ES2763899T3 - Método para predecir la eficacia de fármacos en un paciente - Google Patents

Método para predecir la eficacia de fármacos en un paciente Download PDF

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Vladimir Lazar
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Abstract

Un método para predecir la eficacia relativa de múltiples fármacos para tratar un cáncer en un paciente, que comprende: - caracterizar las anomalías moleculares de una muestra tumoral del paciente en comparación con una muestra normal del mismo paciente, mediante la determinación de los genes expresados de manera diferencial en el tumor en comparación con la muestra normal, y la detección de la presencia de una mutación en un gen, lo que determina los genes desregulados en el tumor; - proporcionar una base de datos que comprenda los genes objetivo de cada fármaco de entre los múltiples fármacos; en donde los genes objetivo de cada fármaco se clasifican en la base de datos en: - los genes objetivo mayores (CM) que se ha demostrado que tienen una causa clara y un vínculo de efecto con el mecanismo de acción del fármaco; - los genes objetivo menores (Cm) que son los que su nivel de regulación se modifica en presencia del fármaco, sin un vínculo directo con el mecanismo de acción del fármaco; y - los genes de resistencia (CR) que inducen una resistencia directa al fármaco o están asociados a una toxicidad importante; - determinar, mediante un software, un puntaje para cada fármaco de entre los múltiples fármacos en función del porcentaje de los genes desregulados entre los genes objetivo de cada fármaco en la muestra tumoral del paciente, en donde el puntaje (W) de un determinado fármaco se determina mediante el siguiente algoritmo:

Description

D E S C R IP C IÓ N
M é to d o para p re d e c ir la e fica c ia de fá rm a co s en un p ac ien te
C A M P O D E L A IN V E N C IÓ N
La p re se n te inve nc ión está re la c io n a d a con el ca m p o de la m e d ic ina , en p a rticu la r, la m e d ic in a p e rso n a liza d a en la te ra p ia con tra el cáncer.
A N T E C E D E N T E S D E L A IN V E N C IÓ N
El cu id a d o te ra p é u tico de los p a c ie n te s q ue p a d ecen c á n c e r se basa p rin c ip a lm e n te en la c iru g ía , ra d io te ra p ia y q u im io te ra p ia que d eben e m p le a rse según p ro to co lo s e s tá n d a re s . La c iru g ía cu ra tiva co n s is te en la e x tirp a c ió n de to d a la m a sa tu m o ra l. S in e m ba rg o , esto no s ie m p re es p os ib le para g a ra n tiz a r la a u se n c ia de to d a e n fe rm e d a d re s idu a l d e sp u é s de la a b la c ió n de la parte o b se rva b le de l tum o r, inc lu so p o r p arte de c iru ja n o s e xp e rto s . Es p or esto q ue la c iru g ía se u tiliza , en g en era l, en co m b in a c ió n con ra d io te ra p ia y /o q u im io te ra p ia . La q u im io te ra p ia y /o ra d io te ra p ia p ueden u tiliza rse co m o te ra p ia n e o a d yu va n te o te ra p ia a d yu va n te o aux ilia r, o so la s cu a n d o la c iru g ía no es pos ib le . La te ra p ia n e o a d yu va n te se u tiliza h a b itu a lm e n te cua nd o la m a sa tu m o ra l es d e m a s ia d o im p orta n te y re q u ie re una re du cc ió n an tes de la c irugía. La q u im io te ra p ia a dyuva n te o a u x ilia r se utiliza para tra ta r las e n fe rm e d a d e s tu m o ra le s re s id u a le s y para lim ita r las re c id iva s lo ca le s o las re ca íd a s m e ta s tá s ica s . C u a n d o se d e te c ta un tu m o r en una e ta pa ino p e ra b le , el cu id a d o te ra p é u tico se basa ú n ica m e n te en la q u im io te ra p ia y /o ra d io te ra p ia . La c iru g ía se u tiliza de m a n e ra m a rg in a l en e ste co n te x to y tie n e o b je tivo s pa lia tivos .
En cu a lq u ie r caso, la e lecc ión de la q u im io te ra p ia s ie m p re p la n te a las s ig u ie n te s cue s tio ne s : ¿ Q ué fá rm a co o c o m b in a c ió n de fá rm a c o s se a d a p ta para e ste tip o de cá n ce r? ¿ C uá l es la e s tra te g ia te ra p é u tica m ás a d a p ta d a para e ste p ac ie n te ? ¿ C u á le s son las p ro b a b ilid a d e s de o b s e rva r un ben e fic io te ra p é u tico con los fá rm a co s se le cc io n a d o s?
La p rác tica m é d ica a c tua l co n s is te en tra ta r los p a c ie n te s seg ún los p ro to co lo s te ra p é u tico s ex is ten tes . En la m a yo ría de los casos, la se le cc ió n del p ro to co lo te ra p é u tico se basa en los da tos c lín icos y a n a to m o p a to ló g ico s . E s tos p ro to co lo s se a p lican en te ra p ia de p rim e ra línea, s e g u n d a o inc lu so te rce ra línea. C u a n d o h ay un fa llo te ra p é u tico , o p ara las e ta pa s m e ta s tá s ica s , d e te rm in a d o s p a c ie n te s se inc lu ye n en e nsa yo s c lín ico s que u tilizan , en genera l, c rite r io s de se le cc ió n a m p lio s q ue d e fine n , p rin c ip a lm e n te , la u b icac ión de l tu m o r p rim itivo , la e x te n s ió n de la e n fe rm e d a d , la s itu a c ió n de las fu n c io n e s v ita le s del p ac ie n te y d e te rm in a d a s co n tra in d ic a c io n e s e sp e c ífica s del fá rm a co en ensayo . In d e p e n d ie n te m e n te del e n fo q u e te ra p é u tico (e s tá n d a r o e n sayo c lín ico ), so lo una parte de la p o b la c ió n tra ta d a se b e n e fic ia del tra ta m ie n to , m ie n tra s q ue el res to de los p ac ie n te s no re sp o n d e n y m u e s tra n una e n fe rm e d a d e vo lu tiva , inc lu so ba jo tra ta m ie n to .
P ara m e jo ra r esta s itu a c ió n , d esde hace m u ch o s años, los m é d icos e in ve s tig a d o re s e stán in te n ta nd o id e n tif ica r m a rca d o re s para p re d e c ir la e fica c ia de los tra ta m ie n to s para un p ac ien te d e te rm in a d o y para se r ca p a ce s de a d a p ta r el tra ta m ie n to de cad a p ac ien te . P o r tan to , el co n ce p to de m e d ic in a p e rso n a liza d a co n s is te en la a d a p ta c ió n de la d ec is ió n te ra p é u tica según las ca ra c te rís tica s c lín icas y a n a to m o p a to ló g ica s , pero, en e sp ec ia l, las c a ra c te rís tica s b io ló g ica s de l tum o r.
Se co n o ce n d ive rso s e je m p lo s sin re p re s e n ta r una so lu c ió n útil p a ra to d o p ac ie n te q ue p ad ece cáncer.
Un p rim e r e n fo q u e fue el d e n o m in a d o e n sa yo de “ p ru e b a s d ia g n ó s tica s con fin e s te ra p é u tic o s ” , u tiliza d o p o r p rim e ra ve z para tra s tu zu m a b (H e rce p tin ® ), un a n ticu e rp o m o n o c lo n a l q ue se d irige al re c e p to r H e r2 /N e u . En el c á n c e r de m am a, e ste fá rm a co se a d m in is tra so lo cu a n d o se o b se rva una a m p lif ic a c ió n /so b re e x p re s ió n de e ste re cep to r. S in e m ba rg o , e sta s o b re e xp re s ió n no g a ra n tiza una re sp u e s ta te ra p é u tica . A lg u n a s re s is te n c ia s a H e rce p tin ® se pueden e xp lica r, p o r e je m p lo , p o r una a c tivac ión de la v ía Akt. La a so c ia c ió n de un in h ib id o r de m T O R (q u e se d irige a una v ía A k t) p ue de re s ta u ra r la s e n s ib ilid a d a H erce p tin . No o bs tan te , p a ra a lg u n o s pac ien tes , el b e n e fic io te ra p é u tico se o b se rvó en la a u se n c ia de una a m p lifica c ió n de l recep to r.
La m e d ic ión del n ive l de e xp re s ió n de l re ce p to r H er2 es el p rim e r e je m p lo de p rueba d ia g n ó s tica con fin e s te ra p é u tico s y la m a yo ría de las co m p a ñ ía s fa rm a c é u tic a s o in v e s tig a d o re s e s tá n in te n ta n d o re p ro d u c ir e s te m o d e lo co n s id e ra d o com o el p rim e r e je m p lo de m e d ic in a p e rso n a liza d a . Los s ig u ie n te s e je m p lo s son p e rtin e n te s p ara ilu s tra r el co n ce p to de se le cc ió n de los p a c ie n te s q ue p od rían b e n e fic ia rse de un d e te rm in a d o fá rm aco :
■ M u ta c ió n o a m p lifica c ió n de l re ce p to r E G F R re ce p to r y e rlo tin ib / ge fitin ib ;
■ M u ta c io n e s de c -K it/P D G F R a e im atin ib ;
■ T ra n s lo ca c ió n de B c r-A b l e im a tin ib ;
■ A m p lific a c ió n de H E R 2 y los in h ib id o re s de H ER2;
■ A m p lifica c ió n de T O P 2 A y a n tra c ic lin as ;
■ E lim in a c io n e s de los in h ib id o re s de P TE N y m TO R ;
■ A m p lific a c ió n de FG FR1 y los in h ib id o re s de FG FR 1;
■ T ra ta m ie n to E R C C 1 n eg a tivo y sa le s de p la tino ;
■ M u ta c io n e s R A S y tra ta m ie n to de l c á n c e r de co lon
■ etc......
En el caso del cá n ce r de m am a, están d isp o n ib le s las firm a s m o le cu la re s de p rognos is , com o las p rue b as M a m a p rin t® (e la b o ra d a p o r la e m p re sa A g e n d ia ) o O n c o ty p e D X ® (e m p re sa G e n o m ic H e a lth ) E s tas firm a s se u tilizan para d e te rm in a r si es n e ce sa ria una q u im io te ra p ia a u x ilia r o no. S in e m ba rg o , si b ien e s ta s p rue b as hacen q ue sea pos ib le c o n c lu ir so b re la n e ce s id a d de una q u im io te ra p ia aux ilia r, no h acen q ue sea p os ib le s e le cc io n a la te ra p ia óp tim a.
En p ocas p a labras , el c o n ce p to de m e d ic in a p e rso n a liza d a co rre sp o n d e a una se le cc ió n de p a c ie n te s seg ún c rite r ios b io ló g ico s para a u m e n ta r las p ro b a b ilid a d e s de re spu es ta a una te ra p ia d e te rm in a d a . A c tu a lm e n te , e stas p rue b as d ia g n ó s tic a s con fin e s te ra p é u tico s se u tilizan m ás b ien p ara los tra ta m ie n to s p o r te ra p ia s d ir ig id a s y h acen q ue sea p os ib le s e le cc io n a r los p a c ie n te s q ue p ro b a b le m e n te se b e n e fic ie n de una te ra p ia d e te rm in a d a , pero no para s e le cc io n a r la m e jo r te ra p ia para un d e te rm in a d o pac ien te . E s ta es una d ife re n c ia co n ce p tu a l im p o rta n te que co n s titu ye el p rin c ip a l in te ré s de la p re se n te inve n c ió n en co m p a ra c ió n con los o tro s m a rca d o re s p ro p u e s to s h asta el m o m en to .
Las a n o m a lía s de g ran am p litud de l n ú m e ro de co p ia s g é n ica s (a m p lifica c io n e s o e lim in a c io n e s ) m o d ifican los n ive les de e xp re s ió n gén ica . Este m e ca n ism o de d e s re g u la c ió n g e n ó m ica p a rtic ip a en la o n to g é n e s is de m u ch os cán cere s . Las a m p lifica c io n e s del gen E G F R se e ncue n tran en a p ro x im a d a m e n te 30 % de los cán ce re s de pu lm ón. La inh ib ic ión de E G F R en caso de a m p lif ica c ió n se a so c ia a un b en e fic io s ig n ifica tivo en e sta m ism a p a to log ía . De m a n e ra s im ila r, M Y C N se a m p lifica en a p ro x im a d a m e n te 25 % del n eu ro b la s to m a y d ive rso s e s tu d io s m o stra ro n el v a lo r de p rog n os is de esta a n o m a lía en esta p a to log ía . O tros o n co g e n e s /a n tio n co g e n e s (g e n e s su p re so re s de l tu m o r) se a m p lif ica n /e lim in a n fre cu e n te m e n te en o tro s tip o s de tu m o re s , com o H E R , P TE N , P U T S y s im ila res .
El c á n c e r de m a m a p re se n ta una fre cu e n c ia im p o rta n te de a n o m a lía s c ro m o só m ica s . El gen H E R 2 (E rb B 2 ) está a m p lifica d o en 10 a 20 % de los casos. E s ta a m p lificac ión está a so c ia d a con una h ip e rexp re s ió n de las p ro te ína s H er2 y p a rtic ip a en la tra n s fo rm a c ió n tu m o ra l. U na e s tra te g ia te ra p é u tica b a sa d a en el d ire c c io n a m ie n to de e sta a n o m a lía m o stró un b en e fic io en los p ac ie n te s con c á n c e r de m am a H E R 2 pos itivo . A d e m á s, el gen que co d ifica la to p o is o m e ra s a II se a m p lifica en a p ro x im a d a m e n te 7 % de los cá n ce re s de m am a. E sta a m p lifica c ió n se co rre la c io n a con una b ue na se n s ib ilid a d a las a n tra c ic lin a s , una c lase de fá rm a co que se d ir ige a la to p o is o m e ra s a II. S e han o b se rva d o a m e nu do o tras a n o m a lía s en el c á n c e r de m am a. El gen A1B1 se a m p lifica en el 10 % de los casos y co n d u c e a la o n to g é n e s is m e d ia n te la a c tiva c ió n de A K T p o r p a rte de l IG FR . El gen F G F 1 R se a m p lif ic a en el 10 % de los casos. El d ire cc io n a m ie n to de esta p ro te ína p or parte de un in h ib id o r de la tiro s in a q u in asa con d u ce a la re du cc ió n , in v itro , de la m u ltip lica c ió n ce lu la r. De m a n e ra s im ila r, las a m p lif ic a c io n e s de los g en es E G F R , IG F 1 R o las e lim in a c io n e s de P TE N p ueden s e r tra ta d a s m e d ia n te m o lé cu la s que se d irige n a EG FR, IG F1R o m TO R , re sp e c tiva m e n te .
En la b ib lio g ra fía c ien tífica , d e te rm in a d a s obras, e n tre e llas las de A. Potti e t al., p rop o ne n una p red icc ió n de la e ficac ia de fá rm aco s, p rin c ip a lm e n te la c ito tox ic ida d , en fun c ión del a ná lis is de la exp re s ió n de los g en es se le cc io n a d o s a p a rtir de e xp e rim e n to s en líne as ce lu la re s e s ta b le c id a s (p an e l N C I60). E s to s d a to s p e rm ite n la id e n tifica c ió n de los p erfile s de e xp re s ió n a so c ia d o s a la re spu es ta para cada m o lé cu la a n a liza d a y esta p red icc ió n se tra n sp o n e a los tu m o re s hum a no s . S in e m ba rg o , si e ste e n fo q u e p e rm ite una p red icc ió n m o lé cu la a m o lécu la , no p erm ite la co m p a ra c ió n de la e fica c ia de cad a m o lé cu la p ara un d e te rm in a d o pac ien te para s e le cc io n a r el m e jo r fá rm a co . A d e m á s, el e xp e rto en la té c n ica co n oce las lim ita c io n e s del m o de lo in v itro para e fe c tu a r p re d icc io n e s in v ivo . E s tos e n fo q u e s tie n d e n a e n riq u e c e r la co h o rte de p a c ie n te s para una q u im io te ra p ia d e te rm in a d a en lu g a r de s e le cc io n a r una te ra p ia ind iv idu a l d ir ig id a para un d e te rm in a d o p ac ien te , con base en las ca ra c te rís tica s tu m o ra le s in trín secas .
S in e m ba rg o , la se le cc ió n de la q u im io te ra p ia a d e cu a d a en el tra ta m ie n to con tra el c á n c e r es un p rob lem a im portan te . De hecho , la m a yo ría de las q u im io te ra p ia s tie n e n e fe c to s a d ve rso s m uy s ig n ifica tivo s y una se le cc ió n e rró ne a (es dec ir, un tra ta m ie n to sin n in g ún b en e fic io te ra p é u tico ) p od ría c o n d u c ir a una e vo lu c ió n de l cáncer.
H as ta el m o m en to , no hay un m a rc a d o r e fic ie n te para s e le cc io n a r la e s tra te g ia te ra p é u tica m ás ó p tim a para un d e te rm in a d o ind iv idu o que p a d ece cán ce r. P o r con s ig u ie n te , hay una gran n eces id ad de m é to d o s de m e d ic ina p e rso n a liza d a en el ca m p o de los tra ta m ie n to s con tra el c á n c e r q ue p e rm ita n la se le cc ió n de la e s tra te g ia de q u im io te ra p ia m á s a d e cu a d a p ara un d e te rm in a d o ind iv iduo .
C O M P E N D IO D E L A IN V E N C IÓ N
El a lca n ce de la p re se n te in ve n c ió n e stá d e fin id o p o r las re iv in d ica c io n e s y to d a in fo rm a c ió n q ue no se e n cu e n tre en las re iv in d ica c io n e s se p ro p o rc io n a ú n ica m e n te con fin e s in fo rm a tivo s .
La p re se n te d e sc rip c ió n se re fie re a un m é to d o p ara p re d e c ir la e fica c ia re la tiva de m ú ltip le s fá rm a c o s p ara tra ta r un c á n c e r en un p ac ien te , q ue com p re nd e :
c a ra c te r iza r a n o m a lía s m o le cu la re s de un tu m o r o m u es tra m e ta s tá s ica del pac ien te en com p a ra c ió n con una m u es tra n o rm a l de l m ism o p ac ien te , lo q ue d e te rm in a los g e n e s d e s re g u la d o s en el tum o r;
p ro p o rc io n a r una base de d a tos que co m p re n d e los g enes o b je tivo de ca d a fá rm a co de en tre los m ú ltip le s fá rm a co s ;
d e te rm in a r un p un ta je de cad a fá rm a co de e n tre los m ú ltip les fá rm a c o s e se n c ia lm e n te en fu n c ió n del p o rce n ta je de los g e n e s d e s re g u la d o s e n tre los g en es o b je tivo de ca d a fá rm a c o en la m u e s tra tu m o ra l del p ac ien te , de ese m odo, un pun ta je m a yo r co n s titu ye la p red icc ió n de una e fica c ia re la tiva m a yo r de l fá rm a co para tra ta r el tu m o r en el pac ien te . P re fe rib le m e n te , la m u e s tra n orm a l es la c o n tra p a rte h is to ló g ica norm a l del tu m o r p rim a rio .
En p a rticu la r, la e ta p a de c a ra c te r iz a r las a n o m a lía s m o le c u la re s de una m u e s tra tu m o ra l co m p re n d e d e te rm in a r los g e n e s e xp re sa d o s de m a n e ra d ife re n c ia l en el tu m o r en co m p a ra c ió n con la m u e s tra n o rm a l, y /o d e te rm in a r la g a n a n c ia o p é rd ida del n úm e ro de co p ia s g é n ica s y /o d e te c ta r la p re se n c ia de una m u ta c ió n en un gen. P re fe rib le m e n te , la e ta p a de c a ra c te r iz a r las a n o m a lía s m o le cu la re s de una m u e s tra tu m o ra l co m p re n d e d e te rm in a r un ca m b io m ú ltip lo (F) para los g e n e s e xp re sa d o s de m a ne ra d ife re n c ia l y /o para la g a n a n c ia o pé rd ida de n úm e ro de co p ia s g é n ica s y, o p c io n a lm e n te , d e te rm in a r a d e m á s la in te n s id a d de la tra n sc rip c ió n g é n ica (In t) de los g en es e xp re sa d o s de m a n e ra d ife re nc ia l.
P re fe rib le m e n te , los g e n e s o b je tivo de cad a fá rm a co se c la s ifica n en la base de d a to s en los g e n e s o b je tivo m a yo re s (M C ), los g e n e s o b je tivo m e n o re s (M c) y los g e n e s de re s is te n c ia (C R ).
En un p r im e r a sp ec to , el p un ta je (W ) de un d e te rm in a d o fá rm a co se d e te rm in a m e d ia n te e l s ig u ie n te a lg o ritm o :
Figure imgf000004_0001
en d on de
W es el p un ta je del fá rm a co d e te rm in a d o ;
P es el p o rce n ta je de los g e n e s o b je tiv o del fá rm a co d e te rm in a d o que e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del p ac ien te ;
z es un coe fic ie n te de m u ltip licac ión o pc ion a l a so c ia d o a la p rese nc ia de una m u ta c ión en un gen ob je tivo del fá rm a co d e te rm in a d o ;
X es sum a;
Fc>2 es el cam b io m ú ltip lo de cada gen o b je tivo d esre gu lad o del fá rm aco d e te rm ina do con un cam b io m ú ltip lo m a yo r que 2;
nCFc>2 se re fie re a la ca n tid a d de g e n e s o b je tivo de l fá rm a co d e te rm in a d o con un ca m b io m ú ltip lo m a yo r que 2.
P re fe rib le m e n te , Fc>2 es el ca m b io m ú ltip lo de ca d a gen o b je tivo so b re e x p re s a d o del fá rm a co d e te rm in a d o con un ca m b io m ú ltip lo m a yo r que 2 y nCFc>2 es la can tida d de g en es o b je tivo del fá rm aco d e te rm in a d o con un cam b io m ú ltip lo m a yo r que 2 o la can tida d de g enes o b je tivo so b re e xp re sa d o s del fá rm a co d e te rm in a d o con un cam b io m ú ltip lo m a yo r que 2.
En un s e g u n d o a sp ec to , el p un ta je (W ) de un d e te rm in a d o fá rm a co se d e te rm in a m e d ia n te el s ig u ie n te a lg o ritm o :
Figure imgf000004_0002
en d on de
W es el p un ta je de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
P es el p o rce n ta je de los g e n e s o b je tiv o del fá rm a co d e te rm in a d o que e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del p ac ien te ;
X es sum a;
C M se re fie re a los g e n e s o b je tivo m a yo re s de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
C m se re fie re a los g e n e s o b je tivo m e n o re s de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
C R se re fie re a los g e n e s de re s is te n c ia del fá rm a co d e te rm in a d o ;
n iC M , n2C m y n3C R son, re spe ctivam en te , la can tida d de g e n e s o b je tivo d e s re g u la d o s con un um bra l d e fin ido de g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia ;
Fcm, FCmy FCR son el cam b io m ú ltip lo de cad a gen s u p e r io r al u m bra l d e fin id o para los g en es o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
q 1, q2 y q 3 son co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n o p c io n a le s de g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te n c ia , re sp e c tiva m e n te ;
z 1 , z 2 y z 3 son co e fic ie n te s de m u ltip licac ión o pc io n a le s a so c ia d o s a la p rese nc ia de una m u ta c ión en un gene o b je tivo m ayo r, gen o b je tivo m e n o r y gen de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
En un te rc e r a sp ec to , el p un ta je (W ) de un d e te rm in a d o fá rm a co se d e te rm in a m e d ia n te el s ig u ie n te a lg o ritm o :
Figure imgf000005_0001
en d o n d e el s ig n ifica d o de W , X , C M , Cm , C R , Fcm , Fcm , Fc r , q i , q 2, q 3, z i , Z2 y Z3 son los m ism o s que en el a lg o ritm o a n te r io r y Pcm , P cm y Pc R son el p o rce n ta je de g e n e s de l fá rm a co d e te rm in a d o que e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del ind iv idu o re spe cto a los g en es ob je tivo m a yo res , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te . En un cua rto a sp ec to , el p un ta je (W ) de un d e te rm in a d o fá rm a co se d e te rm in a m e d ia n te uno de los s ig u ie n te s a lg o ritm o s :
Figure imgf000005_0003
en d o n d e el s ig n ifica d o de W , X , C M , C m , C R , Fcm , Fcm , Fc r , q i , q 2, q 3, z i , Z2 y Z3 y Pcm , Pcm y Pc r de e s ta r p rese n te son los m ism o s que en el a lg o ritm o a n te r io r y IntcM, In tcm y In tcR son la in te ns id ad de los g en es o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te n c ia , re sp e c tiva m e n te .
En un q u in to asp ec to , el p un ta je (W ) de un d e te rm in a d o fá rm a co se d e te rm in a m e d ia n te uno de los s ig u ie n te s a lg o ritm o s :
Figure imgf000005_0002
o
Figure imgf000006_0001
o
P cm ( ^ cm ^ cm x ln tCM) PCR (L cr Fcr x ln tCR)
W = 9 l Z ! q3 za
r ^ C M n3C R
en d o n d e el s ig n ifica d o de W , X , C M , C R , Fcm, Fc r , q i , q 3 , z i y Z3, y Pcm , Pc r , In tcM, In tcR de e s ta r p re se n te s son los m ism o s que los a lg o ritm o s a n te rio res .
P re fe rib le m e n te , en el se g u n d o a q u in to asp ec to , FCM, FCm y FCR son el ca m b io m ú ltip lo de cada gen o b je tivo s o b re e x p re s a d o del fá rm a co d e te rm in a d o con el u m bra l d e fin id o y n i C M , n2C m y n3C R son la ca n tid a d de g en es o b je tivo de l fá rm a co d e te rm in a d o con el um bra l d e fin id o o la ca n tid a d de g e n e s o b je tivo s o b re e xp re sa d o s del fá rm aco d e te rm in a d o con el u m bra l d e fin id o . M ás p re fe rib le m e n te , el u m bra l d e fin id o es un cam b io m ú ltip lo de al m e n o s 2 o m a yo r que 2.
A d e m á s , en el se g u n d o a q u in to a sp ec tos , los co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n de los g en es o b je tivo pue de n e s ta r c o m p re n d id o s e n tre 10 y 1000 para los g e n e s o b je tivo m a yo re s (q i), 0.1 y 10 para los g e n e s o b je tivo m e n o re s (q 2 ) y 10 a 1000 para los g e n e s de re s is te n c ia (q 3).
A s im ism o , en el s e g u n d o a q u in to a sp e c to s , los co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n a so c ia d o s a una m u ta c ió n z 1, z2 y z 3 son 1 cua n d o no e x is te m u ta c ión y, en fun c ión del im p ac to fu n c io n a l de la m u ta c ión , pue de n e s ta r co m p re n d id o s en tre 10 y 1000.
B R E V E D E S C R IP C IÓ N D E L O S D IB U J O S
F igura 1: E s cá n e r to rá c ico en o c tu b re de 2005 de l p a c ie n te de l e je m p lo 1.
F igura 2: E s cá n e r to rá c ico en n o v ie m b re de 2008 de l p a c ie n te de l e je m p lo 1.
F igu ra 3: E s cá n e r to rá c ico en abril de 2009 de l p a c ie n te de l e je m p lo 1.
F igura 4: E s cá n e r to rá c ico en ju lio de 2009 del p a c ie n te de l e je m p lo 1.
F igura 5: E s cá n e r to rá c ico en e n e ro y m a rzo de 2010 del p a c ie n te del e je m p lo 3.
D E S C R IP C IÓ N D E T A L L A D A DE L A IN V E N C IÓ N
La p re se n te d e sc rip c ió n p ro p o rc io n a un n u e vo c o n ce p to para s e le c c io n a r la te ra p ia m ás a d e cu a d a a n ive l ind iv idu a l. La se le cc ió n del fá rm a co se basa en las ca ra c te rís tica s b io ló g icas del tu m o r de l ind iv idu o a s e r tra ta d o en co m p a ra c ió n con una m u e s tra n orm a l de l m ism o ind iv idu o . En fu n c ió n de un p un ta je e se n c ia lm e n te b asad o en el p o rce n ta je de g e n e s o b je tivo d e s re g u la d o s o m ic ro A R N de cada fá rm a co , la e fica c ia re la tiva de los fá rm a co s pueden p re d e c irse para el in d iv id u o para tra ta r e l tu m o r e sp e c ífico .
C o n c e p to g e n e ra l
El o b je to de la p re se n te d e sc rip c ió n se ap lica al n ive l de la se le cc ió n de la e s tra te g ia te ra p é u tica óp tim a . Para s e le cc io n a r la e s tra te g ia te ra p é u tica m ás a d e cu a d a , el m é to do de la p re se n te d e sc rip c ió n to m a en co n s id e ra c ió n , p o r un lado, los d a to s b io ló g ico s del tu m o r a s e r tra ta d o en su co n ju n to y, p o r el o tro lado, m ú ltip le s fá rm a co s , p re fe rib le m e n te to d o s fá rm a co s e x is te n te s (re g is tra d o s o en e la b o ra c ió n ). Se d e te rm in a un pun ta je para cad a fá rm a co en fu n c ió n de las ca ra c te rís tica s b io ló g ica s del tu m o r e sp e c ífico a s e r tra ta d o para un d e te rm in a d o su je to . Este pun ta je hace que sea p os ib le o rd e n a r los d iv e rs o s fá rm a c o s en o rde n d e s ce n d e n te con re sp e c to a su p o te n c ia l e fica c ia . El m é d ico p u e d e u tiliz a r e s to s p u n ta je s p a ra s e le c c io n a r e l fá rm a co ó p tim o o la c o m b in a c ió n de fá rm a c o s para el su je to d e te rm in a d o . E ste e n foq ue , q ue p e rm ite la a so c ia c ió n de cad a fá rm a co a un p un ta je en fu n c ió n de las ca ra c te rís tica s b io ló g ica s del tum o r, co n s titu ye la base de este m é to do . P o r lo tan to , es p rob a b le que este m é to do sa tis fa g a las n e ce s id a d e s p re se n te s de m e d ic in a p e rso n a liza d a .
El m é to d o p u e d e e m p le a rse ta n to p a ra fá rm a c o s re g is tra d o s com o para fá rm a c o s fa b rica d o s (p. ej., a u to riza c ió n de uso te m p o ra l o e n sa yo s c lín icos ).
P o r tan to , este co n ce p to co n s is te en c o n s id e ra r la e le cc ió n de la te ra p ia para el p a c ie n te al n ive l del in d iv id u o en fu n c ió n de las c a ra c te rís tic a s in trín se ca s de l tu m o r y no de los re su lta d o s g lo b a le s o b te n id o s de g ra n d e s g ru p o s de ind iv idu os .
El p re se n te m é to do se b asa en la co m b in a c ió n de tre s p un tos fu n d a m e n ta le s , q ue se d e ta lla n m ás a de lan te , y q ue se co m b in a n ju n to s para o p tim iz a r la e le cc ió n de la e s tra te g ia para ca d a ind iv id u o q ue p a d e ce un cáncer.
• El p rim e r pun to co rre sp o n d e al a ná lis is , lo m ás e xh a u s tivo p os ib le , de las a n o m a lía s b io ló g ica s o g én ica s (a m p lifica c ió n , e lim in a c io n e s , m u ta c io n e s , e xp re s ió n g én ica , e xp re s ió n de m ic ro A R N y s im ila re s ) que ca ra c te riza n un d e te rm in a d o tu m o r p ara un ind iv iduo .
• El se g u n d o pun to co n s is te en la id e n tifica c ió n de g en es que se co n o ce que e stán re la c io n a d o s con un fá rm aco .
• El te rc e r pun to co rre sp o n d e al e s ta b le c im ie n to de la con ex ió n e n tre cada fá rm a co y las a n o m a lía s d e te c ta d a s en el tu m o r a s e r tra ta d o en un ind iv idu o . S e ha id e n tifica d o un a lg o ritm o para c a lc u la r un p un ta je de cad a fá rm a co en co n s id e ra c ió n de las ca ra c te rís tica s del tu m o r y los g en es q ue se co n o ce q ue están re lac io na do s con un fá rm aco .
El m é to do de la d esc ripc ió n p e rm itirá g u ia r la e lecc ión te ra p é u tica d ad o que los fá rm a co s d isp o n ib le s se o rde n a rá n en fu n c ió n de su pun ta je , lo q ue re fle ja su p o te n c ia l e fica c ia te ra p é u tica para el tu m o r d e te rm in a d o en un ind iv iduo .
U na ve n ta ja de l p re se n te m é to do es q ue la e fica c ia re la tiva de m ú ltip le s fá rm a co s p uede p re d e c irse para un ind iv idu o sin e xp o n e rlo a los fá rm a co s . Se p re te n d e q ue m ú ltip le s fá rm a c o s sean al m e no s o a lre d e d o r de 10, 20, 30, 40, 50 o 100 fá rm a co s d ife re n te s . De hecho , cua nd o hay d isp o n ib le un pane l de fá rm a co s para el tra ta m ie n to , no se puede p re te n d e r p ro b a r el tra ta m ie n to con cada fá rm a co en el p ac ien te . El p rese n te m é to do p e rm ite c o n s id e ra r to d a e s tra te g ia te ra p é u tica p os ib le y la se le cc ió n de la m ás a d e cu a d a para el pac ien te .
De hecho , los p u n ta je s para los m ú ltip le s fá rm a c o s p e rm ite n d e te rm in a r la e fica c ia re la tiva de los m ú ltip le s fá rm a co s p ara tra ta r el tu m o r de l in d iv id u o en co n s id e ra c ió n . De hecho , se p re d ice q u e un fá rm a c o con un p u n ta je m a yo r q ue o tro tie n e una e fica c ia m a yo r para tra ta r e l tum o r. S e p re te n d e con el tra ta m ie n to que el fá rm a co p e rm ita d e te n e r o ra le n tiza r el c re c im ie n to del tu m o r y /o d is m in u ir el ta m a ñ o de l tum o r, inc lu so hasta su d esa p a ric ió n . T a m b ié n se p re te n d e con el tra ta m ie n to e v ita r la m e tá s ta s is , la re c id iva o la recaída .
O tra ve n ta ja es que el m é to d o no d e p e n d e de un tip o de cán cer. El m é to d o de la d e sc rip c ió n se p uede e m p le a r en c u a lq u ie r tip o de cán cer, que inc lu ye tu m o r h e m a to ló g ico (p. ej., leu cem ia , lin fo m a) y c á n ce r de ve jig a , m am a, e s tó m a g o , tiro id e s , p rós ta ta , te s tícu lo , h ígado , p án crea s , hueso , p áncreas , riñón, e nd om e trio , m e lan om a , pu lm ón, g ás trico , co lo rre c ta l, p rós ta ta , tu m o re s de ca b e za o cue llo , ce reb ro , n e u ro b la s to m a y c á n c e r de ovario .
En un a sp e c to p re fe rid o , el pac ien te o ind iv id u o es un s e r hum ano .
C a ra c te r iza c ió n d e l tu m o r
La ca ra c te riza c ió n del tu m o r co rre sp o n d e al aná lis is , lo m ás e xh a u s tivo pos ib le , de las a n o m a lía s b io ló g icas o g én ica s (a m p lifica c ió n , e lim in a c io n e s , m u ta c io n e s , e xp re s ió n g é n ica y s im ila re s ) q ue ca ra c te r iza n un d e te rm in a d o tu m o r para un ind iv iduo. En particu la r, se d e te rm ina n las a n o m a lía s en un tu m o r del p ac ien te en com p a ra c ió n con un te jid o norm al del m ism o pac ien te . P re fe rib le m en te , la m u es tra tu m o ra l y la m u es tra n orm a l se p ro p o rc ion an del m ism o tipo de te jido. P ara la c a ra c te r iza c ió n de l tum o r, e stán d isp o n ib le s d ive rsa s te cn o lo g ía s , y e s ta s p ue de n com b ina rse .
La p rim e ra te c n o lo g ía es el a n á lis is g én ico . E ste a n á lis is p ue de lleva rse a cabo m e d ia n te C G H (h ib rid a c ió n g e n ó m ica co m p a ra tiva ), que hace p os ib le c o m p a ra r el A D N tu m o ra l con el A D N n o rm a l de l m ism o ind iv id u o para d e te c ta r a n o m a lía s c ro m o só m ica s , es dec ir, las p é rd ida s o g a n a n c ia s c ro m o só m ica s . Esta te c n o lo g ía es co n o c id a p o r los e xp e rto s en la té cn ica . A m o do de e je m p lo de e ste co n o c im ie n to , se p ueden c ita r los s ig u ie n te s lib ros de re fe re n c ia o re v is io ne s : D av ies e t al. (2005 , C h ro m o so m e R esea rch , 13, 237 -248 ). E s ta te c n o lo g ía ta m b ié n p uede a yu d a r a id e n tif ic a r las tra n s lo ca c io n e s . S e p ue de lle v a r a cab o fá c ilm e n te con b io p s ia s c o n g e la d a s o m a te ria l tu m o ra l inc lu ido en para fina . Los re su ltad o s de C G H se e xp re sa n com o las re lac io ne s de los n ú m e ro s de cop ias en el m a te ria l tu m o ra l y en el te jid o norm al. Se re con oce un u m bra l de 0.5 para d e s c rib ir una g a n a n c ia o una pérd ida . C ua n to m ás a lto es e sta re lac ión , m ás im p orta n te es la a m p litud de la anom alía . P o r tan to , es p rob a b le que una a no m a lía im p orta n te te n g a un im p a c to rea l a n ive l b io ló g ico . S in e m b a rg o , las a n o m a lía s c ro m o só m ica s re p re se n ta n ú n ica m e n te una parte déb il de los o ríg e n e s de la d e s re g u la c ió n de la e xp re s ió n g én ica . Es p o r e sta razón q ue o tra s te c n o lo g ía s son n ecesa rias . C G H tie n e o tra ve n ta ja que co n s is te en ce rtif ica r la p re se n c ia de m u e s tra s tu m o ra le s en el b io e sp é c im e n o b io p s ia tu m o ra l, y e sto s ie m p re q ue se p ue de d e te c ta r una a no m alía .
La se g u n d a te c n o lo g ía que p e rm ite un a n á lis is g e n ó m ico fu n c io n a l co rre sp o n d e a la m e d ic ión de A R N m o m ic ro A R N . La d e te rm in a c ió n de la va r ia c ió n de l n ive l de e xp re s ió n de e s to s A R N se lleva a cabo m e d ia n te la co m p a ra c ió n de los n ive les de e xp re s ió n en un te jid o tu m o ra l y en el co rre sp o n d ie n te te jid o norm al. P o r e je m p lo , en el caso de a d e n o ca rc in o m a de co lon, el co rre sp o n d ie n te te jid o n orm a l es el te jid o m u co so có lico norm al. El a ná lis is de e xp re s ió n g é n ica p e rm ite el e s tu d io de las d e s re g u la c io n e s in d e p e n d ie n te s o d e s re g u la c io n e s d eb ido a a no m a lía s c ro m o só m ica s . D e h echo , la re g u la c ió n de la a c tiv id a d tra n s fo rm a c io n a l de los g e n e s es c o m p le ja e im p lica m u ch o s n ive les de re gu la c ió n : fa c to re s de tra n sc rip c ió n tra ns /c is , p rom oto res , re gu lac ió n de c ro m atin a , y s im ila res . En genera l, to d a s las re g u la c io n e s (so b re e xp re s ió n y su b e x p re s ió n ) se co n s id e ra n con una re lac ió n tu m o r/n o rm a l de al m e no s 2.
E ste u m b ra l d e n o m in a d o “ ca m b io m ú ltip lo ” p ue de ten e r, p o r tan to , un v a lo r p os itivo > 2 o un v a lo r n e g a tivo < -2. El m ism o co n ce p to es a p lica b le a los m ic ro A R N q ue d e se m p e ñ a un pape l im p o rta n te en la re gu lac ió n p o s tra n scrip c io n a l de los genes, p o r lo tan to , para la e xp re s ió n de p ro te ínas. Las te cn o lo g ía s q ue pueden e m p le a rse co m p re n d e n a ná lis is N o rth e rn , m ic ro m a tr ice s de A R N m o A D N c , R T -P C T (en p a rticu la r, R T -P C T c u a n tita tivo ) y s im ila re s . El n ive l de tra n s c rip c ió n p uede d e te rm in a rse a n ive l del A R N m o a n ive l de la p ro te ína cod ifica da . La e xp re s ió n de p ro te ína s p uede e va lu a rse m e d ia n te tra n s fe re n c ia W e s te rn blot, inm un oe nsa yo , h e rra m ie n ta s p ro te ó m ica s o e sp e c tro m e tría de m asa.
E s to s d os tip o s de aná lis is , C G H y d e te rm in a c ió n de e xp re s ió n de A R N , pueden co m p le m e n ta rs e m e d ia n te un a ná lis is de l e s ta d o m u ta c io n a l de los genes. De hecho , la p re se n c ia de la m u ta c ió n que c o n d u ce a una g a n a n c ia o pérd ida fu n c io n a l tie n e un e fe c to im p o rta n te sob re la b io lo g ía del tum o r, sin e s ta r s ie m p re co n e c ta d a a las va ria c io n e s de la e xp re s ió n g é n ica o de l n ú m e ro de co p ia s g én ica s . Se co n o ce q ue m u ch a s m u ta c io n e s tie n e n un e fe c to d irec to sob re la a c tiv id a d de un tra ta m ie n to al in d u c ir re s is te n c ia s o se n s ib ilid a d e s a u m e n ta d a s . P o r e je m p lo , las m u ta c io n e s en el d om in io de la tiro s in a c ina sa de E G F R se a soc ian a m e nu do con la sen s ib ilida d a las m o lécu la s p eq ue ña s que inh iben EG F R , las m u ta c ion es en el gen K R A S se a so c ia n a la re s is te nc ia al tra ta m ie n to de los a n ticu e rp o s m o n o c lo n a le s que se d irigen a E G F R . A d e m á s de l e s ta do m u ta c ion a l, ta m b ié n se p ueden d e te c ta r a lg u n o s S N P. De hecho , S N P puede a so c ia rse ta m b ié n a una g a n a n c ia o p é rd ida fun c io n a l, una re s is te n c ia o una to x ic id a d de un fá rm a co . El e sta do m u ta c io n a l p uede d e te rm in a rse m e d ia n te c u a lq u ie r m é to do con o c id o en la té cn ica , p o r e je m p lo , se cu e n c ia c ió n , m ic ro se cu e n c ia c ió n o h ib rid ac ió n .
En re sum e n, se pueden e m p le a r te c n o lo g ía s g e n ó m ica s de a lto re n d im ie n to para ca ra c te riza r, de la m a ne ra m ás e xh a u s tiva pos ib le , las a n o m a lía s b io ló g ica s de un d e te rm in a d o tu m o r de un ind iv id u o a s e r tra ta d o . Los da tos e xp e rim e n ta le s de cada tu m o r son co m p ila d o s en a rch ivo s b ás ico s que se u tilizan para a p lic a r los a lg o ritm o s que p e rm ite n el cá lcu lo de un p u n ta je para cad a fá rm a co . E s to s a rch ivo s co m p re n d e n el n ú m e ro de co p ia s de g en es , las m u ta c io n e s , los c a m b io s m ú ltip lo s o las in te n s id a d e s de las se ñ a le s (p ro p o rc io n a le s a la can tid a d de tra n s c rip c io n e s o al n ú m e ro de co p ia s g é n ica s ) para el te jid o n o rm a l (In te n s id a d 1 o i1) y p ara el te jid o tu m o ra l ( in te n s id a d 2 o I2). El a n á lis is g e n ó m ico fu n c io n a l p e rm ite la m e d ic ión s im u ltá n e a de 44 000 o m ás (p o r e je m p lo , 244 000 ) se cu e n c ia s de A R N q ue a b a rcan to d o el gen om a . P re fe rib le m en te , se p uede a p lica r un filtro para re te n e r ú n ica m e n te las so n d a s que tie n e n una re lac ió n o ca m b io m ú ltip lo s u p e r io r o in fe rio r a 2 y cu yo p ro m e d io de las in te n s id a d e s I1 e I2 es m a yo r que 100 u n id a d e s de flu o re sc e n c ia (u n id a d e s a rb itra ria s ).
El té rm in o “a n o m a lía s m o le cu la re s ” se re fie re a en la p rese n te m e m o ria a las d ife re n c ia s de e xp re s ió n g én ica (A R N m , m ic ro A R N o e xp re s ió n de p ro te ína s), a una g a n a n c ia o p érd ida del n ú m e ro de cop ias g é n ica s o a la p rese nc ia de una m u ta c ión .
En un a sp ec to p a rticu la r de la d escripc ió n , la ca ra c te riza c ió n e xh a u s tiva de l tu m o r se re e m p la za p o r la ca rac te riza c ió n de los g enes o b je tivo de la base de d a tos de fá rm aco s. En este aspecto , se puede p re p a ra r una m a triz e sp ec ífica para d e te rm in a r el n ive l de e xp re s ió n g é n ica de to d o s los g en es o b je tivo de la base de datos.
B a s e d e d a to s d e fá rm a c o s
P ara el m é to do de la d e sc rip c ió n , es n ece sa rio p ro p o rc io n a r una base de d a tos con una lis ta de los g en es o b je tivo de cada fá rm a co de la base de datos. C om o se e xp licó a n te rio rm en te , un gen o b je tivo de un fá rm a co p uede ser, sin e s ta r lim ita d o a este , c u a lq u ie r gen q u e se d o c u m e n tó co m o im p lica d o en el m e ca n ism o de a cc ión de l fá rm a co , im p lica d o en el m e ta b o lism o del fá rm a co , con una e xp re s ió n g én ica m o d ifica d a en p re se n c ia de l fá rm a co , a so c ia d o con una re s is te n c ia al fá rm a co , a so c ia d o con una to x ic id a d de l fá rm a co . La base de d a to s p ue de p re p a ra rse en fu n c ió n de la b ú sq u e d a en las bases de da tos p úb lica s (com o C TD , D ru gB a nk , P ubM ed, y s im ila re s ) para id e n tif ica r los g en es a so c ia d o s a ca d a fá rm a co . P o r e je m p lo , la base de d a to s p ue de c o n s tru irse en fu n c ió n de los d a tos de C T D (la base de da tos co m p a ra tiva to x ico g e n ó m ica , h ttp ://c td .m d ib l.o rg /) para una se le cc ió n de fá rm a c o s y sus o b je tivo s m o le cu la re s (g enes), re s tr in g id o a la e sp e c ie h u m a n a (ID 9606). E s to s d a tos p ue de n c ru za rse con la in fo rm a c ió n del gen de L o c u s L in k (s ím b o lo de l gen, R e fS eq NM , d e sc rip c ió n de l g e n ) P o r ú ltim o , ca d a in te ra cc ió n fá rm a co /g e n en la base de d a tos p uede ca lifica rse a p a rtir de las p u b lica c io n e s d isp o n ib le s para d e te rm in a r el tip o de in te ra cc io ne s: a lg u n a s in te ra cc io n e s p os itiva s (o b je tivo , se n s ib ilid a d , a c tiv a d o r de l fá rm a co , p o rta d o r de l fá rm a co , in v e rs o r de to x ic id a d , ...), a lg u na s in te ra cc io n e s n eg a tiva s (re s is te n c ia , to x ic id a d , m e ta b o lism o del fá rm aco , apo p tos is , m uerte , ...).
Los g enes id e n tifica d o s p ue de n te n e r d ife re n te s fu n c io n e s e im p orta nc ia s . P o r lo tan to , en un a sp e c to p re fe rido , los g en es o b je tivo se c la s ifica n en tre s ca te go rías : los g en es o b je tivo m a yo re s , los g enes o b je tivo m e n o re s y los g en es de res is tenc ia . La ide n tificac ión de e stos g en es a p a rtir de los d a tos p úb lico s (b ib lio g ra fía s p úb lica s y b ancos de da tos ) y su c la s ifica c ió n en las tre s c a te g o ría s fo rm a n una parte ín te g ra de l p rese n te m é todo . Los g en es o b je tivo m a yo re s son los q ue se ha d e m o s tra d o que tie n e n una cau sa c la ra y un v ín c u lo de e fe c to con el m e ca n ism o de a cc ión del fá rm a co . P o r e je m p lo , el gen H E R 2 se co n s id e ra un gen o b je tiv o m a yo r re sp e c to a tra s tu zu m a b , el gen V E G F A se co n s id e ra un gen o b je tivo m a yo r re sp e c to a b evac izum a b , y s im ila res . Un fá rm a co d e te rm in a d o puede te n e r uno o m á s g en es o b je tivo m a yo re s . E s ta ca te g o ría ta m b ié n inc lu ye los g en es q ue se co n o ce que e stán im p lica d o s en la m e ta b o liza c ió n de l fá rm a co cua nd o se co n o ce q ue los fá rm a co s se a c tivan ú n ica m e n te cua nd o se g en e ra un m e ta b o lito activo . Los g en es o b je tivo m e n o re s son los que se co n s id e ra que su n ive l de re gu lac ió n se m o d ifica en p re se n c ia del fá rm a co , sin un v ín cu lo d ire c to con el m e ca n ism o de a cc ión del fá rm a co . Los g en es de re s is te n c ia c o m p re n d e n los g e n e s que se con oce q ue ind u ce n una re s is te n c ia d ire c ta al fá rm a co , pe ro ta m b ié n los g en es a so c ia d o s a una to x ic id a d im p orta n te . P o r e je m p lo , el gen ERCC1 es un gen o b je tivo de re s is te n c ia p ara el uso de sa le s de p la tino . P o r e je m p lo , a lg u n a s iso fo rm a s de c ito c ro m o P 450 se a so c ia n a una to x ic id a d im p orta n te .
En un a sp e c to p a rtic u la r de la d e sc rip c ió n , los g e n e s o b je tivo c o n s id e ra d o s p ue de n p e rte n e c e r ú n ica m e n te a las d os c a te g o ría s s ig u ie n te s : los g e n e s o b je tivo m a yo re s y los g e n e s de re s is te n c ia .
Los in ve n to re s han e s ta b le c id o una p rim e ra base de d a tos de fá rm a c o s y se d e sc rib e en la T a b la 1. P ara a lg u n o s fá rm a co s , se han ca te g o riza d o los g e n e s o b je tivo .
La b ase de d a to s de fá rm a c o s pue de in c re m e n ta rse en el tra n scu rso de l tie m p o m e d ia n te la c a te g o riza c ió n de los g e n e s o b je tivo de un fá rm a c o y /o m e d ia n te la a d ic ió n de un n u e vo fá rm a co , n u e vo s g e n e s o b je tivo y /o m e d ia n te la inc lu s ió n de d a to s de c o m b in a c ió n (p. e j., c o m b in a c ió n de fá rm a c o s con ra d io te ra p ia o c o m b in a c ió n de fá rm a co s). C u a n to m á s co m p le ta se a la b ase de d a to s de fá rm a co s , m á s e xa c ta es la p re d icc ió n . S in e m b a rg o , el m é to d o para p re d e c ir la e fica c ia re la tiva de los fá rm a co s p ue de lleva rse a cab o al m o m e n to en que la base de d a tos p re lim in a r esté lis ta .
A lg o ritm o
S e ha id e n tif ica d o un a lg o ritm o p ara c a lc u la r un p u n ta je de ca d a fá rm a c o en co n s id e ra c ió n de las c a ra c te r ís tic a s de l tu m o r y los g en es que se con oce que están re lac io na do s con un fá rm a co . E ste cá lcu lo p ue de lleva rse a cabo m e d ia n te so ftw a re s e sp e c ífico s con el uso de los s c rip ts d e sa rro lla d o s ba jo R, p o r e je m p lo , y que p e rm ite n la d e te rm in a c ió n de las fre cu e n c ia s y los v ín cu lo s de a so c ia c ió n e n tre el a rch ivo de g e n e s o b je tivo de los fá rm a co s y el a rch ivo que in tegra los d a tos de l a n á lis is g e n ó m ico p ro d u c to de la in ve s tig a c ió n b io ló g ica de l tu m o r de l ind iv idu o .
El a lg o ritm o p ue de to m a r en co n s id e ra c ió n el s ig u ie n te p ará m e tro :
1) el p o rce n ta je to ta l de d e s re g u la c ió n de los g e n e s o b je tivo de un fá rm a co . P o r lo tan to , la lis ta de g e n e s ob je tivo de un fá rm a co d e te rm in a d o se co m p a ra con la lis ta de g e n e s d e s re g u la d o s para d e te rm in a r e l p o rce n ta je de g e n e s d e s re g u la d o s para este fá rm a co . P o r e je m p lo , si se han id e n tifica d o 10 g e n e s o b je tivo para un fá rm a co d e te rm in a d o y, para un tu m o r d e te rm ina do , se ha d e scu b ie rto que 4 de los 10 g e n e s o b je tivo están d esre gu lad os , e n to n ce s el p o rce n ta je de los g e n e s d e s re g u la d o s p ara e s te fá rm a co es 40 %.
2 ) la e x te n s ió n y el sen tid o (p. e j., s o b re e xp re s ió n o s u b e xp re s ió n ) de d e s re g u la c ió n de los g e n e s o b je tivo d e fin id o s m e d ia n te un ca m b io m ú ltip lo (Fc) y una in te n s id a d p rom ed io (A vg In t). Estos p a rá m e tro s pueden d e fin irse co m o una to ta lid a d de los g e n e s o b je tivo o p a ra cad a c a te g o ría (p. e j., g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s o b je tivo de re s is te nc ia ).
3 ) la p re se n c ia de m u ta c io n e s en los g e n e s o b je tivo que se co n o ce que tie n e n un e fe c to en el fá rm a co d e te rm in a d o .
S e u tiliza un a lg o ritm o p ara c a lc u la r un p u n ta je de cad a fá rm a co de la b ase de d a to s co n s id e ra n d o la c a ra c te riza c ió n de l tu m o r p ara el su je to a s e r tra ta d o .
Un p rim e r a lg o ritm o b ás ico q ue se pue de e m p le a r en el m é to d o es el s igu ien te :
Figure imgf000009_0001
en d on de
W es el p u n ta je de un fá rm a co d e te rm in a d o ;
P es el p o rce n ta je de los g e n e s o b je tiv o de l fá rm a co d e te rm in a d o q ue e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del ind iv idu o ;
z es un co e fic ie n te de m u ltip lica c ió n o p c io n a l a so c ia d o a la p re se n c ia de una m u ta c ión en un gen o b je tivo ; X es sum a;
Fc>2 es el ca m b io m ú ltip lo de cada gen o b je tivo d e s re g u la d o de un fá rm a co d e te rm in a d o con un cam b io m ú ltip lo m a yo r que 2;
n C Fc>2 se re fie re a la ca n tid a d de g e n e s o b je tivo de l fá rm a co d e te rm in a d o con un ca m b io m ú ltip lo m a yo r que 2.
En un a sp e c to p a rtic u la r de e s te a lg o ritm o , Fc>2 es el ca m b io m ú ltip lo de cad a gen o b je tivo so b re e x p re s a d o de un fá rm a c o d e te rm in a d o con un ca m b io m ú ltip lo m a y o r que 2 y n C Fc>2 se p u e de n re fe r ir a la c a n tid a d de g e n e s o b je tivo de l fá rm a co d e te rm in a d o con un c a m b io m ú ltip lo m a yo r que 2 o la can tida d de g en es o b je tivo s o b re e x p re s a d o s del fá rm a co d e te rm in a d o con un ca m b io m ú ltip lo m a yo r q ue 2.
P o r su p ue s to , el a lg o ritm o pue de s e r m ás co m p le jo para to m a r en co n s id e ra c ió n la ca te g o ría de los g e n e s o b je tivo (p. e j., gen o b je tivo m ayo r, gen o b je tivo m e n o r o gen o b je tivo de res is te nc ia ), p o r e je m p lo , m e d ia n te la in trod ucc ión de un co e fic ie n te de m u ltip lica c ió n .
T a l a lg o ritm o m ás c o m p le jo p ue de s e r e l s igu ien te :
Figure imgf000010_0001
en d on de
W es el p un ta je de un fá rm a co d e te rm in a d o ;
P es el p o rce n ta je de los g e n e s o b je tiv o del fá rm a co d e te rm in a d o que e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del ind iv idu o ;
X es sum a;
C M se re fie re al gen o b je tivo m a yo r de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
C m se re fie re a l gen o b je tivo m e n o r de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
C R se re fie re al gen de re s is te n c ia de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
n iC M , n2 C m y naCR son, re spe ctivam en te , la can tida d de g e n e s o b je tivo d e s re g u la d o s con un um bra l d e fin ido de g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia ;
Fcm , FCm y Fc r son el ca m b io m ú ltip lo de ca d a gen m a yo r que el u m bra l d e fin id o para los g en es o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
q 1, q2 y q3 son co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n de g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
z 1, z 2 y z 3 son co e fic ie n te s de m u ltip licac ión o pc io n a le s a so c ia d o s a la p rese nc ia de una m u ta c ión en un gene o b je tivo m a yo r, gen o b je tivo m e n o r y gen de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
P o r e je m p lo , los c o e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n de los g e n e s o b je tivo pue de n e s ta r co m p re n d id o s e n tre 10 y 1000 para los g e n e s o b je tivo m a yo re s , 0.1 y 10 para los g e n e s o b je tivo m e n o re s y 10 a 1000 p a ra los g e n e s de re s is te n c ia . No se e xc lu ye n o tros v a lo re s de co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n .
Los co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n a so c ia d o s a una m u ta c ió n son 1 cua n d o no e x is te m u ta c ión . D e p e n d ie n d o del im p a c to fu n c io n a l de la m u ta c ió n , el co e fic ie n te z p ue de e s ta r c o m p re n d id o , p o r e je m p lo , e n tre 10 y 1000. No se e xc lu ye n o tros v a lo re s de co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n a so c ia d o s a una m u ta c ión .
En un a sp e c to p re fe rid o , el u m b ra l d e fin id o es un c a m b io m ú ltip lo de al m e n o s 2 o m a yo r que 2. S in e m b a rg o , no se e xc lu ye la c o n s id e ra c ió n de un u m b ra l in fe r io r en el p re se n te m é to d o d a d o que un c a m b io m ú ltip lo de 1.5 p u e d e s e r s ig n ifica tivo para a lg u n o s genes.
En un a sp ec to p a rticu la r, FCM, FCm y FCR pueden se r el cam b io m ú ltip lo de cad a gen o b je tivo s o b re e xp re sa d o del fá rm a c o d e te rm in a d o con el u m b ra l d e fin id o y n1C M , n2C m y n3C R se p ue de n re fe r ir a la c a n tid a d de g e n e s o b je tivo de l fá rm a co d e te rm in a d o con el u m bra l d e fin id o o la ca n tid a d de g e n e s o b je tivo so b re e xp re sa d o s de l fá rm a co d e te rm in a d o con el u m bra l de fin id o .
En un a lg o ritm o c o m p le jo a lte rn a tivo , la fó rm u la p u e d e s e r la s igu ien te :
Figure imgf000010_0002
en d o n d e el s ig n ifica d o de W , X , C M , C m , C R , FCM, Fcm, FCR, q i , q 2 , q 3 , z i , z 2 y z 3 son los m ism o s q ue en el a lg o ritm o a n te r io r y PCM, P c my Pc R son el p o rce n ta je de g e n e s de l fá rm a co d e te rm in a d o que e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del ind iv iduo re spe cto a los g en es o b je tivo m a yo res , g e n e s o b je tivo m e no re s y g e n e s de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te . De m a n e ra s im ila r, en un a sp ec to p re fe rid o , el u m bra l d e fin id o es un ca m b io m ú ltip lo de al m e no s 2 o m a yo r que 2. S in e m ba rg o , no se e xc lu ye la con s id e ra c ió n de un u m bra l in fe rio r en el p rese n te m é to do d ado que un cam b io m ú ltip lo de 1.5 pue de s e r s ig n ifica tivo para a lg u n o s genes.
En un a sp ec to p a rticu la r, FCM, FCm y FCR pueden se r el cam b io m ú ltip lo de cad a gen o b je tivo s o b re e xp re sa d o del fá rm a c o d e te rm in a d o con el u m b ra l d e fin id o y n 1C M , n2C m y n3C R se p ue de n re fe r ir a la c a n tid a d de g e n e s o b je tivo de l fá rm a co d e te rm in a d o con el u m bra l d e fin id o o la ca n tid a d de g e n e s o b je tivo so b re e xp re sa d o s de l fá rm a co d e te rm in a d o con el u m bra l de fin id o .
En un a sp e c to p a rticu la r, el a lg o ritm o p ue de to m a r en con s id e ra c ió n la in te ns id ad p ro m e d io o la v a ria c ió n de in te n s id a d . E ste p a rá m e tro ind ica los n ive le s de tra n s c rip c ió n de gen es . De hecho , se p ue de c o n s id e ra r que para un m ism o ca m b io m ú ltip lo de 2, una d e s re g u la c ió n de gen p u e d e te n e r un peso d ife re n te en fu n c ió n de la in te n s id a d de la tra n sc rip c ió n , p o r e je m p lo , 200 /100 en co m p a ra c ió n con 200 000 /100 000.
P o r co n s ig u ie n te , un a lg o ritm o aun m ás co m p le jo p u e d e s e r uno de los s ig u ie n te s :
Figure imgf000011_0001
P c m ( ^ C M F C M X ^ C m ) P c m ( ^ C m F Cm X ^ C m ) ^ C R ^ C R F C R X l n t C R )
W = -------------------------- q1 z1 --------------------------- q2 Z2 - ------------------------- q3 z3
n-,CM n2Cm n3CR
en d o n d e el s ig n ifica d o de W , X , C M , C m , C R , Fcm , Fcm , Fc r , q 1, q 2, q 3, Z1, Z2 y Z3 y Pcm , PCm y Pc r de e s ta r p rese n te son los m ism o s que en el a lg o ritm o a n te r io r y IntCM, In tCm y In tCR son la in te ns id ad de los g en es o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te n c ia , re sp e c tiva m e n te . “ Int” p u e d e s e r la in te n s id a d de la tra n sc rip c ió n del gen en la m u e s tra tu m o ra l, la d ife re n c ia de la tra n s c rip c ió n de l gen e n tre la m u e s tra tu m o ra l y la m u e s tra n o rm a l de l ind iv idu o .
En un a sp ec to a d ic io n a l, el m é to do p uede e n fo ca rse en los g e n e s o b je tivo m a yo re s y los g en es de re s is te nc ia , sin to m a r en co n s id e ra c ió n los g e n e s o b je tivo m e no re s . En este a sp e c to , e l a lg o ritm o p ue de s e r uno de los s ig u ie n te s :
Figure imgf000011_0002
P cm P cm F cm x ^ c m ) P cr P cr F cr x ^ c r )
W = --------------------------------------9 ! z 1 ------------------------------------ q3 z3
r ^ C M n3C R
en d o n d e el s ig n ifica d o de W , X , C M , C R , FCM, FCR, q 1, q3, z 1 y z 3, y PCM, PCR, In tCM, In tCR de e s ta r p re se n te s son los m ism o s que los a lg o ritm o s a n te rio res .
P re fe r ib le m e n te , e l a lg o ritm o s e le cc io n a d o se va lid a con d os m o d e lo s : un m o d e lo re tro sp e c tiv o (p. ej., tu m o re s para los cu a le s se han re a liza d o q u im io te ra p ia s y para los cu a le s se co n o ce la re sp u e s ta a los tra ta m ie n to s ); y un m o de lo p ro sp e c tivo que p e rm ite la e va lu a c ió n de la e fica c ia de un tra ta m ie n to p a rtic u la r en re lac ió n con el pun ta je .
D uran te las p ru e b a s de v a lid a c ió n de a lg o ritm o , se p ue de n a c o ta r a lg u n a s v a ria b le s , en p a rticu la r, los c o e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n , la co n s id e ra c ió n de la in te n s id a d p ro m e d io o no, e l u m b ra l de l ca m b io m ú ltip lo . A d e m á s , d u ra n te esta e ta pa , se p ue de d e te rm in a r si es p re fe rib le u tiliz a r C G H o a n á lis is g e n ó m ico fu n c io n a l, o a m bo s.
El m é to d o ta m b ié n co n s id e ra o tra s v a r ia n te s de l a lg o ritm o que p ue de n p ro p o n e rse , se m a n tie n e el o b je tivo fin a l de c a lc u la r un pun ta je para cada fá rm a co en fun c ión de la ca rac te rís tica de l tu m o r de l ind iv iduo a s e r tra tado , en particu la r, las a n o m a lía s b io ló g ica s y g e n é tica s de l tum o r.
O tro s a sp e c to s y ve n ta ja s de la p re se n te inve n c ió n se d e sc rib irá n en los s ig u ie n te s e je m p los .
E J E M P L O S
E je m p lo 1
A l m o m e n to de d ia g n ó s tico , e l 70 % de los cá n ce re s de pu lm ó n se e n cu e n tra n en e ta p a s ta rd ía s . No son o p e ra b le s y con un re su lta d o c lín ico m alo.
El m é to do de la p rese n te d e sc rip c ió n se ha u tilizad o en un caso de p ac ien te para a yu d a r al m é d ico a s e le cc io n a r el tra ta m ie n to m ás a de cu a d o .
El p a c ie n te era un h o m b re ca u cá s ico de 58 años. P ad e cía un ca rc in o m a de p u lm ó n no m ic ro c ítico (N S C LC ), cT4, N0, M 1. S e han u tiliza d o n ue ve líne as te ra p é u tica s , a sab er, c isp la tin o -G e m za r, taxo te re , nave lb ine , ta xo l-ca rb o p la tin o , ra d io te ra p ia m e d ia s tín ica , IR E S S A , a lim ta , ta rce va y HKI 272 (in h ib id o r de pan Her). Para HKI 272 , se inc lu yó al p a c ie n te en un e n sa yo c lín ico .
HKI 272 co m e n zó en o c tu b re de 2005. La F ig ura 1 m u e s tra N M R del g a n g lio lin fá tico m e d ia s tín ico (C 1 ) y e l nódu lo a d re n a l (C 2). HKI fue e fic ien te ; el p a c ie n te se m a n tu vo en el e s tu d io cas i tre s años. S in e m b a rg o , d e sp u é s de 37 m e se s de HKI 272 , se o b se rvó una e vo lu c ió n de la e n fe rm e d a d (F igu ra 2). A p a re c ió una n ue va m e tá s ta s is de su b c la v ia . Este es uno de los m a yo re s p ro b le m a s en la o n co lo g ía hoy en día, inc lu so si h a y una re sp u e s ta in ic ia l, a m e nu do o cu rre una se g u n d a re s is te n c ia a l tra ta m ie n to . P o r con s ig u ie n te , se to m ó la d ec is ió n de d e te n e r el tra ta m ie n to de HKI 272 dad o que o cu rrió una n ue va m e tá s ta s is . Es im p o rta n te m e n c io n a r que los m é d ico s co n s id e ra ro n , en el m o m e n to , q ue HKI 272 fue la ú ltim a línea te ra p é u tica d isp o n ib le para e ste p ac ien te .
S e re se có la m e tá s ta s is de su b c la v ia y se u tilizó p ara la c re a c ió n de l p e rfil m o le c u la r co m p le to . Los e le m e n to s de la c re a c ió n de l p e rfil fue ro n :
1- co m p a ra c ió n de l te jid o tu m o ra l con el te jid o de l pu lm ó n n o rm a l (T vs N);
2 - h ib rid a c ió n g e n ó m ica co m p a ra tiva (C G H ) (T vs N);
3 - co m p a ra c ió n de e xp re s ió n g én ica (G E ) (T vs N);
4 - c re ac ión de perfil de m ic ro A R N (m iA R N ) (T vs N);
5- S e cu e n c ia c ió n de g en es q ue inc lu ye n EG F R , p53, C T N N B 1, A K T 1, B R A F, K R AS, H R A S , N R A S , P IK 3C A , F B X W 7, EG FR , E R B B 2, KIT, N O T C H 1, P TE N , S T K 11, TP 53, A P C , M E T, RB1, FG F R 2, FG FR 3, JA K 2, T S C 1, T S C 2 , C D K N 2 A , C D K N 2 A , T O P 1, T O P 2 A , P D G F R A , V H L , C D K 4 , JA K 1, TY K .
6 - No se e n co n tra ro n m u ta c io n e s p e rtin e n te s en n in g un o de e s to s g e n e s (p o r e je m p lo , no hubo m u ta c ió n de E G F R ni de o tro s g e n e s ). P o r lo ta n to , las m u ta c io n e s no tu v ie ro n im p a c to en el a lg o ritm o p ara e s to s p ac ien tes . S e u tiliza ron ú n ica m e n te los re su lta d o s p e rtin e n te s o b te n id o s con la e xp re s ió n g én ica .
Luego , se a p licó e l a lg o ritm o de l p re se n te m é to d o en e s to s d a tos para p re d e c ir la e fica c ia de l fá rm a co . S e ca lcu ló un p u n ta je para cad a fá rm a co en fu n c ió n de los d a tos re co p ila d o s . El a lg o ritm o u tiliza d o fue el s igu ien te :
Figure imgf000012_0001
con
W es el p u n ta je de un fá rm a co d e te rm in a d o ;
P es el p o rce n ta je de los g e n e s o b je tiv o de l fá rm a co d e te rm in a d o q ue e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del ind iv idu o ;
z es 1 p o rq u e , en e s te e je m p lo , no se d e te c tó m u ta c ión ;
X es sum a;
Fc>2 es el cam b io m ú ltip lo de cada gen o b je tivo d e s re g u la d o de un fá rm a co d e te rm in a d o con un cam b io m ú ltip lo m a yo r q ue 2;
nCFc>2 se re fie re a la ca n tid a d de g en es o b je tivo de l fá rm a co d e te rm in a d o con un ca m b io m ú ltip lo m a yo r que 2.
La T a b la 2 m u es tra los p u n ta je s ca lcu la do s . Se p uede o b s e rva r q ue los fá rm a co s u tilizad os en las líne as te ra p é u tica s a n te r io re s se a so c ia ro n con p u n ta je s ba jos, a saber, 108 para c isp la tin o , 70 para g em zar, 77 p ara ta xo te re , 147 para taxo l, 82 para ca rb o p la tin o , 66 para Ire ssa y 73 para A lim ta .
En d ic ie m bre 2008, se d e tuvo HKI 272 y se co m e n zó un tra ta m ie n to con una co m b in a c ió n de X e lo d a (3600 m g/d ía , d esde el D ía 1 al D ía 14, cad a 21 d ía s ) y L ap a tin ib (1250 m g/d ía). A l co m ie n zo de e ste tra ta m ie n to , el p ac ien te m ostró una rá p id a e vo lu c ió n de la e n fe rm e d a d y p re se n tó una sa lud d e te rio ra d a . S e ju s tif ic ó lapa tin ib , un in h ib id o r an tiH E R 1 y H E R 2, inc lu so si no se d e tec tó m u ta c ión en EG F R , d ado que E G F e sta ba so b re e xp re sa d o p o r 15 ve ce s en el p a c ie n te y era n ece sa rio para c o n tin u a r HKI 272. De hecho , la so b re e xp re s ió n de E G F en el tu m o r ind u ce una a c tiva c ió n con s ta n te de E G F R , razón p o r la cua l pa re c ía lóg ico a se g u ra r la tra n s ic ió n de H K I272 a o tro a n tiE G F R para cu b rir el m ism o e sp ec tro . Se se le cc io n ó X e lo d a (p u n ta je 555 ) en fu n c ió n de l p un ta je de l a lg o ritm o.
La e n fe rm e d a d fue e s ta b le p ero se o b se rvó una p a rá lis is re curre n te . P o r co n s ig u ie n te , en fe b re ro de 2009, se d ec id ió a g re g a r T io te pa , q ue m o stró el m a yo r p un ta je de l a lg o ritm o (p u n ta je 713). D e sp u é s de d os m e se s de tra ta m ie n to con la co m b in a c ió n X e lo d a (3600 m g /d ía , 5 d ías p o r sem ana, 3 sem a n a s en 4 sem anas), L ap a tin ib (1250 m g /d ía ) y T io te p a (15 -30 m g /d ía , D ías 1 y 2, cad a 4 sem a na s), la e n fe rm e d a d e s ta ba e s ta b le (F igu ra 3). La e n fe rm e d a d se m a n tuvo e s ta b le d u ra n te once m e se s (F igu ra 4), no o cu rrió m ás p a rá lis is re cu rre n te y el p a c ie n te m o stró un e s ta d o g en e ra l bueno .
A d e m á s, el p re se n te m é to d o p e rm ite la d e te rm in a c ió n de las co m b in a c io n e s te ra p é u tica s fu tu ra s . De hecho , d u ra n te el tra ta m ie n to con tra el cáncer, a m e nu do a p a re ce re s is te nc ia . A l m e no s o tros tre s fá rm a co s m o s tra ro n p u n ta je s a ltos y p ueden u tiliza rse en ca so de re s is te n c ia a la co m b in a c ió n X e lo d a , L a p a tin ib y T io te pa , a saber, fo te m u s tin a (p un ta je 627), ritu x im a b (p u n ta je 761 ) y tra b e c te d in a (p u n ta je 376).
M e d ia n te el uso del p re se n te m é to do para se le cc io n a r fá rm aco s, se o b tu v ie ro n re su ltad o s ine spe ra do s . De hecho, sin el p u n ta je q ue p red ice la e fica c ia p o te n c ia l de un fá rm a co p ara un p ac ie n te p a rticu la r, el m é d ico no se le cc io n a ría X e lo d a y T io te pa . De hecho, no hay ind icac ión de e stos fá rm a co s en el c á n c e r de pu lm ón, en p a rticu la r, N S C LC . El p re se n te m é to do p erm itió a lc a n z a r ca to rce m e se s de e s ta b ilida d con un e s ta do g e n e ra l bueno para el pac ien te , m ie n tra s q ue la p ro g n o s is v ita l fu e de so lo pocas se m a n a s al c o m ie n zo de l tra ta m ie n to con la co m b in a c ió n de X e lo d a y T io te pa .
En con c lu s ión , el p re se n te e je m p lo d e m u e s tra el v a lo r de l m é to d o de la p rese n te d e sc rip c ió n para a yu d a r al m é d ico a s e le cc io n a r los fá rm a c o s a d e cu a d o s en fu n c ió n de los d a to s ind iv idu a le s .
De m a ne ra re tro sp e c tiva , el uso de l nue vo m é to do de p re d icc ió n c la ra m e n te d e m o stró q ue to d a s las líneas te ra p é u tica s an te rio res , co m p le ta m e n te ine fic ie n te s , se a so c ia ro n con un p un ta je de p red icc ió n m u y bajo, com o se d esc rib e . E ste es e xa c ta m e n te el o b je to de e ste m é to d o inn o va d o r, p o d e r p ro p o rc io n a r una d e te rm in a c ió n p re d ic tiva de la e fica c ia de fá rm a c o s y, en e ste e je m p lo , h ay una va lid a c ió n p e rfe c ta del con cep to , d ad o q ue to d o s los fá rm a co s in e fic ie n te s u tiliza d o s se v in cu la n a un p u n ta je bajo.
O tros p ac ien tes se som e ten al n ue vo p ro ce d im ie n to y el a lto v a lo r a g re g a d o del p re se n te m é to do es d e m o s tra r que cad a p ac ien te n e ce s ita una co m b in a c ió n ún ica de fá rm a co s . El m é to do parece , p o r lo tan to , e x tre m a d a m e n te p e rtin e n te en el á rea de la se le cc ió n in d iv id u a liza d a de tra ta m ie n to s .
E je m p lo 2
El p a c ie n te te n ía 64 años. P ad e cía un a d e n o ca rc in o m a de los b ro n q u io s T 4 con m e tá s ta s is óse o y p leu ra l. Se han u tiliza d o dos líne as te ra p é u tica s , a saber, c isp la tin o -A lim ta y T a rce va . La p rim e ra línea te ra p é u tica se a so c ió con la e vo lu c ió n de la e n fe rm e d a d y la s e g u n d a fue ine fic ie n te y co n d u jo a una rá p id a e vo luc ión .
Se llevó a cab o una b iops ia de la m u cosa b ronqu ia l no rm a l y una b iops ia tu m o ra l y se utilizó para el a ná lis is m u ta c ion a l m e d ia n te se cu e n c ia c ió n , C G H , a n á lis is de m ic ro A R N y a n á lis is de e xp re s ió n g en óm ica .
El perfil de C G H co m p re n d ió n u m e ro sa s a lte ra c io n e s (p é rd id a o g an an c ia ), lo que d em o stró el e s tado tu m o ra l de la b iopsia .
El a n á lis is m u ta c io n a l q ue inc lu ye los g e n e s com o se e n u m e ra n en el E jem p lo 1 tie n e com o re su lta d o la ide n tificac ión de una m u ta c ió n G 464 V en el gen B R A F (p ro to o n co g é n de s e r in a /tre o n in a p ro te ín a c in a sa B -R af, G e n e ID 673). Esta m u ta c ió n se p o s tu la co m o a c tiva d o ra con una se ñ a liza c ió n m itó tica in trín se ca . P o r lo ta n to , se p od ría c o n te m p la r un tra ta m ie n to con so ra fen ib .
En fun c ión de l a ná lis is de e xp re s ió n gen óm ica , se ca lcu la ro n los p u n ta jes com o se d e ta lla en el E jem p lo 1, y se m u e s tra n en la s ig u ie n te ta b la ú n ica m e n te para a lg u n o s fá rm a co s pertin en tes .
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
P or co n s ig u ie n te , se p ue de o b se rva r que los fá rm a co s u tilizad os en las dos líne as te ra p é u tica s , que no p ro p o rc io n a ro n e fica c ia te ra p é u tica , se a so c ia n con p u n ta je s b a jo s , a sa b e r, 80 p a ra c isp la tin o , 156 p a ra a lim ta y 143 p a ra T a rce va . P o r c o n s ig u ie n te , el m é to d o de la d e sc rip c ió n d e b e ría e v ita r la se le cc ió n de d ich o s tra ta m ie n to s .
A p a rtir de e ne ro de 2010 , se s e le cc io n ó v in o re lb in a , a so c ia d o con un p u n ta je de 290 , pa ra tra ta r al p a c ie n te . A l co m ie n zo , el p a c ie n te te n ía un e s ta d o g e n e ra l m u y e m p e o ra d o . T re s m e se s d e sp u é s , la e n fe rm e d a d e s ta b a e s ta b le , lue g o e vo lu c io n ó . En co n c lu s ió n , si b ien no se s e le cc io n ó el fá rm a co a so c ia d o al m e jo r p un ta je , el fá rm a co se le cc io n a d o m o stró e fica c ia , lo que o to rg ó tre s m e se s de su p e rv ive n c ia .
E je m p lo 3
Un p a c ie n te fue d ia g n o s tica d o , en m a yo de 2007 , con un a d e n o ca rc in o m a de b ro n q u io s p rim a rio con m e tá s ta s is p u lm o n a re s b ila te ra le s y m e tá s ta s is c e re b ra le s a s in to m á tic a s . Se e fe c tu ó un tra ta m ie n to q u irú rg ic o en n o v ie m b re de 2008 y se u tiliza ro n dos lín e a s te ra p é u tica s , a sab e r, tre c e c ic lo s de c isp la tin o -g e m c ita b in a para la p rim e ra líne a y A lim ta p a ra la se g u n d a . La p rim e ra líne a se a so c ió con una re sp u e s ta p a rc ia l s e g u id a p o r una e vo lu c ió n de la e n fe rm e d a d y la se g u n d a líne a se a so c ió ú n ica m e n te con una e vo lu c ió n de la e n fe rm e d a d .
S e lle va ro n a ca b o una b io p s ia b ro n q u ia l n o rm a l y una b io p s ia de m e tá s ta s is p u lm o n a r y se u tiliza ro n p a ra el a n á lis is m u ta c io n a l m e d ia n te se cu e n c ia c ió n , C G H , a n á lis is de m ic ro A R N y a n á lis is de e xp re s ió n g en ó m ica .
El pe rfil de C G H co m p re n d ió n u m e ro sa s a n o m a lía s (p é rd id a o g a n a n c ia a lo la rgo de l g e n o m a ), lo que d e m o s tró el e s ta d o tu m o ra l de la b io p s ia .
El a n á lis is m u ta c io n a l que in c lu ye los g e n e s com o se e n u m e ra n en el E jem p lo 1 no co n d u jo a la id e n tifica c ió n de n in g u n a m u ta c ión .
En fun c ió n de l a ná lis is de e xp re s ió n g en ó m ica , se ca lcu la ro n los p u n ta je s com o se d e ta lla en el E je m p lo 1, y se m u es tra n en la s ig u ie n te ta b la ú n ic a m e n te p a ra a lg u n o s fá rm a c o s p e rtin e n te s .
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.....:
! PEMETREXED DHFR FAS FPGS GART GGH RBM17 .......1...
(Alimta) 10 69) 2.69 0.00 0 ;¡
SLC19A1 TP53 TYMP TYMS (0+1) FAS (-2.
(10.0%) 1 J
En p rim e r lugar, los p u n ta jes a so c ia d o s a los fá rm a co s u tiliza d o s en la p rim e ra y la se g u n d a línea te ra p é u tica son b a jos (G e m c ita b in a = 129; c isp la tin o = 80 y A lim ta = 0). E s to s p un ta jes son co h e re n te s con los d a tos c lín icos o bse rva d os .
S in em bargo , en func ión de esta ta b la de punta je , se se le cc io nó avastin a so c ia d o con un pun ta je de 384. El tra ta m ie n to h ab ía c o m e n z a d o en e n e ro de 2010 y se o b se rvó una m a yo r re sp u e s ta d e s p u é s de d os c ic lo s de tra ta m ie n to , co m o se m o stró con los e scá n e re s de la F igura 5. Esta re spu es ta m a yo r va lid a el p rese n te m é to do y el ben e fic io ind iscu tib le para el pac ien te .
E je m p lo 4
El p ac ie n te te n ía 59 años. P a d e c ía un c a rc in o m a de b ro n q u io s no m ic ro c ítico con m e tá s ta s is a d re n a le s . Se u tiliza ron dos líneas te rap éu tica s , a saber, tres c ic los de c isp la tin o -A lim ta y tre s c ic los de ta xo te re -c isp la tin o -a va s tin . E s ta s líneas te ra p é u tica s se a so c ia ro n con una p rim e ra e ta pa de e s ta b iliza c ió n y luego una e ta pa de e vo lu c ió n de la e n fe rm ed ad . Se lleva ro n a cabo b io p s ia s b ro n q u ia le s tu m o ra le s y se u tiliza ron p ara el a n á lis is m u ta c io n a l m e d ia n te se cu e n c ia c ió n , C G H , a n á lis is de m ic ro A R N y a n á lis is de e xp re s ió n g en óm ica .
El perfil de C G H se m u e s tra en la F igura 6 y co m p re n d e a n o m a lía s c ro m o s ó m ica s en el c ro m o so m a 11.
El a n á lis is m u ta c io n a l que inc lu ye los g en es com o se e nu m eran en el E jem p lo 1 no co n d u jo a la id e n tifica c ió n de n in g u n a m u tac ión .
En fun c ión de l a ná lis is de e xp re s ió n gen óm ica , se ca lcu la ro n los p u n ta jes com o se d e ta lla en el E jem p lo 1, y se m u e s tra n en la s ig u ie n te ta b la ú n ica m e n te para a lg u n o s fá rm a co s pertin en tes .
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/ a f \ i V t b r A (0+1) VEGFA (-2.35) 2.35 0.00 I 0 | (Avastin)
(100.0%)
P o r con s ig u ie n te , los s ig u ie n te s p u n ta jes a so c ia d o s con los fá rm a co s de la p rim era y se g u n d a línea te ra p é u tica : c isp la tin o (48), A lim ta (88), ta x o te re (107 ) y a va s tin (0). E s to s p u n ta je s son co h e re n te s con los d a tos c lín icos .
S in e m b a rg o , o tro s fá rm a c o s se a so c ia n con m e jo re s p un ta jes , p o r e je m p lo , T ra b e c te d in a (512 ), G e m tu z u m a b (232 ) e h id ro x iu re a (179).
E je m p lo 5
El p ac ie n te p ad ec ía un ra b d o m io sa rco m a con m e tá s ta s is p u lm o na re s , lo q ue d e m o stró que el p rese n te m é to do es e fic ien te para p re d e c ir la e fica c ia te ra p é u tica de cu a lq u ie r tipo de tum o r. Esta es una e n fe rm ed ad m e ta s tá s ica e vo lu tiva d e riva d a de un s a rco m a fib ro m ixo id e de un m ú scu lo de l g lú teo . E s te tu m o r in ic ia l se resecó m e d ia n te c iru g ía cu ra tiva en 2006. P os te rio rm e n te , el p ac ie n te d e sa rro lló m e tá s ta s is m e so te lia le s p le u ra le s en 2007. D e sp u é s de se is c ic lo s de tra ta m ie n to con una co m b in a c ió n de A lim ta y c isp la tin o , con una re sp u e s ta m u y m ala, se so m e tió al p a c ie n te a una p le u ra le c to m ía . L uego se d e te c tó una les ión m e ta s tá s ica p u lm o n a r n ueva con una u b icac ión co m p le ta que p roh ib ía la c irug ía .
Se llevaron a cabo una b iops ia del m ú scu lo norm a l y una b io p s ia de m e tá s ta s is p u lm o n a r y se u tilizaron para el a ná lis is m u ta c io n a l m e d ia n te secu e n c ia c ió n , C G H y a n á lis is de e xp re s ió n g en óm ica .
El p e rfil de C G H m o stró una a m p lif ic a c ió n im p o rta n te de l c ro m o so m a 16. C o rre s p o n d e a una a m p lif ic a c ió n de l locus P D G A .
El a n á lis is m u ta c io n a l que inc lu ye los g en es com o se e nu m eran en el E jem p lo 1 no co n d u jo a la id e n tifica c ió n de n in g u n a m u tac ión .
En fun c ión de l a ná lis is de e xp re s ió n gen óm ica , se ca lcu la ro n los p u n ta jes com o se d e ta lla en el E jem p lo 1, y se m u e s tra n en la s ig u ie n te ta b la ú n ica m e n te para a lg u n o s fá rm a co s pertin en tes .
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C ab e d e s ta c a r q ue N ilo tin ib se a so c ia con un a lto p u n ta je de 324 y se co n o c e q u e es a c tivo en la v ía de P D G F R A y P D G F R B . P o r con s ig u ie n te , los inve n to re s e s tu d ia ro n m ás p re c isa m e n te la v ía P D G F y o b tu v ie ro n los s ig u ie n te s re su ltad o s.
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Se p ue de o b s e rva r una a c tiva c ió n m uy s ign ifica tiva .
Los p erfile s de e xp re s ió n g é n ica y C G H se co rro b o ra n para d e s ig n a r la v ía de P D G F com o un im p u lso r im p o rta n te de la tu m o ro g é n e s is p ara e sta les ión . De hecho , P D G F D se s o b re e xp re sa 18 v e c e s en el tu m o r fre n te al te jid o n o rm a l y a c tiva rá el re ce p to r be ta -be ta . C abe m e n c io n a r que P D G F R B ta m b ié n se so b re e xp re sa 3 vece s. P D F G A se s o b re e xp re sa 8 v e ce s y el re ce p to r de P D G F R A se s o b re e xp re sa 10 vece s.
En con jun to , N ilo tin ib p a re ce s e r un buen ca n d id a to de las te ra p ia s d ir ig id a d ad o q ue inh ibe a m b o s recep to re s .
El pac ien te se e ncue n tra a la e sp e ra de la a u to riza c ió n de re gu lac ió n para el tra ta m ie n to con N ilo tin ib . Su m é d ico tra ta n te re co n o c ió e sta e le cc ió n te ra p é u tica .
En con c lu s ión , to d o s los p ac ien tes e s tu d ia d o s se e n co n tra b a n en fa lla te ra p é u tica . P ara to d o s ellos, no hab ía n in g un a e le cc ió n te ra p é u tica m ás, y su e s tado g en era l les p roh ib ía in g re sa r en e n sa yo s c lín icos. C on base en el con se n tim ie n to e sc rito y a so lic itud de oncó lo go s , se a p licó el p rese n te m é todo . El p rese n te m é to do p erm ite la a so c ia c ió n de p un ta jes ba jos de los fá rm a co s u tilizad os en las líneas te ra p é u tica s a n te rio res , lo q ue ilus tra la b uena co rre lac ión e n tre pun ta jes b a jos y la e fica c ia te ra p é u tica . De m a ne ra re tro sp e c tiva , los e xp e rto s p ueden p re v e e r q ue el uso de fá rm a co ine fic ie n te s se pod ría h a b e r e v ita do si se h ub ie ra a p licad o ta l e s tra teg ia , lo que le h ub ie ra a h o rra d o tie m p o al pac ien te. Es im p orta n te d e s ta c a r q ue los p ac ien tes e s tu d ia d o s m o stra ro n p erfile s b as tan te ún icos, lo que d e m u e s tra la p o tenc ia de l co n ce p to de m e d ic in a p e rso n a liza d a . El m é to do se p uede a p lic a r a cu a lq u ie r tip o de tu m o re s s ie m p re que las cé lu las n o rm a le s y las cé lu las tu m o ra le s del m ism o tip o h is to ló g ico se p uedan co m p a ra r para un pac ien te . O tra ve n ta ja es q ue el m é to do p uede b rin d a r una so lu c ió n con un p o ten c ia l b ene fic io te ra p é u tico para to d o s los pac ien tes , m ien tras q ue los m é to d o s a c tu a le s q ue se basan en p rue b as d ia g n ó s tica s con fine s te ra p é u tico s se p ueden a p lica r ú n icam e n te para una can tid a d lim itad a de p a c ie n te s q ue a lb e rg a n una a n o m a lía d e te rm in a d a .
T A B L A 1
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..........I .......... :
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VORINOSTAT 47 AKT1 BAK1 BAX BCL2 :¡ 17 :■BCL2L11 (3.13) CASP2 4.07 3.36 71 |
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Claims (5)

R E IV IN D IC A C IO N E S
1. Un m é to do para p re d e c ir la e fica c ia re la tiva de m ú ltip les fá rm a c o s para tra ta r un c á n c e r en un p ac ien te , que co m p re n d e :
- c a ra c te r iza r las a n o m a lía s m o le cu la re s de una m u e s tra tu m o ra l del p ac ien te en co m p a ra c ió n con una m u e s tra n orm a l de l m ism o pac ien te , m e d ia n te la d e te rm in a c ió n de los g en es e xp re sa d o s de m a ne ra d ife re n c ia l en el tu m o r en com p a ra c ió n con la m ues tra n orm al, y la de tecc ión de la p rese nc ia de una m u ta c ión en un gen , lo que d e te rm in a los g e n e s d e s re g u la d o s en el tum o r;
- p ro p o rc io n a r una base de d a to s que co m p re n d a los g e n e s o b je tivo de cad a fá rm a co de e n tre los m ú ltip le s fá rm a co s ;
en d o n d e los g e n e s o b je tivo de cad a fá rm a co se c la s ifica n en la base de d a tos en:
- los g e n e s o b je tivo m a yo re s (C M ) que se ha d e m o s tra d o que tie n e n una ca u sa c la ra y un v ín c u lo de e fe c to con el m e ca n ism o de a cc ión del fá rm a co ;
- los g e n e s o b je tivo m e n o re s (C m ) que son los que su n ive l de re g u la c ió n se m o d ifica en p re se n c ia del fá rm a co , sin un v ín cu lo d ire c to con el m e ca n ism o de a cc ión de l fá rm a co ; y
- los g en es de re s is te n c ia (C R ) que ind u ce n una re s is te n c ia d irec ta al fá rm a co o están a so c ia d o s a una to x ic id a d im p o rta n te ;
- d e te rm ina r, m e d ia n te un so ftw a re , un pun ta je para cad a fá rm a co de en tre los m ú ltip les fá rm a co s en fun c ión del p o rce n ta je de los g e n e s d e s re g u la d o s e n tre los g e n e s o b je tivo de cad a fá rm a co en la m u e s tra tu m o ra l del p ac ien te , en d onde el p un ta je (W ) de un d e te rm in a d o fá rm a co se d e te rm in a m e d ia n te el s ig u ie n te a lg o ritm o :
r ( ^ C M ^ C M ) ( ^ C m F Cm ) ( ^ C R ^ C R )
w= P ----------------------------- 91 Z 1 -------------------------------- q2 Z2 -i ^ C M
V n9Cm rioCR
Figure imgf000205_0001
o
PCM( ^CM Fcm) Pcm( ^Cm ^Cm ) Pcr( ^CR ^CR )
W = ------------------------- q 1 z 1 ------------------- q2 z2 ---------------------- q3 z3
r ^ C M n2Cm n3CR
o
Figure imgf000205_0002
o
P c m (^CM F c m X ^ C m ) Pcm (^Cm ^Crn X ln ^Cm) ^ C R ^ C R ^CR X ^ C R / w = q i z i q2 z2- q 3 Z 3
n-,CM n2Cm n3CR o
Figure imgf000205_0003
o
Figure imgf000206_0002
o
Figure imgf000206_0001
en d o n d e
W es el p un ta je de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
P es el p o rce n ta je de los g e n e s o b je tiv o del fá rm a co d e te rm in a d o que e s tá n d e s re g u la d o s en el tu m o r del p ac ien te ;
X es sum a;
C M se re fie re a los g e n e s o b je tivo m a yo re s de l fá rm a co d e te rm in a d o ;
C m se re fie re a los g e n e s o b je tivo m e n o re s del fá rm a co d e te rm in a d o ;
C R se re fie re a los g e n e s de re s is te n c ia del fá rm a co d e te rm in a d o ;
n iC M , n2C m y n3C R son, re spe ctivam en te , la can tida d de g e n e s o b je tivo d e s re g u la d o s con un um bra l d e fin ido de g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia ;
Fcm, FCmy FCR son el cam b io m ú ltip lo de cad a gen s u p e r io r al u m bra l d e fin id o para los g en es o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
q i, q 2 y q3 son co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n de g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y g e n e s de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
z i, Z2 y Z3 son c o e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n a so c ia d o s a la p re se n c ia de una m u ta c ión en un gene o b je tivo m ayo r, gen o b je tivo m e n o r y gen de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
In tCM, In tCm e In tCR son la in te n s id a d de g e n e s o b je tivo m a yo re s , g e n e s ob je tivo m e n o re s y g en es de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
PCM, PCm y PCR son el p o rce n ta je de g e n e s de l fá rm a co d e te rm in a d o que están d e s re g u la d o s en el tu m o r del ind iv idu o re sp e c to a los g en es o b je tivo m a yo re s , g e n e s o b je tivo m e n o re s y los g en es de re s is te nc ia , re sp e c tiva m e n te ;
de e se m o do un p u n ta je m á s a lto p re d ice u na e fica c ia re la tiva m a y o r de l fá rm a c o p a ra tra ta r el tu m o r en el p ac ien te .
2. El m é to do seg ún la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e la base de d a to s es la tab la 1.
3. El m é to d o seg ún la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e el u m bra l d e fin id o es un ca m b io m ú ltip lo de al m e n o s 2.
4. El m é to d o seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1-3, en d on de los co e fic ie n te s de m u ltip lica c ió n q 1, q 2 y q3 de los g e n e s o b je tivo e s tá n co m p re n d id o s e n tre 10 y 1 0 0 0 p a ra los g e n e s o b je tivo m a yo re s (q 1), 0 .1 y 1 0 para los g en es o b je tivo m e n o re s (q 2) y 10 a 1 0 0 0 para los g e n e s de re s is te n c ia (q 3).
5. El m é to d o seg ún c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1-4, en d on de los coe fic ie n te s de m u ltip lica c ió n a so c ia d o s a una m u ta c ión z 1, z 2 y z 3 son 1 cua n d o no e x is te m u ta c ión y, en fun c ión de l im p ac to fu n c io n a l de la m u ta c ió n , están co m p re n d id o s e n tre 10 y 1 0 0 0.
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