CN109712671B - 基于ctDNA的基因检测装置、存储介质及计算机系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于ctDNA的基因检测方法、装置、存储介质及计算机系统。该方法包括：获取待测样本的ctDNA的测序数据；将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据；根据以下参数的至少之一对比对数据进行分析，并确定ctDNA对应的结果：比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，突变错误为与参考基因组的碱基不一致的碱基。该方法在不增加任何额外的实验和测序成本的基础上，利用常规的NGS低深度测序数据，实现了对ctDNA的基因突变检测。

Description

基于ctDNA的基因检测装置、存储介质及计算机系统
技术领域
本发明涉及基因检测领域，具体而言，涉及一种基于ctDNA的基因检测方法、装置、存储介质及计算机系统。
背景技术
现有方法中癌症筛查的手段主要有两类，第一类：传统筛查方法；第二类是基于ctDNA的早筛方法。
目前在临床上较为成熟的癌症筛查手段,如血清学肿瘤标志物、PET(-)CT、穿刺活检等大部分难以发现早期的癌变，或者早期发现的准确性不够高，临床缺乏能够有效检测早期癌症的方法。
1.影像学或细胞学的筛查方法
比较成熟的包括对乳房钼靶X线成像来筛查乳腺癌，巴氏涂片等细胞学方法对宫颈癌筛查。
这类方法的局限性在于：1)难以发现早期的癌变，因为细胞和组织水平的变化要晚于DNA水平的变化，2)特定的方法只针对特定的癌种，不具备通用性；3)检测的敏感性不够高，只有60％不到。
2.血清学肿瘤标志物筛查方法
通过生化检测血清中与肿瘤发生相关的标志物的浓度是否升高。
这类方法的局限性在于：1)灵敏度和特异性均不够理想，一方面与癌症无关的其它因素也有可能造成某种标志物的含量上升，另一方面患有某种癌症的人也一定会出现该癌症相关的标志物浓度上升，2)一种标志物只针对一种对少数几种癌症，并没有通用的癌症标志物；并不是每一种癌症都存在对应的标志物。
3.穿刺活检
穿刺取组织样本，做病理或基因检测。
这类方法的局限性在于：1)取样麻烦，大众接受度低，2)有创手段，存在一定危险。
针对上述传统方法的缺陷，基于ctDNA的早筛方法有望解决。由于癌症本质上是基因病，DNA水平的变异的发生要早于细胞和组织水平的变异。由于早期的肿瘤会释放ctDNA，因此对ctDNA的检测为癌症的早筛提供了可能。目前有以下两种方法：
1.低频突变检测的肿瘤早筛方法
通过Panel捕获癌症相关的基因区域，进行超高深度(数万x)的测序，检测其中来自ctDNA的超低频突变，从而推断人体是否已发生早期癌变。
这类方法的局限性在于：1)由于突变频率较低，需要定制panel靶向捕获特定的基因，进行超高测序深度，增加了对血量的要求；2)捕获panel很昂贵，超高深度测序的测序成本也很高，导致该筛查手段成本很高，不适用于人群常规筛查；3)准确性不理想，没有达到临床大规模应用的需求。
2.甲基化检测的肿瘤早筛方法
身体中的每个组织都有其独特的甲基化形式，所以可以根据该特性来对组织进行定位。在该新方法中，组织的定位是通过筛查CpG甲基化单倍型标签实现的。
这类方法的局限性在于，1)甲基化测序的实验流程复杂，操作门槛较高；2)甲基化测序较为昂贵；3)测序前用亚硫酸盐或者对甲基化敏感的酶切处理可能降低准确性。
对于现有技术中的问题，目前没有提出相应的解决方案。
发明内容
本发明实施例提供了一种基于ctDNA的基因检测方法、装置、存储介质及计算机系统，以解决现有技术中ctDNA的基因检测成本高的问题。
为实现上述目的，根据本申请的一个方面，提供了一种基于ctDNA的基因检测方法，该检测方法包括：获取待测样本的ctDNA的测序数据；将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据；根据以下参数的至少之一对比对数据进行分析，并确定ctDNA对应的结果：比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，突变错误为除多态性位点外与参考基因组的碱基不一致的碱基。
进一步地，突变错误谱是按照如下信息将突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的：参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景。
进一步地，按照信息将突变错误分类成至少包含如下的类别：A>T(+)、A>T(-)、 A>C(+)、A>C(-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、T>C(+)、T>C(-)、 T>G(+)、T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、C>T(+)、C>T(-)、 G>A(+)、G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)。
进一步地，通过如下步骤得到CNV特征：将参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元；按照最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除比对数据中群体水平的CNV，得到第一数据集；对第一数据集作GC校正，得到第二数据集；剔除第二数据集中胚系CNV的干扰，得到第三数据集；采用主成分分析的方法对第三数据集进行降维，并提取CNV的特征。
进一步地，根据参数确定ctDNA对应的结果包括：以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测得到预测结果；根据预测结果确定待测样本的ctDNA所对应的类别，作为待测样本的ctDNA 对应的结果。
进一步地，待测样本的ctDNA对应的类别为肿瘤患者或者非肿瘤患者。
进一步地，以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据对应的参数进行预测包括：采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与已知表型之间的关系模型；利用关系模型和待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和CNV特征至少之一对待测样本的表型进行预测。
进一步地，获取ctDNA的测序数据包括：对来源于待测样本的ctDNA进行测序，得到原始数据；对原始数据进行质控得到测序数据。
进一步地，对原始数据进行质控得到测序数据包括：删除原始数据中以下至少之一的reads：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续 5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
进一步地，将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据包括：将测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与参考基因组比对上的reads 作为比对数据。
进一步地，对来源于待测样本的ctDNA进行测序包括：对待测样本提取ctDNA并进行全基因组低深度测序。
根据本申请的第二个方面，提供了一种存储介质，存储介质上存储有计算机可执行的程序代码，程序代码被计算机系统的一个或多个处理器执行时，计算机系统执行一种基于ctDNA的基因检测方法，计算机可执行的程序代码包括：用于获取待测样本的ctDNA的测序数据的代码；用于比对测序数据与参考基因组，并保留符合预设条件的比对数据的代码；以及用于分析比对数据中的以下参数的至少之一，并确定ctDNA 对应的基因结果的代码，比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，突变错误为除多态性位点外与参考基因组的碱基不一致的碱基。
进一步地，突变错误谱是按照如下信息将突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的：参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景。
进一步地，按照信息将突变错误分类成至少包含如下的类别：A>T(+)、A>T(-)、 A>C(+)、A>C(-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、T>C(+)、T>C(-)、 T>G(+)、T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、C>T(+)、C>T(-)、 G>A(+)、G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)。
进一步地，通过执行如下代码得到CNV特征：用于将参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元的代码；用于按照最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除比对数据中群体水平的CNV，得到第一数据集的代码；用于对第一数据集作GC 校正，得到第二数据集的代码；用于剔除第二数据集中胚系CNV的干扰，得到第三数据集的代码；用于采用主成分分析的方法对第三数据集进行降维，并提取CNV的特征的代码。
进一步地，用于根据参数确定ctDNA对应的结果的代码包括：用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测得到预测结果的代码；用于根据预测结果确定待测样本的ctDNA所对应的类别，作为待测样本的ctDNA对应的结果的代码。
进一步地，待测样本的ctDNA对应的类别为肿瘤患者或者非肿瘤患者。
进一步地，用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测的代码包括：用于采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与已知表型之间的关系模型的代码；用于利用关系模型和待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和CNV特征至少之一对待测样本的表型进行预测的代码。
进一步地，用于获取待测样本的ctDNA的测序数据的代码包括：用于对来源于待测样本的ctDNA进行测序得到原始数据的代码；用于对原始数据进行质控得到测序数据的代码。
进一步地，用于对原始数据进行质控得到测序数据的代码包括：用于删除原始数据中以下至少之一的reads的代码：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
进一步地，用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据的代码包括：用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与参考基因组比对上用于reads作为比对数据的代码。
进一步地，用于对来于待测样本的ctDNA进行测序得到原始数据的代码包括：用于对待测样本提取ctDNA并进行全基因组低深度测序的代码。
根据本申请的第三个方面，提供了一种计算机系统，包括处理器、系统内存以及一种或多种计算机可读的存储介质，存储介质上存储有计算机可执行的指令，存储介质为上述任一种存储介质。
根据本申请的第四个方面，提供了一种基于ctDNA的基因检测装置，该装置包括：获取模块，用于获取待测样本的ctDNA的测序数据；比对模块，用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据；分析确定模块，用于根据以下参数的至少之一对比对数据进行分析，并确定ctDNA对应的结果：比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，突变错误为除多态性位点外与参考基因组的碱基不一致的碱基。
进一步地，分析确定模块还包括突变错误谱模块，突变错误谱模块按照如下信息将突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的：参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景。
进一步地，突变错误谱模块按照信息将突变错误分类成至少包含如下的类别：A>T(+)、A>T(-)、A>C(+)、A>C(-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、 T>C(+)、T>C(-)、T>G(+)、T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、 C>T(+)、C>T(-)、G>A(+)、G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)。
进一步地，分析确定模块还包括用于提取CNV特征的CNV特征提取模块，CNV特征提取模块包括：窗口划分子模块，用于将参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元；第一校正子模块，用于按照最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除比对数据中群体水平的CNV，得到第一数据集；第二校正子模块，用于对第一数据集作GC校正，得到第二数据集；第三校正子模块，用于剔除第二数据集中胚系CNV 的干扰，得到第三数据集；CNV提取子模块，用于采用主成分分析的方法对第三数据集进行降维，并提取CNV的特征。
进一步地，分析确定模块包括：预测模块，用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测得到预测结果；确定模块，用于根据预测结果确定待测样本的ctDNA所对应的类别，作为待测样本的ctDNA对应的结果。
进一步地，待测样本的ctDNA对应的类别为肿瘤患者或者非肿瘤患者。
进一步地，预测模块包括：模型建立模块，用于采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与已知表型之间的关系模型；表型预测模块，用于利用关系模型和待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和 CNV特征至少之一对待测样本的表型进行预测。
进一步地，获取模块包括：测序模块，用于对来源于待测样本的ctDNA进行测序，得到原始数据；质控模块，用于对原始数据进行质控得到测序数据。
进一步地，质控模块包括：删除单元，用于删除原始数据中以下至少之一的reads：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
进一步地，比对模块包括：比对子模块，用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与参考基因组比对上的reads作为比对数据。
在本发明实施例中，提供的基于ctDNA的基因检测方法，通过创造性地设立突变错误谱这一参数，并利用其和/或CNV特征来预测待测样本的ctDNA的相应检测结果。该方法在不增加任何额外的实验和测序成本的基础上，利用常规的NGS低深度测序数据，实现了对ctDNA的基因突变检测。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是根据本发明实施例的基于ctDNA的基因检测方法的流程图；
图2是现有的测序平台基于双色荧光通道对四种碱基的检测原理图；
图3是根据本发明实施例的基于ctDNA的基因检测方法的详细流程图；
图4A和图4B分别是对剔除群体水平的CNV后的测序数据做GC校正之前和之后的分布图；
图5示出的是非癌患者与肿瘤患者不同表型对应的CNV的模式；
图6是根据本发明实施例的基于ctDNA的基因检测装置的结构图；
图7是根据本发明实施例的基于ctDNA的基因检测装置的详细结构图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
术语解释：
cfDNA:cell free DNA,游离DNA，大部分为正常细胞凋亡的DNA片段，肿瘤的ctDNA也在cfDNA中。
ctDNA:循环肿瘤DNA(Circulating tumor DNA)，顾名思义是原发肿瘤，甚至是转移形成的新肿瘤上的细胞破裂掉落下来的DNA片段，也是进入了外周血循环系统的DNA片段。由于ctDNA来源于原发肿瘤，因而采用ctDNA能够在肿瘤发生的早期进行检测。
由于在具体的实验中，只能是提取cfDNA进行测序，而没有办法单独对ctDNA进行测序。所以，本申请中基于ctDNA的基因检测方法，本质上是对cfDNA进行基因检测的方法。
SNP:主要指在基因组水平上，由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90％以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个。
由于现有技术中基于ctDNA的基因检测方法存在成本高的缺陷，为了改善这一现状，在本申请一种优选的实施例中，提供了一种基于ctDNA的基因检测方法，如图1 所示，该方法包括：S10，获取待测样本的ctDNA的测序数据；S30，将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据；S50，根据以下参数的至少之一对比对数据进行分析，并确定ctDNA对应的结果：比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，突变错误为与参考基因组的碱基不一致的碱基。
本申请的上述方法，通过对ctDNA的测序数据，创造性地设立突变错误谱这一参数，并协同利用CNV特征来预测待测样本的ctDNA的相应检测结果，不仅实现了对 ctDNA的常规测序数据进行基因检测，而且大大降低了成本。
上述突变错误为与参考基因组的碱基不一致的碱基，此处的“与参考基因组的碱基不一致的碱基”是指除了正常的人群多态性SNP位点以外的不一致的SNP位点，这些不属于人群多态性的SNP位点，本申请中称作“非SNP位点”。
本申请中将突变错误定义为除多态性位点外与参考基因组的碱基不一致的碱基。是由于现有的数据库，例如HapMap，dbSNP，gnomad等公共数据库的样本量有限、且样本与中国人群存在种群差异等，因而这些数据库所包含多态性位点的偏少，并不适用于中国人群数据的实际分析需求。本申请是将此前积累的数百万中国孕妇的数据作为参考数据库，从中找出相对完整的中国人群的各类多态性位点。在非SNP位点上，若样本中某条read上测得的碱基与参考基因组不一致，只有两种可能：一是测序平台本身的测序错误；二是肿瘤带来的罕见突变。
从突变错误的单个碱基位点上看，参考碱基有4种情况，测得碱基有(4(-)1) 即3种情况，而每条read有正负链2种情况，就有4*3*2＝24种。如图3所示，按照参考碱基、测得碱基、read的正负链，可分为：A>T(+)、A>T(-)、A>C(+)、A>C (-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、T>C(+)、T>C(-)、T>G(+)、 T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、C>T(+)、C>T(-)、G>A(+)、 G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)24种。
进一步结合突变错误的碱基位点的背景信息来看，即相邻2～3个碱基合在一起来看，同样是A>T(+)，根据背景的不同可以以此类推继续细分。
对于健康人而言，突变错误谱的突变来源即测序平台的测序错误。由于测序错误存在一定倾向性，故而突变错误谱存在一定特征。以illumina的Novaseq测序平台为例，4种碱基是通过双色荧光通道检测出的(如图2所示)。只有绿色通道发光，测为T；只有红色通道发光，测为C；红绿通道都发光，测为A；红绿通道都不发光测为 G。在实际中，由于气泡阻挡荧光，误测为G的概率略高。另外通道由开到关的错误(譬如A>T)和通道由关到开(譬如T>A)的错误概率也不同。
对于肿瘤患者而言，突变错误谱的突变来源来自于测序平台的测序错误和肿瘤带来的罕见突变。肿瘤的突变也存在一定的倾向性，故而突变错误谱存在另一种特征。转换(transition,譬如T>C)突变的频率也要高于颠换(transversion,譬如T>A)突变的频率。同时肿瘤突变也会与碱基的背景有关。因此，健康人和肿瘤患者的突变错误谱会存在显著的不同。
因此，综合根据参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景(background)等信息，将错误分为几十种不同的类别，并计算每一类的丰度，得到上述突变错误谱。因此，在一些优选的实施例中，按照图3所示的步骤S104获得对比数据的突变错误谱。
在一些优选的实施例中，如图3所示，通过S105所示步骤得到CNV特征：将参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元；按照最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除测序数据中群体水平的CNV，得到第一数据集；对第一数据集作GC 校正，得到第二数据集；剔除第二数据集的胚系CNV，得到第三数据集；采用主成分分析的方法，对第三数据集进行降维，并提取CNV的特征。
上述优选实施例中，得到CNV特征的具体步骤如下：1)将参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元，最终选取窗宽100Kb，步长50Kb；2)利用隐马尔可夫模型，剔除测序数据中包含群体水平的CNV的窗；3)如图4A和图4B所示,基于光滑样条法对剔除群体水平的CNV后的测序数据做GC校正，消除GC偏倚；4)用 cfDNA的数据除以gDNA的数据，进一步剔除胚系CNV的干扰；5)最终保留下5万多个窗，用主成分分析对剔除胚系CNV干扰后的数据降维，最终保留下前p个主成分，作为CNV的p个特征。
主成分分析(Principal Component Analysis，PCA)是一种数据降维的统计方法。PCA的原理是通过正交变换将一组可能存在相关性的变量转换为一组线性不相关的变量，转换后的这组变量叫主成分。利用该方法能够把多维数据中影响较大的因素提取出来进行分析，既方便数据处理，又使分析结果偏差较小。
用cfDNA的数据除以gDNA的数据，进一步剔除胚系CNV的干扰的步骤中，cfDNA 指的是血浆中的游离DNA，而ctDNA是血浆中的来自肿瘤细胞分泌的游离DNA。对于肿瘤患者，其cfDNA中包含一小部分ctDNA。在实际的实验中，只能是提取cfDNA进行测序，而没有办法单独对ctDNA进行测序。gDNA指的是白细胞的DNA。具体操作是采集血样，离心，将血浆和血细胞分离，然后分别提取血浆的cfDNA测序以及提取白细胞的gDNA测序。
CNV(copy number variation,拷贝数变异)包括体细胞CNV及胚系CNV，此处的胚系CNV指个体生来即具有的CNV，分化后仍具有的CNV，如白细胞带有的CNV。健康人和肿瘤患者的CNV存在显著的不同。对于健康人而言，剔除掉可能存在的胚系CNV 后，血浆中应当不存在其它拷贝数异常。而对肿瘤患者而言，除了胚系CNV之外，血浆中还会携带不少肿瘤相关的拷贝数异常，并且这类CNV存在一定的癌种的特征(如图5所示,该图显示的是非癌患者与肿瘤患者不同表型对应的CNV的模式。图片来源：参考文献Qiu Z W,Bi J H,Gazdar A F,et al.Genes Chromosomes&Cancer,2017, 56(7):559.)
在一些优选的实施例中，如图3所示，根据参数确定ctDNA对应的结果包括：以预先得到的已知类别的ctDNA对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA对应的参数进行预测得到预测结果；根据预测结果确定待测样本的ctDNA所对应的类别，作为待测样本的ctDNA对应的结果。
上述待测样本的ctDNA对应的类别为肿瘤患者或者非肿瘤患者。
在一些优选的实施例中，如图3中步骤S106所示，以预先得到的已知类别的ctDNA对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA对应的参数进行预测包括：采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的ctDNA的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与已知表型之间的关系模型，利用关系模型和待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和CNV特征至少之一对待测样本的表型进行预测。
上述已知表型的人群为健康人和I(-)IV期肿瘤患者。本申请中，获取若干健康人和I(-)IV期肿瘤患者的数据(即全基因组测序数据)，从中选取三分之二的样本数据做训练集，样本数据包含突变错误谱和/或CNV特征，分类为表型信息。利用支持向量机模型来预测待测样本的测序数据中的突变错误谱和CNV特征所对应的表型。需要说明的是，突变错误谱和CNV特征两者之一也能实现对待测样本表型的预测，但突变错误谱和CNV特征两部分的信息一起与表型建立关联，这样预测的性能最佳。
上述方法中，获得待测样本的ctDNA的测序数据的步骤采用现有的步骤即可。在一种优选实施例中，如图3中S101和S102所示，获取ctDNA的测序数据包括：对来源于待测样本的ctDNA进行测序得到原始数据；对原始数据进行质控得到测序数据。
具体质控的方式与现有的原始数据的质控方式类似，都包括对原始数据进行过滤得到测序数据的步骤。即从raw data处理为clean data。在一些优选的实施例中，如图3中S103所示，对原始数据进行质控得到测序数据包括：删除原始数据中以下至少之一的reads：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
此处的低质量与常规高通量测序领域的低质量的涵义相同，广义上指无法进行有效的数据处理或者明显对处理结果有不利影响的数据。
上述优选实施例中，碱基N表示测序的原始数据中会有无法测出来的碱基，用N 来表示。现有多种软件可以检测测序中碱基的测序质量，因而能够很方便地将连续5 个核苷酸的平均测序质量低于20的reads筛选出来。
比对步骤中，保留的预设条件以提高检测的准确性为准。在一些优选的实施例中，如图3所示，将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据包括：将测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与参考基因组比对上的reads作为比对数据。
只保留完全与参考基因组比对上的reads作为比对数据用于后续分析，以确保所检测到的各SNP位点的碱基类型是真实的，而非测序错误导致。具体比对后用于后续分析的比对数据的量不限，可根据样本来源的不同进行合理设置。优选至少有4M的 reads数。
上述对待测样本提取ctDNA并进行测序采用现有常规的测序即可，无需高深度测序，也无需进行双端测序，只需按照目前0.1x的低深度测序即可满足要求。当然，如果测序是高深度测序，同样可以满足要求。在一种优选实施例中，对待测样本提取 ctDNA并进行测序包括：对待测样本提取ctDNA并进行全基因组低深度测序。此处的低深度测序使目标覆盖度在0.1x～0.5x即可。
本申请中所说的低深度测序是指整个样本的覆盖度的0.1x～0.5x。而覆盖度为2或3是指其中某些位点的深度。比如，1个样本中有30亿个位点，有些位点的深度为0，有些位点的深度为1，有些位点的深度为2，其他位点类似深度也可能存在一定差异，但平均起来，整体样本的深度是0.1x～0.5x。
需要说明的是，对于前述的各方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作并不一定是本发明所必须的。
通过以上的实施方式的描述，本领域的技术人员可以清楚地了解到根据上述实施例的方法可借助软件加必需的通用硬件平台的方式来实现，当然也可以通过硬件，但很多情况下前者是更佳的实施方式。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质(如ROM/RAM、磁碟、光盘)中，包括若干指令用以使得计算设备执行本发明各个实施例所述的方法，或者是使得处理器来执行本发明各个实施例所述的方法。
在第二种优选的实施方式中，提供了一种存储介质，该存储介质上存储有计算机可执行的程序代码，程序代码被计算机系统的一个或多个处理器执行时，计算机系统执行一种基于ctDNA的基因检测方法，计算机可执行的程序代码包括：用于获取待测样本的ctDNA的测序数据的代码；用于比对测序数据与参考基因组，并保留符合预设条件的比对数据的代码；以及用于分析比对数据中的以下参数的至少之一，并确定 ctDNA对应的基因结果的代码，比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，突变错误为除多态性位点外与参考基因组的碱基不一致的碱基。
在一些优选的实施例中，突变错误谱是按照如下信息将突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的：参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景。
在一些优选的实施例中，按照信息将突变错误分类成至少包含如下的类别：A>T(+)、A>T(-)、A>C(+)、A>C(-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、 T>C(+)、T>C(-)、T>G(+)、T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、 C>T(+)、C>T(-)、G>A(+)、G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)。
在一些优选的实施例中，通过执行如下代码得到CNV特征：用于将参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元的代码；用于按照最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除比对数据中群体水平的CNV，得到第一数据集的代码；用于对第一数据集作GC校正，得到第二数据集的代码；用于剔除第二数据集中胚系CNV的干扰，得到第三数据集的代码；用于采用主成分分析的方法对第三数据集进行降维，并提取 CNV的特征的代码。
在一些优选的实施例中，用于根据参数确定ctDNA对应的结果的代码包括：用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测得到预测结果的代码；用于根据预测结果确定待测样本的 ctDNA所对应的类别，作为待测样本的ctDNA对应的结果的代码。
在一些优选的实施例中，待测样本的ctDNA对应的类别为肿瘤患者或者非肿瘤患者。
在一些优选的实施例中，用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测的代码包括：用于采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与已知表型之间的关系模型的代码；用于利用关系模型和待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和CNV特征至少之一对待测样本的表型进行预测的代码。
在一些优选的实施例中，用于获取待测样本的ctDNA的测序数据的代码包括：用于对待测样本提取ctDNA并进行测序之后得到原始数据的代码；用于对原始数据进行质控得到测序数据的代码。
在一些优选的实施例中，用于对原始数据进行质控得到测序数据的代码包括：用于删除原始数据中以下至少之一的reads的代码：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
在一些优选的实施例中，用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据的代码包括：用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与参考基因组比对上用于reads作为比对数据的代码。
在一些优选的实施例中，用于对待测样本提取游离ctDNA并进行测序的代码包括：用于对待测样本提取ctDNA并进行全基因组低深度测序的代码。
在第三种优选的实施方式中，提供了一种计算机系统，包括处理器、系统内存以及一种或多种计算机可读的存储介质，存储介质上存储有计算机可执行的指令，存储介质为上述任一种存储介质。
在第四种优选的实施方式中，提供了一种基于ctDNA的基因检测装置，该装置用于存储或者运行模块，或者模块为装置的组成部分；其中，模块为软件模块，软件模块为一个或多个，软件模块用于执行上述任一项基因检测方法。
优选地，如图6所示，上述装置包括获取模块20、比对模块40和分析确定模块 60。其中，获取模块20用于获取待测样本的ctDNA的测序数据；比对模块40用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据；分析确定模块60 用于根据以下参数的至少之一对比对数据进行分析，并确定ctDNA对应的结果：比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，突变错误为除多态性位点外与参考基因组的碱基不一致的碱基。
本申请上述实施例提供了一种基于ctDNA的基因检测装置，该装置通过对创造性地利用ctDNA的测序数据中的突变错误谱这一参数，通过利用突变错误谱和/或CNV 特征来预测待测样本的ctDNA的相应检测结果，不仅实现了对ctDNA的常规测序数据进行基因检测，而且大大降低了成本。
需要说明的是，本申请在进行基因检测之前，系统需要获取文件和参数的属性值，根据属性值决定是否需要进行质控，决定是否需要产生训练数据集、决定基因检测的方法，上述方法中的属性值可以包括输入文件的类型、是否有已知表型的变异数据和健康对照数据。
如图7所示，本申请上述实施例中的获取模块20还可以包括质控模块202，分析确定模块还可以包括突变错误谱模块501、CNV特征模块502、模型建立模块601及表型预测模块602。
优选地，本申请上述实施例还可以包括控制模块101，该控制模块101，用于控制输入输出、获取文件和参数属性值、控制其它模块的调用和决定基因检测方法的设计。进一步地，上述装置中的控制模块101的控制其它模块的调用和决定基因检测流程的方案可以如下：决定是否调用质控模块、是否生成训练数据集、是否选择恰当的分析确定模块。
具体的，控制模块101，控制整个基因检测流程的设计和执行。首先，根据输入文件属性值进行判断，如果是原始测序数据，则调用质控模块202，否则调用比对模块40；其次，在输入已知表型的变异数据和健康对照数据的情况下，调用突变错误谱模块501和/或CNV特征模块502产生训练数据集；再次，根据待测样本的ctDNA 比对数据的基因检测方法的选择，最后，调用相应的模型建立模块601和表型预测模块602。
优选地，上述分析确定模块60在根据突变错误谱对比对数据进行分析之前，分析确定模块60还包括用于统计突变错误谱的突变错误谱模块501，突变错误谱模块进一步可以包括信息分类模块和丰度计算模块，信息分类模块用于按照如下信息将突变错误进行分类：参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景。
优选地，突变错误谱模块按照上述信息将突变错误分类成至少包含如下的类别：A>T(+)、A>T(-)、A>C(+)、A>C(-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、 T>C(+)、T>C(-)、T>G(+)、T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、 C>T(+)、C>T(-)、G>A(+)、G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)。丰度计算模块用于在上述分类后计算每一类突变错误的丰度，从而得到突变错误谱。
优选地，分析确定模块60在根据CNV特征对比对数据进行分析之前，分析确定模块60还包括用于提取CNV特征的CNV特征模块502，CNV特征模块502还可以包括：窗口划分子模块，用于将参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元；第一校正子模块，用于按照最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除比对数据中群体水平的CNV，得到第一数据集；第二校正子模块，用于对第一数据集作GC校正，得到第二数据集；第三校正子模块，用于剔除第二数据集中胚系CNV的干扰，得到第三数据集；CNV提取子模块，用于采用主成分分析的方法对第三数据集进行降维，并提取 CNV的特征。
优选地，分析确定模块60还可以包括：预测模块和确定模块，预测模块用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测得到预测结果；确定模块用于根据预测结果确定待测样本的 ctDNA所对应的类别，作为待测样本的ctDNA对应的结果。
优选地，待测样本的ctDNA对应的类别为肿瘤患者或者非肿瘤患者。
优选地，预测模块包括：模型建立模块601和表型预测模块602，模型建立模块用于采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与已知表型之间的关系模型；表型预测模块，用于利用关系模型和待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和CNV特征至少之一对待测样本的表型进行预测。
优选地，获取模块20包括：测序子模块201和质控子模块202，测序子模块201 用于对来源于待测样本的ctDNA进行测序，得到原始数据；质控子模块202用于对原始数据进行质控得到测序数据。
优选地，质控模块202包括：删除单元，用于删除原始数据中以下至少之一的reads：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
优选地，比对模块40包括：比对子模块，用于将测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与参考基因组比对上的reads作为比对数据。
由上可见，本申请提出的一种基于ctDNA的基因检测装置内置了多项功能模块，其中控制模块可根据不同的数据类型自动设计最适的基因检测流程，自动完成相应模块的调用和整合，进行高效的基因检测。该检测方法和装置方法严谨、功能全面、操作简单。
上述存储介质、计算机系统及装置，均可以被计算机用于执行上述基于ctDNA基因检测的方法，并输出相应的检测结果，这些产品在不增加任何额外的实验和测序成本的基础上，实现了对ctDNA的基因检测，且该装置的检测成本低、准确性高。
在本申请所提供的几个实施例中，应该理解到，所揭露的技术内容，可通过其它的方式实现。其中，以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如所述单元的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，例如多个单元或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通信连接可以是通过一些接口，单元或模块的间接耦合或通信连接，可以是电性或其它的形式。
所述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部单元来实现本实施例方案的目的。
另外，在本发明各个实施例中的各功能单元可以集成在一个处理单元中，也可以是各个单元单独物理存在，也可以两个或两个以上单元集成在一个单元中。上述集成的单元既可以采用硬件的形式实现，也可以采用软件功能单元的形式实现。
所述集成的单元如果以软件功能单元的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，可以存储在一个计算机可读取存储介质中。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分或者该技术方案的全部或部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质中，包括若干指令用以使得一台计算设备(可为个人计算机、服务器或者网络设备等)执行本发明各个实施例所述方法的全部或部分步骤。而前述的存储介质包括：U盘、只读存储器(ROM，Read (-)Only Memory)、随机存取存储器(RAM，Random Access Memory)、移动硬盘、磁碟或者光盘等各种可以存储程序代码的介质。
下面结合可选的实施例进行说明。
实施例1
为验证本申请的方法的可行性，该实施例选取临床上确诊为乳腺癌和肺癌的不同分期(Stage I至Stage IV)的患者(剔除其中接受过手术、化疗或放疗的患者)，并以健康人及良性肿瘤或癌前病变的患者为对照进行试验。具体方法采用图3所示的详细流程图进行。
具体的样本情况见表1，检测的结果见表2。
表1：样本情况
Figure BDA0001914300320000161
Figure BDA0001914300320000171
表2：验证的结果
Figure BDA0001914300320000172
从上述实施例可以看出，本申请的方案具有以下优点：
1)实验建库流程简化，WGS测序，不需要捕获流程。可实现自动化，集成化。
2)成本低，一方面避免了捕获芯片的成本，也避免的捕获的偏向性；另一方面开创性使用低深度测序，与超高深度测序相比，测序成本大幅降低。
3)本申请改进方案的适用范围广，不受肿瘤种类的限制。且安全方便，不仅能够在肿瘤发生的早期进行检测，而且检测的准确性更高。而传统肿瘤筛查方法，一类基于影像学如PET(-)CT等方法，是基于组织水平的变化进行的检测，而组织水平的变化比DNA水平的变化出现的晚，因此很难在早期检出，敏感性不到60％。另一类基于血清分子标志物的检测方法，由于在肿瘤筛查中假阴性和假阳性依旧很高，基本无法实现早筛。
通过以上的实施方式的描述可知，本领域的技术人员可以清楚地了解到本申请可借助软件加必需的通用硬件平台的方式来实现。基于这样的理解，本申请的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品可以存储在存储介质中，如ROM/RAM、磁碟、光盘等，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等)执行本申请各个实施例或者实施例的某些部分的方法。
本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。
本申请可用于众多通用或专用的计算系统环境或配置中。例如：个人计算机、服务器计算机、手持设备或便携式设备、平板型设备、多处理器系统、基于微处理器的系统、置顶盒、可编程的消费电子设备、网络PC、小型计算机、大型计算机、包括以上任何系统或设备的分布式计算环境等等。
显然，本领域的技术人员应该明白，上述的本发明的各模块或各步骤可以用通用的计算装置来实现，它们可以集中在单个的计算装置上，或者分布在多个计算装置所组成的网络上，可选地，它们可以用计算装置可执行的程序代码来实现，从而，可以将它们存储在存储装置中由计算装置来执行，或者将它们分别制作成各个集成电路模块，或者将它们中的多个模块或步骤制作成单个集成电路模块来实现。这样，本发明不限制于任何特定的硬件和软件结合。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种存储介质，所述存储介质上存储有计算机可执行的程序代码，其特征在于，所述程序代码被计算机系统的一个或多个处理器执行时，所述计算机系统执行一种基于ctDNA的基因检测方法，所述计算机可执行的程序代码包括：
用于获取待测样本的ctDNA的测序数据的代码；
用于比对所述测序数据与参考基因组，并保留符合预设条件的比对数据的代码；以及
用于分析所述比对数据中的以下参数的至少之一，并确定所述ctDNA对应的基因结果的代码，所述比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，所述突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类所述突变错误的丰度得到的，所述突变错误为除多态性位点外与所述参考基因组的碱基不一致的碱基，所述突变错误谱是按照如下信息将所述突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的：参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景；按照所述信息将所述突变错误分类成至少包含如下的类别：A>T(+)、A>T(-)、A>C(+)、A>C(-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、T>C(+)、T>C(-)、T>G(+)、T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、C>T(+)、C>T(-)、G>A(+)、G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)；
通过执行如下代码得到所述CNV特征：
用于将所述参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元的代码；
用于按照所述最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除所述比对数据中群体水平的CNV，得到第一数据集的代码；
用于对第一数据集作GC校正，得到第二数据集的代码；
用于剔除所述第二数据集中胚系CNV的干扰，得到第三数据集的代码；
用于采用主成分分析的方法对所述第三数据集进行降维，并提取CNV的特征的代码。
2.根据权利要求1所述的存储介质，其特征在于，用于根据所述参数确定所述ctDNA对应的结果的代码包括：
用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对所述待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测得到预测结果的代码；
用于根据所述预测结果确定所述待测样本的ctDNA所对应的类别，作为所述待测样本的ctDNA对应的结果的代码。
3.根据权利要求2所述的存储介质，其特征在于，用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对所述待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测的代码包括：
用于采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与所述已知表型之间的关系模型的代码；
用于利用所述关系模型和所述待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和CNV特征至少之一对所述待测样本的表型进行预测的代码。
4.根据权利要求1所述的存储介质，其特征在于，用于获取待测样本的ctDNA的测序数据的代码包括：
用于对来源于待测样本的ctDNA进行测序得到原始数据的代码；
用于对所述原始数据进行质控得到所述测序数据的代码。
5.根据权利要求4所述的存储介质，其特征在于，用于对所述原始数据进行质控得到所述测序数据的代码包括：
用于删除所述原始数据中以下至少之一的reads的代码：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
6.根据权利要求1所述的存储介质，其特征在于，用于将所述测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据的代码包括：
用于将所述测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与所述参考基因组比对上用于reads作为所述比对数据的代码。
7.根据权利要求4所述的存储介质，其特征在于，用于对来于待测样本的ctDNA进行测序得到原始数据的代码包括：
用于对所述待测样本提取ctDNA并进行全基因组低深度测序的代码。
8.一种计算机系统，包括处理器、系统内存以及一种或多种计算机可读的存储介质，所述存储介质上存储有计算机可执行的指令，其特征在于，所述存储介质为权利要求1至7中任一项所述的存储介质。
9.一种基于ctDNA的基因检测装置，其特征在于，所述装置包括：
获取模块，用于获取待测样本的ctDNA的测序数据；
比对模块，用于将所述测序数据与参考基因组进行比对，并保留符合预设条件的比对数据；
分析确定模块，用于根据以下参数的至少之一对所述比对数据进行分析，并确定所述ctDNA对应的结果：所述比对数据的突变错误谱以及CNV特征，其中，所述突变错误谱是对突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的，所述突变错误为除多态性位点外与所述参考基因组的碱基不一致的碱基，所述分析确定模块还包括突变错误谱模块，所述突变错误谱模块按照如下信息将所述突变错误进行分类后计算每一类突变错误的丰度得到的：参考碱基、测得碱基、正链、负链及背景；所述突变错误谱模块按照所述信息将所述突变错误分类成至少包含如下的类别：A>T(+)、A>T(-)、A>C(+)、A>C(-)、A>G(+)、A>G(-)、T>A(+)、T>A(-)、T>C(+)、T>C(-)、T>G(+)、T>G(-)、C>A(+)、C>A(-)、C>G(+)、C>G(-)、C>T(+)、C>T(-)、G>A(+)、G>A(-)、G>C(+)、G>C(-)、G>T(+)及G>T(-)；
所述分析确定模块还包括用于提取所述CNV特征的CNV特征提取模块，所述CNV特征提取模块包括：
窗口划分子模块，用于将所述参考基因组划分为一系列的预定宽度的窗作为最小分析单元；
第一校正子模块，用于按照所述最小分析单元，利用隐马尔科夫模型剔除所述比对数据中群体水平的CNV，得到第一数据集；
第二校正子模块，用于对第一数据集作GC校正，得到第二数据集；
第三校正子模块，用于剔除所述第二数据集中胚系CNV的干扰，得到第三数据集；
CNV提取子模块，用于采用主成分分析的方法对所述第三数据集进行降维，并提取CNV的特征。
10.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述分析确定模块包括：
预测模块，用于以预先得到的已知类别的测序数据对应的参数为依据，对所述待测样本的ctDNA的测序数据中对应的参数进行预测得到预测结果；
确定模块，用于根据所述预测结果确定所述待测样本的ctDNA所对应的类别，作为所述待测样本的ctDNA对应的结果。
11.根据权利要求10所述的装置，其特征在于，所述预测模块包括：
模型建立模块，用于采用支持向量机的方法建立已知表型的人群的测序数据中的突变错误谱和CNV特征中的至少之一与所述已知表型之间的关系模型；
表型预测模块，用于利用所述关系模型和所述待测样本的ctDNA对应的突变错误谱和CNV特征至少之一对所述待测样本的表型进行预测。
12.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述获取模块包括：
测序模块，用于对来源于待测样本的ctDNA进行测序，得到原始数据；
质控模块，用于对所述原始数据进行质控得到所述测序数据。
13.根据权利要求12所述的装置，其特征在于，所述质控模块包括：
删除单元，用于删除所述原始数据中以下至少之一的reads：PCR扩增引入的重复片段的reads、包含一个以上碱基N的reads、连续5个核苷酸的平均测序质量低于20的reads。
14.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述比对模块包括：
比对子模块，用于将所述测序数据与参考基因组进行比对，并保留完全与所述参考基因组比对上的reads作为所述比对数据。
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