JP2012533103A - 患者における薬物の有効性を予測する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
・EGFR受容体の突然変異又は増幅及びエルロチニブ/ゲフィチニブ;
・突然変異c−Kit/PDGFRa及びイマチニブ;
・Bcr−Ablの転移及びイマチニブ;
・HER2の増幅及びHER2阻害剤;
・TOP2Aの増幅及びアントラサイクリン;
・PTENの欠損及びmTOR阻害剤;
・FGFR1の増幅及びFGFR1阻害剤;
・ERCC1陰性処置及び白金塩;
・RAS突然変異及び結腸癌の処置など
が効果的でありうる患者選択の構想を説明するのに適している。
− 患者由来の腫瘍又は転移試料の分子異常を、同じ患者由来の正常試料と比較して特性決定すること、ここで、腫瘍における脱制御された遺伝子を決定する;
− 複数の薬物の各薬物についての標的遺伝子を含むデータベースを準備すること;
− 患者由来の腫瘍試料における各薬物についての標的遺伝子の中の脱制御された遺伝子のパーセンテージに原則基づいて複数の薬物の薬物ごとのスコアを決定すること、ここで、より高いスコアが、患者における腫瘍の処置について薬物のより高い相対的有効性を予測している、を含む方法に関する。好ましくは、正常試料は、原発腫瘍に対する正常な組織学的対応物である。
[式中、
Wは、所定の薬物についてのスコアであり;
Pは、患者の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての標的遺伝子のパーセンテージであり;
zは、所定の薬物の標的遺伝子における突然変異の存在に関連する任意の増倍係数であり;
Σは、合計であり;
Fc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての脱制御された各標的遺伝子の倍率変化であり;
nCFc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての標的遺伝子数を指す]
により決定される。
[式中、
Wは、所定の薬物についてのスコアであり;
Pは、患者の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての標的遺伝子のパーセンテージであり;
Σは、合計であり;
CMは、所定の薬物についてのメジャー標的遺伝子を指し;
Cmは、所定の薬物についてのマイナー標的遺伝子を指し;
CRは、所定の薬物についての耐性遺伝子を指し;
n1CM、n2Cm及びn3CRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子について定義された閾値を有する、脱制御された標的遺伝子数であり;
FCM、FCm及びFCRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子について定義された閾値より大きい各遺伝子の倍率変化であり;
q1、q2及びq3は、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子についての任意の増倍係数であり;
z1、z2及びz3は、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子における突然変異の存在に関連する任意の増倍係数である]
により決定される。
[式中、W、Σ、CM、Cm、CR、FCM、FCm、FCR、q1、q2、q3、z1、z2及びz3の意味は、上述のアルゴリズムと同じであり、そして、PCM、PCm及びPCRは、それぞれ、所定の薬物についての、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子に関する、個体の腫瘍において脱制御された遺伝子のパーセンテージである]
により決定される。
[式中、W、Σ、CM、Cm、CR、FCM、FCm、FCR、q1、q2、q3、z1、z2及びz3、並びに、存在する場合のPCM、PCm及びPCRの意味は、上述のアルゴリズムと同じであり、そして、IntCM、IntCm及びIntCRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子についての強度である]
の一つにより決定される。
[式中、W、Σ、CM、CR、FCM、FCR、q1、q3、z1及びz3、並びに、存在する場合のPCM、PCR、IntCM及びIntCRの意味は、上述のアルゴリズムと同じである]
の一つにより決定される。
本発明は、個体レベルに応じて、最適な治療を選択するための新しい構想を提供する。薬物の選択は、処置される個体の腫瘍の、同じ個体由来の正常試料と比較した生物学的特性に基づいている。各薬物についての脱制御された標的遺伝子又はmicroRNAのパーセンテージに原則基づくスコアに基づいて、特定の腫瘍を処置するために個体に対する薬物の相対的有効性を予測することができる。
本発明の目的は、最適な治療戦略の選択の水準を適用することである。最適な治療戦略を選択するために、本発明の方法は、一方で、処置される腫瘍の生物学的データ全体を考慮し、他方で、複数の薬物、好ましくは、全ての既存の薬物(登録又は開発中のいずれか)を考慮する。スコアは、所定の対象について処置される特定の腫瘍の生物学的特性に基づいて、薬物ごとに決定される。このスコアにより、様々な薬物を潜在的有効性が低下する順に順序付けすることができる。医師は、これらのスコアを使用して、所定の対象に対して最適な薬物又は薬物の組み合わせを選択することができる。各薬物と腫瘍の生物学的特性によって決まるスコアを関連付けることができるこのアプローチ法が、本発明の基礎を成す。従って、本発明は、オーダーメイド医療における今日のニーズを満たす可能性が高い。
− 第一のポイントは、個体について所定の腫瘍を特徴付ける生物学的又は遺伝学的異常(増幅、欠損、突然変異、遺伝子発現、microRNA発現など)の可能な限り包括的な分析に対応する。
− 第二のポイントは、薬物と関連することが知られている遺伝子の同定からなる。
− 第三のポイントは、各薬物と個体において処置される腫瘍で検出された異常との関連性を確立することに対応する。アルゴリズムは、薬物と関連することが知られている腫瘍特性及び遺伝子を考慮して、薬物ごとのスコアを算出するために見出された。
腫瘍の特性決定は、個体について所定の腫瘍を特徴付ける生物学的又は遺伝学的異常(増幅、欠損、突然変異、遺伝子発現など)の可能な限り包括的な分析に対応する。特に、異常は、患者由来の腫瘍において、同じ患者の正常組織と比較して決定される。好ましくは、腫瘍試料及び正常試料は、同じ種類の組織から準備される。腫瘍の特性決定のために、いくつかの技術が利用可能であり、これらを組み合わせることができる。
本発明の方法のために、データベースの薬物ごとの標的遺伝子リストを含むデータベースを準備する必要がある。前に説明したとおり、薬物に対する標的遺伝子は、薬物の作用機序に関与する、薬物代謝に関与する、薬物の存在下で遺伝子発現が修飾される、薬物耐性に関連する、薬物毒性に関連すると実証された任意の遺伝子でありうるが、これらに限定されない。各薬物と関連する遺伝子を同定するために、公開データベース(例えば、CTD、DrugBank、PubMedなど)での検索に基づいてデータベースを作成することができる。例えば、ヒト(ID 9606)に限定される薬物及びその分子標的(遺伝子)を選択するために、データベースを、CTD(The Comparative Toxicogenomics Database、http://ctd.mdibl.org/)データに基づいて構築することができる。これらのデータは、LocusLink(遺伝子記号、RefSeq NM、遺伝子の説明)からの遺伝子情報と照合することができる。最後に、利用可能な刊行物から、データベース内のそれぞれの薬物/遺伝子相互作用を特定し、相互作用の種類を決定することができる:いくつかの正の相互作用(標的、感受性、薬物活性化因子、薬物担体、毒性リバーサ(toxicity reverser)…)、いくつかの負の相互作用(耐性、毒性、薬物代謝、アポトーシス、死…)。
アルゴリズムは、薬物と関連することが知られている腫瘍特性及び遺伝子を考慮して、薬物ごとのスコアを算出するために見出された。この算出は、例えば、Rベースのスクリプトを使用して特定のソフトウェアにより実施することができ、薬物についての標的遺伝子ファイルと個体の腫瘍の生物学的研究から得られたゲノム解析のデータを統合するファイルとの頻度及び関連性を決定することができる。
1)薬物の標的遺伝子の脱制御の総パーセンテージ。従って、この薬物についての脱制御された遺伝子のパーセンテージを決定するために、所定の薬物についての標的遺伝子のリストを脱制御された遺伝子のリストと比較する。例えば、所定の薬物について10個の標的遺伝子が同定され、そして、所定の腫瘍について、10個の標的遺伝子の4個が脱制御されたことが見出された場合、この薬物についての脱制御された遺伝子のパーセンテージは40%である。
2)倍率変化(Fc)及び平均強度(AvgInt)により定義される標的遺伝子の脱制御の程度及び識別(例えば、過剰又は過小発現)。これらのパラメーターは、標的遺伝子をまとめて又はカテゴリー(例えば、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性標的遺伝子)ごとに定義することができる。
3)所定の薬物に効果を及ぼすことが知られている、標的遺伝子における突然変異の存在
を考慮することができる。
[式中、
Wは、所定の薬物についてのスコアであり;
Pは、個体の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての標的遺伝子のパーセンテージであり;
zは、標的遺伝子における突然変異の存在に関連する任意の増倍係数であり;
Σは、合計であり;
Fc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての脱制御された各標的遺伝子の倍率変化であり;
nCFc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての標的遺伝子数を指す]
のとおりである。
[式中、
Wは、所定の薬物についてのスコアであり;
Pは、個体の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての標的遺伝子のパーセンテージであり;
Σは、合計であり;
CMは、所定の薬物についてのメジャー標的遺伝子を指し;
Cmは、所定の薬物についてのマイナー標的遺伝子を指し;
CRは、所定の薬物についての耐性遺伝子を指し;
n1CM、n2Cm及びn3CRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子について定義された閾値を有する、脱制御された標的遺伝子数であり;
FCM、FCm及びFCRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子について定義された閾値より大きい各遺伝子の倍率変化であり;
q1、q2及びq3は、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子についての増倍係数であり;
z1、z2及びz3は、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子における突然変異の存在に関連する任意の増倍係数である]
であることができる。
[式中、W、Σ、CM、Cm、CR、FCM、FCm、FCR、q1、q2、q3、z1、z2及びz3の意味は、上述のアルゴリズムと同じであり、そして、PCM、PCm及びPCRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子について、個体の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての遺伝子のパーセンテージである]
であることができる。
[式中、W、Σ、CM、Cm、CR、FCM、FCm、FCR、q1、q2、q3、z1、z2及びz3、並びに、存在する場合のPCM、PCm及びPCRの意味は、上述のアルゴリズムと同じであり、そして、IntCM、IntCm及びIntCRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子についての強度である]
の一つであることができる。「Int」は、腫瘍試料における遺伝子の転写強度、即ち、個体由来の腫瘍試料と正常試料間の遺伝子の転写の差異であることができる。
[式中、W、Σ、CM、CR、FCM、FCR、q1、q3、z1及びz3、並びに、存在する場合のPCM、PCR、IntCM及びIntCRの意味は、上述のアルゴリズムと同じである]
の一つであることができる。
診断時、肺癌の70%は末期である。これらは、臨床転帰不良で手術が不可能である。
1.腫瘍組織対正常肺組織の比較(T対N);
2.比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)(T対N);
3.遺伝子発現(GE)比較(T対N);
4.microRNA(miRNA)プロファイリング(T対N);
5.EGFR、p53、CTNNB1、AKT1、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、PIK3CA、FBXW7、EGFR、ERBB2、KIT、NOTCH1、PTEN、STK11、TP53、APC、MET、RB1、FGFR2、FGFR3、JAK2、TSC1、TSC2、CDKN2A、CDKN2A、TOP1、TOP2A、PDGFRA、VHL、CDK4、JAK1、TYKを含む遺伝子の配列決定
6.関連する突然変異は、これらのいずれの遺伝子においても発見されなかった(例えば、EGFR又は他の遺伝子の突然変異なし)。従って、この患者の場合、突然変異はアルゴリズムに影響を与えなかった。遺伝子発現により得られた関連する結果のみ使用した。
[式中、
Wは、所定の薬物についてのスコアであり;
Pは、個体の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての標的遺伝子のパーセンテージであり;
zは、この実施例において、突然変異は検出されなかったことから、1であり;
Σは、合計であり;
Fc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての脱制御された各標的遺伝子の倍率変化であり;
nCFc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての標的遺伝子数を指す]
のとおりである。
患者は64歳であった。彼は気管支腺癌T4に罹患しており、骨及び胸膜転移を有する。2つの治療方針が、即ち、シスプラチン−アリムタ及びタルセバが用いられた。第一の治療方針は疾患進行を伴ったが、第二のものは有効ではなく急速な進行をもたらした。
患者は、2007年5月に、両側肺転移及び無症候性脳転移を伴う初代気管支腺癌と診断された。外科的処置を2008年11月に実施し、2つの治療方針、即ち、第一の方針としてシスプラチン−ゲムシタビン、そして第二の方針としてアリムタの13サイクルを用いた。第一の方針は、部分応答、その後の疾患の進行をもたらし、第二の方針は疾患の進行のみをもたらした。
患者は59歳であった。彼は、副腎転移を伴う非小細胞気管支癌に罹患している。2つの治療方針、即ち、シスプラチン−アリムタの3サイクル及びタキソテール−シスプラチン−アバスチンの3サイクルが用いられた。これらの治療方針は、第一段階として安定化を、その後、疾患の進行段階をもたらした。
患者は、肺転移を伴う横紋筋肉腫に罹患しており、この患者で、本方法が、あらゆる種類の腫瘍において治療有効性を予測するのに効果的であることを証明する。これは、臀部筋の線維粘液肉腫由来の進化の転移性疾患である。この初期の腫瘍は、2006年に治療的外科手術で切除された。その後、患者は、2007年に腹膜中皮の転移を発症した。6サイクルのアリムタ及びシスプラチンの併用処置は、実際には応答不良であったため、その後、患者は胸膜切除を受けた。その後、新たな肺の転移性病変が、手術ができない込み入った位置に検出された。
非常に大きな活性化を観察することができる。
Claims (14)
- 患者において癌を処置するための複数の薬物の相対的有効性を予測する方法であって、
− 患者由来の腫瘍試料の分子異常を、同じ患者由来の正常試料と比較して特性決定すること、ここで、腫瘍における脱制御された遺伝子を決定する;
− 複数の薬物の各薬物についての標的遺伝子を含むデータベースを準備すること;
− 患者由来の腫瘍試料における各薬物についての標的遺伝子の中の脱制御された遺伝子のパーセンテージに原則基づいて複数の薬物の薬物ごとのスコアを決定すること、ここで、より高いスコアが、患者における腫瘍の処置について薬物のより高い相対的有効性を予測している、を含む方法。 - 腫瘍試料の分子異常を特性決定する工程が、正常試料と比較し、腫瘍において差異的に発現される遺伝子を決定すること、及び/又は、遺伝子コピー数の増加又は減少を決定すること、及び/又は、遺伝子の突然変異の存在を検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍試料の分子異常を特性決定する工程が、差異的に発現される遺伝子及び/又は遺伝子コピー数の増加又は減少の倍率変化(F)を決定すること、そして、場合により、差異的に発現される遺伝子の遺伝子転写(Int)の強度をさらに決定することを含む、請求項2に記載の方法。
- 各薬物についての標的遺伝子が、データベースにおいて、メジャー標的遺伝子(MC)、マイナー標的遺伝子(Mc)及び耐性遺伝子(CR)に分類される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 所定の薬物についてのスコア(W)が、下記のアルゴリズム:
[式中、
Wは、所定の薬物についてのスコアであり;
Pは、患者の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての標的遺伝子のパーセンテージであり;
zは、所定の薬物の標的遺伝子における突然変異の存在に関連する任意の増倍係数であり;
Σは、合計であり;
Fc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての脱制御された各標的遺伝子の倍率変化であり;
nCFc>2は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての標的遺伝子数を指す]
により決定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - Fc>2が、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての過剰発現される各標的遺伝子の倍率変化であり、そして、nCFc>2が、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての標的遺伝子数、又は、2より大きい倍率変化を有する、所定の薬物についての過剰発現される標的遺伝子数のいずれかである、請求項5に記載の方法。
- 所定の薬物についてのスコア(W)が、下記のアルゴリズム:
[式中、
Wは、所定の薬物についてのスコアであり;
Pは、患者の腫瘍において脱制御された、所定の薬物についての標的遺伝子のパーセンテージであり;
Σは、合計であり;
CMは、所定の薬物についてのメジャー標的遺伝子を指し;
Cmは、所定の薬物についてのマイナー標的遺伝子を指し;
CRは、所定の薬物についての耐性遺伝子を指し;
n1CM、n2Cm及びn3CRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子について定義された閾値を有する、脱制御された標的遺伝子数であり;
FCM、FCm及びFCRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子について定義された閾値より大きい各遺伝子の倍率変化であり;
q1、q2及びq3は、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子についての任意の増倍係数であり;
z1、z2及びz3は、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子における突然変異の存在に関連する任意の増倍係数である]
により決定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 所定の薬物についてのスコア(W)が、下記:
[式中、W、Σ、CM、Cm、CR、FCM、FCm、FCR、q1、q2、q3、z1、z2及びz3の意味は上記で定義のとおりであり、そして、PCM、PCm及びPCRは、それぞれ、所定の薬物についての、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子に関する、個体の腫瘍において脱制御された遺伝子のパーセンテージである]
のアルゴリズムにより決定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 所定の薬物についてのスコア(W)が、下記のアルゴリズム:
[式中、W、Σ、CM、Cm、CR、FCM、FCm、FCR、q1、q2、q3、z1、z2及びz3、並びに、存在する場合のPCM、PCm及びPCRの意味は上記で定義のとおりであり、そして、IntCM、IntCm及びIntCRは、それぞれ、メジャー標的遺伝子、マイナー標的遺伝子及び耐性遺伝子についての強度である]
の一つにより決定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 所定の薬物についてのスコア(W)が、下記のアルゴリズム:
[式中、W、Σ、CM、CR、FCM、FCR、q1、q3、z1及びz3、並びに、存在する場合、PCM、PCR、IntCM及びIntCRの意味は、上記で定義のとおりである]
の一つにより決定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - FCM、FCm及びFCRが、定義された閾値を有する、所定の薬物についての過剰発現される各標的遺伝子の倍率変化であり、そして、n1CM、n2Cm及びn3CRが、定義された閾値を有する、所定の薬物についての標的遺伝子数、又は、定義された閾値を有する、所定の薬物についての過剰発現される標的遺伝子数のいずれかである、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 定義された閾値が、少なくとも2又は2より大きい倍率変化である、請求項11に記載の方法。
- 標的遺伝子についての増倍係数が、メジャー標的遺伝子(q1)については、10〜1,000、マイナー標的遺伝子(q2)については、0.1〜10、耐性遺伝子(q3)では、10〜1,000を含みうる、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 突然変異に関連する増倍係数z1、z2及びz3が、突然変異が存在しない場合は、1であり、突然変異の機能的影響に依存して、10〜1,000を含みうる、請求項7〜13のいずれか一項に記載の方法。
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