JP2018503646A - miR−92阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年1月20日に提出された米国仮出願62/105,546号のの利益を主張し、その全体を参照によって援用する。
したがって、マイクロRNAの機能および/または活性の調節は、種々の状態に対する有効な処置の開発における治療標的を示し得る。しかし、miRNAをターゲティングするアンチセンスベースの治療剤の送達は、複数の難題を提起しうる。特異的なmiRNAに対する結合アフィニティーおよび結合特異性、細胞内の取込みの効率、ならびにヌクレアーゼ耐性は全て、オリゴヌクレオチドベースの治療剤の送達および活性における因子であり得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、無傷細胞へと導入されると、ヌクレアーゼにより攻撃および分解され、活性の喪失がもたらされることがあり得る。したがって、有用なアンチセンス治療剤は、細胞外および細胞内のヌクレアーゼに対する耐性が大きいほか、細胞膜を透過することも可能であるかもしれない。逆に、治療薬が投与される組織および部位以外の組織および部位においてオンターゲット効果が望ましくない場合には、ヌクレアーゼ分解に対する感受性により、遠位組織の曝露および活性を限定する、または全身毒性を限定することができる。
HUVECにおいて、miR−92aの調節により複数の遺伝子が有意に制御される。
HUVECに、miR−92a(1nM)またはmiR−92aのオリゴヌクレオチド阻害剤(化合物A;配列番号7;10nM)を脂質媒介性トランスフェクションによってトランスフェクトし、48時間後に、発現プロファイリングのためにRNAを単離した。各処理について3回の個々の反復をプロファイリングした。miR−92aによる処理についての1つの試料はQCできず、したがって、分析から除いた。miR−92aによる処理細胞対無処理細胞について、示差的な発現(FDR p値≦0.05)に基づいて遺伝子を選択した。興味深いことに、図1に示されている通り、この遺伝子のシグネチャーは、miR−92aのオリゴヌクレオチド阻害剤によって相反的に制御される。抗miRによって遺伝子のシグネチャー全体が相反的に制御されるという事実が顕著である。miR−92a模倣物によって下方制御される遺伝子の全てがmiR−92aのオリゴヌクレオチド阻害剤によって上方制御され、miR−92a模倣物に応答して上方制御される遺伝子はmiR−92aのオリゴヌクレオチド阻害剤によって下方制御される。これらの遺伝子は表3に列挙されている。
HUVECにおけるmiR−92aの調節による遺伝子制御の確認
(実施例3)
HUVECにおけるmiR−92aによるインテグリンα5発現の制御
(実施例4)
miR−92阻害剤デザインの活性を試験するための二重ルシフェラーゼアッセイ
(実施例5)
創傷治癒不良のin vivoモデルにおける抗miR−92化合物の活性
Claims (58)
- 被験体における創傷治癒を促進するための方法であって、miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含むオリゴヌクレオチドを投与することを含み、該オリゴヌクレオチドの投与によりmiR−92の機能または活性が低下し、それにより、創傷治癒を促進する、方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、2’−4’メチレン架橋を含有する少なくとも1つのロックド核酸(LNA)を含む、請求項1に記載の方法。
- miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含む前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも16ヌクレオチドの配列を含み、該配列が、3つ以下の連続したLNAを含み、該配列の5’末端から3’末端までの、1位、6位、10位、11位、13位および16位がLNAである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記配列が、5’末端から3’末端までの、3位、9位、および14位にLNAをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記配列が、5’末端から3’末端までの、3位、8位、および14位にLNAをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記配列が、5’末端から3’末端までの、5位、8位、および15位にLNAをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記配列が、5’末端から3’末端までの、2番目のヌクレオチド位置にデオキシリボ核酸(DNA)ヌクレオチドをさらに含む、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記2番目のヌクレオチド位置の前記DNAヌクレオチドが、化学修飾された窒素塩基を含有する、請求項7に記載の方法。
- 前記化学修飾された窒素塩基が、5−メチルシトシンである、請求項8に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、2’−デオキシ、2’O−アルキルまたは2’ハロ修飾された少なくとも1つのヌクレオチドを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、5’キャップ構造、3’キャップ構造、または5’および3’キャップ構造を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 完全にホスホロチオエート結合している、請求項12に記載のオリゴヌクレオチド。
- ペンダント親油基をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、表1または2から選択される配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、糖尿病に罹患している、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記創傷治癒が、慢性創傷、糖尿病性足部潰瘍、静脈うっ血性下腿潰瘍または褥瘡に対するものである、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドの投与により、無処置または創傷治癒を促進することが公知の薬剤を用いた処置と比較して、創傷治癒の間の再上皮化、肉芽、および/または新血管新生の速度が増大する、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 創傷治癒を促進することが公知の前記薬剤が、血小板由来成長因子(PDGF)または血管内皮成長因子(VEGF)である、請求項19に記載の方法。
- 表2から選択される配列を含むオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つの非ロックドヌクレオチドが、2’デオキシ、2’O−アルキルまたは2’ハロ修飾されている、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのロックド核酸(LNA)が、2’−4’メチレン架橋を有する、請求項21または22に記載のオリゴヌクレオチド。
- 5’キャップ構造、3’キャップ構造、または5’および3’キャップ構造を有する、請求項21から23のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含む、請求項21から24のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 完全にホスホロチオエート結合している、請求項25に記載のオリゴヌクレオチド。
- ペンダント親油基をさらに含む、請求項21から26のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 有効量の請求項21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアもしくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容されるキャリアが、コロイド分散系、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、水中油エマルション、ミセル、混合ミセル、またはリポソームを含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるmiR−92の活性を低下させるまたは阻害する方法であって、該細胞を請求項21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと接触させることを含む方法。
- 前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞が、心臓細胞、筋肉細胞、線維細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、in vitro、in vivoまたはex vivoにある、請求項30から32のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体における血管新生を促進させる方法であって、該被験体に、請求項21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
- 前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、請求項34に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項34または35に記載の方法。
- 糖尿病、慢性創傷(複数可)、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、または末梢動脈疾患を処置する方法であって、前記被験体に、請求項21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項37に記載の方法。
- 血管新生を調節するための治療薬の、該治療薬を受けている被験体における有効性を評価またはモニタリングするための方法であって、
a)該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該治療薬の有効性が示されること
を含む方法。 - 前記被験体に対して歩行時間試験を実施すること、前記被験体についての足関節上腕血圧比(ABI)を決定すること、前記被験体に対して動脈造影または血管造影を実施すること、または前記被験体に対してSPECT分析を実施することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 創傷治癒を調節するための治療薬の、該治療薬を受けている被験体における有効性を評価またはモニタリングするための方法であって、
a)該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該治療薬の有効性が示されること
を含む方法。 - 前記治療薬が、miR−92の機能および/または活性を調節する、請求項39から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療薬が、miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤である、請求項42に記載の方法。
- 前記miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤が、表1および2から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、請求項39から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項39から45のいずれか一項に記載の方法。
- 血管新生または創傷治癒を促進する薬剤の能力を評価するための方法であって、
a)該薬剤と接触させた細胞における、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により、血管新生または創傷治癒を促進する該薬剤の能力が示されること
を含む方法。 - 前記薬剤と接触させた前記細胞におけるmiR−92の機能および/または活性を決定することをさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項47または48に記載の方法。
- 前記細胞が、心臓細胞、筋肉細胞、線維細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞である、請求項49に記載の方法。
- 前記細胞が、in vitro、in vivoまたはex vivoにある、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- miR−92の機能および/または活性を調節する治療薬を用いた処置のために被験体を選択するための方法であって、
a)該治療薬で処置される該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該被験体が該治療薬を用いた処置のために選択されるべきかどうかが示されること
を含む方法。 - 前記被験体に対して歩行時間試験を実施すること、前記被験体についての足関節上腕血圧比(ABI)を決定すること、前記被験体に対して動脈造影または血管造影を実施すること、または前記被験体に対してSPECT分析を実施することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 前記試料中のmiR−92の機能および/または活性を決定することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 前記治療薬が、miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤である、請求項52から54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤が、表1および2から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、請求項52から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項52から57のいずれか一項に記載の方法。
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