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Description
創傷治癒を促進する薬剤の能力を評価するための方法であって、薬剤と接触させた細胞における、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により創傷治癒を促進する薬剤の能力が示されることを含む方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、方法は、薬剤と接触させた細胞におけるmiR−92の機能および/または活性を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。さらに他の実施形態では、細胞は、in vitro、in vivoまたはex vivoにある。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体における創傷治癒を促進するための方法であって、miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含むオリゴヌクレオチドを投与することを含み、該オリゴヌクレオチドの投与によりmiR−92の機能または活性が低下し、それにより、創傷治癒を促進する、方法。
(項目2)
前記オリゴヌクレオチドが、2’−4’メチレン架橋を含有する少なくとも1つのロックド核酸(LNA)を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含む前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも16ヌクレオチドの配列を含み、該配列が、3つ以下の連続したLNAを含み、該配列の5’末端から3’末端までの、1位、6位、10位、11位、13位および16位がLNAである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、3位、9位、および14位にLNAをさらに含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、3位、8位、および14位にLNAをさらに含む、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、5位、8位、および15位にLNAをさらに含む、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、2番目のヌクレオチド位置にデオキシリボ核酸(DNA)ヌクレオチドをさらに含む、項目4から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記2番目のヌクレオチド位置の前記DNAヌクレオチドが、化学修飾された窒素塩基を含有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記化学修飾された窒素塩基が、5−メチルシトシンである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記オリゴヌクレオチドが、2’−デオキシ、2’O−アルキルまたは2’ハロ修飾された少なくとも1つのヌクレオチドを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記オリゴヌクレオチドが、5’キャップ構造、3’キャップ構造、または5’および3’キャップ構造を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記オリゴヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含む、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
完全にホスホロチオエート結合している、項目12に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目14)
ペンダント親油基をさらに含む、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記オリゴヌクレオチドが、表1または2から選択される配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記被験体がヒトである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記被験体が、糖尿病に罹患している、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記創傷治癒が、慢性創傷、糖尿病性足部潰瘍、静脈うっ血性下腿潰瘍または褥瘡に対するものである、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記オリゴヌクレオチドの投与により、無処置または創傷治癒を促進することが公知の薬剤を用いた処置と比較して、創傷治癒の間の再上皮化、肉芽、および/または新血管新生の速度が増大する、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
創傷治癒を促進することが公知の前記薬剤が、血小板由来成長因子(PDGF)または血管内皮成長因子(VEGF)である、項目19に記載の方法。
(項目21)
表2から選択される配列を含むオリゴヌクレオチド。
(項目22)
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つの非ロックドヌクレオチドが、2’デオキシ、2’O−アルキルまたは2’ハロ修飾されている、項目21に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目23)
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのロックド核酸(LNA)が、2’−4’メチレン架橋を有する、項目21または22に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目24)
5’キャップ構造、3’キャップ構造、または5’および3’キャップ構造を有する、項目21から23のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目25)
1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含む、項目21から24のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目26)
完全にホスホロチオエート結合している、項目25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目27)
ペンダント親油基をさらに含む、項目21から26のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目28)
有効量の項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアもしくは希釈剤を含む医薬組成物。
(項目29)
前記薬学的に許容されるキャリアが、コロイド分散系、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、水中油エマルション、ミセル、混合ミセル、またはリポソームを含む、項目28に記載の医薬組成物。
(項目30)
細胞におけるmiR−92の活性を低下させるまたは阻害する方法であって、該細胞を項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと接触させることを含む方法。
(項目31)
前記細胞が、哺乳動物細胞である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記細胞が、心臓細胞、筋肉細胞、線維細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記細胞が、in vitro、in vivoまたはex vivoにある、項目30から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
被験体における血管新生を促進させる方法であって、該被験体に、項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
(項目35)
前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記被験体が、ヒトである、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
糖尿病、慢性創傷(複数可)、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、または末梢動脈疾患を処置する方法であって、前記被験体に、項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
(項目38)
前記被験体が、ヒトである、項目37に記載の方法。
(項目39)
血管新生を調節するための治療薬の、該治療薬を受けている被験体における有効性を評価またはモニタリングするための方法であって、
a)該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該治療薬の有効性が示されること
を含む方法。
(項目40)
前記被験体に対して歩行時間試験を実施すること、前記被験体についての足関節上腕血圧比(ABI)を決定すること、前記被験体に対して動脈造影または血管造影を実施すること、または前記被験体に対してSPECT分析を実施することをさらに含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
創傷治癒を調節するための治療薬の、該治療薬を受けている被験体における有効性を評価またはモニタリングするための方法であって、
a)該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該治療薬の有効性が示されること
を含む方法。
(項目42)
前記治療薬が、miR−92の機能および/または活性を調節する、項目39から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記治療薬が、miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤が、表1および2から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、項目39から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記被験体がヒトである、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
血管新生または創傷治癒を促進する薬剤の能力を評価するための方法であって、
a)該薬剤と接触させた細胞における、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により、血管新生または創傷治癒を促進する該薬剤の能力が示されること
を含む方法。
(項目48)
前記薬剤と接触させた前記細胞におけるmiR−92の機能および/または活性を決定することをさらに含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細胞が、哺乳動物細胞である、項目47または48に記載の方法。
(項目50)
前記細胞が、心臓細胞、筋肉細胞、線維細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞である、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記細胞が、in vitro、in vivoまたはex vivoにある、項目47から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
miR−92の機能および/または活性を調節する治療薬を用いた処置のために被験体を選択するための方法であって、
a)該治療薬で処置される該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該被験体が該治療薬を用いた処置のために選択されるべきかどうかが示されること
を含む方法。
(項目53)
前記被験体に対して歩行時間試験を実施すること、前記被験体についての足関節上腕血圧比(ABI)を決定すること、前記被験体に対して動脈造影または血管造影を実施すること、または前記被験体に対してSPECT分析を実施することをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記試料中のmiR−92の機能および/または活性を決定することをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記治療薬が、miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤である、項目52から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤が、表1および2から選択される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、項目52から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記被験体が、ヒトである、項目52から57のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体における創傷治癒を促進するための方法であって、miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含むオリゴヌクレオチドを投与することを含み、該オリゴヌクレオチドの投与によりmiR−92の機能または活性が低下し、それにより、創傷治癒を促進する、方法。
(項目2)
前記オリゴヌクレオチドが、2’−4’メチレン架橋を含有する少なくとも1つのロックド核酸(LNA)を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含む前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも16ヌクレオチドの配列を含み、該配列が、3つ以下の連続したLNAを含み、該配列の5’末端から3’末端までの、1位、6位、10位、11位、13位および16位がLNAである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、3位、9位、および14位にLNAをさらに含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、3位、8位、および14位にLNAをさらに含む、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、5位、8位、および15位にLNAをさらに含む、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記配列が、5’末端から3’末端までの、2番目のヌクレオチド位置にデオキシリボ核酸(DNA)ヌクレオチドをさらに含む、項目4から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記2番目のヌクレオチド位置の前記DNAヌクレオチドが、化学修飾された窒素塩基を含有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記化学修飾された窒素塩基が、5−メチルシトシンである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記オリゴヌクレオチドが、2’−デオキシ、2’O−アルキルまたは2’ハロ修飾された少なくとも1つのヌクレオチドを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記オリゴヌクレオチドが、5’キャップ構造、3’キャップ構造、または5’および3’キャップ構造を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記オリゴヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含む、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
完全にホスホロチオエート結合している、項目12に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目14)
ペンダント親油基をさらに含む、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記オリゴヌクレオチドが、表1または2から選択される配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記被験体がヒトである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記被験体が、糖尿病に罹患している、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記創傷治癒が、慢性創傷、糖尿病性足部潰瘍、静脈うっ血性下腿潰瘍または褥瘡に対するものである、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記オリゴヌクレオチドの投与により、無処置または創傷治癒を促進することが公知の薬剤を用いた処置と比較して、創傷治癒の間の再上皮化、肉芽、および/または新血管新生の速度が増大する、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
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創傷治癒を促進することが公知の前記薬剤が、血小板由来成長因子(PDGF)または血管内皮成長因子(VEGF)である、項目19に記載の方法。
(項目21)
表2から選択される配列を含むオリゴヌクレオチド。
(項目22)
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つの非ロックドヌクレオチドが、2’デオキシ、2’O−アルキルまたは2’ハロ修飾されている、項目21に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目23)
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのロックド核酸(LNA)が、2’−4’メチレン架橋を有する、項目21または22に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目24)
5’キャップ構造、3’キャップ構造、または5’および3’キャップ構造を有する、項目21から23のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目25)
1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含む、項目21から24のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目26)
完全にホスホロチオエート結合している、項目25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目27)
ペンダント親油基をさらに含む、項目21から26のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目28)
有効量の項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアもしくは希釈剤を含む医薬組成物。
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前記薬学的に許容されるキャリアが、コロイド分散系、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、水中油エマルション、ミセル、混合ミセル、またはリポソームを含む、項目28に記載の医薬組成物。
(項目30)
細胞におけるmiR−92の活性を低下させるまたは阻害する方法であって、該細胞を項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと接触させることを含む方法。
(項目31)
前記細胞が、哺乳動物細胞である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記細胞が、心臓細胞、筋肉細胞、線維細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記細胞が、in vitro、in vivoまたはex vivoにある、項目30から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
被験体における血管新生を促進させる方法であって、該被験体に、項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
(項目35)
前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記被験体が、ヒトである、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
糖尿病、慢性創傷(複数可)、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、または末梢動脈疾患を処置する方法であって、前記被験体に、項目21から27のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
(項目38)
前記被験体が、ヒトである、項目37に記載の方法。
(項目39)
血管新生を調節するための治療薬の、該治療薬を受けている被験体における有効性を評価またはモニタリングするための方法であって、
a)該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該治療薬の有効性が示されること
を含む方法。
(項目40)
前記被験体に対して歩行時間試験を実施すること、前記被験体についての足関節上腕血圧比(ABI)を決定すること、前記被験体に対して動脈造影または血管造影を実施すること、または前記被験体に対してSPECT分析を実施することをさらに含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
創傷治癒を調節するための治療薬の、該治療薬を受けている被験体における有効性を評価またはモニタリングするための方法であって、
a)該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該治療薬の有効性が示されること
を含む方法。
(項目42)
前記治療薬が、miR−92の機能および/または活性を調節する、項目39から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記治療薬が、miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤が、表1および2から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、項目39から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記被験体がヒトである、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
血管新生または創傷治癒を促進する薬剤の能力を評価するための方法であって、
a)該薬剤と接触させた細胞における、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により、血管新生または創傷治癒を促進する該薬剤の能力が示されること
を含む方法。
(項目48)
前記薬剤と接触させた前記細胞におけるmiR−92の機能および/または活性を決定することをさらに含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細胞が、哺乳動物細胞である、項目47または48に記載の方法。
(項目50)
前記細胞が、心臓細胞、筋肉細胞、線維細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞である、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記細胞が、in vitro、in vivoまたはex vivoにある、項目47から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
miR−92の機能および/または活性を調節する治療薬を用いた処置のために被験体を選択するための方法であって、
a)該治療薬で処置される該被験体由来の試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該被験体が該治療薬を用いた処置のために選択されるべきかどうかが示されること
を含む方法。
(項目53)
前記被験体に対して歩行時間試験を実施すること、前記被験体についての足関節上腕血圧比(ABI)を決定すること、前記被験体に対して動脈造影または血管造影を実施すること、または前記被験体に対してSPECT分析を実施することをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記試料中のmiR−92の機能および/または活性を決定することをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記治療薬が、miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤である、項目52から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤が、表1および2から選択される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に罹患している、項目52から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記被験体が、ヒトである、項目52から57のいずれか一項に記載の方法。
Claims (19)
- 被験体における創傷治癒を促進するための方法において使用するための、miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、該組成物はmiR−92の機能または活性を低下させ、それにより、創傷治癒を促進する、組成物。
- 請求項1に記載の使用のための組成物であって、
(a)前記オリゴヌクレオチドが、2’−4’メチレン架橋を含有する少なくとも1つのロックド核酸(LNA)を含み;ならびに/または
(b)miR−92と少なくとも部分的に相補的な配列を含む該オリゴヌクレオチドが、少なくとも16ヌクレオチドの配列を含み、該配列が、3つ以下の連続したLNAを含み、該配列の5’末端から3’末端までの、1位、6位、10位、11位、13位および16位がLNAであり、任意選択で、該配列が、5’末端から3’末端までの、3位、9位、および14位もしくは3位、8位、および14位もしくは5位、8位、および15位にLNAをさらに含み;ならびに/または
(c)該配列が、5’末端から3’末端までの、2番目のヌクレオチド位置にデオキシリボ核酸(DNA)ヌクレオチドをさらに含み、任意選択で、該2番目のヌクレオチド位置の該DNAヌクレオチドが、化学修飾された窒素塩基を含有し、任意選択で、該化学修飾された窒素塩基が、5−メチルシトシンであり;ならびに/または
(d)該オリゴヌクレオチドが、2’−デオキシ、2’O−アルキルもしくは2’ハロ修飾された少なくとも1つのヌクレオチドを含み;ならびに/または
(e)該オリゴヌクレオチドが、5’キャップ構造、3’キャップ構造、もしくは5’および3’キャップ構造を有し;ならびに/または
(f)該オリゴヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含み、任意選択で、該オリゴヌクレオチドが完全にホスホロチオエート結合しており;ならびに/または
(g)該オリゴヌクレオチドがペンダント親油基をさらに含む、
使用のための組成物。 - 請求項1または2に記載の使用のための組成物であって、
(a)前記オリゴヌクレオチドが、表1もしくは2から選択される配列を含み;ならびに/または
(b)前記被験体がヒトであり;ならびに/または
(c)該被験体が、糖尿病に罹患しており;ならびに/または
(d)前記創傷治癒が、慢性創傷、糖尿病性足部潰瘍、静脈うっ血性下腿潰瘍もしくは褥瘡に対するものであり;ならびに/または
(e)該オリゴヌクレオチドの投与により、無処置、もしくは創傷治癒を促進することが公知の薬剤を用いた処置と比較して、創傷治癒の間の再上皮化、肉芽、および/もしくは新血管新生の速度が増大し、任意選択で、創傷治癒を促進することが公知の該薬剤が、血小板由来成長因子(PDGF)もしくは血管内皮成長因子(VEGF)である、
使用のための組成物。 - 表2から選択される配列を含むオリゴヌクレオチド。
- 請求項4に記載のオリゴヌクレオチドであって、
(a)該オリゴヌクレオチドの少なくとも1つの非ロックドヌクレオチドが、2’デオキシ、2’O−アルキルもしくは2’ハロ修飾されており;ならびに/または
(b)該オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのロックド核酸(LNA)が、2’−4’メチレン架橋を有し;ならびに/または
(c)該オリゴヌクレオチドが、5’キャップ構造、3’キャップ構造、もしくは5’および3’キャップ構造を有し;ならびに/または
(d)該オリゴヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート結合を含み、任意選択で、該オリゴヌクレオチドが完全にホスホロチオエート結合しており;ならびに/または
(e)ペンダント親油基をさらに含む、
オリゴヌクレオチド。 - 有効量の請求項4または5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアもしくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容されるキャリアが、コロイド分散系、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、水中油エマルション、ミセル、混合ミセル、またはリポソームを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるmiR−92の活性を低下させるまたは阻害する方法であって、in vitroまたはex vivoで該細胞を請求項4または5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと接触させることを含む方法。
- 被験体における血管新生を促進または処置する方法において使用するための、請求項4または5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を、血管新生または創傷治癒を調節するための治療薬の、該治療薬を受けている被験体における有効性の指標とする方法であって、
a)該被験体から得られた試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該治療薬の有効性が示されること
を含む方法。 - 前記治療薬が、miR−92の機能および/または活性を調節する、請求項10に記載の方法。
- 表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を、血管新生または創傷治癒を促進する薬剤の能力の指標とする方法であって、
a)該薬剤と接触させた細胞における、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定することであって、該細胞が、in vitroまたはex vivoにあるか、または該細胞がin vivoにある非ヒト細胞である、こと;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により、血管新生または創傷治癒を促進する該薬剤の能力が示されること
を含む方法。 - 表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を、miR−92の機能および/または活性を調節する治療薬を用いた処置のために被験体が選択されるべきかどうかの指標とする方法であって、
a)該治療薬で処置される該被験体から得られた試料中の、表3に列挙されている1つまたは複数の遺伝子の発現を測定すること;および
b)該1つまたは複数の遺伝子の発現を、所定の参照レベルまたは対照試料中の該1つもしくは複数の遺伝子のレベルと比較し、その比較により該被験体が該治療薬を用いた処置のために選択されるべきかどうかが示されること
を含む方法。 - 前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患もしくは末梢動脈疾患に罹患しており、および/または該被験体が、ヒトである、請求項10、11または13のいずれか一項に記載の方法。
- 足関節上腕血圧比(ABI)、前記被験体に対する歩行時間試験、該被験体に対する動脈造影もしくは血管造影または該被験体に対するSPECT分析の試験結果を指標とする、請求項10または13に記載の方法。
- 前記試料中の前記miR−92の機能および/または活性を指標とする、請求項12または13に記載の方法。
- 前記治療薬が、miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤であり、任意選択で、該miR−92オリゴヌクレオチド阻害剤が、表1および2から選択される、請求項11、13または14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物細胞であり、任意選択で、該細胞が、心臓細胞、筋肉細胞、線維細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞である、請求項8または12に記載の方法。
- 前記被験体が、虚血、心筋梗塞、慢性虚血性心疾患、末梢もしくは冠動脈閉塞、虚血性梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、冠動脈疾患、頸動脈疾患、糖尿病、慢性創傷(複数可)、末梢血管疾患もしくは末梢動脈疾患に罹患しており、および/または該被験体が、ヒトである、請求項9に記載の組成物。
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