JP2018502911A5 - - Google Patents
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Claims (34)
- 式(I)、式(III)、式(VI)、式(VII)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であって:
式(I)の化合物は以下のものであり
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R1は、水素、−OR2、−C(O)OR2、−C(O)R2、
、
、
、
または
であり;
nは、1〜2の整数であり;
各R2は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
R48は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(III)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Wは、−CH2OHまたは−C(O)OR7であり;
Rは、−CH3または−CD3であり;
R7は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22、
、
、または
であり;
nは、1〜2の整数であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;かつ
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
式(VI)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R10は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22;
、
、または
であり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素または−OR13であるか;もしくはR11及びR12は、それぞれ−C(O)R5であり、ただし、R11及びR12が両方とも水素であることはできず、
R13は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
nは、1〜2の整数であり;
式(VII)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
各R14は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルである、
前記化合物。 - 各nは、独立して、整数1である、請求項1に記載の化合物。
- 各nは、独立して、整数2である、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、置換C3−7シクロアルキル、C5−7アリール、または置換C5−7アリールである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル、ドデシル、1,1−ジメトキシエチル、1,1−ジエトキシエチル、フェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−ピリジル、3−ピリジル、または4−ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル、ドデシル、1,1−ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、または3−ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ドデシル、tert−ブチル、フェニル、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、エチル、イソプロピル、またはドデシルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R3及びR4は、独立して、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各R23は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R23は、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 各置換基は、独立して、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−CN、−CF3、−OCF3、=O、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、または置換C1−12アルコキシ、−COOR10’であり、式中、R10’は、水素、C1−3アルキル、または−(NR11’)2であり、式中各R11’は、独立して、水素またはC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物は、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVa)、または式(XVb)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、;
式(X)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XI)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R24は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R25は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R26は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIV)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XV)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
前記式(XVa)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVb)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ、
R53は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(III)の化合物は、式(XVII)、式(XVIII)、または式(XIX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XVII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R29は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、−シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVIII)の化合物は、以下のものであり:
Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(VI)の化合物は、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、または式(XXVIII)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XXII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXIII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXIV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVI)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
Raは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルであり;
R32は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル;
−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C
(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
各R33は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(VII)の化合物は、式(XXIX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XXIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
各R34は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(VIII)の化合物は、式(XXX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XXX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R35は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−C
H2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、
;
、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R37及びR38は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R36は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
nは、1〜2の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(IX)の化合物は、式(XXXI)、式(XXXII)、式(XXXIII)、式(XXXIV)、または式(XXXV)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、
式(XXXI)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XXXII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXXIII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXXIV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXXV)の化合物は、以下のものであり:
式中、各Rは、−CH3または−CD3であり;
各R40、R41、またはR42は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 以下、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及び
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を治療上有効量で、及び薬学上許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
- 1つまたは複数の徐放性経口剤形に含まれている、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、患者の疾患を治療するのに有効な量で存在し、前記疾患は、虚血、酸化ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、循環器疾患、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病、多発性硬化症、精神障害、及び筋肉疲労であるか;疾患に冒された組織または器官にエネルギー恒常性をもたらすのに十分な量で存在するか;患者の筋力を向上させるのに有効な量で存在するか;組織または器官の生存能を改善するのに有効な量で存在するか;もしくは細胞生存能を改善するのに有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチン輸送体障害の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチン合成障害の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患を治療するための、請求項21に記載の医薬組成物であって、前記疾患は、虚血、酸化ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、循環器疾患、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病、多発性硬化症、精神障害、または筋肉疲労である、前記医薬組成物。
- 前記クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病は、クレアチン輸送体障害またはクレアチン合成障害である、請求項26に記載の医薬組成物。
- クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- クレアチン輸送体障害を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- クレアチン合成障害を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 筋力を向上するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 細胞の生存能の改善方法であって、細胞を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 組織または器官の生存能の改善方法であって、組織または器官を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 組織または器官にエネルギー恒常性をもたらす方法であって、組織または器官を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
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