JP2016537734A - 薬物副作用防止のための個人別たんぱく質損傷情報基盤の薬物選択方法及びシステム - Google Patents
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Abstract
本発明は、個人ゲノムの塩基序列の分析を利用した、個人別たんぱく質損傷情報基盤の個別化型薬物選択方法及びシステムに関し、本発明による方法及びシステムは、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する多様なたんぱく質をコーディングする遺伝子エクソン領域の序列分析を通じて個人別に特定薬物に対する副作用または危険性を予測することができる技術であり、信頼度が高いだけでなく、適用範囲も広い汎用的技術である。
Description
本発明は、個人ゲノムの塩基序列の分析を利用した、個人別たんぱく質損傷情報基盤の個別化薬物選択方法及びシステムに関するものである。
生命工学技術の発展により、現在は、人間の全体のゲノムの塩基序列（ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を分析して、個人別の疾病を予測し、個別化疾病予防及び治療を提供する段階まで到逹した。
最近では、個人ゲノムの塩基序列を比べた結果、染色体の同一の位置に互いに異なる塩基が存在するという事実が明らかになり、このような塩基序列の差異を医薬品に対する個人間の反応差を予測することに利用することになった。例えば、一個人が有する特定ゲノムの塩基序列情報により薬物代謝が遅かったり速いため、薬物に対する効果及び副作用が個人ごとに異なることが出来る。
従って、個人別ゲノムの塩基序列の差を利用して患者に適宜な薬物と用量を選択することができる個人別個別化薬物選択に対する社会的要求が増加しており、単一塩基多型性（Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、ＳＮＰ）などのゲノム情報をマーカーとして活用し、当該マーカーと薬物反応性／薬物副作用などの相関関係に対する研究結果を活用した薬物遺伝学あるいは薬物遺伝体学が浮上している。
薬物遺伝学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）では、一般の人口集団や個人で薬物や化学物質の代謝と反応の差を遺伝学的に分析して予測する。一部の個人で薬物に対して予想した薬物反応以外の反応が現れることもあるが、このような薬物副作用は、治療する疾患の重症度、薬物相互作用、患者の年齢、栄養状態、肝及び腎臓機能、気候や食べ物のような環境的要因にも起因したりもするが、薬物代謝に関連した遺伝的差異、例えば、薬物酵素遺伝子の多型性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）が影響を及ぼすため、これに対する研究が進行されている。
例えば、特許文献１では、晩成の便秘患者でテガセロドの効能を確認するためのバイオマーカーに関する技術を開示しており、薬物遺伝学を利用して、テガセロド（Ｚｅｌｍａｃ（登録商標）／Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標））に対する晩成の便秘患者の反応を予測することができる候補遺伝子を選択することにおいて多型性の影響を評価した。
一方、個人別ゲノムの塩基序列変異と疾病との連関性の調査で、統計を利用して疾病予測マーカーを捜し出すことは容易ではない。統計的有意性を示した大部分の単一塩基多型性が疾病の発生に微弱な影響（ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ １．１〜１．５）を及ぼすと現われただけでなく、イントロン及び遺伝子間領域などに位置しており、その機能的連関性を推論し難いからである（Ｈｉｎｄｏｒｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９；１０６（２３）：９３６２−９３６７）。
従って、単一塩基多型性のようなマーカーを利用した人口集団観察の研究結果に基づいた方法を乗り越えて、個人ゲノムの塩基序列の変異情報を直接活用してこれに伴われるたんぱく質損傷とその生物学的影響に対する理論的推論を行うことで、より有用で信頼できる個人別個別化薬物選択情報を提供する方法論を導入する必要性が強く提起される。
本発明は、上記のような点を鑑みて案出されたもので、個人ゲノムの塩基序列の変異情報を分析し、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する遺伝子塩基序列の変異情報から個人別たんぱく質損傷点数を算出した後、これを薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出することで、個別化薬物選択のための情報を提供する方法及びシステムを提供しようとする。
一様態において、本発明は、個人ゲノムの塩基序列情報から所定薬物または薬物群の薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｄｙｎａｍｉｃｓ）または薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ）に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を決める段階と、前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する段階と、前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する段階とを含む、個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化薬物選択のための情報を提供する方法を提供する。
他の様態において、本発明は、個人に対して適用対象となる薬物または薬物群に対して、前記薬物または薬物群と関連した遺伝子またはたんぱく質と関連した情報検索または抽出が可能なデータベースと、前記データベースにアクセス可能な通信部と、前記情報に基づいて前記薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を算出する第１算出モジュールと、前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する第２算出モジュールと、前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する第３算出モジュールと、前記算出モジュールで算出した算出値を表示する表示部とを含む、個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化薬物選択システムを提供する。
他の様態において、本発明は、個人ゲノムの塩基序列情報から所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を入手する段階と、前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する段階と、前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する段階とを含む動作を行うプロセッサを実行させる実行モジュールを含む、コンピューター読取り可能な媒体を提供する。
本発明の個人ゲノムの塩基序列の変異情報に基盤を置いた個人別個別化薬物選択方法及びシステムは、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する多様なたんぱく質をコーディングする遺伝子のエクソン領域の序列分析を通じて個人別に特定薬物に対する反応性を予測することができる技術として信頼度が高いだけでなく、適用範囲も全範囲の薬物として拡張可能な汎用的技術である。即ち、本発明の方法及びシステムは、薬物の代謝、作用または副作用などと関連して、薬力学または薬動学に関与するたんぱく質情報を獲得することができる全ての薬物に対して適用可能な汎用的技術である。
また、既存の薬物ゲノムの研究方法は、薬物−遺伝子の関係対別に研究を行わなければならないが、対の個数は、薬物数と遺伝子マーカー数の倍に比例して増加するので、数多くの薬物−遺伝子関係対を全て研究することは、現実的に不可能に近く、充分な根拠資料
が生成されない状況であり、研究対象群の選定と人口集団間の差異による統計的誤謬も大きい一方、本発明の方法は、分子水準の研究及び分析結果を直接個別化薬物治療に適用するので、ほぼ全ての薬物−遺伝子関係対に対する根拠を確保することができるという長所があり、人口集団間の差異に大きな影響を受けずに適用することができるという長所がある。
が生成されない状況であり、研究対象群の選定と人口集団間の差異による統計的誤謬も大きい一方、本発明の方法は、分子水準の研究及び分析結果を直接個別化薬物治療に適用するので、ほぼ全ての薬物−遺伝子関係対に対する根拠を確保することができるという長所があり、人口集団間の差異に大きな影響を受けずに適用することができるという長所がある。
本発明による方法及びシステムを利用する場合、選択された一つの薬物、選択が必要な二つ以上の薬物、または特定医学的状態で使用可能な同一の薬物群に属するいくつかの比較対象薬物の中で効果的に個人別個別化薬物の選択を行うことができ、薬物の副作用または危険性を事前に予測することで、個人に適用する薬物間の優先順位または薬物の使用可否を決めることに使用することができる。
さらに、薬物−たんぱく質の相互関係に対する新しい知識が発見されるか提供される場合、これは、本発明の方法に容易に追加して適用することができるので、今後の研究結果情報の蓄積により、さらに向上した個別化薬物治療方法が提供されることができるという長所がある。
本発明は、個人ゲノムの塩基序列の変異情報の分析を通じて個人別に特定疾患の治療のための薬物治療において、個人個別化に安全性の高い薬物と用量／用法を選択することができるという発見に基づいたものである。
一様態において、本発明は、個人ゲノムの塩基序列情報から所定薬物または薬物群の薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｄｙｎａｍｉｃｓ）または薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ）に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を決める段階と、前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する段階と、前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する段階とを含む、個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化薬物選択のための情報を提供する方法に関する。
本発明の方法において、一情報として使用される遺伝子塩基序列変異は、個人の遺伝子塩基序列の変異または多型性を称する。本発明において、遺伝子塩基序列変異または多型性は、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学と関連したたんぱく質をコーディングする遺伝子の特にエクソン（ｅｘｏｎ）部位で発生するが、これに制限されない。
本発明で使用された用語「塩基序列の変異情報」は、遺伝子のエクソンを構成する塩基の置換、付加または欠失に関する情報を意味する。このような塩基の置換、付加、または欠失は、様々な原因によって発生し得て、例えば、染色体の突然変異、切断、欠失、重複、逆位及び／または転座を含む構造的差異によることが出来る。
他の側面において、塩基序列の多型性とは、ゲノム上に存在する塩基序列の個人間の差異を言うもので、塩基序列多型性において、その数が最も多いものは、単一塩基多型性（Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、ＳＮＰ）であり、これは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇからなる塩基序列のうち一つの塩基に個人間の差異があるものである。塩基序列多型性は、ＳＮＰを含み、ＳＮＶ（Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）、ＳＴＲＰ（ｓｈｏｒｔ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、またはＶＮＴＲ（ｖａｒｉｏｕｓ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ）及びＣＮＶ（Ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む多数体（ｐｏｌｙａｌｌｅｉｃ）変異の形態で表れることが出来る。
Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）、ＳＴＲＰ（ｓｈｏｒｔ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、またはＶＮＴＲ（ｖａｒｉｏｕｓ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ）及びＣＮＶ（Ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む多数体（ｐｏｌｙａｌｌｅｉｃ）変異の形態で表れることが出来る。
本発明の方法において、個人ゲノムで発見される塩基序列変異または多型性情報は、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学と関連したたんぱく質と関連して収集される。即ち、本発明の方法に使用される塩基序列の変異情報は、得られた個人のゲノムの塩基序列情報のうち特定疾患の治療に効果のある薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する一つ以上の遺伝子、例えば、薬物と関連した標的（ｔａｒｇｅｔ）たんぱく質、薬物代謝に関与する酵素（ｅｎｚｙｍｅ）たんぱく質、輸送体たんぱく質（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）及び運搬体（ｃａｒｒｉｅｒ）たんぱく質をコーディングする遺伝子の特にエクソン領域で発見する変異情報であるが、これに制限されない。
本発明で使用された用語「薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ、ｐｋ）または薬動学的パラメータ」は、一定時間の間に薬物の体内における吸収、移動、分布、転換、排出と関連した薬物の特性をいうもので、薬物の分布容積（Ｖｄ）、クリアランス率（ＣＬ）、生体利用率（Ｆ）、吸収速度定数（ｋａ）、または最大血中薬物濃度（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、Ｃｍａｘ）、最大血中薬物濃度の到達時間（ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｍａｘｉｍｕｍ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、Ｔｍａｘ）、一定時間の間の血中薬物濃度変化に対するグラフ下の面積（ＡＵＣ、Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）測定などを含む。
本発明で使用された用語「薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）または薬力学的パラメータ」は、薬物の生体に対する生理学的及び生化学的作用と、その作用機序、即ち、薬物が起こす生体の反応または効果と関連した特徴をいう。
所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する遺伝子リストを下記の表１ないし表１５に示した。さらに具体的に、米国疾病統制予防国（ＣＤＣ）で発行した一報告書（Ｈｅａｌｔｈ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、２０１１、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））で提供する２００５〜２００８年間で米国で最もよく処方される上位１５位の薬物群を標準薬物分類コードであるＡＴＣコードにマッピングして抽出した９２０個の薬物に対して、ＤｒｕｇＢａｎｋ ｖｅｒ ３．０及びＫＥＧＧ Ｄｒｕｇデータベースで少なくとも一つ以上の薬力学または薬動学関連遺伝子が知られた３９５個の薬物と、当該薬物−遺伝子対の構成を下記の表１ないし表１５に表した。下記の表１ないし表１５の遺伝子／たんぱく質は、ＨＧＮＣ（ＨＵＧＯ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の命名法によって表示した(Gray KA, Daugherty LC, Gordon SM, Seal RL, Wright MW, Bruford EA. genenames.org: the HGNC resources in 2013. Nucleic Acids Res. 2013 Jan;41(Database issue):D545-52. doi: 10.1093/nar/gks1066. Epub 2012 Nov 17 PMID:23161694)。
また、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する遺伝子／たんぱく質情報は、ＤｒｕｇＢａｎｋ(http://www.drugbank.ca/)、ＫＥＧＧ Ｄｒｕｇ(http://www.genome.jp/kegg/drug/)またはＰｈａｒｍＧＫＢ(https://www.pharmgkb.org/)などのような
データベースから得られ、下記の表１ないし表１５は例示であるだけで、これに制限されない。
データベースから得られ、下記の表１ないし表１５は例示であるだけで、これに制限されない。
本発明で使用される個人のゲノムの塩基序列情報は、公知された塩基序列分析法を利用して決められ、また、常用化されたサービスを提供するＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、ＢＧＩ（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｋｎｏｍｅ、Ｍａｃｒｏｇｅｎ、ＤＮＡＬｉｎｋなどのサービスを利用する事ができるが、これに制限されない。
本発明において、個人のゲノムの塩基序列に存在する遺伝子塩基序列の変異情報は、多様な方法を利用して抽出してもよく、参照群、例えば、ＨＧ１９のゲノムの塩基序列との序列比較プログラム、例えば、ANNOVAR(Wang et al., Nucleic Acids Research, 2010; 38(16): e164), SVA(Sequence Variant Analyzer) (Ge et al., Bioinformatics. 2011; 27(14): 1998-2000), BreakDancer(Chen et al., Nat Methods. 2009 Sep; 6(9):677-81),などを利用した塩基序列の比較分析を通じて得ることが出来る。
前記遺伝子塩基序列の変異情報は、コンピューターシステムを通じて受付／得られ、このような側面において、本発明の方法は、遺伝子変異情報をコンピューターシステムで受け付ける段階をさらに含む。本発明で使用されるコンピューターシステムは、前記特定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する遺伝子、例えば、薬物と関連した標的たんぱく質、薬物代謝に関与する酵素たんぱく質、輸送体たんぱく質または運搬体たんぱく質などをコーディングする遺伝子に関する情報を含む一つ以上のデータベースを含むか、データベースにアクセス可能である。このようなデータベースは、例えば、 DrugBank (http://www.drugbank.ca/), KEGG Drug (http://www.genome.jp/kegg/drug/), PharmGKB (http://www.pharmgkb.org/)などを含む遺伝子／たんぱく質／薬物−たんぱく質の相互作
用などに関する情報を提供する公開または非公開データベースまたは知識ベースを含むが、これに制限されない。
用などに関する情報を提供する公開または非公開データベースまたは知識ベースを含むが、これに制限されない。
本発明で所定薬物または薬物群は、使用者が入力した情報、処方（せん）から入力された情報、または特定疾患に治療効果のある薬物に対する情報を含むデータベースから入力
された情報である。前記処方せんは、電子処方せんを含み、これに制限されない。
された情報である。前記処方せんは、電子処方せんを含み、これに制限されない。
本発明で使用された用語「遺伝子塩基序列の変異点数」とは、ゲノムの塩基序列変異がたんぱく質をコーディングする遺伝子のエクソン部位から発見された時、このような個別変異が当該遺伝子がコーディングするたんぱく質のアミノ酸序列変異（置換、付加または欠失）または転写調節変異をもたらし、当該たんぱく質の構造及び／または機能に有意な変化あるいは損傷を誘発する程度を数値化した点数をいい、前記遺伝子塩基序列の変異点数は、ゲノムの塩基序列上でアミノ酸の進化論的保存程度、変形されたアミノ酸の物理的特性による当該たんぱく質の構造や機能の変化に及ぶ程度などを考慮して算出する。
本発明による個人別たんぱく質損傷点数及び個人別薬物点数算出に使用される遺伝子塩基序列の変異点数は、当業界に公知された方法を利用して算出する。例えば、ＳＩＦＴ(Sorting Intolerant From Tolerant, Pauline C et al., Genome Res. 2001 May; 11(5): 863-874; Pauline C et al., Genome Res. 2002 March; 12(3): 436-446; Jing Hul et al., Genome Biol. 2012; 13(2): R9), PolyPhen, PolyPhen-2 (Polymorphism Phenotyping, Ramensky V et al., Nucleic Acids Res. 2002 September 1; 30(17): 3894-3900; Adzhubei IA et al., Nat Methods 7(4):248-249 (2010)), MAPP (Eric A. et al., Multivariate Analysis of Protein Polymorphism, Genome Research 2005;15:978-986), Logre
(Log R Pfam E-value, Clifford R.J et al., Bioinformatics 2004;20:1006-1014), Mutation Assessor (Reva B et al., Genome Biol. 2007;8:R232, http://mutationassessor.org/), Condel (Gonzalez-Perez A et al.,The American Journal of Human Genetics 2011;88:440-449, http://bg.upf.edu/fannsdb/), GERP (Cooper et al., Genomic Evolutionary Rate Profiling, Genome Res. 2005;15:901-913, http://mendel.stanford.edu/SidowLab/downloads/gerp/), CADD (Combined Annotation-Dependent Depletion, http://cadd.gs.washington.edu/), MutationTaster, MutationTaster2 (Schwarz et al., MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nature Methods 2014;11:361-362, http://www.mutationtaster.org/), PROVEAN (Choi et al., PLoS One. 2012;7(10):e46688), PMut (Ferrer-Costa et al., Proteins 2004;57(4):811-819, http://mmb.pcb.ub.es/PMut/), CEO (Combinatorial Entropy Optimization, Reva et al., Genome Biol 2007;8(11):R232), SNPeffect (Reumers et al., Bioinformatics. 2006;22(17):2183-2185, http://snpeffect.vib.be), fathmm (Shihab et al., Functional Analysis through Hidden Markov Models, Hum Mutat 2013;34:57-65, http://fathmm.biocompute.org.uk/)などのようなアルゴリズムを利用して、遺伝子塩基序列の変異情報から遺伝
子塩基序列の変異点数を算出する事ができるが、これに制限されない。
(Log R Pfam E-value, Clifford R.J et al., Bioinformatics 2004;20:1006-1014), Mutation Assessor (Reva B et al., Genome Biol. 2007;8:R232, http://mutationassessor.org/), Condel (Gonzalez-Perez A et al.,The American Journal of Human Genetics 2011;88:440-449, http://bg.upf.edu/fannsdb/), GERP (Cooper et al., Genomic Evolutionary Rate Profiling, Genome Res. 2005;15:901-913, http://mendel.stanford.edu/SidowLab/downloads/gerp/), CADD (Combined Annotation-Dependent Depletion, http://cadd.gs.washington.edu/), MutationTaster, MutationTaster2 (Schwarz et al., MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nature Methods 2014;11:361-362, http://www.mutationtaster.org/), PROVEAN (Choi et al., PLoS One. 2012;7(10):e46688), PMut (Ferrer-Costa et al., Proteins 2004;57(4):811-819, http://mmb.pcb.ub.es/PMut/), CEO (Combinatorial Entropy Optimization, Reva et al., Genome Biol 2007;8(11):R232), SNPeffect (Reumers et al., Bioinformatics. 2006;22(17):2183-2185, http://snpeffect.vib.be), fathmm (Shihab et al., Functional Analysis through Hidden Markov Models, Hum Mutat 2013;34:57-65, http://fathmm.biocompute.org.uk/)などのようなアルゴリズムを利用して、遺伝子塩基序列の変異情報から遺伝
子塩基序列の変異点数を算出する事ができるが、これに制限されない。
上述したアルゴリズムの目的は、それぞれの遺伝子塩基序列変異がたんぱく質機能にどれほどの影響を及ぼし、この影響がたんぱく質にどれほどの損傷を与えるか、あるいは特別な影響がないかを選別するためである。これらは、基本的に個別の遺伝子の塩基序列変異がもたらす当該遺伝子がコーディングするたんぱく質のアミノ酸序列及び関連変化を判断することで、当該たんぱく質の構造及び／または機能に及ぼす影響を判断するという点で、共通点がある。
本発明による一具現例では、個別遺伝子塩基序列の変異点数を算出するために、ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ Ｆｒｏｍ Ｔｏｌｅｒａｎｔ）アルゴリズムを利用した。ＳＩＦＴアルゴリズムの場合、例えば、ＶＣＦ（Ｖａｒｉａｎｔ Ｃａｌｌ Ｆｏｒｍａｔ）形式ファイルで遺伝子塩基序列の変異情報の入力を受けて、それぞれの遺伝子塩基序列変異が当該遺伝子を損傷させる程度を点数化する。ＳＩＦＴアルゴリズムの場合、算出点数が０に近いほど、当該遺伝子がコーディングするたんぱく質の損傷が激しく当該機能が損傷されたと判断し、１に近いほど当該遺伝子がコーディングするたんぱく質が正常機能を維持していると判断する。
また、他のアルゴリズムであるＰｏｌｙＰｈｅｎ−２の場合、算出点数が高いほど当該遺伝子がコーディングするたんぱく質の機能的損傷程度が大きいと判断する。
最近では、ＳＩＦＴ、Ｐｏｌｙｐｈｅｎ２、ＭＡＰＰ、Ｌｏｇｒｅ、Ｍｕｔａｔｉｏｎ
Ａｓｓｅｓｓｏｒを互いに比較して総合し、Ｃｏｎｄｅｌアルゴリズムを提示した研究(Gonzalez-Perez, A. & Lopez-Bigas, N. Improving the assessment of the outcome of
nonsynonymous SNVs with a consensus deleteriousness score, Condel. The American
Journal of Human Genetics, 2011;88(4):440-449.)が発表され、前記研究では、たんぱく質に損傷を与える遺伝子塩基序列変異及び影響の少ない遺伝子塩基序列変異と関連して、公知されたデータの集合であるＨｕｍＶａｒとＨｕｍＤｉｖ(Adzhubei, IA et al., A method and server for predicting damaging missense mutations. Nature methods, 2010;7(4):248-249) を使用して前記五つのアルゴリズムを比較した。その結果、ＨｕｍＶ
ａｒの９７．９％のたんぱく質損傷を起こす遺伝子塩基序列変異と９７．３％の影響の少ない遺伝子塩基序列変異が前記五つのアルゴリズムのうち少なくとも三つのアルゴリズムで同一に感知され、ＨｕｍＤｉｖの９９．７％のたんぱく質損傷を起こす遺伝子塩基序列変異と９８．８％の影響の少ない遺伝子塩基序列変異が前記五つのアルゴリズムのうち少なくとも三つのアルゴリズムで同一に感知された。また、前記ＨｕｍＤｉｖとＨｕｍＶａｒに対して、前記五つのアルゴリズムと各アルゴリズムを統合して計算した結果の正確度を表すＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ）曲線をかいた結果、非常に高い水準（６９％〜８８．２％）でＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ）一致度を示すことを確認した。即ち、上述した多様なアルゴリズムは、その算出方法は異なっても、算出した遺伝子塩基序列の変異点数は互いに有意に相関したものである。従って、上述したアルゴリズム、またはアルゴリズムを応用した方法を適用して算出した遺伝子塩基序列の変異点数を本発明による個人別たんぱく質損傷点数及び個人別薬物点数算出段階に適用することは、各遺伝子塩基序列の変異点数を算出する互いに異なるアルゴリズムの種類に関係なく本発明の範囲に属する。
Ａｓｓｅｓｓｏｒを互いに比較して総合し、Ｃｏｎｄｅｌアルゴリズムを提示した研究(Gonzalez-Perez, A. & Lopez-Bigas, N. Improving the assessment of the outcome of
nonsynonymous SNVs with a consensus deleteriousness score, Condel. The American
Journal of Human Genetics, 2011;88(4):440-449.)が発表され、前記研究では、たんぱく質に損傷を与える遺伝子塩基序列変異及び影響の少ない遺伝子塩基序列変異と関連して、公知されたデータの集合であるＨｕｍＶａｒとＨｕｍＤｉｖ(Adzhubei, IA et al., A method and server for predicting damaging missense mutations. Nature methods, 2010;7(4):248-249) を使用して前記五つのアルゴリズムを比較した。その結果、ＨｕｍＶ
ａｒの９７．９％のたんぱく質損傷を起こす遺伝子塩基序列変異と９７．３％の影響の少ない遺伝子塩基序列変異が前記五つのアルゴリズムのうち少なくとも三つのアルゴリズムで同一に感知され、ＨｕｍＤｉｖの９９．７％のたんぱく質損傷を起こす遺伝子塩基序列変異と９８．８％の影響の少ない遺伝子塩基序列変異が前記五つのアルゴリズムのうち少なくとも三つのアルゴリズムで同一に感知された。また、前記ＨｕｍＤｉｖとＨｕｍＶａｒに対して、前記五つのアルゴリズムと各アルゴリズムを統合して計算した結果の正確度を表すＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ）曲線をかいた結果、非常に高い水準（６９％〜８８．２％）でＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ）一致度を示すことを確認した。即ち、上述した多様なアルゴリズムは、その算出方法は異なっても、算出した遺伝子塩基序列の変異点数は互いに有意に相関したものである。従って、上述したアルゴリズム、またはアルゴリズムを応用した方法を適用して算出した遺伝子塩基序列の変異点数を本発明による個人別たんぱく質損傷点数及び個人別薬物点数算出段階に適用することは、各遺伝子塩基序列の変異点数を算出する互いに異なるアルゴリズムの種類に関係なく本発明の範囲に属する。
遺伝子塩基序列変異がたんぱく質をコーディングする遺伝子のエクソン部位に発生する場合、たんぱく質の構造及び／または機能に直接的な影響を及ぼし得る。従って、前記遺伝子塩基序列の変異情報をたんぱく質機能損傷程度と関連付けられる。このような側面において、本発明の方法は、次の段階で上述した遺伝子塩基序列の変異点数を基盤として個人別たんぱく質損傷点数を算出する。
本発明で使用された用語「たんぱく質損傷点数」とは、一つのたんぱく質をコーディングする遺伝子部位に二つ以上の有意な塩基序列変異が発見され、一つのたんぱく質が二つ以上の遺伝子塩基序列の変異点数を持つ場合、前記遺伝子塩基序列の変異点数を総合して計算された点数をいい、もしたんぱく質をコーディングする遺伝子部位に有意な塩基序列変異が一つである場合は、遺伝子塩基序列の変異点数とたんぱく質損傷点数が同一である。この時、たんぱく質をコーディングする遺伝子塩基序列変異が二つ以上である場合、たんぱく質損傷点数は、各変異別に計算された遺伝子塩基序列の変異点数の平均値で計算され、このような平均値は、例えば、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、四分平均、二次平均、切削平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、白分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中央範囲、中心傾向度（ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｔｅｎｄｅｎｃｙ）、単純積またはが加重積、または前記算出値の関数演算で計算するが、これに制限されない。
本発明による一具現例においては、下記数式１によってたんぱく質損傷点数を算出し、
下記数式１は、多様な変形が可能であるので、これに制限されない。
下記数式１は、多様な変形が可能であるので、これに制限されない。
前記数式１において、Ｓｇは、遺伝子ｇがコーディングするたんぱく質のたんぱく質損傷点数、ｎは、前記遺伝子ｇの塩基序列変異のうち分析対象の塩基序列変異の数、ｖｉは、ｉ番目の遺伝子塩基序列変異の遺伝子塩基序列の変異点数であり、ｐは、０でない実数である。前記数式１において、前記ｐの値が１である時は算術平均、前記ｐの値が−１である時は調和平均となり、前記ｐの値が０に近くなる極限の場合は幾何平均となる。
本発明によるまた他の一具現例においては、下記数式２によってたんぱく質損傷点数を算出した。
前記数式２において、Ｓｇは、遺伝子ｇがコーディングするたんぱく質のたんぱく質損傷点数、ｎは、前記遺伝子ｇの塩基序列変異のうち分析対象の塩基序列変異の数、ｖｉは、ｉ番目の遺伝子塩基序列変異の遺伝子塩基序列の変異点数、ｗｉは、前記ｖｉに付与する加重値である。全ての加重値ｗｉが同じ値を有する場合、前記たんぱく質損傷点数Ｓｇは、前記遺伝子塩基序列の変異点数ｖｉの幾何平均値となる。前記加重値は、当該たんぱく質の種類、当該たんぱく質の薬動学的または薬力学的分類、当該薬物酵素たんぱく質の薬動学的パラメータ、人口集団または人種別分布を考慮して付与する。
本発明で使用された用語「薬物酵素たんぱく質の薬動学的パラメータ」は、Ｖｍａｘ、Ｋｍ、Ｋｃａｔ／Ｋｍなどを含む。Ｖｍａｘは、基質濃度が非常に高い時の最大酵素反応速度であり、Ｋｍは、当該反応を１／２Ｖｍａｘに到逹させる基質の濃度である。Ｋｍは、当該酵素と当該基質間の親和度とみることができ、Ｋｍが小さいほど当該酵素と当該基質間の結合が強い。酵素の代謝回転数とも呼ばれるＫｃａｔは、当該酵素が最大速度で活動している時、各酵素活性部位当たり１秒の時間に代謝される基質分子の個数を意味し、当該酵素反応が実際どれほど速く起こるかを意味する。
本発明の方法は、次の段階で上述したたんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する。
本発明で使用された用語「薬物点数」とは、所定の薬物が与えられた時、当該薬物の薬力学または薬動学に関与する標的たんぱく質、薬物代謝に関与する酵素たんぱく質、輸送
体たんぱく質または運搬体たんぱく質を探し出し、当該たんぱく質のたんぱく質損傷点数を計算した後、これを再び総合して一つの薬物に対して算出した値をいう。
体たんぱく質または運搬体たんぱく質を探し出し、当該たんぱく質のたんぱく質損傷点数を計算した後、これを再び総合して一つの薬物に対して算出した値をいう。
本発明で薬物点数は、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与するたんぱく質の損傷が二つ以上である場合、前記たんぱく質損傷点数の平均値で計算され、このような平均値は、例えば、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、四分平均、二次平均、切削平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、白分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中央範囲、中心傾向度（ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｔｅｎｄｅｎｃｙ）、単純積または加重積、または前記算出値の関数演算で計算するが、これに制限されない。
前記薬物点数は、薬物学的特性を考慮して、当該薬物の薬力学または薬動学に関与する標的たんぱく質、薬物代謝に関与する酵素たんぱく質、輸送体たんぱく質及び運搬体たんぱく質の加重値を調律して算出し、前記加重値は、当該薬物酵素たんぱく質の薬動学的パラメータ、人口集団または人種別分布などを考慮して付与する。また、当該薬物と直接相互作用はしないが、当該薬物の前駆体または当該薬物の代謝産物と相互作用するたんぱく質、例えば、薬物学的パスウェイに参加するたんぱく質のたんぱく質損傷点数も共に考慮して総合した薬物点数を算出する。また、当該薬物の薬力学または薬動学に関与するたんぱく質と有意に相互作用するたんぱく質のたんぱく質損傷点数を共に考慮して総合した薬物点数を算出する。前記当該薬物の薬物学的パスウェイに参加するか、当該たんぱく質と有意に相互作用するか、その信号伝達経路に参加するたんぱく質に関する情報は、ＰｈａｒｍＧＫＢ(Whirl-Carrillo et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012;92(4):414-4171)、Ｔｈｅ ＭＩＰＳ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａｂａｓｅ(Pagel etl al., Bioinformatics 2005;21(6):832-834)、ＢＩＮＤ(Bader et al., Biomolecular Interaction Network Database, Nucleic Acids Res. 2003 Jan 1;31(1):248-50)、Ｒｅａｃｔｏｍｅ(Joshi-Tope et al., Nucleic Acids Res. 2005 Jan 1;33(Database issue):D428-32) などの公知された生
物学的データベースで検索する。
ｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａｂａｓｅ(Pagel etl al., Bioinformatics 2005;21(6):832-834)、ＢＩＮＤ(Bader et al., Biomolecular Interaction Network Database, Nucleic Acids Res. 2003 Jan 1;31(1):248-50)、Ｒｅａｃｔｏｍｅ(Joshi-Tope et al., Nucleic Acids Res. 2005 Jan 1;33(Database issue):D428-32) などの公知された生
物学的データベースで検索する。
本発明による一具現例では、下記数式３によって薬物点数を算出し、下記数式３は、多様な変形が可能であるので、これに制限されない。
前記数式３において、Ｓｄは、薬物ｄの薬物点数、ｎは、前記薬物ｄの薬力学または薬動学に直接関与するか当該薬物の前駆体または当該薬物の代謝産物と相互作用するたんぱく質、例えば、薬物学的パスウェイに参加する遺伝子群から選定された一つ以上の遺伝子がコーディングするたんぱく質の数、ｇｉは、前記薬物ｄの薬力学または薬動学に直接関与するか当該薬物の前駆体または当該薬物の代謝産物と相互作用するたんぱく質、例えば、薬物学的パスウェイに参加する遺伝子群から選定された一つ以上の遺伝子がコーディングするたんぱく質のたんぱく質損傷点数であり、ｐは、０でない実数である。前記数式３において、前記ｐの値が１である時は算術平均、前記ｐの値が−１である時は調和平均と
なり、前記ｐの値が０に近くなる極限の場合は幾何平均となる。
なり、前記ｐの値が０に近くなる極限の場合は幾何平均となる。
本発明によるまた他の一具現例では、下記数式４によって薬物点数を算出した。
前記数式４において、Ｓｄは、薬物ｄの薬物点数、ｎは、前記薬物ｄの薬力学または薬動学に直接関与するか当該薬物の前駆体または当該薬物の代謝産物と相互作用するたんぱく質、例えば、薬物学的パスウェイに参加する遺伝子群から選定された一つ以上の遺伝子がコーディングするたんぱく質の数、ｇｉは、前記薬物ｄの薬力学または薬動学に直接関与するか当該薬物の前駆体または当該薬物の代謝産物と相互作用するたんぱく質、例えば、薬物学的パスウェイに参加する遺伝子群から選定された一つ以上の遺伝子がコーディングするたんぱく質のたんぱく質損傷点数であり、ｗｉは、前記ｇｉに付与する加重値である。全ての加重値ｗｉが同じ値を有する場合、前記薬物点数Ｓｄは、前記たんぱく質損傷点数ｇｉの幾何平均値となる。前記加重値は、当該たんぱく質の種類、当該たんぱく質の薬動学的または薬力学的分類、当該薬物酵素たんぱく質の薬動学的パラメータ、人口集団または人種別分布を考慮して付与する。
本発明による一具現例の方法に使用される幾何平均計算法の場合、薬物とたんぱく質の連関性が有する特徴と関係なく加重値を全て同一に付与したが、本発明によるまた他の具現例のように、薬物とたんぱく質の連関性が有する各特徴を考慮した加重値を付与して薬物点数を算出することが可能である。例えば、薬物の標的たんぱく質と薬物と関連した輸送体たんぱく質には、異なる点数が付与されてもよい。また、例えば、当該薬物酵素たんぱく質には、その薬動学的パラメータであるＫｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｃａｔ／Ｋｍを加重値として付与して薬物点数を算出することが可能である。また、例えば、標的たんぱく質は、輸送体たんぱく質と比較して薬理作用上より重要であると判断されるので、高い加重値を付与し、輸送体たんぱく質や運搬体たんぱく質は、濃度に敏感な薬物に対して高い加重値を付与する事ができ、これに制限されない。加重値は、薬物と薬物関連たんぱく質間の相関関係、薬物とたんぱく質相互作用の特性によって綿密に調整される。例えば、標的たんぱく質には２点を、輸送体たんぱく質には１点を付与するというように、薬物とたんぱく質の相互作用の特性に対する加重値を付与した精巧なアルゴリズムを使用することができる。
上述では、薬物と直接相互作用するたんぱく質のみを例として挙げたが、本発明による一具現例のように、当該薬物の前駆体または当該薬物の代謝産物と相互作用するたんぱく質、当該薬物の薬力学または薬動学に関与するたんぱく質と有意に相互作用するたんぱく質、その信号伝達経路に参加する関連たんぱく質情報を活用して前記数式の予測能力を向上させることができる。即ち、たんぱく質−たんぱく質の相互作用ネットワークあるいは薬物学的パスウェイ情報を活用して、これに関与する多様なたんぱく質の情報を使用する。即ち、当該薬物と直接相互作用するたんぱく質に有意な変異が発見されず、当該たんぱく質損傷点数計算値がないか損傷がない（例えば、ＳＩＦＴアルゴリズムを適用した場合、１．０点）場合も、当該たんぱく質と相互作用するか同じ信号伝達経路に参加する関連たんぱく質のたんぱく質損傷点数の平均値（例えば、幾何平均値）などを当該たんぱく質
のたんぱく質損傷点数として代わりに使用し、薬物点数算出に使用する。
のたんぱく質損傷点数として代わりに使用し、薬物点数算出に使用する。
上記の個人別薬物点数は、一つ以上の連関たんぱく質に対する情報が獲得可能な全ての薬物またはそのうち選別された一部の薬物に対して算出する。また、このような個人別薬物点数は、順位点数（ｒａｎｋ）で換算可能である。
本発明の方法は、上述した個人別薬物点数を利用して前記個人に対して適用する薬物間の優先順位を決める段階、または前記個人別薬物点数を利用して前記個人に適用する薬物の使用可否を決める段階をさらに含む。
上記の個人別薬物点数は、全ての薬物に個別的に適用してもよいが、疾患別、臨床的特徴、または作用方式などの分類別または医学的比較対象の薬物間に適用すればさらに有用である。本発明で使用可能な薬物分類体系は、例えば、ＡＴＣ（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）コード、米国でよく処方される１５種の薬物リスト（ｔｏｐ １５ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ２００５〜２００８ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）、薬物遺伝体学的マーカーが知られており、薬物の表示に記載する薬物作用情報に影響を与えられる薬物、または副作用などで市場から退出された薬物リストなどを含む。
本発明の方法は、処方点数を計算する段階をさらに含む。
本発明で使用された用語「処方点数」とは、二つ以上の複数の薬物が同時にあるいは互いの薬理作用に有意な影響を及ぼすほど短い時間間隔をおいて投薬される場合、前記各薬物に対して決められた前記薬物点数を総合して計算する点数をいう。本発明で処方点数は、前記薬物間の優先順位によって決められた薬物が二つ以上であり、同時投薬が必要な場合、前記各薬物に対して決められた薬物点数を総合して算出する。処方点数の計算は、例えば、当該複数薬物と共通で相互作用するたんぱく質が存在しない場合は、単純に当該複数薬物の薬物点数を平均するか合算あるいは掛けることで算出する。当該複数薬物と共通で相互作用するたんぱく質が存在する場合は、当該共通相互作用たんぱく質のたんぱく質損傷点数に、例えば２倍の加重値を付与してそれぞれの薬物点数を算出した後、当該薬物点数を合算することで処方点数を算出する。
処方点数は、個別薬物の効果を乗り超えて、個人に対して適用する処方（せん）中に含まれた複数の薬物処方の適正性あるいは危険性を判断するためのものである。このような側面において、本発明の方法は、個人に対して適用する処方（せん）の適正性あるいは危険性を判断する段階をさらに含む。
本発明の方法は、薬物副作用防止を目的として行われることを含み、これに制限されない。
図１は、本発明の一具現例による個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法の各段階を示すフローチャートである。本発明による一具現例では、（１）個人使用者のゲノムの塩基序列情報の入力または受信（Ｓ１００）、（２）所定薬物または薬物群関連情報の入力または受信（Ｓ１１０）、（３）個人使用者の遺伝子塩基序列の変異情報の決定（Ｓ１２０）、（４）所定薬物または薬物群に対する個人別たんぱく質損傷点数の計算（Ｓ１３０）、（５）所定薬物または薬物群に対する個人別薬物点数の計算（Ｓ１４０）、（６）薬物点数の表記、薬物点数順位別の整列または優先順位の決定（Ｓ１５０）、及び（７）薬物点数と優先順位を考慮した薬物選択及び処方点数の計算（Ｓ１６０）の順で個別化型薬物選択のための情報を提供する方法が進行され
る。
る。
本発明による方法は、前記順位別に整列された薬物点数を選択すると、当該薬物点数が算出した薬物遺伝体学的計算過程と根拠を図、図表及び説明などの情報で提供して、処方医者の判断を助ける段階をさらに含む。即ち、本発明による方法は、本発明の薬物順位決定の根拠となった、遺伝子塩基序列の変異情報、遺伝子塩基序列の変異点数、たんぱく質損傷点数、薬物点数及びその算出に使用された情報のうち一つ以上の情報を提供する段階をさらに含む。例えば、図３に示すように、使用者が特定薬物であるテルブタリンを選択した時に提供される当該薬物点数算出の薬物遺伝体学的根拠に関する図、図表及び説明などを提供する。
他の様態において、本発明は、個人に対して適用対象となる薬物または薬物群に対して、前記薬物または薬物群と関連した遺伝子またはたんぱく質と関連した情報検索または抽出が可能なデータベースと、前記データベースにアクセス可能な通信部と、前記情報に基づいて前記薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を算出する第１算出モジュールと、前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する第２算出モジュールと、前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する第３算出モジュールと、前記算出モジュールで算出した算出値を表示する表示部とを含む、個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システムに関する。
本発明でモジュールとは、本発明による技術的思想を行うためのハードウェア及び前記ハードウェアを駆動するためのソフトウェアの機能的、構造的結合を意味する。例えば、前記モジュールは、所定のコードと前記所定のコードが行われるためのハードウェアリソース（ｒｅｓｏｕｒｃｅ）の論理的な単位を意味し、必ずしも物理的に連結されたコードを意味するか、一種類のハードウェアを意味するものではないことは、本発明の技術分野の当業者に自明である。
本発明で使用された用語「算出モジュール」は、本発明の方法によって分析対象となる薬物及び遺伝子に対して、前記遺伝子塩基序列の変異点数、たんぱく質損傷点数、薬物点数及びその算出の根拠となる情報及び前記情報を根拠として各点数を計算する所定のコードと前記所定のコードが行われるためのハードウェアリソース（ｒｅｓｏｕｒｃｅ）の論理的な単位を意味し、必ずしも物理的に連結されたコードを意味するか、一種類のハードウェアを意味するものではない。
また、本発明によるシステムは、前記第３算出モジュールで算出した前記個人別薬物点数を利用して前記個人に対して適用する薬物間の優先順位を算出、または前記個人別薬物点数を利用して前記個人に適用する薬物の使用可否を決める第４算出モジュールをさらに含む。
また、本発明によるシステムは、薬物間の優先順位によって決められた薬物が二つ以上であり、同時投薬が必要な場合、前記各薬物に対して決められた前記薬物点数を総合して処方点数で算出する第５算出モジュールをさらに含む。
本発明によるシステムは、前記使用者によって薬物または薬物群リストを入力するか、または特定疾患に治療効果のある薬物または薬物群に対する情報を含むデータベースにアクセスして関連情報を抽出し、これにより前記薬物の薬物点数を算出して提供する使用者インターフェースをさらに含む。
また、本発明によるシステムは、各算出モジュールで算出した値または薬物間の優先順
位が決められた計算過程及び前記算出または計算の基礎となった情報をさらに表示する表示部をさらに含む。
位が決められた計算過程及び前記算出または計算の基礎となった情報をさらに表示する表示部をさらに含む。
本発明によるシステムにおいて、前記データベースまたはそのアクセス情報を含むサーバー、算出した情報及びこれと連結された使用者インターフェース装置は、互いに連携して使用される。
本発明によるシステムは、薬物−たんぱく質の相互関係に対する薬物学／生化学的に新しい情報が算出する場合、直ちにアップデートされて、さらに向上した個別化型薬物選択に使用される。本発明による一具現例では、データベースまたは知識ベースの更新により、前記各算出モジュールに格納された前記遺伝子塩基序列の変異情報、遺伝子塩基序列の変異点数、たんぱく質損傷点数、薬物点数及びその算出の根拠となる情報が更新される。
図２は、本発明の一具現例による個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システムの概略的構成図である。本発明のシステム１０は、薬物または薬物群と関連した遺伝子またはたんぱく質と関連した情報検索または抽出が可能なデータベース（ＤＢ）(１００)、通信部(２００)、使用者インターフェースまたは端末(３００)、算出部(４０
０)及び表示部(５００を)含んで構成される。
０)及び表示部(５００を)含んで構成される。
本発明によるシステムにおいて、使用者インターフェースまたは端末３００は、サーバーから個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択処理を要請、結果を受信及び／または格納し、スマートフォン、ＰＣ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ）、タブレットＰＣ、個人携帯情報端末（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｄｉｇｉｔａｌ Ａｓｓｉｓｔａｎｔ、ＰＤＡ）、ウェブパッドなどのようにメモリー手段を具備し、マイクロプロセッサーを搭載して演算能力を備えた移動通信機能を具備した端末機として構成される。
本発明によるシステムにおいて、サーバーは、薬物、遺伝子変異または薬物−たんぱく質の相互関係に対するデータベース(１００)に対するアクセスを提供する手段であり、通信部(２００)を通じて使用者インターフェースまたは端末(３００)と連結された各種情報を交換するように構成される。ここで、通信部(２００)は、同一のハードウェアにおける通信はもちろん、構内情報通信網（ｌｏｃａｌ ａｒｅａ ｎｅｔｗｏｒｋ、ＬＡＮ）、都市圏通信網（ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ ａｒｅａ ｎｅｔｗｏｒｋ、ＭＡＮ）、広域通信網（ｗｉｄｅ ａｒｅａ ｎｅｔｗｏｒｋ、ＷＡＮ）、インターネット、２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ移動通信網、ワイファイ（Ｗｉ−Ｆｉ）、ワイブロ（Ｗｉｂｒｏ）などを含み、通信方式も有線、無線を問わず如何なる通信方式でも構わない。データベース(１００)もサーバーに直接設置されたものだけでなく、目的に合わせてインターネットなどを通じてアクセス可能な多様な生命科学データベースに連結される。
本発明によるシステムにおいて、算出部(４００)は、上述したように収集／入力された情報を利用して薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する一つ以上の遺伝子変異情報を算出する第１算出モジュール(４１０)、個人別たんぱく質損傷点数を算出する第２算出モジュール(４２０)、個人別薬物点数を算出する第３算出モジュール(４３０)を含んで構成される。
本発明による方法は、ハードウェア、ファームウエア、またはソフトウェアまたはこれらの組み合わせで具現される。ソフトウェアで具現される場合、格納媒体は、コンピューターのような装置によって読取り可能な形態の格納または伝達する任意の媒体を含む。例えば、コンピューターで読取り可能な媒体は、ＲＯＭ（ｒｅａｄ ｏｎｌｙ ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＡＭ（ｒａｎｄｏｍ ａｃｃｅｓｓ ｍｅｍｏｒｙ）、磁気ディスク格納媒体、光格納媒体、フラッシュメモリー装置及びその他の電気的、光学的または音響的信号伝達
媒体などを含む。
媒体などを含む。
このような側面において、本発明は、個人ゲノムの塩基序列情報から所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する遺伝子塩基序列の変異情報を入手する段階と、前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する段階と、前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する段階とを含む動作を行うプロセッサを実行させる実行モジュールを含むコンピューターで読取り可能な媒体を提供する。
前記プロセッサは、前記個人別薬物点数を利用して前記個人に対して適用する薬物間の優先順位を決める段階、または前記個人別薬物点数を利用して前記個人に適用する薬物の使用可否を決める段階をさらに含む。
以下、下記の実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は、本発明を詳しく説明するためのもので、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものではない。
下記の実施例は、以下のように構成された。
第１群：本発明の実際の適用事例を提示するための実施例であり、選択された一つの薬物（実施例１）、選択が必要な二つの薬物（実施例２）、または特定医学的状態で使用可能な同一の薬物群に属するいくつかの比較対象薬物（実施例３）を対象として本発明の個人別個別化型薬物選択方法を提供する過程を例示する実施例。
第２群：本発明の妥当性を検証するための実施例であり、公開された大規模の個人ゲノムの塩基序列の変異情報に基づいたデータ基盤の妥当性検証（実施例４）、抗がん剤・骨髓抑制剤であるブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）の処置過程で深刻な副作用警告サインを表した小児白血病患者１２例の個人ゲノムの塩基序列の分析及びこれに基づいた実際の臨床医学的妥当性検証（実施例５）、及び本発明によって算出した個人別薬物点数と薬物の市場退出及び使用制限間の高い相関関係を提示して、本発明の個別化型薬物選択方法が個人別個別化型薬物の副作用予防に使用されることができることを提示する集団遺伝学的妥当性を検証（実施例６）した実施例。
第３群：本発明の多様な応用事例を提示するための実施例であり、一個人で危険性が予測された特定の薬物の標的たんぱく質で発見した個人ゲノムの塩基序列変異の臨床医学的意義を考察して本発明の個人別個別化型薬物選択方法の有用性を提示（実施例７）した実施例。
実施例１．選択された一つの薬物（テルブタリン）に対する個人別個別化型薬物選択方法の提供
本発明の方法とシステムを利用して、喘息の治療に使用する薬物の一つであるテルブタリン（Ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）に対する個人別個別化型薬物選択方法を提供するために、下記のような分析を行った。
より具体的に、本人は健康であるが母親は喘息で治療を受けており、喘息にかかる医学的危険性が高いと判断される個体ｓｇ０１に対して遺伝子塩基序列分析を行い、テルブタリンの薬動学または薬力学に関与すると知られた遺伝子であるＢＣＨＥ（ｂｕｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）とＡＤＲＢ２（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔａ
２、ｓｕｒｆａｃｅ）に対する遺伝子塩基序列の変異点数をＳＩＦＴアルゴリズムを利用して各変異別に計算し、たんぱく質損傷点数及び薬物点数を算出した。その結果を表１６及び図３に示した。
２、ｓｕｒｆａｃｅ）に対する遺伝子塩基序列の変異点数をＳＩＦＴアルゴリズムを利用して各変異別に計算し、たんぱく質損傷点数及び薬物点数を算出した。その結果を表１６及び図３に示した。
前記表１６に示すように、個体ｓｇ０１の遺伝子塩基序列の分析結果、ＢＣＨＥで発見した一つの変異（ｃｈｒ３：１６５４９１２８０）の遺伝子塩基序列の変異点数は０．０７であり、ＡＤＲＢ２で発見した四つの変異（ｃｈｒ５：１４８２０６４４０、ｃｈｒ５：１４８２０６４７３、ｃｈｒ５：１４８２０７４４７、ｃｈｒ５：１４８２０７６３３）の遺伝子塩基序列の変異点数は、それぞれ０．４６、０．４５、１、１であった。前記遺伝子塩基序列の変異点数を根拠として、数式２を利用してＢＣＨＥとＡＤＲＢ２に対する個人別たんぱく質損傷点数を算出し、それぞれ、０．０７と０．６８（＝（０．４６×０．４５×１×１）１／４）と確認された。前記たんぱく質損傷点数を根拠として、数式４を利用してテルブタリンに対する個人別薬物点数を算出し、これは、０．２２（＝（０．０７×０．６８）１／２）と確認された。
本発明による方法を通じて、個体ｓｇ０１は、テルブタリンの代表的な標的たんぱく質であるＡＤＲＢ２と、代表的な酵素たんぱく質であるＢＣＨＥに中等度（たんぱく質損傷点数：０．６８）ないし深刻（たんぱく質損傷点数：０．０７）な損傷があることを確認し、総合的にテルブタリンの個人別薬物点数が深刻（０．２２）な水準であることを確認した（図３）。従って、個体ｓｇ０１には、０．２２の低い薬物点数を示すテルブタリンの処方をなるべく避け、他の薬に代替することを推薦することが良いと判断された。
実施例２．選択が必要な二つの薬物（アスピリン及びタイレノール）に対する個人別個別化型薬物の選択方法の提供
本発明の方法とシステムを利用して、痛症の治療に多く使用される薬物であるアスピリンとタイレノールに対する個人別個別化型薬物の選択方法を提供するために、下記のような分析を行った。
アスピリン（Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）とタイレノール（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）は、全て良い鎮痛剤として非常に広く使用されているが、個人によ
る反応性に差異があり、時々深刻な副作用を誘発することがある。特に、特定個人において、二つのうちいずれの薬物がより良い薬物作用を提供するか、より深刻な薬物危害反応を表すかが予め分からないという限界があるので、以下では、本発明の方法とシステムを利用して、上記のような臨床でよくある難しい判断に役立てられることを開示した。
る反応性に差異があり、時々深刻な副作用を誘発することがある。特に、特定個人において、二つのうちいずれの薬物がより良い薬物作用を提供するか、より深刻な薬物危害反応を表すかが予め分からないという限界があるので、以下では、本発明の方法とシステムを利用して、上記のような臨床でよくある難しい判断に役立てられることを開示した。
通常市販で処方せんなしでも購入できる解熱鎮痛剤の服用にも不便感を訴えて進められた用量の半分のみを服用した個体ｓｇ０９に対して、個人遺伝子塩基序列分析を行い、アスピリンとタイレノールの薬動学または薬力学と関連した遺伝子塩基序列の変異点数、たんぱく質損傷点数及び薬物点数をそれぞれ計算した。その結果を表１７、表１８及び図４に示した。
前記表１７に示すように、アスピリン（Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の標的たんぱく質３個、酵素たんぱく質３個、輸送体たんぱく質８個、運搬体たんぱく質１個を含み、全１５個の薬動学または薬力学に関連したｓｇ０９の遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別薬物点数を求めた。先ず、アスピリンの薬力学または薬動学に関与する遺伝子に表れた遺伝子塩基序列の変異情報を決め、ＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した。アスピリンの標的たんぱく質であるＰＴＧＳ１と
輸送体たんぱく質であるＳＬＣ２２Ａ８は、変異個数がそれぞれ１個（それぞれｃｈｒ９：１２５１３３４７９、ｃｈｒ１１：６２７６６４３１）と表れ、遺伝子塩基序列の変異点数（それぞれ０．３８、０．３２）をそのままたんぱく質損傷点数として決めた。また、他の輸送体たんぱく質であるＳＬＣ２２Ａ１０は、二つの変異（ｃｈｒ１１：６３０６６５００、ｃｈｒ１１：６３０７２２２６）を有しており、各変異にあたる遺伝子塩基序列の変異点数は１．０、０．０３と算出し、数式２を利用してたんぱく質損傷点数を算出した（０．１７（＝（１．０×０．０３）１／２））。前記３個のたんぱく質損傷点数を含み、全１５個のたんぱく質損傷点数を総合した後、数式４を利用して薬物点数を算出した。その結果、個体ｓｇ０９のアスピリンに対する薬物点数は、０．７６（＝（１．０×０．３８×１．０×１．０×１．０×１．０×１．０×１．０×０．１７×１．０×１．０×０．８９×０．３２×０．８４×１．０）１／１５）であることを確認した。
輸送体たんぱく質であるＳＬＣ２２Ａ８は、変異個数がそれぞれ１個（それぞれｃｈｒ９：１２５１３３４７９、ｃｈｒ１１：６２７６６４３１）と表れ、遺伝子塩基序列の変異点数（それぞれ０．３８、０．３２）をそのままたんぱく質損傷点数として決めた。また、他の輸送体たんぱく質であるＳＬＣ２２Ａ１０は、二つの変異（ｃｈｒ１１：６３０６６５００、ｃｈｒ１１：６３０７２２２６）を有しており、各変異にあたる遺伝子塩基序列の変異点数は１．０、０．０３と算出し、数式２を利用してたんぱく質損傷点数を算出した（０．１７（＝（１．０×０．０３）１／２））。前記３個のたんぱく質損傷点数を含み、全１５個のたんぱく質損傷点数を総合した後、数式４を利用して薬物点数を算出した。その結果、個体ｓｇ０９のアスピリンに対する薬物点数は、０．７６（＝（１．０×０．３８×１．０×１．０×１．０×１．０×１．０×１．０×０．１７×１．０×１．０×０．８９×０．３２×０．８４×１．０）１／１５）であることを確認した。
また、前記表１８に示すように、タイレノール（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）の標的たんぱく質２個、酵素たんぱく質８個、輸送体たんぱく質２個を含み、全１２個の薬動学または薬力学に関連したｓｇ０９の遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別薬物点数を求めた。先ず、タイレノールの薬力学または薬動学に関与する遺伝子に表れた遺伝子塩基序列の変異情報を決め、ＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した。タイレノールの標的たんぱく質であるＰＴＧＳ１は、変異が１個（ｃｈｒ９：１２５１３３４７９）で、遺伝子塩基序列の変異点数をそのままたんぱく質損傷点数として決めた。２個の変異を持った酵素たんぱく質であるＣＹＰ１Ａ１（ｃｈｒ１５：７５０１５３０５、ｃｈｒ１５：７５０１５２１５）、ＣＹＰ２Ａ６（ｃｈｒ１９：４１３５０６６４、ｃｈｒ１９：４１３５６２８１）と、３個の変異を持った酵素たんぱく質であるＣＹＰ２Ｄ６（ｃｈｒ２２：４２５２５１８２、ｃｈｒ２２：４２５２５７５６、ｃｈｒ２２：４２５２６６９４）は、遺伝子塩基序列の変異点数の幾何平均（数式２を利用）を求めて、たんぱく質損傷点数をそれぞれ２．８×１０−５（＝（０．０８×（１×１０−８））１／２）、０．５２（＝（０．５５×０．４９）１／２）、０．２（＝（０．９８×０．３９×０．０２）１／３）と算出した。前記４個のたんぱく質損傷点数を含み、全１２個のたんぱく質損傷点数を総合した後、幾何平均（数式４を利用）を利用して薬物点数を算出した。その結果、個体ｓｇ０９のタイレノールに対する薬物点数は、０．３１（＝（０．３８×１．０×（２．８×１０−５）×１．０×０．５２×１．０×１．０×０．２×０．７６×１．０×１．０×１．０）１／１２）であることを確認した。
また、図４に示すように、個体ｓｇ０９は、総合的にアスピリンの個人別薬物点数が０．７６と算出され、これは、タイレノールの個人別薬物点数である０．３１より高く、個体ｓｇ０９は、特に理由がない限り、臨床的にアスピリンとタイレノールのうち一つを選択する場合、薬物による不便感を減らすためにアスピリンを選択することを勧める方が良いと判断された。
実施例３．同一の薬物群（同一のＡＴＣコード群）に属するいくつかの比較対象薬物の中で安全性の高い薬物選択を支援するための個人別個別化型薬物選択方法の提供
本発明の方法とシステムを利用して、同一の薬物群（同一のＡＴＣコード群）に属するいくつかの比較対象薬物の中で安全性の高い薬物選択を支援するための個人別個別化型薬物選択方法を提供するために、下記のような実験を行った。
国際公認ＡＴＣコードでＣ０７ベータ遮断剤に属する２２個の薬物のうち１１個は、特異的ベータ遮断剤［Ｃ０７ＡＢ］、９個は、非特異的ベータ遮断剤［Ｃ０７ＡＡ］、２個は、アルファ及びベータ遮断剤［Ｃ０７ＡＧ］である。先ず、１４名（ｓｇ０１、ｓｇ０２、ｓｇ０３、ｓｇ０４、ｓｇ０５、ｓｇ０７、ｓｇ０９、ｓｇ１１、ｓｇ１２、ｓｇ１３、ｓｇ１４、ｓｇ１６、ｓｇ１７、ｓｇ１９）の個人ゲノムの塩基序列変異分析のため
に、Ｉｌｌｕｍｉｎａ社のＮＧＳ（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）装置であるＨＩＳＥＱ−２０００を使用して、３０倍数の全長遺伝体序列分析（Ｗｈｏｌｅ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）を行った。この時、前記方法の他に全長遺伝体分析の一部分にあたる全長エクソーム序列分析（ＷＥＳ、Ｗｈｏｌｅ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、または５００〜１０００個の薬物関連の主要遺伝子５００〜１０００個に対する標的エクソーム序列分析（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）を代案として行うことができる。分析した塩基序列切片は、データ整備（Ｄａｔａ Ｃｌｅａｎｉｎｇ）と品質確認（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｈｅｃｋ）の過程を経て、人間参照群序列（例、ＨＧ１９）に合わせて整列されたＳＡＭ（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｍａｐ）及びＢＡＭ（Ｂｉｎａｒｙ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｍａｐ）ファイル形式で出力された。前記クリーン配列の結果（ｃｌｅａｎｅｄ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔ）は、ＳＡＭＴｏｏｌｓ：ｐｉｌｅｕｐ、ＳＡＭＴｏｏｌｓ：ｍｐｉｌｅｕｐ、ＧＡＴＫ：ｒｅｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ、ＧＡＴＫ：ｒｅａｌｉｇｎｍｅｎｔなどのソフトウェア道具を活用して単一塩基変異（ＳＮＶｓ、Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ）、ＩｎＤｅｌｓなどの変異を検出してＶＣＦ（Ｖａｒｉａｎｔ Ｃａｌｌｉｎｇ Ｆｏｒｍａｔ）形式のファイルで出力された。
に、Ｉｌｌｕｍｉｎａ社のＮＧＳ（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）装置であるＨＩＳＥＱ−２０００を使用して、３０倍数の全長遺伝体序列分析（Ｗｈｏｌｅ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）を行った。この時、前記方法の他に全長遺伝体分析の一部分にあたる全長エクソーム序列分析（ＷＥＳ、Ｗｈｏｌｅ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、または５００〜１０００個の薬物関連の主要遺伝子５００〜１０００個に対する標的エクソーム序列分析（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）を代案として行うことができる。分析した塩基序列切片は、データ整備（Ｄａｔａ Ｃｌｅａｎｉｎｇ）と品質確認（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｈｅｃｋ）の過程を経て、人間参照群序列（例、ＨＧ１９）に合わせて整列されたＳＡＭ（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｍａｐ）及びＢＡＭ（Ｂｉｎａｒｙ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｍａｐ）ファイル形式で出力された。前記クリーン配列の結果（ｃｌｅａｎｅｄ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔ）は、ＳＡＭＴｏｏｌｓ：ｐｉｌｅｕｐ、ＳＡＭＴｏｏｌｓ：ｍｐｉｌｅｕｐ、ＧＡＴＫ：ｒｅｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ、ＧＡＴＫ：ｒｅａｌｉｇｎｍｅｎｔなどのソフトウェア道具を活用して単一塩基変異（ＳＮＶｓ、Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ）、ＩｎＤｅｌｓなどの変異を検出してＶＣＦ（Ｖａｒｉａｎｔ Ｃａｌｌｉｎｇ Ｆｏｒｍａｔ）形式のファイルで出力された。
前記遺伝子塩基序列の変異情報を含んだＶＣＦファイルの入力を受けて前述した遺伝子塩基序列の変異点数ｖｉ値を各変異別に計算した後、数式２を利用して個人別たんぱく質損傷点数Ｓｇを算出し、再び、薬物別に数式４を利用して個人別薬物点数Ｓｄを算出して薬物点数及び薬物間の優先順位プロフィールをそれぞれ算出した。その結果を表１９及び図５に示した。
表１９及び図５に示すように、個体ｓｇ０４の場合、非特異的ベータ遮断剤［Ｃ０７ＡＡ］の中では、プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、特異的ベータ遮断剤［Ｃ
０７ＡＢ］の中では、ベタキソロール（Ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）に対する個人別薬物点数が顕著に低いことを確認した。さらに具体的に、個体Ｓｇ０４の場合、個人別薬物点数がベタキソロールは０．００５、プロプラノロールは０．０５と低く算出した。従って、このように低い薬物点数を考慮せずに個体ｓｇ０４に前記の薬物を処方すれば、二つの薬物とも相当な副作用を誘発する可能性が高い。一方、個体ｓｇ０４は、同じ系列の薬物のうちＡｔｅｎｏｌｏｌ、Ｓｏｔａｌｏｌ、Ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ、Ｎａｄｏｌｏｌ、Ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ、Ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ、Ｐｒａｃｔｏｌｏｌ、Ｅｓｍｏｌｏｌなどに対する個人別薬物点数は、０．９を上回ると表れ、これを通じて、個体ｓｇ０４は、現在まで知られた前記薬物と関連したたんぱく質の損傷を持っていないため、相対的に安全な薬物として判断し、選択を勧告することができることが分かる。また、このような分析は、特定薬物群で特定個人が如何なる薬物に対して脆弱性を示すかが一目で分かるように表示するという長所がある。
０７ＡＢ］の中では、ベタキソロール（Ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）に対する個人別薬物点数が顕著に低いことを確認した。さらに具体的に、個体Ｓｇ０４の場合、個人別薬物点数がベタキソロールは０．００５、プロプラノロールは０．０５と低く算出した。従って、このように低い薬物点数を考慮せずに個体ｓｇ０４に前記の薬物を処方すれば、二つの薬物とも相当な副作用を誘発する可能性が高い。一方、個体ｓｇ０４は、同じ系列の薬物のうちＡｔｅｎｏｌｏｌ、Ｓｏｔａｌｏｌ、Ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ、Ｎａｄｏｌｏｌ、Ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ、Ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ、Ｐｒａｃｔｏｌｏｌ、Ｅｓｍｏｌｏｌなどに対する個人別薬物点数は、０．９を上回ると表れ、これを通じて、個体ｓｇ０４は、現在まで知られた前記薬物と関連したたんぱく質の損傷を持っていないため、相対的に安全な薬物として判断し、選択を勧告することができることが分かる。また、このような分析は、特定薬物群で特定個人が如何なる薬物に対して脆弱性を示すかが一目で分かるように表示するという長所がある。
一方、図５において、極端的に点数の低い傾向を示す個体ｓｇ０４のベタキソロールとプロプラノロールに対する薬物点数を除けば、１４名の大部分は、２２個のベータ遮断剤に対する薬物点数が０．３以上であることが分かる。これを勘案すると、特定個人でベータ遮断剤に対する個人別薬物点数が０．３未満である場合、一般的な範疇とは異なるので、薬物副作用の可能性を疑い、注意を勧告することができる。上記のように薬物の使用可否を決めるための情報を提供する時、薬物点数の基準は、当該薬物自体によって或いは薬物を使用する臨床的状況、即ち、薬物を使用した時の予想される利得と損失により変わる。
上記のように、個体ｓｇ０４が特定薬物に対して低い個人別薬物点数を表す原因をさらに分析するために、ベタキソロール及びプロプラノロールの薬力学または薬動学に関与する標的たんぱく質、酵素たんぱく質、輸送体たんぱく質及び運搬体たんぱく質などの全１５個のたんぱく質と関連した遺伝子塩基序列の変異情報を利用して、個人別たんぱく質損傷点数及び個人別薬物点数を求めた。その結果を表２０、表２１及び図６に示した。
前記表２０に示すように、個体ｓｇ０４は、ベタキソロールを分解する二つの主要酵素たんぱく質ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ２Ｄ６にそれぞれ一つ（ｃｈｒ１５：７５０４７２２１）と二つ（ｃｈｒ２２：４２５２５７５６、ｃｈｒ２２：４２５２６６９４）の遺伝子塩基序列変異を持っており、当該遺伝子塩基序列の変異点数も低かった（それぞれ１ｅ−０８．０．３９、０．０２）。前記酵素たんぱく質ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ２Ｄ６に対して、数式２を利用して算出した個人別たんぱく質損傷点数は、それぞれ１．０ｅ−８と０．０８８と低く表れ、数式４を利用して算出したベタキソロールに対する個人別薬物点数も、０．００５と深刻に低く表れた。一方、個体ｓｇ０４は、ベタキソロールの標的たんぱく質ＡＤＲＢ１には、遺伝子塩基序列変異がなく、ＡＤＲＢ２には、５個の遺伝子塩基序列変異（ｃｈｒ５：１４８２０６９１７、ｃｈｒ５：１４８２０６４７３、ｃｈｒ５：１４８２０６６４６、ｃｈｒ５：１４８２０７４４７、ｃｈｒ５：１４８２０７６３３）が発見されたが、その点数は低くなく、数式２を利用して算出したＡＤＲＢ２に対する個人別たんぱく質損傷点数は、０．８５と表れた。
また、前記表２１に示すように、個体ｓｇ０４は、プロプラノロールを分解する７個の分解酵素のうちＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７などの五つにそれぞれ一つ以上の深刻な遺伝子塩基序列変異を持っており、当該遺伝子塩基序列の変異点数も低かった。（ＣＹＰ１Ａ１（０．０８（ｃｈｒ１５：７５０１５３０５））、ＣＹ１Ａ２（１ｅ−０８（ｃｈｒ１５：７５０４７２２１））、ＣＹＰ２Ｄ６
（０．３９（ｃｈｒ２２：４２５２５７５６）；０．０２（ｃｈｒ２２：４２５２６６９４））、ＣＹＰ３Ａ５（１ｅ−０８（ｃｈｒ７：９９２４５９７４））、ＣＹＰ３Ａ７（０．１６（ｃｈｒ７：９９３０６６８５）））。数式２を利用してＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７に対して算出した個人別たんぱく質損傷点数は、それぞれ０．０８、１．０ｅ−８、０．０８８、１．０ｅ−８、０．１６と低く表れ、数式４を利用して算出したプロプラノロールに対する個人別薬物点数も０．０５と深刻に低く表れた。
（０．３９（ｃｈｒ２２：４２５２５７５６）；０．０２（ｃｈｒ２２：４２５２６６９４））、ＣＹＰ３Ａ５（１ｅ−０８（ｃｈｒ７：９９２４５９７４））、ＣＹＰ３Ａ７（０．１６（ｃｈｒ７：９９３０６６８５）））。数式２を利用してＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７に対して算出した個人別たんぱく質損傷点数は、それぞれ０．０８、１．０ｅ−８、０．０８８、１．０ｅ−８、０．１６と低く表れ、数式４を利用して算出したプロプラノロールに対する個人別薬物点数も０．０５と深刻に低く表れた。
また、図６に示すように、個体ｓｇ０４は、ベタキソロールとプロプラノロールの薬物代謝関連のたんぱく質の多数で有意な損傷が表れることを確認し、ベタキソロールとプロプラノロールに対する個人別薬物点数がそれぞれ０．００５、０．０５と深刻な水準であることを確認した。
従って、個体ｓｇ０４にベータ遮断剤を使用することが勧められる臨床的状況では、本発明の方法によって算出した薬物点数が高い薬物、即ち、非特異的ベータ遮断剤の中では、Ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ（０．９７）、Ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ（０．９５）、Ｎａｄｏｌｏｌ（０．９６）、Ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ（０．９６）、Ｓｏｔａｌｏｌ（０．９５）など、特異的ベータ遮断剤の中では、Ａｔｅｎｏｌｏｌ（０．９）、Ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ（０．７４）、Ｅｓｍｏｌｏｌ（１．０）、Ｐｒａｃｔｏｌｏｌ（１．０）などを使用し、アルファ及びベータ遮断剤の中では、相対的に点数の高いＬａｂｅｔａｌｏｌ（０．５７）を使用し、ベタキソロールとプロプラノロールは処方をしない方向に臨床医に情報を提供することで、個体ｓｇ０４に薬物副作用が発生する危険を減らすことが好ましい。
実施例４．個人ゲノムの塩基序列の変異情報を基盤とする個別化型薬物選択方法の妥当性の検証
未だに個人ゲノムの塩基序列の変異情報と薬物学的反応の個人差に関する信頼できる研究結果は、非常に制限的である。現在までの研究は、特定変異が陽性または陰性である群を薬物別に比較して反応性の個人差を研究する症例−対照群の観察研究のパラダイムに従ってきた。このような研究パラダイムでは、数多くの塩基序列変異と数多くの薬物の対からなる全ての組み合わせに対して、それぞれ高費用の症例−対照群研究を行う必要があるが、現実的には不可能である。一方、本発明による個人別個別化型薬物選択方法は、全ての遺伝子塩基序列変異を対象とするだけでなく、高費用の症例−対照群設計の観察研究を必要とせず、ゲノムの塩基序列変異に対する純粋な計算だけで、個人別たんぱく質損傷点数と個人別薬物点数を算出し、これを適用する方法を提案するので、全てのゲノムの塩基序列変異と全ての薬物間の組み合わせに対して個人別個別化型薬物選択のための推論が可能であるという大きな長所を有する。
本発明の方法による個人別個別化型薬物選択算出結果の妥当性評価のために、以下のような基準で４９７個の多頻度処方薬物を選択した。（１）米国で最もよく処方される１５種の薬物（ｔｏｐ １５ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ２００５〜２００８ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ（Ｈｅａｌｔｈ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、２０１１、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のＡＴＣコードに含まれる薬物のうち少なくとも一つ以上の薬力学または薬動学関連遺伝子が知られた薬物、（２）確立された薬物遺伝体学的ゲノムの塩基序列変異マーカーの作用が米国食品医薬品庁の医薬品ラベルの表示に適用された薬物、（３）薬物副作用などで市場から退出されたものでＤｒｕｇＢａｎｋデータベースに公知された薬物。
妥当性評価の基準資料としては、ＰｈａｒｍＧＫＢが提供する９８７個の遺伝子塩基序
列変異−薬物相互作用対に対する確立された知識のうち、前記４９７個の薬物と少なくとも一つ以上の連結を持つ６５０個（６５．９％）を抽出した。本発明がエクソン領域の塩基序列変異を対象とした点を考慮して、公正な評価のために、検証対象資料と評価基準資料の間に重なる部分は除去した。さらに具体的には、前記６５０対のうちエクソン領域に位置した塩基序列変異３６個を全て除去し、非コーディング領域の塩基序列変異のみを選択して、さらに公正な評価を行った。結論として、評価のための最終黄金標準として６１４対を選択した。
列変異−薬物相互作用対に対する確立された知識のうち、前記４９７個の薬物と少なくとも一つ以上の連結を持つ６５０個（６５．９％）を抽出した。本発明がエクソン領域の塩基序列変異を対象とした点を考慮して、公正な評価のために、検証対象資料と評価基準資料の間に重なる部分は除去した。さらに具体的には、前記６５０対のうちエクソン領域に位置した塩基序列変異３６個を全て除去し、非コーディング領域の塩基序列変異のみを選択して、さらに公正な評価を行った。結論として、評価のための最終黄金標準として６１４対を選択した。
次に、Ｔｈｅ １０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔが提供する１０９２名の全長遺伝体の塩基序列を分析して、１０９２名それぞれに対して本発明による方法を適用して、個人別薬物遺伝体学的危険性とＰｈａｒｍＧＫＢに登録された遺伝子塩基序列変異別の薬物遺伝体学的危険性をそれぞれ計算した。
妥当度の評価には、敏感度、特異度及びＲＯＣ曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ）を使用した。個人別薬物点数に基づいて、４９７個の薬物に順位を付け、各順位間の４９６個の分割位置に順位別に閾値を設定した後、（１）当該薬物の薬物点数順位が閾値より上位にあり、ＰｈａｒｍＧＫＢ変異が個人ゲノム変異にある時は、真陽性、（２）当該薬物の薬物点数順位が閾値より下位にあり、ＰｈａｒｍＧＫＢ変異が個人ゲノム変異にない時は、真陰性、（３）当該薬物の薬物点数順位が閾値より上位にあるが、ＰｈａｒｍＧＫＢ変異が個人ゲノム変異にない時は、偽陽性、（４）当該薬物の薬物点数順位が閾値より下位にあるが、ＰｈａｒｍＧＫＢ変異が個人ゲノム変異にある時は、偽陰性と決めた。各個人で各順位閾値Ｌに対して、真陽性、真陰性、偽陽性、偽陰性の個数を算出して、下記式のように敏感度と特異度を計算した。
前記Ｄは、４９７個の全体薬物の集合、ＧＳは、個人別に個人遺伝子塩基序列変異がＰｈａｒｍＧＫＢの危険対立遺伝型と一致して個人別黄金標準として使用される個人化されたＰｈａｒｍＧＫＢ薬物の集合、ＤＬは、順位閾値上位薬物の集合であり、垂直棒のカッコは、当該集合の元素個数を意味する。
計算の結果、１８名の場合、ＰｈａｒｍＧＫＢの変異と一致する変異を一つも持っておらず、黄金標準として使用される個人化されたＰｈａｒｍＧＫＢ薬物の集合が定義できなかったので、これらは本妥当性の分析から除外し、全ての閾値に対する敏感度と特異度を計算してＲＯＣ曲線をかき、ＡＵＣを計算した。さらに具体的に、先ず、１０９２名の全体人口集団を対象としてＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した後、これに数式２と数式４を適用して、たんぱく質損傷点数及び薬物点数をそれぞれ算出した。また、人種別分布による加重値適用の有用性を判断するために、人種特異的
敏感度、特異度及びこれに基づいたＡＵＣ値算出をＴｈｅ １０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔに明示された４つの人種（Ａｆｒｉｃａｎ（ＡＦＲ、ｎ＝２４６）、Ａｍｅｒｉｃａｎ（ＡＭＲ、ｎ＝１８１）、Ａｓｉａｎ（ＡＳＮ、ｎ＝２８６）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ（ＥＵＲ、ｎ＝３７９））別にそれぞれ同一に行った後、人種特異的敏感度、特異度及びＡＵＣをそれぞれ求めた。その結果を、表２２、表２３及び図７に示した。
敏感度、特異度及びこれに基づいたＡＵＣ値算出をＴｈｅ １０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔに明示された４つの人種（Ａｆｒｉｃａｎ（ＡＦＲ、ｎ＝２４６）、Ａｍｅｒｉｃａｎ（ＡＭＲ、ｎ＝１８１）、Ａｓｉａｎ（ＡＳＮ、ｎ＝２８６）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ（ＥＵＲ、ｎ＝３７９））別にそれぞれ同一に行った後、人種特異的敏感度、特異度及びＡＵＣをそれぞれ求めた。その結果を、表２２、表２３及び図７に示した。
上記表２２は、本実施例で使用した薬物４９７個に対するたんぱく質群別分布を示し、各群別にたんぱく質−薬物対の数と平均たんぱく質損傷点数を共に表示した。
前記表２３は、数式４を利用して薬物点数を算出する時、たんぱく質群別加重値を適用しない場合（単純幾何平均）と、適用した場合（加重幾何平均）に、それぞれ算出した個人別薬物点数算出妥当度（ＡＵＣ）を各たんぱく質群別、各人種別に区分して示した。
さらに具体的に、全体人口集団を例に挙げると、標的たんぱく質、運搬体たんぱく質、代謝酵素たんぱく質、輸送体たんぱく質などの各たんぱく質群別に算出したＡＵＣ値は、それぞれ０．６１７、０．５５４、０．５８７、０．４９７であり、これをたんぱく質群別加重値として使用して（数式４の加重値ｗｉに各値を代入）算出した個人別加重幾何平均薬物点数算出妥当度（ＡＵＣ＝０．６６７）を求めた（図７ｂ参照）。その結果、前記たんぱく質群別加重値を適用した個人別加重幾何平均薬物点数算出妥当度は、加重値を付与せず（加重値ｗｉ＝１）単純幾何平均算出式に適用して算出した個人別の単純幾何平均薬物点数算出妥当度（ＡＵＣ＝０．６６６）より０．００１点向上することを確認した（図７ａ参照）。
また、図７ａに示すように、加重値適用のまた他の例として、各人種別の人数による加重値を適用して個人別薬物点数算出妥当度（ＡＵＣ）分析を行った結果、人種特異性を考慮した場合（太線）、全体人口集団（Ｔｏｔａｌ）のＡＵＣ値は０．６６６（アフリカ人（Ａｆｒｉｃａｎ）０．７４４、アメリカ人（Ａｍｅｒｉｃａｎ）０．６５０、アジア人（Ａｓｉａｎ）０．６３１、ヨーロッパ人（Ｅｕｒｏｐｅａｎ）０．６５３）であり、人
種特異性を考慮しない場合（点線）、全体人口集団ＡＵＣ値は０．６３３（アフリカ人０．６２３、アメリカ人０．６２９、アジア人０．６４、ヨーロッパ人０．６３６）と表れ、人種特異性を考慮した薬物点数算出妥当度がそうでない場合に比べてさらに向上することを確認した。
種特異性を考慮しない場合（点線）、全体人口集団ＡＵＣ値は０．６３３（アフリカ人０．６２３、アメリカ人０．６２９、アジア人０．６４、ヨーロッパ人０．６３６）と表れ、人種特異性を考慮した薬物点数算出妥当度がそうでない場合に比べてさらに向上することを確認した。
また、図７ｂに示すように、人種特異性を考慮せずたんぱく質群別加重値のみを適用した場合（点線）、本発明の個人別薬物点数算出妥当度ＡＵＣは０．６３４で、人種特異性と共にたんぱく質群別加重値も共に適用した場合（太線）、本発明の個人別薬物点数算出妥当度ＡＵＣは０．６６７と表れ、互いに異なる加重値の有用性があることが分かる。
実施例５．抗がん剤（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）処置で深刻な副作用警告サインを表した小児白血病患児の個人ゲノムの塩基序列の変異情報分析を通じた本発明の妥当性の検証
骨髓移植（Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）は、白血病のような血液腫瘍を治療するための最も重要な治療方法の一つである。骨髓移植のためには、先ず患者自身の骨髓を除去しなければならないが、全身放射線照射（ＴＢＩ、Ｔｏｔａｌ Ｂｏｄｙ Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）及びブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）などの薬剤を利用した薬物学的処置の二つの方法が使用される。ブスルファンは、代表的なアルキル化剤として全身放射線照射に代替できるが、比較的狭い治療範囲を持っており、薬物濃度が治療範囲より高ければ、肝静脈閉鎖性疾患（ｈｅｐａｔｉｃ ｖｅｎｏ−ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ、ＶＯＤ）及び中枢神経系毒性のような薬物と関連した重症の毒性が表れ、薬物濃度が治療範囲より低ければ、生着失敗や再発危険性が増加する。特に小児では、ブスルファンの薬動学が個人ごとに差異が大きいので、薬物濃度監視（ＴＤＭ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）下で使用される。ブスルファンの毒性は、「Ｂｕｓｕｌｆａｎ Ｌｕｎｇ」とよく呼ばれる間質性肺纎維化、色素過沈着、癲癇、肝静脈閉鎖性疾患（ｖｅｎｏ−ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ、ＶＯＤ）、嘔吐、血小板減少症などがある。ＩＡＲＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）は、ブスルファンを第１群発がん剤として分類している。
本発明の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物の選択提供方法を通じて、前記ブスルファン治療反応危険群を区分可能であるかを確認するために、下記のような実験を行った。先ず、骨髓移植治療のための前処理として骨髓除去のために抗がん剤ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｍｙｌｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ ＩＶ、Ｏｔｓｕｋａ Ａｍｅｒｉｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｉｎｃ．）治療を受けている中で、薬物濃度監視（ＴＤＭ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）の所見上、投薬後Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ（ＡＵＣ ６−ｈｏｕｒ）が高くて深刻な副作用警告サインを表した小児白血病患児１２例を分析した。客観的な比較のために、正常対照群１４例及び前記Ｔｈｅ １０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．１０００ｇｅｎｏｍｅｓ．ｏｒｇ／）で提供するアジア人２８６名との遺伝子塩基序列の比較分析を行った。先ず、ブスルファン及びその代謝産物の薬力学または薬動学に関与する遺伝子を調査して、次の１２個の遺伝子を選別した。ＣＴＨ、ＧＧＴ１、ＧＧＴ５、ＧＧＴ６、ＧＧＴ７、ＧＳＴＡ１、ＧＳＴＡ２、ＧＳＴＭ１、ＧＳＴＰ１、ＭＧＭＴ、ＭＧＳＴ２、ＭＳＨ２。
前記１２個遺伝子に対する前記小児白血病患児１２例及び正常対照群１４例の遺伝子塩基序列の変異情報から、ＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した後、これから本発明による個人別たんぱく質損傷点数及び個人別薬物点数を算出した。さらに具体的に、各個人別遺伝子塩基序列の変異情報を根拠として、数式２を使用して前記１２個のたんぱく質に対する個人別たんぱく質損傷点数を算出し、数式４を使用し
て個人別薬物点数を算出し、その結果を表２４に示した。この時、アジア人は、その下位人口集団であるＣＨＢ（Ｈａｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｉｎ Ｂｅｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）（ｎ＝９７）、ＣＨＳ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｈａｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）（ｎ＝１００）、ＪＰＴ（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｉｎ Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）（ｎ＝８９）に分けて同一の分析を行い、個人別たんぱく質損傷点数及び薬物点数は、幾何平均、調和平均またはプロダクトを利用してそれぞれ算出した。
て個人別薬物点数を算出し、その結果を表２４に示した。この時、アジア人は、その下位人口集団であるＣＨＢ（Ｈａｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｉｎ Ｂｅｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）（ｎ＝９７）、ＣＨＳ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｈａｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）（ｎ＝１００）、ＪＰＴ（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｉｎ Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）（ｎ＝８９）に分けて同一の分析を行い、個人別たんぱく質損傷点数及び薬物点数は、幾何平均、調和平均またはプロダクトを利用してそれぞれ算出した。
前記表２４に示すように、幾何平均、調和平均またはプロダクトを利用して個人別薬物点数をそれぞれ算出した結果、ブスルファンの投薬後、深刻な副作用警告サイン発生群である小児白血病患児（ｎ＝１２）と正常対照群（ｎ＝１４）、アジア人（ｎ＝２８６）の間の一元配置分散分析の結果は、幾何平均（ｐ＝０．０１６）とプロダクト（ｐ＝０．００１）を利用して算出した場合、統計的に有意であり、調和平均を利用して算出した場合も、有意な傾向性（ｐ＝０．０８８）を示した。
一方、幾何平均、調和平均またはプロダクトを利用して算出した個人別薬物点数のＴ−ｔｅｓｔ分析の結果、正常人対アジア人（ｎ＝２８６）（ｐ＝０．５７９、０．８７２、０．１７３）、正常人対ＣＨＢ（ｎ＝９７）（ｐ＝０．３２７、０．９４２、０．２０）、正常人対ＣＨＳ（ｎ＝１００）（ｐ＝０．９６７、０．８３７、０．１６９）及び正常人対ＪＰＴ（ｎ＝８９）（ｐ＝０．５５９、０．７３５、０．１５４）の全てがｐ−ｖａｌｕｅ基準として統計的有意性を示さないことを確認した。前記結果を通じて、本発明に
よる個人ゲノムの塩基序列の変異情報分析を通じた個人別薬物点数算出を利用して、ブスルファン治療時に深刻な薬物副作用警告サインを経験した群（ブスルファン治療反応危険群）とそうでない群を有意に区分することができ、所望でない副作用を事前に予防することができることを確認した。
よる個人ゲノムの塩基序列の変異情報分析を通じた個人別薬物点数算出を利用して、ブスルファン治療時に深刻な薬物副作用警告サインを経験した群（ブスルファン治療反応危険群）とそうでない群を有意に区分することができ、所望でない副作用を事前に予防することができることを確認した。
また、前記小児白血病患児１２例及び正常対照群１４例の個人別遺伝子塩基序列分析を通じて抗がん剤・骨髓抑制剤であるブスルファンの薬力学または薬動学及び薬物学的パスウェイに関与する遺伝子塩基序列の変異情報を決めた後、これから算出した個人別たんぱく質損傷点数（数式２を利用して算出）及び個人別薬物点数（数式４を利用して算出）の平均と標準偏差の分布を図８に示した。
図８に示すように、遺伝子ＧＧＴ１、ＧＳＴＡ１、ＧＳＴＰ１、ＭＧＳＴ１のたんぱく質損傷点数は、両群で顕著な差異を示さないが、遺伝子ＣＴＨ、ＧＧＴ５、ＧＧＴ６、ＧＧＴ７、ＧＳＴＡ２、ＭＧＭＴ、ＭＳＨ２のたんぱく質損傷点数は、多少の差異を示し、一方、遺伝子ＧＳＴＭ１のたんぱく質損傷点数は、小児白血病患児群（０．６６５）で正常対照群（０．６３７）より若干高い所見を示すことを確認した。前記結果のように、個別的な遺伝子変異またはたんぱく質損傷点数を通じては両群を区分し難い点があるが、本発明の個別化型薬物選択提供方法を利用する場合、総合的な薬物点数算出を通じて両群を統計的に有意に区分することができることが分かる（表２４参照）。
また、図８で図形の大きさで表現された遺伝子塩基序列の頻度を通じて、小児白血病患児群（図８ａ）の図形の大きさが正常対照群（図８ｂ）の図形の大きさより大きいことを確認し、これを通じて総合した薬物点数算出に使用された遺伝子塩基序列変異の個数が小児白血病患児群でさらに多いことが一目で分かる。
前記結果を通じて、本発明の方法により、今後の小児白血病患者でブスルファンの投与時に副作用の可能性が高い群を予測することができ、高危険群に対しては、薬物の濃度を調節するか代替可能な他の治療法或いは代替療法を使用するように誘導することができる。
実施例６．市場から退出された薬物の薬動学または薬力学に関与する遺伝子で発見される個人ゲノムの塩基序列の変異情報分析を通じた本発明の妥当性の検証
食品医薬品庁の許可を得て市場で販売を始めた薬物も、広範囲に使用される過程で市販後調査（ＰＭＳ、Ｐｏｓｔ−ｍａｒｋｅｔ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）結果によって市場退出命令を受けることがある。このような薬物の市場退出は、医学的に非常に重大な現象であり、厳格な臨床試験の全過程を経て許可を得た医薬品の場合も、実際の適用段階で予測できなかった副作用が発生して、莫大な人命損傷と経済的損失を起こして退出されることがあり、大規模の臨床試験でも探し出せなかった個人別差異がこのような薬物市場退出の原因の一つとして指目されている。本発明による個人別個別化型薬物選択方法は、個人別の差異を考慮して個人別に危険性の高い薬物の使用を排除する方案を提供するので、本発明による個人別個別化型薬物選択方法が莫大な医学的経済的損害を誘発する薬物の市場退出を予測することができれば、本発明の妥当性が再度検証されるものである。
このため、前記実施例４と同一の人口集団（ｎ＝１０９７）と薬物群（ｎ＝４９７）に対して、市場退出及び使用制限された薬物を中心として分析を行った。市場退出薬物の包括的なリストを構築するために、既に含まれたＤｒｕｇＢａｎｋデータベースの退出薬物リストの他にも、ウィキペディアの「Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｗｉｔｈｄｒａｗｎ Ｄｒｕｇｓ」文書と、全世界市場退出薬物に対する最も包括的な資料であるＵＮで発刊する第８、１０、１２、１４版「Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｗ
ｈｏｓｅ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ａｎｄ／ｏｒ Ｓａｌｅ Ｈａｖｅ Ｂｅｅｎ Ｂａｎｎｅｄ、Ｗｉｔｈｄｒａｗｎ、Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ、ｏｒ Ｎｏｔ Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｂｙ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」を総合的に検討した。最終的に少なくとも一カ国以上で退出された薬物３９２個のリストを確立し、この中で前記４９７個の薬物に含まれる薬物は、全て８２個であることを確認した。また、市場で退出されたものではないが、使用が深刻に制限された薬物群は、米国食品医薬品庁で「Ｂｏｘｅｄ Ｗａｒｎｉｎｇ」を受けた薬物のリストと、前記ＵＮ報告書に「ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ」と表記した薬物の和集合のうち前記４９７個の薬物に含まれるものを抽出し、全て１３９個であることを確認した。前記８２個の市場退出薬物と前記１３９個の使用制限薬物、そして残りの２７６個の薬物に対して分析を行った。各薬物の市場安全性点数または人口集団薬物点数は、前記１０９２名のゲノムの塩基序列変異を根拠としてＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した後、これから算出した個人別薬物点数１０９２個の算術平均値を取って得た。その結果、市場退出、使用制限及びその他の薬物群の人口集団薬物点数は、それぞれ０．５８５±０．２１、０．５９２±０．１９、０．６６４±０．１９であり、一元分散分析の結果、その差異が有意であった（Ｆ＝９．２８２、ｐ＜０．００１）。また、事後Ｔｕｋｅｙ分析でも、市場退出薬物とその他の薬務物間の比較時に、ｐ−ｖａｌｕｅは０．００４、使用制限薬物とその他の薬物間の比較時に、ｐ−ｖａｌｕｅは０．００１と、全て統計的有意性を示し、市場退出薬物と使用制限薬物間には、有意な差異が発見されなかった（ｐ−ｖａｌｕｅ＝０．９７１）。即ち、人口集団で本発明による個別化型薬物選択方法が提案する薬物点数の平均値が低いほど、薬物の市場退出及び使用制限確率が有意に高く、危険性が高い薬物であることが分かる。
ｈｏｓｅ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ａｎｄ／ｏｒ Ｓａｌｅ Ｈａｖｅ Ｂｅｅｎ Ｂａｎｎｅｄ、Ｗｉｔｈｄｒａｗｎ、Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ、ｏｒ Ｎｏｔ Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｂｙ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」を総合的に検討した。最終的に少なくとも一カ国以上で退出された薬物３９２個のリストを確立し、この中で前記４９７個の薬物に含まれる薬物は、全て８２個であることを確認した。また、市場で退出されたものではないが、使用が深刻に制限された薬物群は、米国食品医薬品庁で「Ｂｏｘｅｄ Ｗａｒｎｉｎｇ」を受けた薬物のリストと、前記ＵＮ報告書に「ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ」と表記した薬物の和集合のうち前記４９７個の薬物に含まれるものを抽出し、全て１３９個であることを確認した。前記８２個の市場退出薬物と前記１３９個の使用制限薬物、そして残りの２７６個の薬物に対して分析を行った。各薬物の市場安全性点数または人口集団薬物点数は、前記１０９２名のゲノムの塩基序列変異を根拠としてＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した後、これから算出した個人別薬物点数１０９２個の算術平均値を取って得た。その結果、市場退出、使用制限及びその他の薬物群の人口集団薬物点数は、それぞれ０．５８５±０．２１、０．５９２±０．１９、０．６６４±０．１９であり、一元分散分析の結果、その差異が有意であった（Ｆ＝９．２８２、ｐ＜０．００１）。また、事後Ｔｕｋｅｙ分析でも、市場退出薬物とその他の薬務物間の比較時に、ｐ−ｖａｌｕｅは０．００４、使用制限薬物とその他の薬物間の比較時に、ｐ−ｖａｌｕｅは０．００１と、全て統計的有意性を示し、市場退出薬物と使用制限薬物間には、有意な差異が発見されなかった（ｐ−ｖａｌｕｅ＝０．９７１）。即ち、人口集団で本発明による個別化型薬物選択方法が提案する薬物点数の平均値が低いほど、薬物の市場退出及び使用制限確率が有意に高く、危険性が高い薬物であることが分かる。
このような本発明による薬物点数の有用性を相対頻度ヒストグラムで明瞭に視覚化し、これを図９に示した。図９ａは、ＤｒｕｇＢａｎｋとウィキペディアで得た市場退出薬物の人口集団薬物点数による相対頻度ヒストグラムであり、図９ｂは、ＵＮ資料で得た市場退出及び使用制限薬物の人口集団薬物点数による相対頻度ヒストグラムである。
図９に示したように、各薬物を当該薬物の人口集団薬物点数によって０．０から１．０までの０．１間隔で構成した１０個の点数区間に割り当てた後、各０．１区間にあたる薬物の退出率をヒストグラムで表示し、人口集団薬物点数または前記１０９２名のゲノムの塩基序列変異を根拠として算出した本発明による個人別薬物点数１０９２個の算術平均値が低いほど、市場退出率が顕著に高いことを確認し、特に、人口集団薬物点数０．３点以下の薬物が顕著に市場退出または使用制限される確率が高いことを確認した。前記結果を通じて、本発明による個人別薬物点数が個々人の遺伝子塩基序列変異の特性を利用して、市場退出または使用制限の潜在的危険性の高い薬物を個人個別化型で回避することができる機序が提案可能であることを確認することができる。
実施例７．危険性が予測された特定薬物の標的たんぱく質と関連したゲノムの塩基序列変異分析を通じた臨床医学的意義の考察
一個人において、危険性が予測された特定薬物の標的たんぱく質から発見した個人ゲノムの塩基序列変異の臨床医学的意義を考察して、本発明の個人別個別化型薬物選択方法の有用性を確認するために、下記のような実験を行った。
血液凝固能力が正常であるが、個人遺伝子塩基序列変異分析及び本発明によって算出した血液凝固抑制剤であるＲｉｖａｒｏｘａｂａｎに対する個人別薬物点数が低い個体ｓｇ０１に対する詳細分析を行った。より具体的に、個体ｓｇ０１の個人ゲノムの塩基序列では、Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎの薬力学及び薬動学に関与する遺伝子５個のうち、標的たんぱく質である血液凝固因子１０番（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ １０、Ｆ１
０）に二つの遺伝子塩基序列変異（１３番染色体１１３８０１７３７及び１１３７９５２６２）が表れ（ＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した後、数式２を利用して算出した個人別たんぱく質損傷点数＝０．０００１）、酵素たんぱく質であるＣＹＰ２Ｊ２に一つの遺伝子塩基序列変異（１番染色体６０３９２２３６）が表れた。前記遺伝子塩基序列の変異情報を基盤として、本発明の方法によって個体ｓｇ０１に対するＲｉｖａｒｏｘａｂａｎの個人別薬物点数を数式４を使用して算出した結果、０．１４８と非常に低く表れることを確認した。
０）に二つの遺伝子塩基序列変異（１３番染色体１１３８０１７３７及び１１３７９５２６２）が表れ（ＳＩＦＴアルゴリズムを利用して遺伝子塩基序列の変異点数を算出した後、数式２を利用して算出した個人別たんぱく質損傷点数＝０．０００１）、酵素たんぱく質であるＣＹＰ２Ｊ２に一つの遺伝子塩基序列変異（１番染色体６０３９２２３６）が表れた。前記遺伝子塩基序列の変異情報を基盤として、本発明の方法によって個体ｓｇ０１に対するＲｉｖａｒｏｘａｂａｎの個人別薬物点数を数式４を使用して算出した結果、０．１４８と非常に低く表れることを確認した。
血液凝固因子の機能低下は、血友病の原因となる非常に重要な機序である。血友病は、主に８番、９番、１１番凝固因子の機能欠損で発病し、血液凝固因子１０番（Ｆ１０）による事例はほとんど知られていない。Ｆ１０は、プロトロンビンをトロンビンに変換することに非常に重要な酵素であり、一対のＦ１０遺伝子全てが激しい損傷を示す同型接合（ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｅ）であれば、前記個体ｓｇ０１は、高度の出血性傾向のような極端的傾向を示すか、生存できない可能性が高い。しかし、前記個体ｓｇ０１の塩基序列の分析の結果、一対のＦ１０遺伝子のうち一つのみに塩基序列変異があり、他の一つの機能には損傷のない異形接合（ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅ）であることが確認された。
このように血液凝固能力が正常である個体ｓｇ０１は認知していないが、本発明による薬物点数算出時に、個体ｓｇ０１は、Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎに対する薬物副作用の可能性が高いことが表れ、これは、臨床医学的に重要性を持つ。従って、追加の分析のために、前記個体ｓｇ０１の血液凝固能力に対する詳細分析を行い、その結果を表２５に示した。
前記表２５に示したように、個体ｓｇ０１の血液凝固因子２、５、７、８、９、１１、１２番の活性は全て正常範囲に入るが、血液凝固因子１０番の活性は６７％と、正常範囲である７４〜１４６％に入らない低い活性度を示した。即ち、個体ｓｇ０１の血液凝固能力は、少なくとも血液凝固因子１０番の観点では、正常より低く、出血性が高くなる危険
が存在した。また、出血性を直接測定するＰＴ、ａＰＴＴ、ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ検査の結果、個体ｓｇ０１は、多少出血性が高い方であるが、大略正常範囲の上方でその値が維持されることを確認した。即ち、個体ｓｇ０１は、異形接合である一対のＦ１０のうち、損傷されなかった残りのＦ１０の活性と、その他の血液凝固機序の総合的な適応的対応で、正常範囲の血液凝固状態を維持していると見える。しかし、個体ｓｇ０１は、前記血液凝固因子活性度の検査結果から分かるように、正常状態を難しく維持しており、十分な緩衝能力には欠けている確率が高い。従って、個体ｓｇ０１が未来に医学的必要に応じて前記血液凝固抑制剤であるＲｉｖａｒｏｘａｂａｎの処方を受ければ、高度の出血性のような深刻な副作用を経験する確率は非常に高く、血液凝固因子１０番は、Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎの唯一でかつ直接的な標的たんぱく質であるので、このような推論は、臨床医学的に非常に妥当であると判断される。前記結果を通じて、未だ知られていない新規ゲノムの塩基序列変異と薬物使用との関連分析を通じて、薬物副作用を事前に予防できる方案を提示することができ、実際の臨床医学的有用性が存在することを確認した。
が存在した。また、出血性を直接測定するＰＴ、ａＰＴＴ、ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ検査の結果、個体ｓｇ０１は、多少出血性が高い方であるが、大略正常範囲の上方でその値が維持されることを確認した。即ち、個体ｓｇ０１は、異形接合である一対のＦ１０のうち、損傷されなかった残りのＦ１０の活性と、その他の血液凝固機序の総合的な適応的対応で、正常範囲の血液凝固状態を維持していると見える。しかし、個体ｓｇ０１は、前記血液凝固因子活性度の検査結果から分かるように、正常状態を難しく維持しており、十分な緩衝能力には欠けている確率が高い。従って、個体ｓｇ０１が未来に医学的必要に応じて前記血液凝固抑制剤であるＲｉｖａｒｏｘａｂａｎの処方を受ければ、高度の出血性のような深刻な副作用を経験する確率は非常に高く、血液凝固因子１０番は、Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎの唯一でかつ直接的な標的たんぱく質であるので、このような推論は、臨床医学的に非常に妥当であると判断される。前記結果を通じて、未だ知られていない新規ゲノムの塩基序列変異と薬物使用との関連分析を通じて、薬物副作用を事前に予防できる方案を提示することができ、実際の臨床医学的有用性が存在することを確認した。
以上で本発明の例示的な具現例について詳しく説明したが、本発明の権利範囲は、これに限定されず、次の請求の範囲で定義している本発明の基本概念を利用した当業者の多くの変形及び改良形態も本発明の権利範囲に属する。
本発明で使用される全ての技術用語は、他に定義しない限り、本発明の関連分野で通常の当業者が一般的に理解する意味で使用される。本明細書に参考文献として記載する全ての刊行物の内容は、本発明に導入される。
Claims (31)
- 個人ゲノムの塩基序列情報から所定薬物または薬物群の薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｄｙｎａｍｉｃｓ）または薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ）に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を決める段階と、
前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する段階と、
前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する段階とを含む、個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。 - 前記遺伝子塩基序列の変異情報は、遺伝子のエクソン（ｅｘｏｎ）を構成する塩基の置換、付加または欠失である、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記塩基の置換、付加または欠失は、染色体の切断、欠失、重複、逆位または転座を含む構造的異常による、請求項２に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記たんぱく質損傷点数または前記薬物点数は、ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ Ｆｒｏｍ Ｔｏｌｅｒａｎｔ）、ＰｏｌｙＰｈｅｎ（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）、ＰｏｌｙＰｈｅｎ−２、ＭＡＰＰ（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、Ｌｏｇｒｅ（Ｌｏｇ Ｒ Ｐｆａｍ Ｅ−ｖａｌｕｅ）、ＭｕｔａｔｉｏｎＡｓｓｅｓｓｏｒ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ２、ＰＲＯＶＥＡＮ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｅｆｆｅｃｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ）、ＰＭｕｔ、Ｃｏｎｄｅｌ、ＧＥＲＰ（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ Ｒａｔｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）、ＧＥＲＰ＋＋、ＣＥＯ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｅｎｔｒｏｐｙ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ｆａｔｈｍｍ、及びＣＡＤＤ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）からなる群から選択された一つ以上のアルゴリズムを利用して算出した一つ以上の遺伝子塩基序列の変異点数から算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記たんぱく質損傷点数または薬物点数は、遺伝子塩基序列の変異点数から算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記遺伝子塩基序列の変異点数は、ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ
Ｆｒｏｍ Ｔｏｌｅｒａｎｔ）、ＰｏｌｙＰｈｅｎ（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）、ＰｏｌｙＰｈｅｎ−２、ＭＡＰＰ（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、Ｌｏｇｒｅ（Ｌｏｇ Ｒ Ｐｆａｍ Ｅ−ｖａｌｕｅ）、ＭｕｔａｔｉｏｎＡｓｓｅｓｓｏｒ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ２、ＰＲＯＶＥＡＮ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｅｆｆｅｃｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ）、ＰＭｕｔ、Ｃｏｎｄｅｌ、ＧＥＲＰ（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ Ｒａｔｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）、ＧＥＲＰ＋＋、ＣＥＯ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｅｎｔｒｏｐｙ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ｆａｔｈｍｍ、及びＣＡＤＤ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）からなる群から選択された一つ以上のアルゴリズムを遺伝子塩基序列変異に適用して算出する、請
求項５に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。 - 前記たんぱく質損傷点数は、たんぱく質をコーディングする遺伝子から発見する分析対象の塩基序列変異が二つ以上である場合、前記遺伝子塩基序列の変異点数の平均値として算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記平均値は、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均平方根偏差、セントロイド平均、四分平均、二次平均、切削平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、白分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中央範囲、中心傾向度（ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｔｅｎｄｅｎｃｙ）、単純積及び加重積からなる群から選択された一つ以上により計算する、請求項７に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記たんぱく質損傷点数は、下記数式１によって算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記たんぱく質損傷点数は、下記数式２によって算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記薬物点数は、所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与するたんぱく質の損傷が二つ以上である場合、たんぱく質損傷点数の平均値として算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法
。 - 前記平均値は、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均平方根偏差、セントロイド平均、四分平均、二次平均、切削平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、白分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中央範囲、中心傾向度（ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｔｅｎｄｅｎｃｙ）、単純積及び加重積からなる群から選択された一つ以上により計算する、請求項１１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記薬物点数は、下記数式３によって算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記薬物点数は、下記数式４によって算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記たんぱく質損傷点数または薬物点数は、当該たんぱく質の種類、当該たんぱく質の薬動学的または薬力学的分類、当該薬物酵素たんぱく質の薬動学パラメータ、人口集団、または人種別分布を考慮して決められた値で加重値を付与して算出する、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記方法は、前記個人別薬物点数を利用して前記個人に対して適用する薬物間の優先順位を決める段階、または
前記個人別薬物点数を利用して前記個人に適用する薬物の使用可否を決める段階をさらに含む、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。 - 前記所定薬物または薬物群は、使用者が入力した情報、処方せんから入力された情報または所定疾患に治療効果のある薬物に対する情報を含むデータベースから入力された情報である、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記遺伝子塩基序列の変異情報は、参照群のゲノムの塩基序列との比較分析を通じて得られる、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記方法は、前記所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する遺伝子塩基序列の変異情報をコンピューターシステムで受け付ける段階をさらに含み、
前記コンピューターシステムは、前記所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する遺伝子情報を含むデータベースを含むか、または前記データベースにアクセス可能な、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。 - 前記方法は、処方点数を算出する段階をさらに含む、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記処方点数は、前記薬物間の優先順位によって決められた薬物が二つ以上で同時投薬が必要な場合、前記各薬物に対して決められた薬物点数を総合して算出する、請求項２０に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記方法は、遺伝子塩基序列の変異情報、たんぱく質損傷点数、薬物点数及びその算出に使用された情報からなる群から選択された一つ以上の情報を提供する段階をさらに含む、請求項１に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 前記方法は、薬物副作用防止を目的として行われることを特徴とする、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択のための情報を提供する方法。
- 個人に対して適用対象となる薬物または薬物群に対して、前記薬物または薬物群と関連した遺伝子またはたんぱく質と関連した情報検索または抽出が可能なデータベースと、
前記データベースにアクセス可能な通信部と、
前記情報に基づいて前記薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を算出する第１算出モジュールと、
前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する第２算出モジュールと、
前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する第３算出モジュールと、
前記算出モジュールで算出した算出値を表示する表示部とを含む、個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システム。 - 前記システムは、前記第３算出モジュールで算出した前記個人別薬物点数を利用して前
記個人に対して適用する薬物間の優先順位を算出、または前記個人別薬物点数を利用して前記個人に適用する薬物の使用可否を決める、第４算出モジュールをさらに含む、請求項２４に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システム。 - 前記システムは、前記薬物間の優先順位によって決められた薬物が二つ以上で同時投薬が必要な場合、前記各薬物に対して決められた前記薬物点数を総合して処方点数を算出する第５算出モジュールをさらに含む、請求項２４に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システム。
- 前記システムは、使用者による薬物または薬物群リストの入力によって前記薬物または薬物群の薬物点数を算出して提供する使用者インターフェースをさらに含む、請求項２４に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システム。
- 前記表示部は、前記各算出モジュールで算出した値、計算過程、または前記計算の基礎となった情報をさらに表示する表示部をさらに含む、請求項２４に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システム。
- 前記各算出モジュールは、前記遺伝子塩基序列の変異情報、たんぱく質損傷点数、薬物点数及びその算出の根拠となる情報が格納され、
前記データベースの更新によって前記各算出モジュールの情報が更新される、請求項２４ないし２８のいずれか一項に記載の個人ゲノムの塩基序列変異を利用した個別化型薬物選択システム。 - 個人ゲノムの塩基序列情報から所定薬物または薬物群の薬力学または薬動学に関与する一つ以上の遺伝子塩基序列の変異情報を入手する段階と、
前記遺伝子塩基序列の変異情報を利用して個人別たんぱく質損傷点数を算出する段階と、
前記個人別たんぱく質損傷点数を薬物とたんぱく質間の相互関係と関連付けて個人別薬物点数を算出する段階と
を含む動作を行うプロセッサを実行させる実行モジュールを含むコンピューター読取り可能な媒体。 - 前記プロセッサは、前記個人別薬物点数を利用して前記個人に対して適用する薬物間の優先順位を決める段階、または前記個人別薬物点数を利用して前記個人に適用する薬物の使用可否を決める段階をさらに含む、請求項３０に記載のコンピューター読取り可能な媒体。
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