CN105940114B - 药物选择的计算机可读介质及系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用个人基因组碱基序列分析、基于个人蛋白质损伤信息、进行个性化的药物选择的方法及系统，本发明的方法及系统作为可通过对参与规定药物或药物组的药效学或药动学的多种蛋白质进行编码的基因外显子区域的序列分析来预测个人对特定药物的副作用或危险性的技术，是可靠度高且适用范围广泛的通用技术。

Description

药物选择的计算机可读介质及系统
技术领域
本发明涉及利用个人基因组碱基序列分析的基于个人蛋白质损伤信息的个性化的药物选择方法及系统。
背景技术
随着生命工程技术发展，当前，达到了分析人类的全基因组碱基序列(wholegenome sequence)来预测每个人的疾病，并提供个性化的进行疾病预防及治疗的步骤。
最近，比较个人基因组碱基序列，最终发现在染色体的相同位置存在互不相同的碱基，因此，将这种碱基序列的差异用于预测对药品的个人之间反应差异。例如，根据一个人所具有的特定基因组碱基序列信息，药物代谢快或慢，因而每个人对药物的疗效及副作用有可能不同。
因此，可利用个人基因组碱基序列差异来个性化的选择适合患者的药物及其用量的社会需求增加，且将单核苷酸多态性(SNP，Single Nucleotide Polymorphism)等的基因组信息利用为标记，并利用相应标记和药物反应/药物副作用等的相互关系的研究结果的药物遗传学或药物基因组学正在逐渐备受瞩目。
在药物遗传学(pharmacogenetics)中，以遗传学方式分析一般人口群体或个人的、药物或化学物质的、代谢和反应差异来预测。在一部分个人中，还出现除了对药物预想的药物反应之外的其他反应，这种药物副作用由治疗的疾病的重症度、药物相互作用、患者的年龄、营养状态、肝及肾脏功能、气候或食物之类的环境因素引起。但是，这种药物副作用也可能由药物代谢相关的遗传差异引起，例如，代谢酶基因的多态性(polymorphism)，因而正在进行与其相关的研究。
例如，在韩国公开特许第2007-0111475号中公开了用于在慢性便秘患者中确认替加色罗的功效的生物标记相关技术，评价了在选择利用药物遗传学可预测对替加色罗(Zelmac(注册商标)/Zelnorm(注册商标))的慢性便秘患者反应的候选基因时的多态性的影响。
另一方面，在个人基因组碱基序列变异和疾病的相关性调查中，利用统计不容易查找疾病预测标记。这是因为具有统计显着性的大部分单核苷酸多态性不仅对疾病发展产生微弱的影响(odds ratio 1.1～1. 5)，而且位于内含子及基因之间区域等，从而难以推论其功能相关性 (Hindorff et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.2009；106(23)：9362-93 67)。
因此，超过根据利用单核苷酸多态性之类的标记的人口群体观察研究结果的方法，强烈提出需要导入如下方法论，即，直接应用个人基因组碱基序列变异信息来执行对伴随其的蛋白质损伤和其生物学影响的理论性推论，从而提供更有用且可靠的个人个性化的药物选择信息。
发明内容
技术问题
本发明考虑如上所述的问题而提出，本发明提供如下方法及系统，分析个人基因组碱基序列变异信息，并从参与规定药物或药物组的药效学或药动学的基因碱基序列变异信息计算个人蛋白质损伤分数后，将其与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联，来计算个人药物分数，从而提供用于进行个性化的药物选择的信息。
解决问题的手段
在一实施方式中，本发明提供利用个人基因组碱基序列变异来提供用于进行个性化的药物选择的信息的方法，上述利用个人基因组碱基序列变异来提供用于进行个性化的药物选择的信息的方法包括：从个人基因组碱基序列信息中确定参与规定药物或药物组的药效学(pha rmaco-dynamics)或药动学(pharmaco-kinetics)的一种以上的基因碱基序列变异信息的步骤；利用上述基因碱基序列变异信息来计算个人蛋白质损伤分数的步骤；以及将上述个人蛋白质损伤分数与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联，来计算个人药物分数的步骤。
在再一实施方式中，本发明提供利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，上述利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统包括：数据库，用于针对成为个人的适用对象的药物或药物组，能够检索或提取与上述药物或药物组相关的基因或蛋白质相关信息；通信部，能够接近上述数据库；第一计算模块，用于基于上述信息来计算参与上述药物或药物组的药效学或药动学的一种以上的基因碱基序列变异信息；第二计算模块，用于利用上述基因碱基序列变异信息来计算个人蛋白质损伤分数；第三计算模块，用于将上述个人蛋白质损伤分数与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联，来计算个人药物分数；以及显示部，用于显示上述计算模块计算的计算值。
在另一实施方式中，本发明提供计算机可读介质，上述计算机可读介质包括用于使处理器执行如下的步骤的执行模块：从个人基因组碱基序列信息获得参与规定药物或药物组的药效学或药动学的基因碱基序列变异信息的步骤；利用上述基因碱基序列变异信息来计算个人蛋白质损伤分数的步骤；以及将上述个人蛋白质损伤分数与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联，来计算个人药物分数的步骤。
有益效果
本发明的基于个人基因组碱基序列变异信息的个性化的药物选择方法及系统作为可通过对参与规定药物或药物组的药效学或药动学的多种蛋白质进行编码的基因的外显子区域的序列分析来预测个人对特定药物的反应性的技术，是可靠度高且适用范围也可扩张至所有范围的药物的通用技术。即，本发明的方法及系统为与药物的代谢、作用或副作用等相关地可获得参与药效学或药动学的蛋白质信息的适用于所有药物的通用技术。
并且，现有的药物基因组研究方法需通过药物-基因关系对进行研究，然而，由于对的数量与药物数和基因标记数的乘积成正比地增加，实际上不能研究许多药物-基因关系对，从而无法生成充分的依据资料，且研究对象组选定和人口群体之间的差异的统计误差也很大。但是，本发明的方法将分子水平的研究及分析结果直接适用于个性化的进行药物治疗，因而具有可确保几乎所有药物-基因关系对依据的优点，并具有不受人口群体之间的差异的严重影响而可适用的优点。
在利用本发明的方法及系统的情况下，从选择的一种药物、需要选择两种以上的药物、或属于在特定医学状态下使用的相同药物组的多种可比较的药物中，可有效地选择个性化的药物，通过事先预测药物的副作用或危险性，可用于确定适用于个人的药物之间的优先顺序或是否使用药物。
进而，在发现或提供药物-蛋白质相互关系的新的知识的情况下，其可容易添加并适用于本发明的方法，因而具有根据以后研究结果信息的积累，可提供更加得到提高的个性化的药物治疗方法的优点。
附图说明
图1为图示本发明一实例的利用个人基因组碱基序列变异来提供用于进行个性化的药物选择的信息的方法的各步骤的流程图。
图2为本发明一实例的利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统的简要结构图(DB：数据库)。
图3为表示利用根据一个人的基因组碱基序列变异信息的本发明的方法针对作为一药物的特布他林(Terbutaline)计算的相应个人的不同蛋白质基因变异数量、蛋白质损伤分数及药物分数的图。
图4为利用根据一个人的基因组碱基序列变异信息的本发明的方法针对作为比较对象的多种药物(阿司匹林(Acetylsalicylic acid)及对乙酰氨基酚(Acetaminophen))计算的相应个人的不同蛋白质基因变异数量、蛋白质损伤分数及药物分数的图。
图5为利用根据个人基因组碱基序列变异信息的本发明的方法针对以解剖学治疗学化学分类系统(ATC，Anatomical Therapeutic Che mical Classification System)代码为基准属于C07β阻滞剂的22种药物计算的14名个人药物分数分布图。
图6为表示利用根据一个人的基因组碱基序列变异信息的本发明的方法针对作为非特异性β阻滞剂的普萘洛尔和作为特异性β阻滞剂的倍他洛尔计算的一个人的不同蛋白质基因变异数量、蛋白质损伤分数及药物分数的图。
图7a及图7b为表示利用本发明的方法根据在千人基因组计划(T he 1000GenomesProject)中提供的1092名基因组碱基序列变异信息和药物遗传学和药物基因组学知识库(PharmGKB)提供的基因-药物关系对的比较分析计算的药物分数计算准确度(曲线下面积(AUC，A rea Under Curve))的图(图7a表示根据非适用于不同蛋白质组加权值的单纯几何平均计算式的个人药物分数计算准确度(AUC)，图7b 表示根据适用于不同蛋白质组加权值的加权几何平均计算式的个人药物分数计算准确度(曲线下面积))。
图8a及图8b为表示在对作为抗癌剂、骨髓抑制剂的白消安(bus ulfan)治疗表示严重副作用警告信号的小儿白血病患儿12例(图8a) 及正常对照组14例(图8b)中利用根据个人基因组碱基序列变异信息的本发明的方法计算的相应个人的蛋白质损伤分数及药物分数的平均和平均偏差的分布的图。各图形的大小是指被发现的基因碱基序列变异的数量。
图9a及图9b为表示将从药物银行(DrugBank)和维基百科中获得的退出市场的药物(图9a)及从联合国资料中获得的退出市场及限制使用的药物(图9b)的相对频率与利用本发明的方法根据千人基因组计划提供的1092名的个人基因组碱基序列变异信息计算的人口群体药物分数相对比来表示的相对频率直方图的图。
具体实施方式
本发明的依据是通过个人基因组碱基序列变异信息的分析，在用于治疗特定疾病的药物治疗中，能够个性化的选择安全性高的药物和用量/用法的发现。
在一实施方式中，本发明涉及利用个人基因组碱基序列变异来提供用于进行个性化的药物选择的信息的方法，上述利用个人基因组碱基序列变异来提供用于进行个性化的药物选择的信息的方法包括：从个人基因组碱基序列信息中确定参与规定药物或药物组的药效学(pha rmaco-dynamics)或药动学(pharmaco-kinetics)的一种以上的基因碱基序列变异信息的步骤；利用上述基因碱基序列变异信息来计算个人蛋白质损伤分数的步骤；以及将上述个人蛋白质损伤分数与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联，来计算个人药物分数的步骤。
在本发明的方法中，用作一种信息的基因碱基序列变异是指个人的基因碱基序列的变异或多态性。在本发明中，基因碱基序列变异或多态性在对与规定药物或药物组的药效学或药动学有关的蛋白质进行编码的基因，尤其外显子(exon)部位发生，但不局限于此。
在本发明中使用的术语“碱基序列变异信息”是指与构成基因的外显子的碱基的取代、附加或缺失相关的信息。这种碱基的取代、附加或缺失有可能因多种原因而发生，例如，有可能因包括染色体的突然变异、切割、缺失、重复、逆位和/或易位的结构差异而发生。
在另一实施方式中，碱基序列的多态性是指存在于基因组上的碱基序列的个人之间差异，在碱基序列多态性中，其数量最多的是单核苷酸多态性(SNP，Single NucleotidePolymorphism)，这是因为由A、 T、C、G形成的碱基序列中的一个碱基中存在个人之间差异。碱基序列多态性包括单核苷酸多态性，来能够以包括单核苷酸位点变异(SN V，SingleNucleotide Variation)、短串联重复序列多态性(STRP，s hort tandem repeatpolymorphism)或数目可变串联重复序列(VNTR，various number of tandem repeat)及拷贝数变异(CNV，Copy numb er variation)的多数体(polyalleic)变异的形态表示。
在本发明的方法中，与规定药物或药物组的药效学或药动学相关蛋白质建立关联地收集从个人基因组中发现的碱基序列变异或多态性信息。即，在本发明的方法中使用的碱基序列变异信息为获取的个人基因组碱基序列信息中在参与对特定疾病具有治疗效果的药物或药物组的药效学或药动学的一种以上的基因，例如，对与药物相关的靶(t arget)蛋白质、参与药物代谢的酶(enzyme)蛋白质、转运体蛋白质 (transporter)及载体(carrier)蛋白质进行编码的基因，尤其是在外显子区域发现的变异信息，但不局限于此。
在本发明中使用的术语“药动学(pk，pharmaco-kinetics)或药动学参数”是指在规定时间内在药物的体内与吸收、移动、分布、转换、排泄相关的药物特性，包括药物的分布容积(Vd)、清扫率(CL)、生物利用率(F)、吸收速度系数(ka)或最大血药浓度(Cmax，maximum plasma concentration)、达到最大血药浓度的时间(Tmax，time point of maximumplasma concentration)、特定时间内的血药浓度变化的曲线下面积(AUC，Area Under theCurve)测定等。
在本发明中使用的术语“药效学(pharmacodynamics)或药效学参数”是指针对药物的生物体的生理学及生物化学作用及其作用机制，即与药物引起的生物反应或效果相关的特征。
在下列表1至表15中表示了参与规定药物或药物组的药效学或药动学的基因目录。更具体地，针对在美国疾病预防控制中心(CDC)
发行的一个报告书(Health，United States，2011，Centers for Diseas eControl and Prevention(CDC))中提供的2005～2008年在美国最常见的处方前15位的药物组用作为标准药物分类代码的ATC代码进行映射来提取的920种药物，将药物银行ver3.0及京都基因与基因组百科全书药物(KEGG Drug)数据库中的已知至少一种药效学或药动学相关基因的395种药物和相应药物-基因对的结构示于下列表1至表 15中。下列表1至表15的基因/蛋白质根据HUGO基因命名委员会(H GNC，HUGO Gene NomenclatureCommittee)的命名法来表示(Gray KA,Daugherty LC,Gordon SM,Seal RL,Wright MW,Bruford EA.genenam es.org:the HGNC resources in 2013.Nucleic AcidsRes.2013Jan；41(Database issue):D545-52.doi:10.1093/nar/gks1066).Epub 2012Nov17PMID:2316169 4)。
并且，参与规定药物或药物组的药效学或药动学的基因/蛋白质信息可在药物银行(DrugBank,http://www.drugbank.ca/)、京都基因(KE GG Drug,http://www.genome.jp/kegg/drug/)与基因组百科全书药物或药物遗传学和药物基因组学知识库(PharmGKB,https://www.pharmgk b.org/)之类的数据库中获取，下列表1至表15只是用于例示，不局限于此。
[表1]环己乙酰苯磺脲抑制剂(ACE inhibitors)[C09A]
Figure GDA0002115187960000091
Figure GDA0002115187960000101
Figure GDA0002115187960000111
[表2]镇痛剂(Analgesics)[N02]
Figure GDA0002115187960000112
Figure GDA0002115187960000121
Figure GDA0002115187960000131
Figure GDA0002115187960000141
Figure GDA0002115187960000151
[表3]抗糖尿病(Anti-diabetes)[A10]
Figure GDA0002115187960000152
Figure GDA0002115187960000161
Figure GDA0002115187960000171
Figure GDA0002115187960000181
Figure GDA0002115187960000191
[表4]抗抑郁药(Antidepressants)[N06A]
Figure GDA0002115187960000192
Figure GDA0002115187960000201
Figure GDA0002115187960000211
Figure GDA0002115187960000221
Figure GDA0002115187960000231
Figure GDA0002115187960000241
Figure GDA0002115187960000251
[表5]全身用抗组胺药(Antihistamines for systemic use)[R06]
Figure GDA0002115187960000252
Figure GDA0002115187960000261
Figure GDA0002115187960000271
Figure GDA0002115187960000281
[表6]抗高血压药(Antihypertensives)[C02]
Figure GDA0002115187960000282
Figure GDA0002115187960000291
Figure GDA0002115187960000301
Figure GDA0002115187960000311
[表7]抗焦虑药及催眠药/镇静剂(Anxiolytics and Hypnotics/sedatives)[N05B|N05C]
Figure GDA0002115187960000312
Figure GDA0002115187960000321
Figure GDA0002115187960000331
Figure GDA0002115187960000341
Figure GDA0002115187960000351
Figure GDA0002115187960000361
Figure GDA0002115187960000371
Figure GDA0002115187960000381
Figure GDA0002115187960000391
Figure GDA0002115187960000401
[表(Table)8]β阻滞剂(Beta blocking agents)[C07]
Figure GDA0002115187960000402
Figure GDA0002115187960000411
Figure GDA0002115187960000421
[表9]钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)[C08]
Figure GDA0002115187960000422
Figure GDA0002115187960000431
Figure GDA0002115187960000441
Figure GDA0002115187960000451
Figure GDA0002115187960000461
Figure GDA0002115187960000471
[表10]利尿剂(Diuretics)[C03]
Figure GDA0002115187960000472
Figure GDA0002115187960000481
Figure GDA0002115187960000491
[表11]阻塞性气道疾病药物(Drugs for obstructive airway diseases)[R03]
Figure GDA0002115187960000492
Figure GDA0002115187960000501
Figure GDA0002115187960000511
Figure GDA0002115187960000521
Figure GDA0002115187960000531
[表12]血脂调节剂(Lipid modifying agents)[C10]
Figure GDA0002115187960000541
Figure GDA0002115187960000551
[表13]质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors)[A02BC]
Figure GDA0002115187960000552
Figure GDA0002115187960000561
[表14]性激素及生殖系统调节剂(Sex hormones and modulators of thegenital system)[G03]
Figure GDA0002115187960000562
Figure GDA0002115187960000571
Figure GDA0002115187960000581
Figure GDA0002115187960000591
Figure GDA0002115187960000601
[表15]甲状腺制剂(Thyroid therapy)[H03]
Figure GDA0002115187960000602
在本发明中使用的个人的基因组碱基序列信息可利用公知的碱基序列分析法来确定，并且，可利用提供商用化服务的基因测序公司(C omplete Genomics)、北京基因组研究所(BGI，Beijing Genome Inst itute)、Knome、千年基因(Macrogen)、DNA连接(DNALink)等的服务，但不局限于此。
在本发明中，存在于个人基因组碱基序列的基因碱基序列变异信息可通过各种方法来提取，例如，可通过参照组，与HG19的基因组碱基序列的序列比较程序，例如，利用ANNOVAR(Wang et al.,Nuclei c Acids Research,2010；38(16):e164)、SVA(SequenceVariant Analy zer)(Ge et al.,Bioinformatics.2011；27(14):1998-2000)、BreakDancer(Chen et al.,Nat Methods.2009Sep；6(9):677-81)等的碱基序列比较分析来获取。
上述基因碱基序列变异信息可通过计算机系统接收/获取，在这种实施方式中，本发明的方法还可包括通过计算机系统接收基因变异信息的步骤。在本发明中使用的计算机系统包括含有参与上述特定药物或药物组的药效学或药动学的基因，例如，对与药物相关的靶蛋白质、参与药物代谢的酶蛋白质、转运体蛋白质或载体蛋白质等进行编码的基因相关信息的一种以上的数据库或可接近数据库。这种数据库例如可包括提供与包括药物银行(DrugBank,http://www.drugbank.ca/)、京都基因(KEGG Drug,http://www.genome.jp/kegg/drug/)与基因组百科全书药物或药物遗传学和药物基因组学知识库(PharmGKB,https: //www.pharmgkb.org/)等的基因/蛋白质/药物-蛋白质相互作用等相关的信息的公开或未公开数据库或知识库，但不局限于此。
在本发明中，规定药物或药物组可以为从包含用户输入的信息、从处方(笺)输入的信息或对特定疾病有治疗效果的药物的信息的数据库输入的信息。上述处方笺包括电子处方笺，但不局限于此。
在本发明中使用的术语“基因碱基序列变异分数”是指当在对蛋白质进行编码的基因的外显子部位发现基因组碱基序列变异时，这种个别变异导致相应基因进行编码的蛋白质的氨基酸序列变异(取代、附加或缺失)或转录调节变异，从而数值化对相应蛋白质的结构和/或功能引起显著变化或损伤程度的分数，上述基因碱基序列变异分数可通过考虑基因组碱基序列上的氨基酸进化保存程度、对根据变形的氨基酸的物理特性的相应蛋白质的结构或功能的变化产生的影响程度等来计算而得出。
用于计算本发明的个人蛋白质损伤分数及个人药物分数的基因碱基序列变异分数可利用本领域公知的方法来计算而得出。例如，利用点突变预测(SIFT,SortingIntolerant From Tolerant，Pauline C et al.,Genome Res.2001May；11(5):863-874；Pauline C et al.,Gen ome Res.2002March；12(3):436-446；Jing Hul et al.,GenomeBio l.2012；13(2):R9)、多态性表型(PolyPhen)、多态性表型-2(PolyPh en-2，Polymorphism Phenotyping，Ramensky V et al.,Nucleic Acids Res.2002September 1；30(17):3894-3900；Adzhubei IA et al., Nat Methods 7(4):248-249(2010))、蛋白质多态性分析(MAPP,Multiv ariate Analysis of Protein Polymorphism，Eric A.et al.,Genome Research 2005；15:978-986)、比率(Logre,Log R Pfam E-value，Clif ford R.Jet al.,Bioinformatics 2004；20:1006-1014)、基因突变技术 (Mutation Assessor，RevaB et al.,Genome Biol.2007；8:R232,ht tp://mutationassessor.org/)、基因突变检测(MutationTaster)、基因突变检测2(MutationTaster2，S chwarz et al.,MutationTaster2:mutation prediction for the dee p-sequencing age.NatureMethods 2014；11:361-362,68http://www. mutationtaster.org/)、蛋白质的别构效应(PROVEAN,Protein Variati on Effect Analyzer，Choi et al.,PLoS One.2012；7(10):e46688)、压电式超声换能器(PMut，Ferrer-Costa et al.,Proteins 2004；57(4): 811-819,http://mmb.pcb.ub.es/PMut/)、Condel(Gonzalez-Perez A e t al.,The AmericanJournal of Human Genetics 2011；88:440-449,h ttp://bg.upf.edu/fannsdb/)、基因组进化速率评测(GERP,Genomic Ev olutionary Rate Profiling，Cooper et al.,GenomeRes.2005；15:90 1-913,http://mendel.stanford.edu/SidowLab/downloads/gerp/)、基因组进化速率评测++(GERP++)、组合优化(CEO,Combinatorial Entropy Optimization，Reva et al.,Genome Biol 2007；8(11):R232)、单核苷酸多态性效应(SNPeffect，Reumerset al.,Bioinformatics.2006；22 (17):2183-2185,http://snpeffect.vib.be)、测量(fathmm，Shihab et al.,Functional Analysis through Hidden Markov Models,HumMut at 2013；34:57-65,http://fathmm.biocompute.org.uk/)及全基因组中快速鉴别致病突变(CADD,Combined Annotation-Dependent Depletion， http://cadd.gs.washington.edu/)之类的算法，从基因碱基序列变异信息计算基因碱基序列变异分数，但不局限于此。
多种上述算法的目的在于，分辨各个基因碱基序列变异对蛋白质功能影响有多大，上述影响对蛋白质产生多大损伤，或没有特别的影响。这些算法基本在通过考虑个别基因碱基序列变异导致的相应基因进行编码的蛋白质的氨基酸序列及相关变化，来判断对相应蛋白质的结构和/或功能的影响方面存在共同点。
在本发明的一实例中，为了计算个别基因碱基序列变异分数，利用了点突变预测(SIFT，Sorting Intolerant From Tolerant)算法。在点突变预测算法的情况下，例如，以变异识别格式(VCF，Variant Ca ll Format)文件接收基因碱基序列变异信息，从而分数化各个基因碱基序列变异损伤相应基因的程度。在点突变预测算法的情况下，计算分数越接近0，相应基因进行编码的蛋白质的损伤越严重，从而判断相应功能损伤，越接近1，判断为相应基因进行编码的蛋白质维持正常功能。
在作为另一算法的多态性表型-2的情况下，判断为计算分数越高，相应基因进行编码的蛋白质的功能损伤程度越大。
最近，发表了互相比较点突变预测、多态性表型-2、蛋白质多态性分析、比率、基因突变技术(Mutation Assessor)并综合，从而提出 Condel算法的研究(Gonzalez-Perez,A.&Lopez-Bigas,N.Improvin g the assessment of the outcome of nonsynonymousSNVs with a co nsensus deleteriousness score,Condel.The American Journal ofHum an Genetics,2011；88(4):440-449)，在上述研究中，与损伤蛋白质的基因碱基序列变异及影响少的基因碱基序列变异相关地，使用作为公知的数据集合的HumVar和HumDiv(Adzhubei,IAet al.,A method and server for predicting damaging missensemutations.Nature methods, 2010；7(4):248-249)来比较5个上述算法。其结果，损伤HumVar的9 7.9％的蛋白质的基因碱基序列变异和97.3％的影响少的基因碱基序列变异在5个上述算法中，在最少3个算法中检测相同，损伤HumDiv 的99.7％的蛋白质的基因碱基序列变异和98.8％的影响少的基因碱基序列变异在5个上述算法中，在最少3个算法中检测相同。并且，针对上述HumDiv和HumVar，根据利用5个上述算法及合并各算法来计算出的结果，画出的准确度的接受者操作曲线(ROC，Receiver Opera ting Curve)，确认到在相当高水平(69％～88.2％)下与接受者操作曲线下面积(AUC，Area Under the ReceiverOperating Curve)保持一致。即，上述的各种算法虽然其计算方法不同，但计算出的基因碱基序列变异分数互相显著地相关。因此，将运用多个上述算法或应用算法的方法来计算出的基因碱基序列变异分数用于本发明的个人蛋白质损伤分数及个人药物分数计算步骤与计算各基因碱基序列变异分数的互相不同的算法的种类无关，属于本发明的范围。
在基因碱基序列变异发生在对蛋白质进行编码的基因的外显子部位的情况下，可对蛋白质的结构和/或功能产生直接影响。因此，可使上述基因碱基序列变异信息与蛋白质功能损伤程度相关。在这种方面，本发明的方法在以下步骤中基于上述基因碱基序列变异分数计算个人蛋白质损伤分数。
在本发明中使用的术语“蛋白质损伤分数”是指在对一种蛋白质进行编码的基因部位发现两种以上的显著的碱基序列变异，从而使一种蛋白质具有两种以上的基因碱基序列变异分数的情况下，综合上述基因碱基序列变异分数来计算的分数，若在对蛋白质进行编码的基因部位具有一种显著的碱基序列变异的情况下，基因碱基序列变异分数与蛋白质损伤分数相同。此时，在对蛋白质进行编码的基因碱基序列变异为两种以上的情况下，蛋白质损伤分数由按各变异计算的基因碱基序列变异分数的平均值来计算，例如，这种平均值可由几何平均、算术平均、调和平均、算数几何平均、算数调和平均、几何调和平均、毕达哥拉斯平均、四分平均、二次平均、切尾平均、缩尾平均、加权平均、加权几何平均、加权算术平均、加权调和平均、函数的平均、幂平均、广义f-平均、百分位数、最大值、最小值、众数、中位数、中央范围、集中趋势的度量(measures of central tendency)、单纯乘积或加权乘积或多个上述计算值的函数运算来计算，但不局限于此。
在本发明的再一实例中，由以下数学式1计算蛋白质损伤分数，以下数学式1可进行各种变形，因而不局限于此。
数学式1：
Figure GDA0002115187960000661
在上述数学式1中，Sg为基因g进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数，n为上述基因g的碱基序列变异中分析对象碱基序列变异的数，vi为第i次基因碱基序列变异的基因碱基序列变异分数，p为非0实数。在上述数学式1中，当上述p的值为1时，成为算术平均，当上述p的值为-1时，成为调和平均，在上述p的值为接近0的极限的情况下，成为几何平均。
在本发明的另一实例中，由以下数学式2计算蛋白质损伤分数。
数学式2：
Figure GDA0002115187960000662
在上述数学式2中，Sg为基因g进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数，n为上述基因g的碱基序列变异中分析对象碱基序列变异的数，vi为第i次基因碱基序列变异的基因碱基序列变异分数，wi为赋予上述vi的加权值。在所有加权值wi具有相同的值的情况下，上述蛋白质损伤分数Sg成为上述基因碱基序列变异分数vi的几何平均值。上述加权值可考虑相应蛋白质的种类、相应蛋白质的药动学或药效学分类、相应代谢酶蛋白质的药动学参数、人口群体或不同人种分布来赋予。
在本发明中使用的术语“代谢酶蛋白质的药动学参数”包括Vmax、 Km、Kcat/Km等。Vmax为基质浓度非常高时的最大酶反应速度，Km 为使相应反应达到1/2Vmax的基质的浓度。Km可视为相应酶和相应基质之间的亲和度，Km越小，相应酶和相应基质之间的结合越强。也被称为酶的代谢转速的Kcat是指当相应酶以最大速度活动时，各个酶的每个活性部位在1秒钟内代谢的基质分子的数量，是指相应酶反应实际发生得多快。
本发明的方法在下一步骤中将上述的蛋白质损伤分数与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联来计算个人药物分数。
在本发明中使用的术语“药物分数”是指当具有规定药物时，找出参与相应药物的药效学或药动学的靶蛋白质、参与药物代谢的酶蛋白质、转运体蛋白质或多个载体蛋白质，来计算相应蛋白质的蛋白质损伤分数后，重新综合来计算的一种药物的值。
在本发明中，药物分数在参与规定药物或药物组的药效学或药动学的蛋白质的损伤为两种以上的情况下，由多个上述蛋白质损伤分数的平均值计算，例如，这种平均值可由几何平均、算术平均、调和平均、算数几何平均、算数调和平均、几何调和平均、毕达哥拉斯平均、四分平均、二次平均、切尾平均、缩尾平均、加权平均、加权几何平均、加权算术平均、加权调和平均、函数的平均、幂平均、广义f-平均、百分位数、最大值、最小值、众数、中位数、中央范围、集中趋势的度量(measures of central tendency)、单纯乘积或加权乘积或多个上述计算值的函数运算来计算，但不局限于此。
上述药物分数可考虑药物学特性后调节参与相应药物的药效学或药动学的靶蛋白质、参与药物代谢的酶蛋白质、转运体蛋白质及载体蛋白质的加权值来计算而得出，上述加权值可考虑相应代谢酶蛋白质的药动学参数、人口群体或不同人种分布等来赋予。并且，虽然不与相应药物直接相互作用，但可一同考虑与相应药物的前体或相应药物的多个代谢产物相互作用的蛋白质，例如，参与药物学路径的多个蛋白质的蛋白质损伤分数来计算药物分数。并且，可一同考虑与参与相应药物的药效学或药动学的多个蛋白质显著地相互作用的多个蛋白质的蛋白质损伤分数来计算综合的药物分数。参与上述相应药物的药物学路径、与路径上的蛋白质显著地相互作用或参与其信号传递路径的蛋白质的信息可在药物遗传学和药物基因组学知识库(PharmGKB,W hirl-Carrillo et al.,ClinicalPharmacology&Therapeutics 2012；92(4): 414-4171)、MIPS蛋白质相互作用数据库(TheMIPS Mammalian Prot ein-Protein Interaction Database,Pagel etl al.,Bioinformatics 2005；21 (6):832-834)、捆绑(BIND,Biomolecular InteractionNetwork Datab ase,Bader et al.,Nucleic Acids Res.2003Jan 1；31(1):248-50)、反应组学(Reactome,Joshi-Tope et al.,Nucleic Acids Res.2005Jan 1； 33(Databaseissue):D428-32)等的公知的生物学数据库中检索。
在本发明的一实例中，由以下数学式3计算药物分数，以下数学式3可进行各种变形，因而不局限于此。
数学式3：
Figure GDA0002115187960000691
在上述数学式3中，Sd为药物d的药物分数，n为直接参与上述药物d的药效学或药动学或与相应药物的前体或相应药物的多个代谢产物相互作用的蛋白质，例如，选自参与药物学路径的基因组中的一种以上的基因进行编码的蛋白质的数量，Gi为直接参与上述药物d的药效学或药动学或与相应药物的前体或相应药物的多个代谢产物相互作用的蛋白质，例如，选自参与药物学路径的基因组中的一种以上的基因进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数，p为非0实数。在上述数学式3中，当上述p的值为1时，成为算术平均，当上述p的值为-1时，成为调和平均，在上述p的值为接近0的极限的情况下，成为几何平均。
在本发明的另一实例中，由以下数学式4计算药物分数。
数学式4：
Figure GDA0002115187960000692
在上述数学式4中，Sd为药物d的药物分数，n为直接参与上述药物d的药效学或药动学或与相应药物的前体或相应药物的多个代谢产物相互作用的蛋白质，例如，选自参与药物学路径的基因组中的一种以上的基因进行编码的蛋白质的数量，gi为直接参与上述药物d的药效学或药动学或与相应药物的前体或相应药物的多个代谢产物相互作用的蛋白质，例如，选自参与药物学路径的基因组中的一种以上的基因进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数，wi为赋予上述gi的加权值。在所有加权值wi具有相同值的情况下，上述药物分数Sd成为上述蛋白质损伤分数gi的几何平均值。上述加权值可考虑相应蛋白质的种类、相应蛋白质的药动学或药效学分类、相应代谢酶蛋白质的药动学参数、人口群体或不同人种分布来赋予。
在用于本发明一实例的方法的几何平均计算法的情况下，与药物和蛋白质的相关性具有的特征无关，均相同地赋予加权值，但是，也可如在本发明的另一实例，赋予考虑药物和蛋白质的相关性具有的特征的加权值来计算药物分数。例如，与药物的靶蛋白质和药物相关的转运体蛋白质中可赋予其他分数。并且，例如，相应代谢酶蛋白质可通过加权值赋予作为其药动学参数的Km、Vmax、Kcat/Km来计算药物分数。并且，例如，与转运体蛋白质相比，靶蛋白质在药理作用上更重要，因而可赋予高的加权值，转运体蛋白质或载体蛋白质可针对对浓度敏感的药物赋予高的加权值，但不局限于此。加权值可根据药物和药物相关蛋白质之间的相互关系、药物和蛋白质相互作用的特性细致地调整。例如，向靶蛋白质赋予2分、向转运体蛋白质赋予1分，可使用根据药物和蛋白质的相互作用的特性赋予加权值的细致的算法。
在上述内容中，只例举与药物直接相互作用的蛋白质，但是，如本发明的一实例，可利用与相应药物的前体或相应药物的多个代谢产物相互作用的蛋白质、与参与相应药物的药效学或药动学的多个蛋白质显著地相互作用的蛋白质、参与其信号传递路径的相关蛋白质信息，来提高上述数学式的预测能力。即，可应用蛋白质-蛋白质相互作用网络或药物学路径信息来使用参与其的各种蛋白质的信息。即，在与相应药物直接相互作用的蛋白质中未发现显著的变异，从而没有相应蛋白质损伤分数计算值或无损伤(例如，适用点突变预测算法时的分数为1.0)的情况下，也可代替与相应蛋白质相互作用、或参与相同的信号传递路径的相关蛋白质的蛋白质损伤分数的平均值(例如，几何平均值)等作为相应蛋白质的蛋白质损伤分数来使用，从而可用于计算药物分数。
上述的个人药物分数可针对可获得一种以上的相关蛋白质的信息的所有药物或选自其中的一部分药物计算而得出。并且，这种个人药物分数可由排名分数(rank)来换算。
本发明的方法还可包括：利用上述个人药物分数来确定适用于上述个人的药物之间的优先顺序的步骤；或者利用上述个人药物分数来确定是否使用适用于上述个人的药物的步骤。
上述的个人药物分数可个别地适用于所有药物，但是，更有用于适用于不同疾病、临床特征或作用方式等的不同分类或医学可进行比较的药物之间。例如，可用于本发明的药物分类体系包括解剖学治疗学化学分类系统(ATC，Anatomical Therapeutic ChemicalClassificati on System)代码、在美国经常处方的15种药物目录(top 15frequent lyprescribed drug classes during 2005～2008in the United States)、由于对药物基因组学标记已知而在药物标签中记载的药效的信息产生影响的药物、或因副作用等而退出市场的药物目录等。
本发明的方法还可包括计算处方分数的步骤。
在本发明中使用的术语“处方分数”是指在两种以上的多种药物同时或隔着对互相的药力作用产生显著影响的短时间间隔给药的情况下，综合针对各个上述药物确定的上述药物分数来计算的分数。在本发明中，处方分数在根据上述药物之间优先顺序确定的药物为两种以上，并需要同时给药的情况下，综合针对各个上述药物确定的药物分数计算而得出。例如，处方分数的计算在不存在与相应多个药物共同相互作用的蛋白质的情况下，可简单计算相应多个药物的药物分数或合计或相乘来计算。在存在与相应多个药物共同相互作用的蛋白质的情况下，对相应共同相互作用的蛋白质损伤分数，例如，赋予2倍的加权值来计算各个药物分数后，合计相应多个药物分数来计算处方分数。
处方分数不局限于个别药物的效果，用于判断适用于个人的处方 (笺)内包括的多种药物处方的适当性或危险性。在这种方面，本发明的方法还可包括判断适用于个人的处方(笺)的适当性或危险性的步骤。
本发明的方法包括以防止药物副作用的目的执行的步骤，但不局限于此。
图1为图示本发明一实例的利用个人基因组碱基序列变异来提供用于进行个性化的药物选择的信息的方法的各步骤的流程图。在本发明的一实例中，按照如下步骤顺序提供用于进行个性化的药物选择的信息：(1) 输入或接收个人用户的基因组碱基序列信息(步骤S100)；(2)输入或接收规定药物或药物组相关信息(步骤S110)；(3)确定个人用户的基因碱基序列变异信息(步骤S120)；(4)计算规定药物或药物组的个人蛋白质损伤分数(步骤S130)；(5)计算规定药物或药物组的个人药物分数(步骤S140)；(6)标记药物分数，按药物分数顺序排序或确定优先顺序(步骤S150)；(7)选择考虑药物分数和优先顺序的药物，并计算处方分数(步骤S160)。
本发明的方法，若选择按上述顺序排序的药物分数，则可通过提供相应药物分数计算出的药物基因组学计算过程和图片、图表及说明等信息展现的计算药物分数的根据，从而帮助处方医生的判断的步骤。即，本发明的方法还可包括如下步骤，提供成为确定本发明的药物顺序的根据的、基因碱基序列变异信息、基因碱基序列变异分数、蛋白质损伤分数、药物分数及用于其计算的信息中的一种以上的信息。例如，如图3所示，可提供当用户选择作为特定药物的特布他林时，可提供的相应药物分数计算的药物基因组学根据相关图片、图表及说明等。
在另一实施方式中，本发明涉及利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，上述利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统包括：数据库，用于针对成为个人的适用对象的药物或药物组，能够检索或提取与上述药物或药物组相关的基因或蛋白质相关信息；通信部，能够接近上述数据库；第一计算模块，用于基于上述信息来计算参与上述药物或药物组的药效学或药动学的一种以上的基因碱基序列变异信息；第二计算模块，用于利用上述基因碱基序列变异信息来计算个人蛋白质损伤分数；第三计算模块，用于将上述个人蛋白质损伤分数与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联，来计算个人药物分数；以及显示部，用于显示上述计算模块计算的计算值。
在本发明中，模块可意味着用于执行本发明技术思想的硬件及驱动上述硬件的软件的功能、结构结合。例如，上述模块用于规定的代码和执行上述规定的代码的硬件资源(resource)的逻辑单位，不一定意味着以物理方式连接的代码，或一种硬件，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
在本发明中使用的术语“计算模块”可意味着针对根据本发明的方法成为分析对象的药物及基因，根据上述基因碱基序列变异分数、蛋白质损伤分数、药物分数及成为其计算依据的信息及上述信息,计算各分数的规定代码和用于执行上述规定代码的硬件资源(resource)的逻辑单位，不一定意味着以物理方式连接的代码，或一种类硬件。
并且，本发明的系统还可包括第四计算模块，上述第四计算模块利用上述第三计算模块计算的上述个人药物分数来计算适用于上述个人的药物之间的优先顺序，或者，利用上述个人药物分数来确定是否使用适用于上述个人的药物。
并且，本发明的系统还可包括第五计算模块，在根据上述药物之间的优先顺序来确定的药物为两种以上且需要一同给药的情况下，上述第五计算模块综合针对各个上述药物确定的上述药物分数来计算为处方分数。
本发明系统还可包括用户界面，上述用户界面由上述用户输入药物或药物组目录，或接近包含对特定疾病具有治疗效果的药物或药物组的信息的数据库来提取相关信息，由此，计算上述药物的药物分数来进行提供。
并且，本发明的系统还可包括显示部，上述显示部用于进一步显示各个计算模块计算的值或确定药物之间的优先顺序的计算过程及成为上述计算或计算的基础的信息。
在本发明的系统中，上述数据库或包含其接近信息的服务器、计算的信息及与其相连接的用户界面装置可互相建立关联来使用。
如果针对药物-蛋白质相互关系的药物学/生物化学的新的信息产生，本发明的系统即时更新，从而可用于选择更加得到提高的个性化的药物。在本发明的一实例中，根据数据库或知识库的更新，更新存储于各个上述计算模块的上述基因碱基序列变异信息、基因碱基序列变异分数、蛋白质损伤分数、药物分数及成为其计算根据的信息。
图2为本发明一实例的利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统的简要结构图。本发明的系统10可包括数据库(DB)1 00、通信部200、用户界面或终端300，计算部400及显示部500，上述数据库100可用于检索或提取药物或药物组相关基因或蛋白质相关信息。
在本发明的系统中，用户界面或终端300从服务器中可邀请利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择处理、接收结果和/或进行存储，可由具有如智能手机、个人电脑(PC，Personal Computer)、平板电脑、掌上电脑(PDA，Personal Digital Assistant)、便携式网络浏览器(Web Pad)等设有存储单元，并搭载微处理器来具有运算能力的移动通信功能的终端构成。
在本发明的系统中，服务器作为提供针对对于药物、基因变异或药物-蛋白质相互关系的数据库100的单元，通过通信部200与用户界面或终端300相连接，从而可交换各种信息。其中，通信部200不仅包括相同硬件中的通信，而且还可包括局域网(LAN，local areanet work)、城域网(MAN，metropolitan area network)、广域网(WAN， wide areanetwork)、互联网、2G、3G、4G移动通信网、无线保真(W i-Fi)、无线宽带接入(Wibro)等，通信方式也不分有线、无线，可使用任意通信方式。不仅数据库100直接设置于服务器，而且可根据目的可连接于可通过互联网等接近的各种生命科学数据库。
在本发明的系统中，如上所述，计算部400可包括：第一计算模块410，用于利用收集/输入的信息来计算参与药物或药物组的药效学或药动学的一种以上的基因变异信息；第二计算模块420，用于计算个人蛋白质损伤分数；以及第三计算模块430，用于计算个人药物分数。
本发明的方法可由硬件、固件或软件或它们的组合实现。在由软件实现的情况下，存储介质包括计算机等装置可读的形态的存储或传递的任意介质。例如，计算机可读介质包括只读存储器(ROM，read only memory)、随机存取存储器(RAM，random accessmemory)、磁盘存储介质、光存储介质、闪存装置及其他电学、光学或音响信号传递介质等。
在这种方面，本发明提供计算机可读介质，上述计算机可读介质包括用于使处理器执行如下的步骤的执行模块：从个人基因组碱基序列信息获得参与规定药物或药物组的药效学或药动学的一种以上的基因碱基序列变异信息的步骤；利用上述基因碱基序列变异信息来计算个人蛋白质损伤分数的步骤；以及将上述个人蛋白质损伤分数与药物和蛋白质之间的相互关系建立关联，来计算个人药物分数的步骤。
上述处理器还执行如下的步骤：利用上述个人药物分数来确定适用于上述个人的药物之间的优先顺序的步骤；或者利用上述个人药物分数来确定是否使用适用于上述个人的药物的步骤。
以下，通过以下实施例更详细地说明本发明。这些实施例用于详细说明本发明，本发明的范围不局限于这些实施例。
以下实施例构成如下。
第一组：作为用于提出本发明的实际适用事例的实施例，例示以选择的一种药物(实施例1)、需要选择的两种药物(实施例2)或属于在特定医学状态下可使用的相同药物组的多种比较对象药物(实施例3)为对象提供本发明的个性化的药物选择方法的过程的实施例。
第二组：作为用于验证本发明的准确性的实施例，基于根据公开的大规模个人基因组碱基序列变异信息的数据的准确性验证(实施例4) 实施例、在处理作为抗癌剂、骨髓抑制剂的白消安(Busulfan)过程中表示严重的副作用警告信号的小儿白血病患者12例的个人基因组碱基序列分析及根据其的实际临床医学准确性验证(实施例5)实施例以及提出根据本发明计算的个人药物分数和药物的市场退出及使用限制之间的高的相关关系，从而提出本发明的个性化的药物选择方法可使用于个性化的对药物副作用预防的群体遗传学准确性验证(实施例6)实施例。
第三组：作为用于提出本发明的各种应用事例的实施例，观察从一个人中预测到危险性的特定药物的靶蛋白质中发现的个人基因组碱基序列变异的临床医学意义来提出本发明的个性化的药物选择方法的有用性(实施例7)的实施例。
实施例1.针对选择的一种药物(特布他林)的个性化的药物选择方法的提供
为了利用本发明的方法和系统来提供对作为用于治疗哮喘的药物的一种的特布他林(Terbutaline)的个性化的药物选择方法，进行了以下分析。
更具体地，针对本人健康，但母亲正在治疗哮喘，从而判断为得哮喘的医学危险性高的个体sg01，进行了基因碱基序列分析，针对相对于作为已知参与特布他林的药动学或药效学的基因的丁酰胆碱酯酶 (BCHE，butyrylcholinesterase)和ADRB2(adrenoceptorbeta 2，sur face)的基因碱基序列变异分数，利用点突变预测算法按不同变异进行了计算，并计算了蛋白质损伤分数及药物分数。并在下列表16及图3 中表示其结果。
[表16]
Figure GDA0002115187960000781
Figure GDA0002115187960000791
如上述表16所示，根据个体sg01的基因碱基序列的分析结果，从丁酰胆碱酯酶中发现的1个变异(chr3:165491280)的基因碱基序列变异分数为0.07，从ADRB2中发现的4个变异(chr5:148206440、chr 5:148206473、chr5:148207447、chr5:148207633)的基因碱基序列变异分数分别为0.46、0.45、1、1。根据上述基因碱基序列变异分数利用数学式2计算针对丁酰胆碱酯酶和ADRB2的个人蛋白质损伤分数，分别确认为0.07和0.68(＝(0.46×0.45×1×1)1/4)。根据上述蛋白质损伤分数利用数学式4计算了针对特布他林的个人药物分数，并确认计算的值为0.22(＝(0.07×0.68)1/2)。
通过本发明的方法，确认到个体sg01对作为特布他林的代表性的靶蛋白质的ADRB2和作为代表性的酶蛋白质的丁酰胆碱酯酶存在中度(蛋白质损伤分数为0.68)至严重(蛋白质损伤分数为0.07)的损伤，并综合确认到特布他林的个人药物分数为严重(0.22)水平(图3)。因此，判断为对个体sg01尽可能避免表示0.22的低的药物分数的特布他林的处方，而推荐其他可代替的药。
实施例2.针对需要选择的两种药物(阿司匹林及对乙酰氨基酚)的个性化的药物 选择方法的提供
为了利用本发明的方法及系统来提供作为多使用于治疗痛症的药物的阿司匹林及对乙酰氨基酚的个性化的药物选择方法，进行了以下分析。
阿司匹林(Acetylsalicylic acid)和对乙酰氨基酚(Acetaminophe n)均作为好的镇痛剂非常广泛地使用，但在个人的反应性方面存在差异，有事还引发严重的副作用。尤其，存在不能预知针对特定个人，两种镇痛剂中哪个药物提供更好的药物作用或具有更严重的药物危害反应的限制，以下，提出利用本发明的方法和系统来可帮助在如上所述的临床中经常难以判断的情况。
针对平时服用在市场中无处方笺也可购买的解热镇痛剂也有不舒服的感觉而只服用推荐用量的一半的个体sg09，进行了个人基因碱基序列分析，分别计算了与阿司匹林和对乙酰氨基酚的药动学或药效学相关的基因碱基序列变异分数、蛋白质损伤分数及药物分数。在下列表17、表18及图4中表示了其结果。
[表17]
Figure GDA0002115187960000801
Figure GDA0002115187960000811
Figure GDA0002115187960000821
Figure GDA0002115187960000831
[表18]
Figure GDA0002115187960000832
Figure GDA0002115187960000841
如上述表17所示，利用包括3个阿司匹林(Acetylsalicylic acid) 的靶蛋白质、3个酶蛋白质、8个转运体蛋白质、1个载体蛋白质共15个与药动学或药效学相关的sg09 的基因碱基序列变异信息，来取得了个人药物分数。首先，确定了参与阿司匹林的药效学或药动学的基因中出现的基因碱基序列变异信息，并利用点突变预测算法来计算了基因碱基序列变异分数。作为阿司匹林的靶蛋白质的环加氧酶1(PTGS1)和作为转运体蛋白质的SLC22A 8的变异数量分别表示为1个(分别为chr9:125133479、chr11:6276643 1)，从而将基因碱基序列变异分数(分别为0.38、0.32)直接定为蛋白质损伤分数。其他作为转运体蛋白质的SLC22A10具有2个变异(chr 11:63066500、chr11:63072226)，从而相当于各变异的基因碱基序列变异分数的计算值为1.0、0.03，利用数学式2来计算了蛋白质损伤分数(0.17(＝(1.0×0.03)1/2))。综合包括上述3个蛋白质损伤分数共15 个蛋白质损伤分数后，利用数学式4来计算了药物分数。其结果，确认到针对个体sg09的阿司匹林的药物分数为0.76(＝(1.0×0.38×1.0× 1.0×1.0×1.0×1.0×1.0×0.17×1.0×1.0×0.89×0.32×0.84×1.0)1/15)。
并且，如上述表18所示，利用包括2个阿司匹林(Acetylsalicylic acid) 的靶蛋白质、8个酶蛋白质、2个转运体蛋白质共12个与药动学或药效学相关的 sg09的基因碱基序列变异信息，来取得了个人药物分数。首先，确定了参与阿司匹林的药效学或药动学的基因中出现的基因碱基序列变异信息，并利用点突变预测算法来计算了基因碱基序列变异分数。作为对乙酰氨基酚的靶蛋白质的环加氧酶1为1个变异(chr9:125133479)，从而将基因碱基序列变异分数直接定为蛋白质损伤分数。作为具有2个变异的酶蛋白质的CYP1 A1(chr15:75015305、chr15:75015215)、CYP2A6(chr19:41350664、c hr19:41356281)和作为具有3个变异的酶蛋白质的CYP2D6(chr22:42 525182、chr22:42525756、chr22:42526694)取得多个基因碱基序列变异分数的几何平均(利用数学式2)，来将蛋白质损伤分数分别计算为 2.8×10-5(＝(0.08×(1×10-8))1/2)、0.52(＝(0.55×0.49)1/2)、0.2(＝ (0.98×0.39×0.02)1/3)。综合包括上述4个蛋白质损伤分数共12个蛋白质损伤分数后，利用几何平均(利用数学式4)来计算了药物分数。其结果，确认到针对个体sg09的对乙酰氨基酚的药物分数为0.31(＝ (0.38×1.0×(2.8×10-5)×1.0×0.52×1.0×1.0×0.2×0.76×1.0×1.0×1.0)1/12)。
并且，如图4所示，个体sg09的综合计算的阿司匹林的个人药物分数为0.76，其比对乙酰氨基酚的个人药物分数0.31高，从而个体sg 09在没有其他特别理由时，临床性上需选择阿司匹林和对乙酰氨基酚中的一种的情况下，判断为推荐选择阿司匹林，以减少药物引起的不舒服感。
实施例3.用于支持在属于相同的药物组(相同的ATC代码组)的多种可比较的药物 中选择安全性高的药物的个性化的药物选择方法的提供
为了利用本发明的方法和系统来提供用于支持在属于相同的药物组(相同的ATC代码组)的多种比较对象药物中选择安全性高的药物的个性化的药物选择方法，进行了以下实验。
作为国际公认ATC代码，属于C07β阻滞剂的22个药物中的11 个为特异性β阻滞剂[C07AB]、9个为非特异性β阻滞剂[C07AA]、2个为α阻滞剂及β阻滞剂[C07AG]。首先，为了分析14名(sg01、sg02、s g03、sg04、sg05、sg07、sg09、sg11、sg12、sg13、sg14、sg16、sg17、sg19)个人基因组碱基序列变异，使用作为亿明达公司的下一代测序(N GS，NextGeneration Sequencing)设备的HISEQ-2000来进行了30倍数全基因组测序(Whole GenomeSequencing)。此时，除了上述方法之外，还可作为应对方案进行相当于全基因组测序的一部分的全外显子组测序(WES，Whole Exome Sequencing)或500～1000个药物相关主要基因500～1000个的靶外显子组测序(Targeted Exome Sequen cing)。所分析的碱基序列切片经过数据清理(Data Cleaning)和质量检查(Quality Check)的过程，并以按照人类参照组序列(例如，HG 19)整列的序列比对图(SAM，Sequence Alignment Map)及二进制比对图(BAM，Binary Alignment Map)文件类型输出。如上所述的清理比对结果(cleanedalignment result)应用SAMTools:pileup、SA MTools:mpileup、GATK:recalibration、GATK:realignment等的软件工具来检测单核苷酸变异(SNVs，Single NucleotideVariants)、InDels等的变异，从而以变异识别格式(VCF，Variant Calling Format)的文件输出。
接收储存上述基因碱基序列变异信息的变异识别格式文件，并按各不同变异计算上述的基因碱基序列变异分数vi值后，利用数学式2 来计算个人蛋白质损伤分数Sg，再按不同药物利用数学式4来计算个人药物分数Sd，从而分别计算了药物分数及药物之间优先顺序的分布图。在表19及图5中表示其结果。
[表19]
Figure GDA0002115187960000871
Figure GDA0002115187960000881
如表19及图5所示，在个体sg04的情况下，确认到在非特异性β阻滞剂[C07AA]中，普萘洛尔(Propranolol)的个人药物分数显著低，在特异性β阻滞剂[C07AB]中，倍他洛尔(Betaxolol)的个人药物分数显著低。更具体地，在个体Sg04的情况下，计算的个人药物分数中，倍他洛尔为0.005、普萘洛尔为0.05，均较低。因此，若不考虑这种低的药物分数，而对个体sg04处方上述的药物，则两种药物均产生相当的副作用的可能性高。相反，个体sg04的相同系列的药物中针对阿替洛尔(Atenolol)、索他洛尔(Sotalol)、布拉洛尔(Bupranolol)、纳多洛尔(Nadolol)、喷布洛尔(Penbutolol)、波吲洛尔(Bopindolol)、普拉洛尔(Practolol)、艾司洛尔(Esmolol)等的个人药物分数上升0.9，由此，可知个体sg04不具有目前已知的与上述药物相关的蛋白质的损伤，因而判断为相对安全的药物，并建议选择。并且，这种分析具有在特定药物组中，以可一眼看出特定个人对某种药物表示脆弱性的方式显示的优点。
另一方面，可知若去除在图5中极端表示低分数的倾向的个体sg 04的倍他洛尔和普萘洛尔的药物分数，则14名大部分针对22个β阻滞剂的药物分数为0.3以上。当考虑这一点时，在特定个人中，针对β阻滞剂的个人药物分数小于0.3的情况下，与一般范畴不同，因而可怀疑药物副作用可能性并建议注意。如上所述，当提供用于确定是否使用药物的信息时，药物分数的基准可根据相应药物自身或使用药物的临床情况，即，使用药物时预想到的利益和损失而不同。
如上所述，为了追加分析个体sg04对特定药物表示低的个人药物分数的原因，利用与参与倍他洛尔及普萘洛尔的药效学或药动学的靶蛋白质、酶蛋白质、转运体蛋白质及载体蛋白质等共15个蛋白质相关的基因碱基序列变异信息，来取得了个人蛋白质损伤分数及个人药物分数。在表20、表21及图6中表示其结果。
[表20]
Figure GDA0002115187960000901
[表21]
Figure GDA0002115187960000911
Figure GDA0002115187960000921
Figure GDA0002115187960000931
如上述表20所示，个体sg04在分解倍他洛尔的2个主要酶蛋白质CYP1A2和CYP2D6中分别具有1个(chr15:75047221)和2个(c hr22:42525756、chr22:42526694)的基因碱基序列变异，且相应基因碱基序列变异分数也低(分别为1e-08.0.39、0.02)。针对上述酶蛋白质C YP1A2和CYP2D6利用数学式2来计算的个人蛋白质损伤分数分别表示为1.0e-8和0.088，较低，利用数学式4来计算的倍他洛尔的个人药物分数表示为0.005，严重低。另一方面，个体sg04在倍他洛尔的靶蛋白质ADRB1中没有基因碱基序列变异，在ADRB2中发现5个基因碱基序列变异(chr5:148206917、chr5:148206473、chr5:148206646、chr5: 148207447、chr5:148207633)，但其分数不低，利用数学式2来计算的 ADRB2的个人蛋白质损伤分数表示为0.85。
并且，如上述表21所示，个体sg04在分解普萘洛尔的7个分解酶中，在CYP1A1、CYP1A2、CYP2D6、CYP3A5、CYP3A7等5个分解酶中分别具有一个以上的严重的基因碱基序列变异，相应基因碱基序列变异分数也低；CYP1A1(0.08(chr15:75015305))、CY1A2(1e- 08(chr15:75047221))、CYP2D6(0.39(chr22:42525756)；0.02(chr2 2:42526694))、CYP3A5(1e-08(chr7:99245974))、CYP3A7(0.16(c hr7:99306685))。利用数学式2针对CYP1A1、CYP1A2、CYP2D6、C YP3A5、CYP3A7计算的个人蛋白质损伤分数分别表示为0.08、1.0e-8、0.088、1.0e-8、0.16，较低，利用数学式4来计算的普萘洛尔的个人药物分数表示为0.05，也严重低。
并且，如图6所示，确认到个体sg04在与倍他洛尔和普萘洛尔的药物代谢相关的多种蛋白质中表示显著的损伤，并确认到倍他洛尔和普萘洛尔的个人药物分数分别为0.005、0.05，属于严重水平。
因此，在建议对个体sg04使用β阻滞剂的临床情况下，使用根据本发明的方法计算的药物分数高的药物，即，在非特异性β阻滞剂中使用波吲洛尔(Bopindolol)(0.97)、布拉洛尔(Bupranolol)(0.95)、纳多洛尔(Nadolol)(0.96)、喷布洛尔(Penbutolol)(0.96)、索他洛尔 (Sotalol)(0.95)等，在特异性β阻滞剂中使用阿替洛尔(Atenolol)(0. 9)、贝凡洛尔(Bevantolol)(0.74)、艾司洛尔(Esmolol)(1.0)、普拉洛尔(Practolol)(1.0)等，在α阻滞剂及β阻滞剂中使用分数相对高的拉贝洛尔(Labetalol)(0.57)，优选地，倍他洛尔和普萘洛尔向未处方的方向，向临床医提供信息，从而减少个体sg04中发生药物副作用的危险。
实施例4.基于个人基因组碱基序列变异信息的个性化的药物选择方法的准确性 的验证
目前为止，与个人基因组碱基序列变异信息和药物学反应的个人差相关的可靠的研究结果非常有限。目前为止的研究为按照不同药物比较特定变异为阳性或阴性的组，来研究反应性的个人差的证例-对照组观察研究的范例。在这种研究范例中，需要针对由许多碱基序列变异和许多药物对形成的所有组合，分别进行高费用的证例-对照组研究，但这实际不太可能。相反，本发明的个性化的药物选择方法提出不仅将所有基因碱基序列变异为对象，而且不需要高费用的证例-对照组设计的观察研究，只通过针对基因组碱基序列变异的简单计算来计算个人蛋白质损伤分数和个人药物分数，并适用其的方法，因而具有针对所有基因组碱基序列变异和所有药物之间的组合，可进行用于选择个性化的药物的推论的优点。
为了评价本发明方法的个性化的药物选择计算结果的准确性，根据以下基准选择了497个多频度处方药物：(1)在包含于在美国最常处方的15种药物(top 15frequentlyprescribed drug classes during 2 005～2008in the United State(Health，UnitedStates，2011，Center s for Disease Control and Prevention))的ATC代码的药物中，已知与一种以上的药效学或药动学相关的基因的药物，(2)确立的药物基因组学基因组碱基序列变异标记的作用适用于美国食品医药品安全厅的药品标签的药物，(3)因药物副作用等而退出市场的药物银行数据库中公知的药物。
作为准确性评价基准资料，提取了针对药物遗传学和药物基因组学知识库提供的987个基因碱基序列变异-药物相互作用对的确立的知识中，与上述497个药物具有一个以上的连接的650个(65.9％)。考虑本发明以外显子区域的碱基序列变异为对象，为了公正评价，去除了验证对象资料和评价标准资料之间重复的部分。更具体地，在上述6 50对中，去除所有位于外显子区域的36个碱基序列变异，并只选择非编码区域的碱基序列变异来进行了更公正的评价。最终，作为用于评价的最终黄金标准选择了614对。
接着，分析千人基因组计划提供的1092名全基因组碱基序列，分别对1092名适用本发明的方法，来分别计算了个人药物基因组学危险性和药物遗传学和药物基因组学知识库中登录的不同的基因碱基序列变异的药物基因组学危险性。
准确性评价中使用了灵敏度、特异度及ROC曲线下面积(Area Un der theReceiver Operating Curve)。以个人药物分数为基础，对497个药物进行排名，在各个排名之间的496个分割位置按照顺序设定阈值后，(1) 当相应药物的药物分数顺序高于阈值，且药物遗传学和药物基因组学知识库变异出现在个人基因组变异时，定为真阳性，(2)当相应药物的药物分数顺序低于阈值，且药物遗传学和药物基因组学知识库变异未出现在个人基因组变异时，定为真阴性，(3)当相应药物的药物分数顺序高于阈值，但药物遗传学和药物基因组学知识库变异未出现在个人基因组变异时，定为假阳性，(4)当相应药物的药物分数顺序低于阈值，但药物遗传学和药物基因组学知识库变异出现在个人基因组变异时，定为假阴性。在个人中，针对各个顺序阈值L计算真阳性、真阴性、假阳性、假阴性的数量，并如以下公式计算了灵敏度和特异度。
Figure GDA0002115187960000961
上述D是指497个整个药物的集合，GS是指按个人的个人基因碱基序列变异与药物遗传学和药物基因组学知识库的危险对立遗传型一致，从而使用为个人黄金标准的个人化的药物遗传学和药物基因组学知识库药物的集合，DL是指顺序阈值上位药物的集合，竖括号是指相应集合的元素数量。
根据计算结果，在18名的情况下，不具有与药物遗传学和药物基因组学知识库的变异一致的变异，从而不能定义用作黄金标准的个人化的药物遗传学和药物基因组学知识库药物的集合，在本可行性分析中去除了这些，计算所有阈值的灵敏度和特异度，来画出ROC曲线，并计算了曲线下面积。更具体地，首先，以1092名的所有人口群体为对象，利用点突变预测算法来计算基因碱基序列变异分数后，在其中适用数学式2和数学式4，来分别计算蛋白质损伤分数及药物分数。并且，为了判断根据不同人种分布的加权值适用的有用性，针对人种特异性灵敏度、特异度及基于其的曲线下面积值，按千人基因组计划中明示的4个人种(非洲人(AFR，n＝246)、美洲人(AMR，n＝181)、亚洲人(ASN，n＝286)、欧洲人(EUR，n＝379))分别以相同的方式计算后，分别取得了人种特异性灵敏度、特异度及曲线下面积。在表22、表23、图7a及图7b中表示其结果。
[表22]
不同蛋白质组分布及平均蛋白质损伤分数的计算
Figure GDA0002115187960000971
[表23]
利用千人基因组计划数据的不同蛋白质组及不同人种药物分数计算有效性(药时 曲线下面积)的计算
Figure GDA0002115187960000981
上述表22表示针对在本实施例中使用的497个药物的不同蛋白质组分布，按不同组，与蛋白质-药物对的数量一同表示了平均蛋白质损伤分数。
上述表23以按各个不同蛋白质组、各个不同人种区分的方式表示了当利用数学式4来计算药物分数时，在未适用不同蛋白质组的加权值的情况(单纯几何平均)和适用的情况(加权几何平均)下分别计算的个人药物分数计算准确度(AUC)。
更具体地，若例举整个人口群体、则按靶蛋白质、载体蛋白质、代谢酶蛋白质、转运体蛋白质等各个不同蛋白质组计算的曲线下面积值分别为0.617、0.554、0.587、0.49，并取得了将其使用为不同蛋白质组加权值(在数学式4的加权值wi中代入各个值)来计算的个人加权几何平均药物分数计算准确性(AUC＝0.667)(参照图7b)。其结果，确认到适用上述不同蛋白质组加权值的个人加权几何平均药物分数计算准确性未赋予加权值(加权值wi＝1)，且比适用于单纯几何平均计算式来计算的个人单纯几何平均药物分数计算准确度(AUC＝0.666) 提高0.001分(参照图7a)。
并且，如图7a所示，作为适用加权值的另一例，适用根据各个不同人种人员数的加权值来进行个人药物分数计算准确度(AUC)分析，最终确认到在考虑人种特异性的情况(粗线)下，整个人口群体(Tot al)的曲线下面积值为0.666(非洲人为0.744、美洲人为0.650、亚洲人为0.631、欧洲人为0.653)，在未考虑人种特异性的情况(虚线)下，整个人口群体曲线下面积值为0.633(非洲人为0.623、美洲人为0.629、亚洲人为0.64、欧洲人为0.636)，并确认到考虑人种特异性的情况与未考虑人种特异性的情况相比，药物分数计算准确度更加得到提高。
并且，如图7b所示，在不考虑人种特异性，而只适用不同蛋白质组加权值的情况(虚线)下，本发明的个人药物分数计算准确度曲线下面积为0.634，在与人种特异性一同适用不同蛋白质组加权值的情况 (粗线)下，本发明的个人药物分数计算准确度曲线下面积为0.667，从而可知具有互相不同的加权值的有用性。
实施例5.通过在抗癌剂(白消安)处理中表示严重的副作用警告信号的小儿白血 病患儿的个人基因组碱基序列变异信息分析的本发明的准确性的验证
骨髓移植术(Bone Marrow Transplantation)为用于治疗白血病之类的血液肿瘤的最重要的治疗方法之一。为了骨髓移植，首先要去除患者本身的骨髓，使用利用全身照射(TBI，Total Body Irradiation) 及白消安(Busulfan)等的药剂的药物学处理的两种方法。白消安可利用代表性的烷化剂代替全身照射，但具有比较小的治疗范围，从而若药物浓度大于治疗范围，则表示肝静脉闭塞综合症(VOD，hepatic ve no-occlusive disease)及中枢神经系统毒性之类的与药物相关的重症毒性，若药物浓度低于治疗范围，则无法附着于其他组织而活，或复发危险性增加。尤其，在小儿的情况下，白消安的药动学对每个人的差异大，从而在治疗药物监测(TDM，Therapeutic Drug Monitoring)下使用。白消安的毒性一般具有经常被称为“Busulfan Lung”的肺间质纤维化、色素沉着过度、癫痫、静脉闭塞性病(VOD，veno-occlusive di sease)、呕吐、血小板减少症等。国际癌症研究机构(IARC，Internati onal Agency for Research on Cancer)将白消安分类为第一组致癌剂。
为了通过提供利用本发明的个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择的方法，确认是否区分上述白消安治疗反应危险组，进行了以下实验。首先，作为用于骨髓移植治疗的前处理，在为了去除骨髓而接受抗癌剂白消安(Busulfan、马利兰(Myleran)、葛兰素史克(Gl axoSmithKline)、白消安IV、日本制药商大冢制药(Otsuka AmericaPharmaceutical，Inc.)治疗的过程中，分析了在治疗药物监测(TDM (therapeutic drugmonitoring)见解上，给药后曲线下面积(AUC 6- hour)高，从而表示严重副作用警告信号的小儿白血病患儿12例。为了进行客观比较，进行了与正常对照组14例及上述千人基因组计划(h ttp://www.1000genomes.org/)提供的286名亚洲人的基因碱基序列比较分析。首先，调查参与白消安及其代谢产物的药效学或药动学的基因，来筛选了以下12个基因；CTH、GGT1、GGT5、GGT6、GGT7、GST A1、GSTA2、GSTM1、GSTP1、MGMT、MGST2、MSH2。
从针对上述12个基因的上述小儿白血病患儿12例及正常对照组 14例的基因碱基序列变异信息利用点突变预测算法来计算基因碱基序列变异分数后，由此计算了本发明的个人蛋白质损伤分数及个人药物分数。更具体地，以个人基因碱基序列变异信息为依据，利用数学式2 来计算了针对上述12个蛋白质的个人蛋白质损伤分数，利用数学式4 来计算了个人药物分数，并在表24中表示其结果。此时，亚洲人分为作为其下位人口群体的CHB(HanChinese in Bejing，China)(n＝97)、 CHS(Southern Han Chinese)(n＝100)、JPT(Japanese in Tokyo，J apan)(n＝89)来进行了相同的分析，个人蛋白质损伤分数及药物分数分别利用几何平均、调和平均或产量来计算而得出。
[表24]
Figure GDA0002115187960001011
Figure GDA0002115187960001021
个别蛋白质损伤分数(Individual Protein damage score)
几何平均数(Geometric mean)
Figure GDA0002115187960001022
调和平均数(Harmonic mean)
Figure GDA0002115187960001023
结果(Product)
Figure GDA0002115187960001024
Figure GDA0002115187960001031
*p值<0.05，且§p值<0.01，使用学生T检验；值为平均值或平均值±标准差。
(*p-value<0.05and§p-value<0.01by Student T-test.Vaules are mean ormean±S.D.)
如上述表24所示，利用几何平均、调和平均或产量来分别计算个人药物分数，其结果表明，在利用几何平均(p＝0.016)和产量(p＝0. 001)来计算的情况下，将白消安进行给药后，发生严重的副作用警告信号的组，即小儿白血病患儿(n＝12)和正常对照组(n＝14)、亚洲人(n＝286)之间的人员配置分散分析结果在统计学上显著，在利用调和平均来计算的情况下，上述人员配置分散分析结果也表示显著的倾向性(p＝0.088)。
相反，根据利用几何平均、调和平均或产量来计算的个人药物分数的T-test分析结果，确认到正常人对亚洲人(n＝286)(p＝0.579、0. 872、0.173)、正常人对CHB(n＝97)(p＝0.327、0.942、0.20)、正常人对CHS(n＝100)(p＝0.967、0.837、0.169)及正常人对JPT(n＝8 9)(p＝0.559，0.735，0.154)全部以假定值(p-value)为基准没有统计显着性。通过上述结果，可利用通过本发明的个人基因组碱基序列变异信息分析的个人药物分数计算来显著地区分白消安治疗时，具有严重的药物副作用警告信号的组(白消安治疗反应危险组)和没有药物副作用警告信号的组，且可事先预防不需要的副作用。
并且，通过上述小儿白血病患儿12例及正常对照组14例的个人基因碱基序列分析，确定参与作为抗癌剂、骨髓抑制剂的白消安的药效学或药动学及药物学路径的基因碱基序列变异信息后，在图8a及图 8b中表示了由此计算的个人蛋白质损伤分数(利用数学式2来计算) 及个人药物分数(利用数学式4来计算)的平均和平均偏差的分布。
如图8a及图8b所示，确认到基因GGT1、GSTA1、GSTP1、MG ST1的蛋白质损伤分数在两个组中存在显著的差异，但是，基因CTH、 GGT5、GGT6、GGT7、GSTA2、MGMT、MSH2的蛋白质损伤分数存在一些差异，相反，小儿白血病患儿组(0.665)的基因GSTM1的蛋白质损伤分数稍微高于正常对照组(0.637)的基因GSTM1的蛋白质损伤分数。如上述结果，通过个别的基因变异或蛋白质损伤分数，难以区分两组，但是，在利用本发明的个性化的药物选择提供方法的情况下，可通过综合药物分数计算而得出，以统计的方法显著地区分两组(参照表24)。
并且，通过在图8a及图8b中以图形大小表示的基因碱基序列的频度，确认到小儿白血病患儿组(图8a)的多个图形大于正常对照组 (图8b)的多个图形的大小，由此，可一眼看出用于计算综合的药物分数的基因碱基序列变异数量大于小儿白血病患儿组。
通过上述结果，根据本发明的方法，以后，当针对小儿白血病患者将白消安进行给药时，可预测副作用的可能性高的组，针对高危险组，可进行诱导，以便可调节药物的浓度或使用可代替的其他治疗方法或介入方法。
实施例6.通过在参与退出市场的药物的药动学或药效学的基因中发现的个人基 因组碱基序列变异信息分析的本发明的准确性的验证
获取食品医药品安全厅的许可后开始在市场上销售的药物也可在广泛使用的过程中，根据上市后监测(PMS，Post-market Surveillance) 结果接受退出市场命令。这种药物的市场退出是医学上非常重大的现象，即使是经过严格的临床试验的全过程得到许可的医药品的情况下，也有可能在实际适用步骤中发生预测不到的副作用，从而产生巨大的人命损伤和经济损失，最终退出市场，且在大规模临床试验中也未能找到的个人差异被认为是这种药物市场退出的原因之一。本发明的个人个性化的药物选择方法提供考虑每个人的差异而排除个人危险性高的药物的使用的方案，若本发明的个性化的药物选择方法可预测引起巨大的医学、经济损失的药物的市场退出，则再次验证本发明的准确性。
为此，针对与上述实施例4相同的人口群体(n＝1097)和药物组 (n＝497)，以退出市场及限制使用的药物为中心进行了分析。为了构建市场退出药物的全面目录，除了已包括的药物银行数据库的退出药物目录之外，还综合研究了维基百科的“撤回药品列表(Listof Withdra wn Drugs)”文件和作为全世界市场退出药物的最全面的资料的从联合国发刊的第8版、第10版、第12版、第14版“Consolidated List of Products Whose Consumptionand/or Sale Have Been Banned，With drawn，Severely Restricted，or Not Approvedby Governments:Ph armaceuticals”。最终，确立了在一个国家以上退出的392个药物的目录，并确认到其中包括于上述497个药物的药物一共82个。并且，虽然不是从市场退出，但严重限制使用的药物组在从美国食品医药品安全厅受到黑框警告(Boxed Warning)的药物的目录和在上述联合国报告书中标记为“严格限制(severely restricted)”的药物的并集中提取包括于上述497个药物的药物，并确认到一共139个。针对上述82个退出市场的药物和上述139个限制使用的药物、276个剩余的药物进行了分析。各个药物的市场安全性分数或人口群体药物分数以上述1092名的基因组碱基序列变异为依据，利用点突变预测算法来计算基因碱基序列变异分数后，取得了由此计算的1 092个个人药物分数的算数平均值。其结果，退出市场、限制使用及其他药物组的人口群体药物分数分别为0.585±0.21、0.592±0.19、0.664±0. 19，根据单因素方差分析结果，其差异显著(F＝9.282，p＜0.001)。并且，在事后的图基(Tukey)分析中，当比较市场退出药物和其他药物时，假定值为0.004，当比较限制使用的药物和其他药物时，假定值为.001，均具有统计显着性，市场退出药物和限制使用药物之间未发现显著的差异(假定值＝0.971)。即，可知在人口群体中，建议本发明的个性化的药物选择方法的药物分数的平均值越低，药物的市场退出及限制使用的概率显著高，且是危险性高的药物。
利用相对频率直方图明确地视觉化如上所述的本发明的药物分数的有用性，并将其示于图9a及图9b中。图9a为根据在药物银行和维基百科中获得的市场退出药物的人口群体药物分数的相对频率直方图，图9b为根据在联合国资料中获得的市场退出及限制使用的药物的人口群体药物分数的相对频率直方图。
如图9a及图9b所示，根据相应药物的人口群体药物分数，将各个药物分配在由0.0至1.0之间的0.1间隔构成的10个分数区间后，利用直方图表示相当于各个0.1区间的多钟药物的退出率，并确认到根据人口群体药物分数或上述1092名基因组碱基序列变异计算的本发明的1092个个人药物分数的算数平均值越低，市场退出率明显高，尤其，确认到人口群体药物分数为0.3分以下的药物退出市场或限制使用的概率显著高。通过上述结果，可确认可提出如下机制，即，本发明的个人药物分数利用每个人的基因碱基序列变异的特性,来能够以个体化的选择方式回避退出市场或限制使用的潜在危险性高的药物的机制。
实施例7.通过与预测到危险性的特定药物的靶蛋白质相关的基因组碱基序列变 异分析的临床医学性意义考察
为了考察在一个人中预测危险性的特定药物的靶蛋白质中发现的个人基因组碱基序列变异的临床医学性意义而确认本发明的个性化的药物选择方法的有用性，进行了以下实验。
针对血液凝固能力正常，但根据个人基因碱基序列变异分析及本发明计算的作为血液凝固抑制剂的利伐沙班(Rivaroxaban)的个人药物分数低的个体sg01进行了详细的分析。更具体地，在个体sg01的个人基因组碱基序列中，在参与利伐沙班的药效学及药动学的5个基因中的作为靶蛋白质的血液凝固因子10号(Coagulation Factor 10，F10) 中出现2个基因碱基序列变异(13号染色体113801737及113795262) (利用点突变预测算法来计算基因碱基序列变异分数后，利用数学式2 来计算的个人蛋白质损伤分数为0.0001)，在作为酶蛋白质的CYP2J2 中出现1个基因碱基序列变异(1号染色体60392236)。基于上述基因碱基序列变异信息，根据本发明的方法，使用数学式4来计算针对个体sg01的利伐沙班的个人药物分数，其结果为0.148，非常低。
血液凝固因子的功能下降是成为血友病原因的非常重要的机制。血友病主要因第8号、第9号、第11号凝固因子的功能缺失而发病，基本不知由血液凝固因子10号(F10)引起的事例。F10是将凝血酶原转换为凝血酶时非常重要的酶，若一对F10基因均为表示严重损伤的纯合子(h omozygote)，则上述个体sg01表示高度的出血性倾向之类的极端倾向或不能生存。但是，根据上述个体sg01的碱基序列分析结果，确认到是一对F10基因中只有一种F10基因存在碱基序列变异，另一种F10 基因的功能未被损伤的杂合子(heterozygote)。
如上所述，血液凝固能力正常的个体sg01虽然未认知，但是，当计算本发明的药物分数时，个体sg01针对利伐沙班的药物副作用可能性高，其在临床医学上具有重要性。因此，为了追加进行分析，详细分析了上述个体sg01的血液凝固能力，并在表25中表示了其结果。
[表25]
Figure GDA0002115187960001081
Figure GDA0002115187960001091
如上述表25所示，个体sg01的血液凝固因子第2号、第5号、第 7号、第8号、第9号、第11号、第12号的活性均在正常范围内，但血液凝固因子10号的活性为67％，不在作为正常范围的74～146％范围内，表示低的活性。即，个体sg01的血液凝固能力至少在血液凝固因子10号的观点上，比正常范围低，从而存在出血性变高的危险。并且，根据直接测定出血性的PT、aPTT、纤维蛋白原(fibrinogen)检查结果，确认到个体s g01的出血性稍高，但是，在大致正常范围上维持其值。即，个体sg0 1作为杂合子，即一对F10中未损伤的剩余F10的活性和其他不同血液凝固机制的综合性的适应性应对，维持大致正常范围的血液凝固状态。但是，如从上述血液凝固因子活性度检查结果中可知，个体sg01难以维持正常状态，且缺少充分的缓冲能力的概率高。因而，若个体sg01 在未来因医学需要处方作为上述血液凝固抑制剂的利伐沙班，则出现如高度的出血性等严重副作用的概率非常高，且血液凝固因子10号为利伐沙班的唯一且直接的靶蛋白质，因而判断这种推论在临床医学上非常准确。通过上述结果，可通过至今未知的新的基因组碱基序列变异和药物使用的关系分析提出可预先预防药物副作用的方案，并确认到存在实际临床学有用性。
以上，详细说明了本发明的例示性的实例，但本发明的发明要求保护范围不局限于此，利用以下发明要求保护范围中定义的本发明的基本概念的本发明所属技术领域的普通技术人员进行的多种变形及改良形态也属于本发明的发明要求保护范围。
在本发明中使用的所有技术术语在没有其他定义的情况下，使用为在本发明的相关领域中本发明所属技术领域的普通技术人员一般理解的意义。在本说明书中记载为参照文献的所有刊物的内容导入于本发明中。

Claims (19)

1.一种计算机可读介质，包括用于使处理器执行如下操作的执行模块：
从个人基因组碱基序列信息获得参与规定药物或药物组的药效学或药动学的一种以上的基因碱基序列变异信息的步骤；
利用如下所示的数学式2计算个人蛋白质损伤分数的步骤，
数学式2：
Figure FDA0002377146680000011
在上述数学式2中，Sg为基因g进行编码的蛋白质的个人蛋白质损伤分数，n为上述基因g的碱基序列变异中分析对象碱基序列变异的数，vi为第i次碱基序列变异的基因碱基序列变异分数，wi为赋予上述第i次碱基序列变异的基因碱基序列变异分数vi的加权值；以及
通过如下所示的数学式4计算个人药物分数的步骤，
数学式4：
Figure FDA0002377146680000012
在上述数学式4中，Sd为药物d的个人药物分数，n为参与规定药物或药物组d的药效学或药动学的一种以上的基因进行编码的蛋白质的数，gi为参与规定药物或药物组d的药效学或药动学的一种以上的基因进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数，wi为赋予参与规定药物或药物组d的药效学或药动学的一种以上的基因进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数gi的加权值。
2.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中上述基因碱基序列变异信息为构成基因的外显子的碱基的取代、附加或缺失。
3.根据权利要求2所述的计算机可读介质，其中上述碱基的取代、附加或缺失由包括染色体的切割、缺失、重复、逆位或易位的结构异常引起。
4.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中上述基因碱基序列变异分数vi是使用选自由点突变预测(SIFT,Sorting Intolerant From Tolerant)、多态性表型(PolyPhen,Polymorphism Phenotypi ng)、多态性表型-2(PolyPhen-2)、蛋白质多态性分析(MAPP,Multi variate Analysis of Protein Polymorphism)、比率(Logre,Log R Pfam E-value)、基因突变技术(Mutation Assessor)、基因突变检测(MutationTaster)、基因突变检测2(MutationTaster2)、蛋白质的别构效应(PROVEAN,Protein Variation EffectAnalyzer)、压电式超声换能器(PMut)、Condel、基因组进化速率评测(GERP,Genomi cEvolutionary Rate Profiling)、基因组进化速率评测++(GERP++)、组合优化(CEO,Combinatorial Entropy Optimization)、单核苷酸多态性效应(SNPeffect)、测量(fathmm)及全基因组中快速鉴别致病突变(CADD,Combined Annotation-DependentDepletion)组成的组中的一种以上的算法来计算而得出。
5.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中所述wi是上述赋予基因碱基序列变异分数vi的加权值和赋予蛋白质损伤分数gi的加权值，其由考虑相应蛋白质的种类、相应蛋白质的药动学或药效学的分类、相应药物的酶蛋白质的药动学参数、人口群体或人种分布而确定。
6.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中所述操作还包括：
利用上述个人药物分数来确定适用于上述个人的药物之间的优先顺序的步骤；或者
利用上述个人药物分数来确定是否对上述个人使用规定药物或药物组的步骤。
7.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中上述规定药物或药物组为从包含用户输入的信息、从处方笺输入的信息或对规定疾病有治疗效果的药物的信息的数据库输入的信息。
8.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中上述基因碱基序列变异信息通过与参照组的基因组碱基序列的比较分析来获取。
9.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中所述操作还包括：
通过计算机系统接收参与上述规定药物或药物组的药效学或药动学的基因的碱基序列变异信息的步骤，
上述计算机系统能够包括包含参与上述规定药物或药物组的药效学或药动学的基因信息的数据库或能够访问上述数据库。
10.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中所述操作还包括计算处方分数的步骤。
11.根据权利要求10所述的计算机可读介质，其中上述处方分数在根据上述药物之间的优先顺序来确定的药物为两种以上且需要一同给药的情况下，综合针对各个上述药物确定的个人药物分数来计算而得出。
12.根据权利要求1所述的计算机可读介质，其中所述操作还包括：提供选自由所述基因碱基序列变异信息、所述个人蛋白质损伤分数、所述个人药物分数及用于其计算的信息组成的组中的一种以上的信息。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的计算机可读介质，其中上述计算机可读介质用于防止药物副作用。
14.一种利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，其包括：
数据库，用于针对成为个人的适用对象的药物或药物组，能够检索或提取与上述药物或药物组相关的基因或蛋白质相关信息；
通信部，能够访问上述数据库；
第一计算模块，用于基于上述信息来计算参与上述药物或药物组的药效学或药动学的一种以上的基因碱基序列变异信息；
第二计算模块，用于利用如下所示的数学式2来计算个人蛋白质损伤分数，
数学式2：
Figure FDA0002377146680000051
在上述数学式2中，Sg为基因g进行编码的蛋白质的个人蛋白质损伤分数，n为上述基因g的碱基序列变异中分析对象碱基序列变异的数，vi为第i次碱基序列变异的基因碱基序列变异分数，wi为赋予上述第i次碱基序列变异的基因碱基序列变异分数vi的加权值；
第三计算模块，用于通过如下所示的数学式4计算个人药物分数，数学式4：
Figure FDA0002377146680000052
在上述数学式4中，Sd为药物d的个人药物分数，n为参与规定药物或药物组d的药效学或药动学的一种以上的基因进行编码的蛋白质的数，gi为参与规定药物或药物组d的药效学或药动学的一种以上的基因进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数，wi为赋予参与规定药物或药物组d的药效学或药动学的一种以上的基因进行编码的蛋白质的蛋白质损伤分数gi的加权值。
15.根据权利要求14所述的利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，其中上述利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统还包括第四计算模块，上述第四计算模块利用上述第三计算模块计算的上述个人药物分数来计算适用于上述个人的药物之间的优先顺序，或者，利用上述个人药物分数来确定是否使用适用于上述个人的药物。
16.根据权利要求14所述的利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，其中上述利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统还包括第五计算模块，在根据上述药物之间的优先顺序来确定的药物为两种以上且需要一同给药的情况下，上述第五计算模块综合针对各个上述药物确定的个人药物分数来计算处方分数。
17.根据权利要求14所述的利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，其中上述利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统还包括用户界面，上述用户界面由用户输入的预确定的药物或药物组，从而计算上述预确定的药物或药物组的个人药物分数来进行提供。
18.根据权利要求14所述的利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，其中上述利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统还包括用于显示各个上述计算模块计算的值、计算过程或用于其计算的信息的显示部。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的利用个人基因组碱基序列变异的个性化的药物选择系统，
其中各个上述计算模块用于存储上述基因碱基序列变异信息、个人蛋白质损伤分数、个人药物分数及用于其计算的信息，
根据上述数据库的更新，对各个上述计算模块的信息进行更新。
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