JP2018502911A5 - - Google Patents

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  1. 式(I)、式(III)、式(VI)、式(VII)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であって:
    式(I)の化合物は以下のものであり


    式中:
    Rは、−CHまたは−CDであり;
    は、水素、−OR、−C(O)OR、−C(O)R









    または


    であり;
    nは、1〜2の整数であり;
    各Rは、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
    各R及びRは、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
    23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
    22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
    48は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
    式(III)の化合物は、以下のものであり:


    式中:
    Wは、−CHOHまたは−C(O)ORであり;
    Rは、−CHまたは−CDであり;
    は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)(NR)、−C(R)−C(O)OR22、−C(R)−(O)C(O)R22、−C(R)−(O)C(O)−OR22






    、または


    であり;
    nは、1〜2の整数であり;
    各R及びRは、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
    は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
    23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;かつ
    22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
    式(VI)の化合物は、以下のものであり:


    式中:
    Rは、−CHまたは−CDであり;
    10は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)(NR)、−C(R)−C(O)OR22、−C(R)−(O)C(O)R22、−C(R)−(O)C(O)−OR22





    、または


    であり;
    11及びR12は、それぞれ独立して、水素または−OR13であるか;もしくはR11及びR12は、それぞれ−C(O)Rであり、ただし、R11及びR12が両方とも水素であることはできず、
    13は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−CH(OR)、−C(O)R、−C(O)OR、または−C(O)(NR)であり;
    各R及びRは、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
    は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
    23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
    22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
    nは、1〜2の整数であり;
    式(VII)の化合物は、以下のものであり:


    式中:
    Rは、−CHまたは−CDであり;
    各R14は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−CH(OR)、−C(O)R、−C(O)OR、または−C(O)(NR)であり;
    各R及びRは、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
    は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルである、
    前記化合物。
  2. 各nは、独立して、整数1である、請求項1に記載の化合物。
  3. 各nは、独立して、整数2である、請求項1に記載の化合物。
  4. 各R、R、R、R、R、R、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、置換C3−7シクロアルキル、C5−7アリール、または置換C5−7アリールである、請求項1に記載の化合物。
  5. 各R、R、R、R、R、R、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル、ドデシル、1,1−ジメトキシエチル、1,1−ジエトキシエチル、フェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−ピリジル、3−ピリジル、または4−ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
  6. 各R、R、R、R、R、R、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル、ドデシル、1,1−ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、または3−ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
  7. 各R、R、R、R、R、R、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ドデシル、tert−ブチル、フェニル、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
  8. 各R、R、R、R、R、R、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、エチル、イソプロピル、またはドデシルである、請求項1に記載の化合物。
  9. 各R及びRは、独立して、水素である、請求項1に記載の化合物。
  10. 各R23は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
  11. 23は、メチルである、請求項1に記載の化合物。
  12. 各置換基は、独立して、ハロゲン、−NO、−OH、−NH、−CN、−CF、−OCF、=O、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、または置換C1−12アルコキシ、−COOR10’であり、式中、R10’は、水素、C1−3アルキル、または−(NR11’であり、式中各R11’は、独立して、水素またはC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  13. 前記式(I)の化合物は、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVa)、または式(XVb)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、;
    式(X)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    式(XI)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;かつ
    24は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    式(XII)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;かつ
    25は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    式(XIII)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;かつ
    26は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    式(XIV)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    式(XV)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    前記式(XVa)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
    及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
    式(XVb)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ、
    53は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
    請求項1に記載の化合物。
  14. 前記式(III)の化合物は、式(XVII)、式(XVIII)、または式(XIX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
    式(XVII)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    29は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、−シクロヘキシル、−CH−C(O)OR43、−CH−(O)C(O)R43、−CH−(O)C(O)OR43、または


    であり;
    39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
    及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
    式(XVIII)の化合物は、以下のものであり:


    Rは、−CHまたは−CDであり;
    式(XIX)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDである、
    請求項1に記載の化合物。
  15. 前記式(VI)の化合物は、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、または式(XXVIII)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
    式(XXII)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXIII)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXIV)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXV)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXVI)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXVII)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXVIII)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルであり;
    32は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル;
    −CH−C(O)OR43、−CH−(O)C(O)R43、−CH−(O)C
    (O)OR43、または


    であり;
    39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    各R33は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
    及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
    請求項1に記載の化合物。
  16. 前記式(VII)の化合物は、式(XXIX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
    式(XXIX)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;かつ
    各R34は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである、
    請求項1に記載の化合物。
  17. 前記式(VIII)の化合物は、式(XXX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
    式(XXX)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    35は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル、−CH−C(O)OR43、−C
    −(O)C(O)R43、−CH−(O)C(O)OR43





    、または


    であり;
    39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    37及びR38は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    36は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
    及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
    nは、1〜2の整数である、
    請求項1に記載の化合物。
  18. 前記式(IX)の化合物は、式(XXXI)、式(XXXII)、式(XXXIII)、式(XXXIV)、または式(XXXV)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、
    式(XXXI)の化合物は、以下のものであり:


    式中、Rは、−CHまたは−CDであり;
    39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
    及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
    式(XXXII)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXXIII)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXXIV)の化合物は、以下のものであり:


    式(XXXV)の化合物は、以下のものであり:


    式中、各Rは、−CHまたは−CDであり;
    各R40、R41、またはR42は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル、−CH−C(O)OR43、−CH−(O)C(O)R43、−CH−(O)C(O)OR43、または


    であり;
    39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
    請求項1に記載の化合物。
  19. 以下、




































































    、及び


    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  20. 請求項1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を治療上有効量で、及び薬学上許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
  21. 1つまたは複数の徐放性経口剤形に含まれている、請求項20に記載の医薬組成物。
  22. 前記少なくとも1種の化合物は、患者の疾患を治療するのに有効な量で存在し、前記疾患は、虚血、酸化ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、循環器疾患、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病、多発性硬化症、精神障害、及び筋肉疲労であるか;疾患に冒された組織または器官にエネルギー恒常性をもたらすのに十分な量で存在するか;患者の筋力を向上させるのに有効な量で存在するか;組織または器官の生存能を改善するのに有効な量で存在するか;もしくは細胞生存能を改善するのに有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
  23. 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
  24. 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチン輸送体障害の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
  25. 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチン合成障害の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
  26. 疾患を治療するための、請求項21に記載の医薬組成物であって、前記疾患は、虚血、酸化ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、循環器疾患、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病、多発性硬化症、精神障害、または筋肉疲労である、前記医薬組成物
  27. 前記クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病は、クレアチン輸送体障害またはクレアチン合成障害である、請求項26に記載の医薬組成物
  28. クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病を治療するための、請求項20に記載の医薬組成
  29. クレアチン輸送体障害を治療するための、請求項20に記載の医薬組成
  30. クレアチン合成障害を治療するための、請求項20に記載の医薬組成
  31. 筋力を向上するための、請求項20に記載の医薬組成
  32. 細胞の生存能の改善方法であって、細胞を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  33. 組織または器官の生存能の改善方法であって、組織または器官を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  34. 組織または器官にエネルギー恒常性をもたらす方法であって、組織または器官を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
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