数の療法を指し示す1つまたは複数の比較用結果と比較して、前記対象に対する1つまたは複数のカスタマイズされた療法を識別するステップと、
(f)前記調整された結果と前記比較用結果が実質的にマッチする場合に、識別されたカスタマイズされた療法の少なくとも1つを前記対象に施行して、それにより、前記対象におけるがんを処置するステップと
を含む方法。 - 対象におけるがんを処置する方法であって、1つまたは複数のカスタマイズされた療法を前記対象に施行し、それにより、前記対象におけるがんを処置することを含み、前記カスタマイズされた療法が、
(a)前記対象由来の試料中の1つまたは複数の核酸から得られた配列情報から観測変異カウントを決定するステップと、
(b)前記核酸の腫瘍割合および/またはカバレッジを決定して、シーケンシングパラメータを生成するステップと、
(c)前記シーケンシングパラメータを考慮して予測変異割合および/または前記予測変異割合の予測分布を決定して、予測結果を生成するステップと、
(d)前記予測結果を考慮して前記観測変異カウントを調整して、調整された結果を生成するステップと、
(e)前記調整された結果を、1つまたは複数の療法を指し示す1つまたは複数の比較用結果と比較するステップと、
(f)前記調整された結果と前記比較用結果が実質的にマッチする場合に、前記対象に対する1つまたは複数のカスタマイズされた療法を識別するステップと
によって識別されたものである、方法。 - 前記観測変異カウントおよび/または前記腫瘍割合が、前記核酸において識別される複数の同義変異、複数の非同義変異、および/または複数の非コード変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記観測変異カウントおよび/または前記腫瘍割合が、一塩基バリアント(SNV)、挿入または欠失(インデル)、コピー数バリアント(CNV)、融合、塩基転換、転座、フレームシフト、重複、反復伸長、およびエピジェネティックバリアントからなる群から選択される複数の変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記観測変異カウントおよび/または前記腫瘍割合から、ドライバー変異および/またはクローン性造血由来変異が除外される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記観測変異カウントを決定するために、所与の一塩基バリアント(SNV)または所与の挿入もしくは欠失(インデル)に関して検出限界を下回る1つまたは複数の可能性のある変異のプールされたエビデンスを使用することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予測変異割合を実際の変異カウントの観測割合として使用することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記観測変異カウントおよび/または前記腫瘍割合が、前記核酸において識別される複数の体細胞変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記観測変異カウントから1つまたは複数の既知のがんドライバーおよび/またはパッセンジャー変異が除外される、請求項11に記載の方法。
- 前記配列情報を1つまたは複数の参照配列と比較して、前記観測変異カウントを識別することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照配列が、hg19および/またはhg38の少なくとも部分配列を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記腫瘍割合が、前記核酸において識別される全ての体細胞変異の最大変異対立遺伝子割合(MAF)を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍割合が、前記試料中の全ての核酸の約0.05%未満、約0.1%未満、約0.2%未満、約0.5%未満、約1%未満、約2%未満、約3%未満、約4%未満、または約5%未満である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カバレッジを決定するために、前記核酸における所与のヌクレオチド位を含む複数の独特のcfDNA断片を識別することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カバレッジを決定するために、前記核酸における所与のヌクレオチド位を構成する独特の細胞外遊離DNA(cfDNA)分子の数の中央値を識別することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カバレッジが、前記試料中に存在する前記核酸における所与のヌクレオチド位において10個から50,000個の間のcfDNA断片である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予測変異割合および/または前記予測変異割合の前記予測分布が、前記変異割合に関して約95%またはそれよりも大きな信頼区間を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予測変異割合の95%信頼区間の上限を使用して、前記観測変異カウントの下限を生成することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 所与の変異対立遺伝子割合(MAF)における変異が予測MAFの分布にわたって識別される確率を算出して、前記予測変異割合を決定することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 予測相対的MAFの分布に前記腫瘍割合を掛けて、MAFを生成することを含む、請求項22に記載の方法。
- fが閾値f未満の場合、TMBは決定されない、請求項24に記載の方法。
- fが閾値fを超える場合、TMBが決定される、請求項24に記載の方法。
- 以下の方程式:
観測された変異の割合=ΣMAF(P(変異のコール|MAF)×P(MAFにおける変異))
(式中、Pは確率であり、MAFは変異対立遺伝子割合である)
を使用して前記予測結果を決定することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 相対的MAFの予測分布が、対照試料データセットの1つまたは複数のデータセットから得られる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照試料データセットが、少なくとも約25、少なくとも約50、少なくとも約100、少なくとも約200、少なくとも約300、少なくとも約400、少なくとも約500、少なくとも約600、少なくとも約700、少なくとも約800、少なくとも約900、少なくとも約1,000、少なくとも約5,000、少なくとも約10,000、少なくとも約15,000、少なくとも約20,000、少なくとも約25,000、少なくとも約30,000、またはそれよりも多くの対照試料を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記対照試料データセットにおいて観測される最大(max)MAFが、約0.5%、約1%、約2%、約5%または約10%を構成する、請求項28または29に記載の方法。
- 前記相対的MAFを、以下の方程式:
F=1/(1+(P_50/相対的−MAF)n)
(式中、Fは、累積分布関数であり、P_50は、相対的MAFの中央値であり、相対的−MAFは相対的MAFであり、nは、相対的な分布の形状を当てはめるための指数である)
を使用して曲線に当てはめることを含む、請求項28から30までのいずれか一項に記載の方法。 - 前記試料における前記観測変異カウントを予測変異割合または前記予測変異割合の信頼区間の上限/下限で割って、前記調整された結果を生成することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調整された結果が、変異対立遺伝子割合の範囲にわたって前記核酸において検出される複数の変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記観測変異カウントを前記予測結果で割って、前記調整された結果を生成することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調整された結果が、可能性が最も高い実際の変異カウントの予想を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調整された結果が、可能性が最も低い実際の変異カウントの予想を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調整された結果が、調整された変異カウントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調整された変異カウントが、前記観測変異カウントよりも大きいかまたはそれと等しい、請求項37に記載の方法。
- 前記対象由来の前記試料中の前記核酸から前記配列情報を得ることを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記配列情報を、前記核酸の標的とされるセグメントから得る、請求項39に記載の方法。
- 標的とされるセグメントが、約1から約100,000の間の異なるおよび/または重複するゲノム領域を含む、請求項39または40に記載の方法。
- 前記対象由来の前記試料を得ることを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、組織、血液、血漿、血清、喀痰、尿、精液、膣液、糞便、滑液、脊髄液、および唾液からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記試料が、組織を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記試料が、血液、血漿、および/または血清を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物対象である、請求項42から45までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物対象が、ヒト対象である、請求項46に記載の方法。
- 前記核酸が、細胞外遊離核酸を含む、請求項42から47までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸が、細胞内核酸を含む、請求項42から48までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸が、循環腫瘍核酸を含む、請求項42から49までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸を循環腫瘍細胞から得る、請求項42から50までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸が、デオキシリボ核酸(DNA)および/またはリボ核酸(RNA)を含む、請求項42から51までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料中の前記核酸の少なくとも1つのセグメントを増幅させて、少なくとも1つの増幅した核酸を生成することを含む、請求項42から52までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記増幅した核酸のシーケンシングを行って、前記配列情報を生成することを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記核酸の少なくとも約50,000、約100,000、約150,000、約200,000、約250,000、約500,000、約750,000、約1,000,000、約1,500,000、約2,000,000ヌクレオチド、またはそれよりも多くのヌクレオチドのシーケンシングを行って、前記配列情報を生成することを含む、請求項54に記載の方法。
- 前記シーケンシングが、標的化シーケンシング、イントロンシーケンシング、エキソームシーケンシング、および全ゲノムシーケンシングからなる群から選択される、請求項54または55に記載の方法。
- 前記カスタマイズされた療法が、少なくとも1つの免疫療法を含む、請求項3から5までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、少なくとも1つのチェックポイント阻害抗体を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記免疫療法が、PD−1、PD−2、PD−L1、PD−L2、CTLA−40、OX40、B7.1、B7He、LAG3、CD137、KIR、CCR5、CD27、またはCD40に対する抗体を含む、請求項57または58に記載の方法。
- 前記免疫療法が、少なくとも1つの腫瘍型に対する炎症促進性サイトカインの投与を含む、請求項57から59までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、少なくとも1つの腫瘍型に対するT細胞の投与を含む、請求項57から60までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、胆道がん、膀胱がん、移行上皮癌、尿路上皮癌、脳がん、神経膠腫、星状細胞腫、乳癌、化生性癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、直腸がん、結腸直腸癌、結腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍(GIST)、子宮内膜癌、子宮内膜間質肉腫、食道がん、食道扁平上皮癌、食道腺癌、眼内黒色腫、ぶどう膜黒色腫、胆嚢癌、胆嚢腺癌、腎細胞癌、腎明細胞癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、ウィルムス腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、肝がん、肝癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、中皮腫、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢性T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、上咽頭癌(NPC)、神経芽細胞腫、中咽頭がん、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、膵がん、膵管腺癌、偽乳頭状新生物、腺房細胞癌、前立腺がん、前立腺腺癌、皮膚がん、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、小腸癌、胃がん、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、子宮がん、および子宮肉腫からなる群から選択される少なくとも1つの腫瘍型を含む、請求項3から5までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記配列情報が、核酸シーケンサーによって生成された前記核酸の配列読み取りを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸シーケンサーにより前記核酸に対してパイロシーケンシング、単一分子シーケンシング、ナノポアシーケンシング、半導体シーケンシング、合成によるシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシングまたはハイブリダイゼーションによるシーケンシングを実施して、シーケンシング読み取りを生成する、請求項63に記載の方法。
- シーケンシングの前にゲノムまたはトランスクリプトームから1つまたは複数の領域を選択的に富化させるステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 選択的に富化された領域をシーケンシングの前に増幅させるステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 前記配列情報を前記核酸の標的とされるセグメントから得て、前記標的とされるセグメントをシーケンシングの前にゲノムまたはトランスクリプトームから1つまたは複数の領域を選択的に富化させることによって得る、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 得られた標的とされるセグメントをシーケンシングの前に増幅させるステップをさらに含む、請求項67に記載の方法。
- シーケンシングの前に、分子バーコードを含む1つまたは複数のアダプターを前記核酸に付着させるステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸を一意的にタグ付けする、請求項69に記載の方法。
- 前記核酸を非一意的にタグ付けする、請求項69に記載の方法。
- 前記アダプターが、2から1,000,000の間の分子バーコードを含む、請求項69に記載の方法。
- 分子バーコードを含むアダプターを核酸の各末端にランダムに付着させることを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記アダプターを前記核酸に平滑末端ライゲーションまたは粘着末端ライゲーションによって付着させる、請求項69に記載の方法。
- 前記アダプターが、T尾部を有するおよび/またはC尾部を有するアダプターである、請求項69に記載の方法。
- 配列読み取りを配列読み取りのファミリーに群分けするステップをさらに含み、各ファミリーが、前記試料中の核酸から生成された配列読み取りを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記方法の少なくとも一部が、コンピューターにより実行される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 1つまたは複数のTMBスコアを提示する電子形式の報告書を作成するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記試料をTMB−High試料に分類するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記変異カウントを、表2に列挙されている遺伝子を含む遺伝子またはゲノム領域のセットの中で決定する、前記方法請求項のいずれか一項に記載の方法。
- がんを有するか、または有する疑いがある対象由来の細胞外遊離核酸分子の試料を特徴付ける方法であって、
前記試料に対してアッセイを実施して、表2に列挙されているものから選択される少なくとも100種、200種、300種、400種、または500種の遺伝子またはゲノム領域に遺伝的バリエーションが存在するかどうかを決定するステップ
を含む方法。 - 前記アッセイを1,000種以下の遺伝子に対して実施する、請求項139に記載の方法。
- アッセイされた遺伝子のうちの少なくとも1種に遺伝的バリエーションの存在が決定された対象にがん処置を施行するステップをさらに含む、請求項139に記載の方法。
- 前記試料から核酸分子を単離し、前記少なくとも100種、200種、300種、400種、または500種の遺伝子に対応する核酸分子を、前記少なくとも100種、200種、300種、400種、または500種の遺伝子由来のセグメントを含有するプローブを用いて富化させるステップをさらに含む、請求項139に記載の方法。
- がんを有するか、またはがんを有する疑いがある対象由来の細胞外遊離DNAの試料を解析するための方法であって、
表2に列挙されている遺伝子からなる群から少なくとも100種、200種、300種、400種、または500種のゲノム領域を選択的に富化させて、富化されたライブラリーを生成するステップと、
前記富化されたライブラリーを増幅させ、シーケンシング反応を実施するステップと、
前記ゲノム領域における遺伝子バリアントの存在について解析するステップと
を含む方法。 - 少なくとも部分的にコンピューターを使用して新抗原オーファン免疫受容体情報を生成する方法であって、
(a)がんと診断された対象から得た血液試料中の核酸から得られた配列情報をコンピューターにより受け取るステップであって、前記配列情報の少なくとも第1の部分が、前記血液試料中の細胞外遊離核酸(cfNA)から得られたシーケンシング読み取りを含み、前記配列情報の少なくとも第2の部分が、前記血液試料中の1つまたは複数の免疫細胞に由来する核酸から得られたシーケンシング読み取りを含む、ステップと、
(b)前記配列情報の少なくとも前記第1の部分から前記対象の腫瘍遺伝子変異量(TMB)スコアを決定するステップと、
(c)前記配列情報の少なくとも前記第2の部分における免疫レパートリーの1つまたは複数のクローン型を識別するステップと、
(d)前記TMBスコアと前記1つまたは複数のクローン型を相関させて、前記対象における1つまたは複数の新抗原オーファン免疫受容体を識別し、それにより、前記新抗原オーファン免疫受容体情報を生成するステップと
を含む方法。 - 前記新抗原オーファン免疫受容体情報を使用して前記対象に対する1つまたは複数のカスタマイズされた療法を識別するステップをさらに含む、請求項86に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のカスタマイズされた療法を前記対象に施行するステップをさらに含む、請求項87に記載の方法。
- 前記配列情報の前記第1の部分における1つまたは複数のバリアントを識別して、前記TMBスコアを決定することを含み、前記バリアントが、一塩基バリアント(SNV)、挿入または欠失(インデル)、コピー数バリアント(CNV)、融合、塩基転換、転座、フレームシフト、重複、反復バリアント、およびエピジェネティックバリアントからなる群から選択される1つまたは複数の変異を含む、請求項86に記載の方法。
- 前記反復バリアントが、1つまたは複数のマイクロサテライトバリアントを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記配列情報の前記第2の部分における1つまたは複数の他のバリアントを識別して、前記TMBスコアを決定するステップをさらに含み、前記他のバリアントが、前記血液試料中の前記1つまたは複数の免疫細胞に由来する前記核酸における1つまたは複数の体細胞変異を含む、請求項89に記載の方法。
- がんと診断された対象由来の血液試料中の多数の解析物を解析する方法であって、
(a)前記血液試料中の細胞外遊離核酸(cfNA)の第1のセットおよび前記血液試料中の1つまたは複数の免疫細胞由来の核酸の第2のセットを単離するステップと、
(b)T細胞受容体のアルファおよび/またはベータサブユニットの少なくとも一部をコードする核酸の前記第2のセットの1つまたは複数の領域を増幅させて、富化された核酸の第2のセットを生成するステップと、
(c)cfNAの前記第1のセットの1つまたは複数の領域および前記富化された核酸の第2のセットの1つまたは複数の領域のシーケンシングを行って、配列情報を作製するステップと、
(d)前記配列情報から前記対象の腫瘍遺伝子変異量(TMB)スコアを決定するステップと、
(e)前記配列情報から免疫レパートリーの1つまたは複数のクローン型を識別するステップと、
(f)前記TMBスコアと前記1つまたは複数のクローン型を相関させて、前記対象における1つまたは複数の新抗原オーファン免疫受容体を識別し、それにより、がんと診断された前記対象由来の前記血液試料中の前記多数の解析物を解析するステップと
を含む方法。 - 少なくとも部分的にコンピューターを使用して対象由来の血液試料中の核酸を解析する方法であって、
(a)前記対象由来の前記血液試料中の前記核酸から得られた配列情報をコンピューターによって受け取るステップであって、前記配列情報の少なくとも第1の部分が、前記血液試料中の細胞外遊離核酸(cfNA)から得られたシーケンシング読み取りを含み、前記配列情報の少なくとも第2の部分が、前記血液試料中の1つまたは複数の免疫細胞に由来する核酸から得られたシーケンシング読み取りを含む、ステップと、
(b)前記配列情報の前記第1の部分における1つまたは複数のバリアントおよび前記配列情報の前記第2の部分における免疫レパートリーの1つまたは複数のクローン型を識別し、それにより、前記対象由来の前記血液試料中の前記核酸を解析するステップと
を含む方法。 - (i)前記配列情報の前記第1の部分における観測変異カウントを決定するステップと、
(ii)前記配列情報の前記第1の部分における少なくとも前記cfNAの腫瘍割合および/またはカバレッジを決定して、シーケンシングパラメータを生成するステップと、
(iii)前記シーケンシングパラメータを考慮して予測変異割合および/または前記予測変異割合の予測分布を決定して、予測結果を生成するステップと、
(iv)前記予測結果を考慮して前記観測変異カウントを調整して、調整された結果を生成し、それにより、前記対象における腫瘍遺伝子変異量(TMB)を決定するステップと
を含む、請求項93に記載の方法。 - (i)前記配列情報の前記第1の部分および/または第2の部分に由来する複数の反復性核酸遺伝子座のそれぞれに存在する複数の異なる反復長を定量して、前記複数の反復性核酸遺伝子座のそれぞれについての部位スコアを生成するステップであって、前記配列情報が、反復性核酸遺伝子座の集団を含む、ステップと
(ii)所与の反復性核酸遺伝子座の部位スコアが前記所与の反復性核酸遺伝子座についての部位特異的訓練閾値を超える場合、前記所与の反復性核酸遺伝子座を不安定であるとコールして、前記複数の反復性核酸遺伝子座由来の複数の不安定な反復性核酸遺伝子座を含む反復性核酸不安定性スコアを生成するステップと、
(iii)前記反復性核酸不安定性スコアが前記血液試料中の反復性核酸遺伝子座の集団についての集団訓練閾値を超える場合、前記血液試料の反復性核酸不安定性の状態を不安定であると分類し、それにより、前記血液試料の前記反復性核酸不安定性の状態を決定するステップと
を含む、請求項93に記載の方法。 - (i)前記配列情報の前記第1の部分および/または第2の部分由来の複数の反復性デオキシリボ核酸(DNA)遺伝子座のそれぞれに存在する複数の異なる反復長を定量して、前記複数の反復性DNA遺伝子座のそれぞれについての部位スコアを生成するステップであって、前記配列情報が、反復性DNA遺伝子座の集団を含む、ステップと、
(ii)前記複数の反復性DNA遺伝子座のそれぞれについて、所与の反復性DNA遺伝子座の部位スコアを前記所与の反復性DNA遺伝子座についての部位特異的訓練閾値と比較するステップと、
(iii)前記所与の反復性DNA遺伝子座の前記部位スコアが前記所与の反復性DNA遺伝子座についての前記部位特異的訓練閾値を超える場合、前記所与の反復性DNA遺伝子座を不安定であるとコールして、前記複数の反復性DNA遺伝子座由来の複数の不安定な反復性DNA遺伝子座を含む反復性DNA不安定性スコアを生成するステップと、
(iv)前記反復性DNA不安定性スコアが前記血液試料中の反復性DNA遺伝子座の集団についての集団訓練閾値を超える場合、前記血液試料の反復性DNA不安定性の状態を不安定であると分類し、それにより、前記血液試料の前記反復性DNA不安定性の状態を決定するステップと
を含む、請求項93に記載の方法。 - (i)前記配列情報の前記第1の部分および/または第2の部分由来の複数のマイクロサテライト遺伝子座のそれぞれに存在する複数の異なる反復長を定量して、前記複数のマイクロサテライト遺伝子座のそれぞれについての部位スコアを生成するステップであって、前記配列情報が、マイクロサテライト遺伝子座の集団を含む、ステップと、
(ii)前記複数のマイクロサテライト遺伝子座のそれぞれについて、所与のマイクロサテライト遺伝子座の部位スコアを前記所与のマイクロサテライト遺伝子座についての部位特異的訓練閾値と比較するステップと、
(iii)前記所与のマイクロサテライト遺伝子座の前記部位スコアが前記所与のマイクロサテライト遺伝子座についての前記部位特異的訓練閾値を超える場合、前記所与のマイクロサテライト遺伝子座を不安定であるとコールして、前記複数のマイクロサテライト遺伝子座由来の複数の不安定なマイクロサテライト遺伝子座を含むマイクロサテライト不安定性スコアを生成するステップと、
(iv)前記マイクロサテライト不安定性スコアが前記血液試料中のマイクロサテライト遺伝子座の前記集団についての集団訓練閾値を超える場合、前記血液試料のマイクロサテライト不安定性(MSI)の状態を不安定であると分類し、それにより、前記血液試料の前記MSIの状態を決定するステップと
を含む、請求項93に記載の方法。 - 配列可変標的領域セットとエピジェネティック標的領域セットとを含む、細胞外遊離DNA(cfDNA)の標的領域の複数のセットを捕捉することを含み、それにより、捕捉されたcfDNA分子のセットが生じ、前記配列可変標的領域セットに対応するcfDNA分子が、前記エピジェネティック標的領域セットに対応するcfDNA分子よりも高い捕捉収率で前記捕捉されたcfDNA分子のセット内に捕捉される、請求項93に記載の方法。
- 前記cfNAが、細胞外遊離DNA(cfDNA)を含む、請求項93に記載の方法。
- 前記血液試料中の前記1つまたは複数の免疫細胞に由来する前記核酸が、mRNAおよび/またはgDNAを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記血液試料中の前記1つまたは複数の免疫細胞に由来する前記核酸が、抗体、B細胞受容体、およびT細胞受容体からなる群から選択される免疫学的ポリペプチドの少なくとも一部をコードする、請求項93に記載の方法。
- 前記cfNAを前記血液試料の血漿画分または血清画分から得ることを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記血液試料のバフィーコート画分由来の1つまたは複数の免疫細胞に由来する核酸を得ることを含む、請求項93に記載の方法。
- 通信ネットワークを通じて対象由来の試料中の1つまたは複数の核酸からシーケンシング情報を得る通信インターフェースと、
前記通信インターフェースと通信するコンピューターであって、少なくとも1つのコンピュータープロセッサと、少なくとも1つのコンピュータープロセッサによって実行されると、
(i)がんと診断された対象から得た血液試料中の核酸から得られた配列情報を受け取るステップであって、前記配列情報の少なくとも第1の部分が、前記血液試料中の細胞外遊離核酸(cfNA)から得られたシーケンシング読み取りを含み、前記配列情報の少なくとも第2の部分が、前記血液試料中の1つまたは複数の免疫細胞に由来する核酸から得られたシーケンシング読み取りを含む、ステップと、
(ii)前記配列情報の少なくとも前記第1の部分から前記対象の腫瘍遺伝子変異量(TMB)スコアを決定するステップと、
(iii)前記配列情報の少なくとも前記第2の部分における免疫レパートリーの1つまたは複数のクローン型を識別するステップと、
(iv)前記TMBスコアと前記1つまたは複数のクローン型を相関させて、前記対象における1つまたは複数の新抗原オーファン免疫受容体を識別するステップと
を含む方法を実行する、機械により実行可能なコードを含むコンピューター可読媒体とを含む、コンピューターと
を含むシステム。
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