JP2018502829A - 蛍光イメージングのためのｉｒ色素 - Google Patents
蛍光イメージングのためのｉｒ色素 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018502829A JP2018502829A JP2017527921A JP2017527921A JP2018502829A JP 2018502829 A JP2018502829 A JP 2018502829A JP 2017527921 A JP2017527921 A JP 2017527921A JP 2017527921 A JP2017527921 A JP 2017527921A JP 2018502829 A JP2018502829 A JP 2018502829A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- administration
- formula
- hours
- effective amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000975 dye Substances 0.000 title description 51
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 196
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 337
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 43
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 4
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 61
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 abstract description 12
- -1 2-((E) -3,3-dimethyl-5-sulfonato-1- (4-sulfonatobutyl) indoline-2-ylidene) ethylidene Chemical group 0.000 abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 18
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 5
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046405 Ureteric injury Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010878 colorectal surgery Methods 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000001096 cystic duct Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- SXONATFNYJWFNK-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybenzenesulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SXONATFNYJWFNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002620 ureteric effect Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016908 Female Genital disease Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 238000013264 cohort analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical group C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- WYXXVGOCTHLIDW-UHFFFAOYSA-N phenol;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC1=CC=CC=C1 WYXXVGOCTHLIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical group NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002432 robotic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0082—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes
- A61B5/0084—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes for introduction into the body, e.g. by catheters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/20—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons for measuring urological functions restricted to the evaluation of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/42—Detecting, measuring or recording for evaluating the gastrointestinal, the endocrine or the exocrine systems
- A61B5/4222—Evaluating particular parts, e.g. particular organs
- A61B5/4244—Evaluating particular parts, e.g. particular organs liver
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0025—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through an oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
- C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/10—The polymethine chain containing an even number of >CH- groups
- C09B23/107—The polymethine chain containing an even number of >CH- groups four >CH- groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Endoscopes (AREA)
Abstract
診断的有効量の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート又は2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-(4−スルホナトフェノキシ)シクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネートを対象に投与することを含む、臓器イメージングのための方法。一つの実施形態では、臓器は、腎臓、膀胱、肝臓、胆嚢、脾臓、腸、心臓、肺、および筋肉の１つまたは複数を含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2014年11月26日に出願された米国仮特許出願第62/084,971号の優先権を主張し、その教示はすべての目的のためにその実体において参照により本明細書に援用される。
本開示は、蛍光イメージングの方法を提供する。
従来の腹腔鏡検査およびロボット腹腔鏡検査技術は、結腸直腸手術および婦人科手術の分野において急速に成長している。Simorov et al., “Laparoscopic colon resection trends in utilization and rate of conversion to open procedure: a national database review of academic medical centers” Ann Surg. 2012 256(3）、462-468; Wright et al., “Robotically assisted vs laparoscopic hysterectomy among women with benign gynecologic disease” JAMA 2013 309(7）、689-698;及び、Park et al., “Ureteral injury in gynecologic surgery: a 5-year review in a community hospital” Korean J. Urol. 2012 53(2）、120-125に記載される近年の研究では、全結腸直腸切除の42%および婦人科的処置の30%超がこの方法で試みられると報告している。
下記の文献に記載のように、腹腔鏡的なアプローチは、術後の痛みの減少、病院の滞在期間の短縮、外科手術部位の感染の減少、病院全体のコストの削減など、従来の開腹手術に比べていくつかの利点をもたらす。Kiran et al., “Laparoscopic approach significantly reduces surgical site infections after colorectal surgery: data from national surgical quality improvement program” J Am Coll Surg. 2010 211(2) 232-238; Bilimoria et al., “Laparoscopic-assisted vs. open colectomy for cancer: comparison of short-term outcomes from 121 hospitals” J Gastrointest Surg. 2008 12(11) 2001-2009; Juo et al., “Is Minimally Invasive Colon Resection Better Than Traditional Approaches?: First Comprehensive National Examination With Propensity Score Matching” JAMA Surg. 2014 149(2) 177-184; Wilson et al., “Laparoscopic colectomy is associated with a lower incidence of postoperative complications compared with open colectomy: a propensity score-matched cohort analysis” Colorectal Dis. 2014 16(5) 382-389; Kobayashi et al., “Total laparoscopic hysterectomy in 1253 patients using an early ureteral identification technique” J Obstet Gynaecol Res. 2012 38(9) 1194-1200;及び、Makinen et al., “Ten years of progress--improved hysterectomy outcomes in Finland 1996-2006: a longitudinal observation study” BMJ Open 2013 3(10) e003169。
しかしながら、触覚および２次元画像では限界があるため、医原性尿管損傷をもたらす可能性がある。まれではあるが、腹腔鏡による尿管損傷は死亡率が高い重大な合併症である。報告では、Park et al.; Palaniappa et al., “Incidence of iatrogenic ureteral injury after laparoscopic colectomy” Arch Surg. 2012 147(3）, 267-271; 及び da Silva et al., “Role of prophylactic ureteric stents in colorectal surgery” Asian J Endosc Surg. 2012 5(3）, 105-110に記載のように、結腸直腸手術および婦人科手術における発生率は0.1〜7.6%で、そのうちの80%以上が術中に発見できないものである。術中に尿管を同定するための現在の技術には、尿管ステント留置、X線透視法、および可視色素が挙げられる。しかし、下記の文献に記載のように、ステントと蛍光透視法の両者が患者にさらなるリスクをもたらしたり、可視色素の感受性があまり高くないことがある：Tanaka et al., “Real-time intraoperative ureteral guidance using invisible near-infrared fluorescence” J Urol. 2007 178(5）、2197-2202; Bothwell et al., “Prophylactic ureteral catheterization in colon surgery. A five-year review” Dis Colon Rectum. 1994 37(4）、330-334; Wood et al., “Routine use of ureteric catheters at laparoscopic hysterectomy may cause unnecessary complications” J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1996 3(3）、393-397;及び、Brandes et al., “Diagnosis and management of ureteric injury: an evidence-based analysis” BJU Int. 2004 94(3）、277-289。
シアニン色素を用いた蛍光イメージングは、外科ナビゲーションを支援し、解剖学的構造のリアルタイム照射をもたらすべく急成長している分野である。下記の文献に記載のように、700〜900nmの範囲の照射だと、組織の自己蛍光による妨害を避けることができ、約1cmの組織に照射することができる。Adams et al., “Comparison of visible and near-infrared wavelength-excitable fluorescent dyes for molecular imaging of cancer” J Biomed Opt. 2007 12(2）、024017; 及び、Keereweer et al., “Optical Image-Guided Cancer Surgery: Challenges and Limitations” Clin Cancer Res. 2013 19(14）、3745-3754。
蛍光イメージングの別の用途として、胆道（biliary duct）および胆嚢管（cystic duct）を含む胆嚢系の解剖学的構造のリアルタイムの術中イメージングがある。現行の方法では、手術前にインドシアニングリーン（ICG）色素を胆道内注入または静脈注射のいずれかによって使用することが多い。しかしながら、研究によりICG色素を用いる明らかな問題が示された。これらの問題として、胆汁への排泄効率および動態の悪さ（Tanaka et al., “Real-time intraoperative assessment of the extrahepatic bile ducts in rats and pigs using invisible near-infrared fluorescent light” Surgery 2008 144(1) 39-48）、患者に対する有害反応（Benya et al., “Adverse reactions to indocyanine green: a case report and a review of the literature” Cathet Cardiovasc Diagn. 1989 17(4) 231-233）が含まれる。
非侵襲的に内部標的を検出および測定するために感受性の高い組成物および方法が必要とされている。具体的には、腹腔鏡手術またはロボット手術中に生じる可能性がある様々な臓器に対する損傷を検出するための改善された安定なシアニン色素の必要性が存在する。本発明は、これらその他の必要性を満たす。
一つの実施形態では、本発明は、腎臓尿管（kidney ureter）イメージングのための方法であって、診断的有効量の式１の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-(4−スルホナトフェノキシ)シクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート化合物：
またはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを有するもの、を対象に投与すること、ここで、当該投与は、処置前、処置中、処置後およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１回または複数回実施される；対象の腎臓系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法を包含する。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を静脈内投与により投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、上記医薬的に許容されるカチオンがカリウムまたはナトリウムからなる群より選択される式１の化合物を投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後の期間、対象の腎臓系(renal system)の組織に残存する投与した式１の化合物の蛍光強度を測定することを含む。いくつかの態様では、上記方法は、尿または胆汁における式１の化合物を可視化する。
一つの実施形態では、上記方法は、測定した投与後の式１の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光であることを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される処置を含む。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後約6時間まで、腎臓における投与した式１の化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した式１の化合物の蛍光強度の測定値よりも高いことを含む。
一つの実施形態では、本発明は、式１の形態Aである固体形態（多形体）を提供する。式１の形態Aは、2θによるピークが約4.3°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Aは、2θによるピークが約4.3°、約9.6°、約12.9°、約18.3°、及び約20.8°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Aは、実質的に図１Ｅに示すようなX線粉末回折パターンを有する。
一つの実施形態では、本発明は、胆道(biliary duct)イメージングのための方法であって、式１の化合物を対象に投与すること；および、前記化合物からの蛍光放射線を検出することを含む前記方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、実質的に表2に示すピークを含むXRPDパターンをもたらす式１の化合物の多形体または固体形態（形態A）を提供する。
一つの実施形態では、本発明は、式１の形態Bである固体形態（多形体）を提供する。式１の形態Bは、2θによるピークが約21.2°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Bは、2θによるピークが約5.3°、約14.2°、約14.3°、約20.7°、及び約21.2°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Bは、実質的に図１Ｈに示すX線粉末回折パターンを有する。
一つの実施形態では、本発明は、肝臓胆道(liver biliary)イメージングのための方法であって、診断的有効量の式２の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート：
またはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを有するもの、を対象に投与すること、ここで、当該投与は、処置前、処置中、処置後およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１回または複数回実施される；対象の肝臓系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法を包含する。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を静脈内投与により投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、上記医薬的に許容されるカチオンがカリウムまたはナトリウムからなる群より選択される式２の化合物を投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後の期間、対象の肝臓系の組織に残存する投与した式２の化合物の蛍光強度を測定することを含む。
いくつかの態様では、上記方法は、尿または胆汁における式２の化合物を可視化する。
一つの実施形態では、上記方法は、測定した投与後の式２の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光であることを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される処置を含む。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後約6時間まで、肝臓における投与した式２の化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した式２の化合物の蛍光強度の測定値よりも高いことを含む。
一つの実施形態では、本発明は、肝臓胆嚢管(liver cystic duct)イメージングのための方法であって、診断的有効量の式２の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート：
またはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを有するもの、を対象に投与すること、ここで、当該投与は、処置前、処置中、処置後およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１回または複数回実施される；対象の肝臓系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法を包含する。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を静脈内投与により投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、上記医薬的に許容されるカチオンがカリウムまたはナトリウムからなる群より選択される式２の化合物を投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後の期間、対象の肝臓系の組織に残存する投与した式２の化合物の蛍光強度を測定することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、測定した投与後の式２の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光であることを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される処置を含む。
一つの実施形態では、本発明は、腎臓尿管イメージングのための方法であって、式２の化合物を対象に投与すること；および、前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法を提供する。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後約6時間まで、肝臓における投与した式２の化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した式２の化合物の蛍光強度の測定値よりも高いことを含む。
一つの実施形態では、医薬組成物は、診断的撮像量の式１の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む。
一つの実施形態では、診断的撮像量の式１の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む上記医薬組成物は、静脈内（IV）バッグ内に含まれる。
一つの実施形態では、医薬組成物は、診断的撮像量の式２の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む。
一つの実施形態では、診断的撮像量の式２の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む上記医薬組成物は、静脈内（IV）バッグ内に含まれる。
一つの実施形態では、本発明は、診断的撮像量の式１の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、並びに説明文書または使用説明書を含むキットを包含する。上記医薬組成物は、静脈内（IV）バッグ内に含まれ得る。
別の実施形態では、本発明は、診断的撮像量の式２の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、並びに説明文書または使用説明書を含むキットを包含する。上記医薬組成物は、静脈内（IV）バッグ内に含まれ得る。
一つの実施形態では、本発明は、式２の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート：
またはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを含む物質の組成物を含む。
他の実施形態、態様、および目的は、以下の詳細な説明および図面でよりよく理解されるであろう。
各図において、800CWは比較例１に記載の化合物に対応し；800BK-スルホネートは、式１の化合物を指し；800BK-NOSは、式２の化合物を指す。
I．定義
本明細書で使用される用語「a」、「an」または「the」は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、２つ以上のメンバーを有する態様も含む。例えば、本明細書に記載の化合物を使用することを含むイメージング方法の実施形態は、本方法が本明細書に記載の２つ以上の化合物を使用することを含む態様を含む。
本明細書で使用される用語「a」、「an」または「the」は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、２つ以上のメンバーを有する態様も含む。例えば、本明細書に記載の化合物を使用することを含むイメージング方法の実施形態は、本方法が本明細書に記載の２つ以上の化合物を使用することを含む態様を含む。
数値の変更において本明細書で使用する「約（approximately）」または「約（about）」という用語は、その値の上下で規定された範囲を示す。「X」が値である場合、「約（approximately）X」または「約（about）X」は、0.9X〜1.1Xの値を示し、より好ましくは0.95X〜1.05Xの値を示す。「約（approximately）X」または「約（about）X」という場合、具体的には、少なくともX、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、及び1.05Xの値を指す。例えば、「約（approximately）X」または「約（about）X」は、例えば「0.98X」といったクレーム限定をするために明細書の記載についてのサポートを教示、提供する意図である。
量「X」が全ての整数値（例えば「X個の炭素」）のみを許容し、Xが最大15である場合、「約X」は（X−1）から（X＋1）を示す。この場合、本明細書で使用される「約X」は、少なくともX、X-1、およびX＋1の値を示す。Xが16以上の場合、0.90Xと1.10Xの値を最も近い整数値に繰り上げ又は繰り下げて範囲の境界を定義する。
数値範囲の前に「約（approximately）」または「約（about）」という修飾語を使用する場合、この修飾語は範囲の両端に適用される。したがって、「約（approximately）700〜850nm」は、「約（approximately）700nm〜約（approximately）850nm」に相当する。よって、「約（about）700〜850nm」は、「約（about）700nm〜約（about）850nm」に相当する。「約（approximately）」または「約（about）」を複数の値の集合の最初の値を修飾するのに使用する場合、この修飾語はその集合内の全ての値に適用される。したがって、「約680、700、または750nm」は、「約680nm、約700nm、または約750nm」に相当する。
本明細書で使用される「バランス電荷（balanced charge）」は、化合物およびその関連する対イオンの正味の電荷が標準的な生理学的条件下でゼロであるという条件を含む。バランス電荷を達成するために、当業者は、インドリニウム環の＋1電荷をバランスさせる第1の追加のスルホナト基（first additional sulfonato group）の後に、カチオン性対イオン（例えば、ナトリウムなどの第I族金属のカチオン)を添加して追加のスルホナト基による負電荷のバランスをとらなくてはならないことを理解するだろう。同様に、任意の追加のカチオン基（例えば、生理学的条件下で最も塩基性のアミノ基）のバランスをとるためにアニオン性対イオンを添加しなければならない。
II．実施例
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明するが、そのような実施形態は単なる例示目的として設けるものであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。本発明の実施には、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替を採用してもよい。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明するが、そのような実施形態は単なる例示目的として設けるものであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。本発明の実施には、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替を採用してもよい。
シアニン色素のいくつかの利点として以下の特徴が挙げられる：（1）シアニン色素は光を強く吸収して蛍光を発する；（2）多くのシアニン色素は、蛍光顕微鏡下で迅速に光漂白（photo-bleach）しない；（3）多くの構造および合成手順が利用可能であり、色素の種類が多用途（versatile）である；（4）シアニン色素は、比較的小さい（典型的な分子量は約1,000ダルトンである）ので、ひどい立体障害を引き起こさない。
一般に、シアニン色素は、Hamer, F. M., Cyanine Dyes and Related Compounds, Weissberger, Mass., ed. Wiley Interscience, N.Y. 1964に教示された手順に従って調製される。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第6,663,847号；第6,887,854号；第6,995,274号；第7,504,089号；第7,547,721号；第7,597,878号および第8,303,936号には、種々なシアニン色素の合成メカニズムが記載されている。
反応性官能基を含む他のシアニン色素も知られている。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第4,337,063号；4,404,289号；及び4,405,711号には、N-ヒドロキシスクシンイミド活性エステル基を有する種々のシアニン色素の合成について記載されている。参照により本明細書に援用される米国特許第4,981,977号には、カルボン酸基を有するシアニン色素の合成について記載されている。参照により本明細書に援用される米国特許第5,268,486号には、アリールスルホン酸シアニン色素を製造する方法が開示されている。参照により本明細書に援用される米国特許第6,027,709号には、ホスホルアミダイト基を有するシアニン色素の製造方法が開示されている。参照により本明細書に援用される米国特許第6,048,982号には、イソチオシアネート、イソシアネート、ホスホラミダイト、モノクロロトリアジン、ジクロロトリアジン、モノ−もしくはジ−ハロゲン置換ピリジン、モノ−もしくはジ−ハロゲン置換ジアジン、アジリジン、ハロゲン化スルホニル、酸ハロゲン化物、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、イミドエステル、グリオキサールおよびアルデヒドからなる群から選択される反応性基を有するシアニン色素の製造方法が開示されている。
本明細書に記載のように、本発明は、式１を有する化合物
またはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを有するもの、のシアニン色素の使用を提供する。
一つの実施形態では、本発明は、式１の形態Aである固体形態（多形体）を提供する。式１の形態Aは、2θによるピークが約4.3°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Aは、2θによるピークが約4.3°、約9.6°、約12.9°、約18.3°、及び約20.8°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Aは、実質的に図１Ｅに示すようなX線粉末回折パターンを有する。
一つの実施形態では、本発明は、式１の形態Bである固体形態（多形体）を提供する。式１の形態Bは、2θによるピークが約21.2°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Bは、2θによるピークが約5.3°、約14.2°、約14.3°、約20.7°、及び約21.2°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する。形態Bは、実質的に図１Ｈに示すようなX線粉末回折パターンを有する。
いくつかの態様では、対象に投与する前に、本発明の多形体を組成物に調合する。
式１の化合物は、結晶形態または非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の塩について、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子内に取り込まれる医薬的に許容される溶媒和物を形成してもよいことを当業者は理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含み得る。一実施形態では、本発明は、結晶格子に組み込まれた式１の化合物のナトリウム塩を提供する。
１つの態様では、本発明は、単離されたまたは純粋な形態の式１の化合物の多形体を提供する。「単離された」または「純粋な」あるいは「実質的に純粋な」形態とは、多形体が、試料中に存在し得る他の物質に対し、＞75％、特に＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％、又は＞99％の量で存在する試料を指す。
本発明の方法に従って製造された多形体は、当該技術分野に係る任意の方法によって特徴付けされ得る。例えば、本発明の方法に従って製造された多形体は、X線粉末回折（XRPD）、示差走査熱量測定（DSC）、熱重量分析（TGA）、熱ステージ顕微鏡法、および分光法（例えば、ラマン、固体核磁気共鳴（ssNMR）、および赤外線（IR））によって特徴付けされてもよい。
XRPD
本発明に係る多形体は、X線粉末回折パターン（XRPD）によって特徴付けされてもよい。XRPDピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプルのマウント手順、および使用する特定の機器によって変わることがある。さらに、機器のばらつきやその他の要因が2θ値に影響を与える可能性がある。したがって、XRPDのピーク割り当ては約0.2度のプラスまたはマイナスで変化する可能性がある。
本発明の多形体の形態は、造影剤の製造に有用であり、結晶形態および半結晶形態を生成する結晶化プロセスによって得ることができる。種々の実施形態において、結晶化は、反応混合物において式１の化合物を生成し反応混合物から所望の多形体を単離すること、あるいは、溶媒中に原料化合物を場合により加熱して溶解させ、続いて生成物の冷却（能動冷却を含む）および／または一定時間貧溶媒を添加することによる結晶化／凝固のいずれかによって実施される。結晶化の後に、制御された条件下で、最終多形形態における含水量が所望の値に達するまで乾燥を行うことができる。
別の実施形態では、本発明は、式１の化合物（形態Aまたは形態B）の多形体を製造する方法を提供する。様々な実施形態において、本発明は、非晶質形態を所望の多形体に変換することを含む、式１の化合物の多形体を製造する方法に関する。ある実施形態では、本方法は、非晶質形態を含む組成物を、非晶質形態の全量の少なくとも約50％を所望の多形体の少なくとも約50％に変換させるのに十分な条件に暴露し、必要に応じて所望の多形体を単離することを含む。
特定の例では、結晶質の固体は、非晶質の固体よりも精製しやすいものであり、結晶形態がより高純度で製造することができる。これは、適切な条件下では、より制御されていない方法で形成された非晶質の固体とは対照的に、結晶の形成のほうが固体から不純物を排除する傾向があるからである。同様に、結晶構造は保護効果をもたらすので、結晶質の固体はしばしば非晶質の固体より良好な安定性を有する。多形体の材料では、不純物を除き安定性を高めるのに、通常、結晶形態のほうが他の形態よりも効果的であることがある。
一つの実施形態では、本発明は、式２の組成物：
またはその水和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを有するものを提供する。
本発明の１つの実施形態は、臓器イメージングのための方法であって、診断的有効量の式１の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-(4−スルホナトフェノキシ)シクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート化合物：
またはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを有するもの、を対象に投与すること、ここで、当該投与は、処置前、処置中、処置後およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１回または複数回実施される；対象の臓器系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法を含む。一つの実施形態では、臓器は、腎臓、膀胱、肝臓、脾臓、腸、心臓、肺、および筋肉の１つまたは複数を含む。一つの実施形態では、臓器は腎臓、膀胱、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態では、臓器は腎臓の尿管である。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を静脈内投与により投与することを含む。式１の化合物は、ボーラス注射、例えば、静脈内ボーラス注射として投与することができる。いくつかの実施形態では、式１の化合物を含む組成物の約5mL〜約10mLをボーラス注射で投与する。
一つの実施形態では、上記方法は、上記医薬的に許容されるカチオンがカリウムまたはナトリウムからなる群より選択される式１の化合物を投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与することを含む。
式１の化合物は、水に非常に可溶性があり得る。いくつかの実施形態では、式１の化合物は、水中に少なくとも200mg／mL、または約300mg／mL〜約320mg／mLの濃度で再懸濁される。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式１の化合物を約30.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
式１の化合物は、無毒であり得る。それらは光を吸収して蛍光を発することができ、蛍光イメージング下で迅速に光漂白しない。投与すると、式１の化合物は、対象の体液の自然な流れによりその対象の組織や臓器に輸送することができる。このように、式１の化合物は、投与部位から所望の部位、組織、臓器に、例えば可視化のために運搬または移送できる。
ある実施形態では、本明細書の化合物および方法は、肝臓、胆嚢、脾臓、小腸および関連する管の任意の部分を含む胆道を画像化することができる。場合により、胆道（biliary tract）には、肝内胆管、胆嚢管、胆嚢から総胆管、総胆管(common bile duct)、肝臓、および胆嚢、小腸が含まれる。いくつかの例では、本明細書の化合物は、投与後の期間、対象の胆汁または尿中に見られる。本発明は、尿または胆汁における式１又は２の化合物の組成物を提供する。
ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、尿または胆汁における式１又は２の化合物の可視化をもたらす。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後の期間、対象の臓器に残存する投与した式１の化合物の蛍光強度を測定することを含む。一つの実施形態では、臓器は、腎臓、膀胱、肝臓、胆嚢、脾臓、腸、心臓、肺、および筋肉の１つまたは複数を含む。一つの実施形態では、臓器は、腎臓、膀胱、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態では、臓器は、腎臓の尿管である。いくつかの実施形態では、上記方法は、投与後の期間、対象の尿または胆汁に残存する投与した式１の化合物の蛍光強度を測定することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、測定した投与後の式１の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光であることを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、内視鏡処置、および開腹処置からなる群より選択される処置を含む。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後約6時間まで、腎臓における投与した式１の化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した式１の化合物の蛍光強度の測定値よりも高いことを含む。
一つの実施形態では、医薬組成物は、診断的撮像量の式１の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む。
別の実施形態は、臓器イメージングのための方法であって、診断的有効量の式２の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート：
またはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを有するもの、を対象に投与すること、ここで、当該投与は、処置前、処置中、処置後およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１回または複数回実施される；対象の臓器系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法を含む。一つの実施形態では、臓器は、腎臓、膀胱、肝臓、脾臓、腸、心臓、肺、および筋肉の１つまたは複数を含む。一つの実施形態では、臓器は肝臓である。一つの実施形態では、臓器は肝臓の胆管（biliary duct of a liver）である。一つの実施形態では、臓器は肝臓の胆嚢管（cystic duct of a liver）である。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を静脈内投与により投与することを含む。式２の化合物は、ボーラス注射、例えば、静脈内ボーラス注射として投与することができる。いくつかの実施形態では、式２の化合物を含む組成物の約5mL〜約10mLをボーラス注射で投与する。
一つの実施形態では、上記方法は、上記医薬的に許容されるカチオンがカリウムまたはナトリウムからなる群より選択される式２の化合物を投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与することを含む。
式１の化合物は、水に非常に可溶性があり得る。いくつかの実施形態では、式２の化合物は、水中に少なくとも200mg／mL、または約300mg／mL〜約320mg／mLの濃度で再懸濁される。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、式２の化合物を約30.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる該化合物の診断的有効量で投与することを含む。
式２の化合物は、無毒であり得る。それらは光を吸収して蛍光を発することができ、蛍光イメージング下で迅速に光漂白しない。投与すると、式２の化合物は、対象の体液の自然な流れによりその対象の組織や臓器に輸送することができる。このように、式２の化合物は、投与部位から所望の部位、組織、臓器に、例えば可視化のために運搬または移送できる。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後の期間、対象の臓器系の組織に残存する投与した式２の化合物の蛍光強度を測定することを含む。一つの実施形態では、臓器は、腎臓、膀胱、肝臓、胆嚢、脾臓、腸、心臓、肺、および筋肉の１つまたは複数を含む。一つの実施形態では、臓器は肝臓である。別の実施形態では、臓器は、肝臓の胆管である。別の実施形態では、臓器は、肝臓の胆嚢管である。いくつかの実施形態では、上記方法は、投与後の期間、対象の尿または胆汁に残存する投与した式２の化合物の蛍光強度を測定することを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、測定した投与後の式２の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光であることを含む。
一つの実施形態では、上記方法は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、内視鏡処置、および開腹処置からなる群より選択される処置を含む。
一つの実施形態では、上記方法は、投与後約6時間まで、肝臓における投与した式２の化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した式２の化合物の蛍光強度の測定値よりも高いことを含む。
一つの実施形態では、医薬組成物は、診断的撮像量の式２の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、式１の化合物または式２の化合物の医薬組成物は、医薬的に許容されるカチオンおよび医薬的に許容される担体との組み合わせで診断有効量にて存在する。そのような実施形態では、医薬組成物は、静脈内点滴バッグに含まれる。
選択された実施形態では、式１の化合物および式２の化合物のそれぞれの診断有効量は、独立して、例えば、3000.0、2800.0、2600.0、2400.0、2200.0、2000.0、1800.0、1600.0、1400.0、1200.0、1000.0、950.0、900.0、850.0、800.0、750.0、700.0、650.0、600.0、550.0、500.0、490.0、480.0、470.0、460.0、450.0、440.0、430.0、420.0、410.0、400.0、390.0、380.0、370.0、360.0、350.0、340.0、330.0、320.0、310.0、300.0、290.0、280.0、270.0、260.0、250.0、240.0、230.0、220.0、210.0、200.0、190.0、180.0、170.0、160.0、150.0、140.0、130.0、120.0、110.0、100.0、95.0、90.0、85.0、80.0、75.0、70.0、65.0、60.0、55.0、50.0、49.0、48.0、47.0、46.0、45.0、44.0、43.0、42.0、41.0、40.0、39.5、39.0、38.5、38.0、37.5、37.0、36.5、36.0、35.5、35.0、34.5、34.0、33.5、33.0、32.5、32.0、31.5、31.0、30.9、30.8、30.7、30.6、30.5、30.4、30.3、30.2、30.1μg／kg未満である。
選択された実施形態では、式１の化合物および式２の化合物のそれぞれの診断有効量は、独立して、例えば、2800.0、2600.0、2400.0、2200.0、2000.0、1800.0、1600.0、1400.0、1200.0、1000.0、950.0、900.0、850.0、800.0、750.0、700.0、650.0、600.0、550.0、500.0、490.0、480.0、470.0、460.0、450.0、440.0、430.0、420.0、410.0、400.0、390.0、380.0、370.0、360.0、350.0、340.0、330.0、320.0、310.0、300.0、290.0、280.0、270.0、260.0、250.0、240.0、230.0、220.0、210.0、200.0、190.0、180.0、170.0、160.0、150.0、140.0、130.0、120.0、110.0、100.0、95.0、90.0、85.0、80.0、75.0、70.0、65.0、60.0、55.0、50.0、49.0、48.0、47.0、46.0、45.0、44.0、43.0、42.0、41.0、40.0、39.5、39.0、38.5、38.0、37.5、37.0、36.5、36.0、35.5、35.0、34.5、34.0、33.5、33.0、32.5、32.0、31.5、31.0、30.9、30.8、30.7、30.6、30.5、30.4、30.3、30.2、30.1、30.0μg／kg超である。
選択された実施形態では、式１の化合物および式２の化合物のそれぞれの診断有効量は、独立して、例えば、約30.0μg／kg〜約3000.0μg／kg、約30.1μg／kg〜約2800.0μg／kg、約30.2μg／kg〜約2600.0μg／kg、約30.3μg／kg〜約2400.0μg／kg、約30.4μg／kg〜約2200.0μg／kg、約30.5μg／kg〜約2000.0μg／kg、約30.6μg／kg〜約1800.0μg／kg、約30.7μg／kg〜約1600.0μg／kg、約30.8μg／kg〜約1400.0μg／kg、約30.9μg／kg〜約1200.0μg／kg、約31.0μg／kg〜約1000.0μg／kg、約31.5μg／kg〜約950.0μg／kg、約32.0μg／kg〜約900.0μg／kg、約32.5μg／kg〜約850.0μg／kg、約33.0μg／kg〜約800.0μg／kg、約33.5μg／kg〜約750.0μg／kg、約34.0μg／kg〜約700.0μg／kg、約34.5μg／kg〜約650.0μg／kg、約35.0μg／kg〜約600.0μg／kg、約35.5μg／kg〜約550.0μg／kg、約36.0μg／kg〜約500.0μg／kg、約36.5μg／kg〜約490.0μg／kg、約37.0μg／kg〜約480.0μg／kg、約37.5μg／kg〜約470.0μg／kg、約38.0μg／kg〜約460.0μg／kg、約38.5μg／kg〜約450.0μg／kg、約39.0μg／kg〜約440.0μg／kg、約39.5μg／kg〜約430.0μg／kg、約40.0μg／kg〜約420.0μg／kg、約41.0μg／kg〜約410.0μg／kg、約42.0μg／kg〜約400.0μg／kg、約43.0μg／kg〜約390.0μg／kg、約44.0μg／kg〜約380.0μg／kg、約45.0μg／kg〜約370.0μg／kg、約46.0μg／kg〜約360.0μg／kg、約47.0μg／kg〜約350.0μg／kg、約48.0μg／kg〜約340.0μg／kg、約49.0μg／kg〜約330.0μg／kg、約50.0μg／kg〜約320.0μg／kg、約55.0μg／kg〜約310.0μg／kg、約60.0μg／kg〜約300.0μg／kg、約65.0μg／kg〜約290.0μg／kg、約70.0μg／kg〜約280.0μg／kg、約75.0μg／kg〜約270.0μg／kg、約80.0μg／kg〜約260.0μg／kg、約85.0μg／kg〜約250.0μg／kg、約90.0μg／kg〜約240.0μg／kg、約95.0μg／kg〜約230.0μg／kg、約100.0μg／kg〜約220.0μg／kg、約110.0μg／kg〜約210.0μg／kg、約120.0μg／kg〜約200.0μg／kg、約130.0μg／kg〜約190.0μg／kg、約140.0μg／kg〜約180.0μg／kg、及び約150.0μg／kg〜約170.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式１の化合物は、約3000.0μg／kg〜約1500.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式１の化合物は、約1500.0μg／kg〜約1000.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式１の化合物は、約1000.0μg／kg〜約500.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式１の化合物は、約500.0μg／kg〜約170.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式１の化合物は、約170.0μg／kg〜約120.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式１の化合物は、約120.0μg／kg〜約60.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式１の化合物は、約30.0μg／kg〜約500.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式２の化合物は、約3000.0μg／kg〜約1500.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式２の化合物は、約1500.0μg／kg〜約1000.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式２の化合物は、約1000.0μg／kg〜約500.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式２の化合物は、約500.0μg／kg〜約170.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式２の化合物は、約170.0μg／kg〜約120.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式２の化合物は、約120.0μg／kg〜約60.0μg／kgの範囲内にある。
一つの実施形態では、診断的有効量の式２の化合物は、約30.0μg／kg〜約500.0μg／kgの範囲内にある。
本発明の式１の化合物および式２の化合物のそれぞれの診断有効量は、広い用量範囲にわたって有効である。正確な用量は、投与経路、各化合物の投与形態、治療対象の性別、年齢、および体重、および担当者の好みおよび経験に依存する。
選択された実施形態では、投与後の式１の化合物および式２の化合物のそれぞれの蛍光強度は、独立して、例えば、投与後、24時間、23時間、22時間、21時間、20時間、19時間、18時間、17時間、16時間、15時間、14時間、13時間、12時間、11時間、10時間、9.5時間、9.0時間、8.5時間、8.0時間、7.5時間、7.0時間、6.5時間、6.0時間、5.5時間、5.0時間、4.75時間、4.50時間、4.25時間、4.00時間、3.75時間、3.50時間、3.25時間、3.00時間、2.75時間、2.50時間、2.25時間、2.00時間、1.75時間、1.50時間、1.25時間、1.00時間、0.90時間、0.80時間、0.70時間、0.60時間、0.50時間、0.40時間、0.30時間、0.20時間未満の時間間隔で測定してもよい。
選択された実施形態では、投与後の式１の化合物および式２の化合物のそれぞれの蛍光強度は、独立して、例えば、投与後、23時間、22時間、21時間、20時間、19時間、18時間、17時間、16時間、15時間、14時間、13時間、12時間、11時間、10時間、9.5時間、9.0時間、8.5時間、8.0時間、7.5時間、7.0時間、6.5時間、6.0時間、5.5時間、5.0時間、4.75時間、4.50時間、4.25時間、4.00時間、3.75時間、3.50時間、3.25時間、3.00時間、2.75時間、2.50時間、2.25時間、2.00時間、1.75時間、1.50時間、1.25時間、1.00時間、0.90時間、0.80時間、0.70時間、0.60時間、0.50時間、0.40時間、0.30時間、0.20時間、0.10時間超の時間間隔で測定してもよい。
選択された実施形態では、投与後の式１の化合物および式２の化合物のそれぞれの蛍光強度は、独立して、例えば、投与後、約0.10時間〜約24時間、約0.20時間〜約23時間、約0.30時間〜約22時間、約0.40時間〜約21時間、約0.50時間〜約20時間、約0.60時間〜約19時間、約0.70時間〜約18時間、約0.80時間〜約17時間、約0.90時間〜約16時間、約1.00時間〜約15時間、約1.25時間〜約14時間、約1.50時間〜約13時間、約1.75時間〜約12時間、約2.00時間〜約11時間、約2.25時間〜約10時間、約2.50時間〜約9.5時間、約2.75時間〜約9.0時間、約3.00時間〜約8.5時間、約3.25時間〜約8.0時間、約3.50時間〜約7.5時間、約3.75時間〜約7.0時間、約4.00時間〜約6.5時間、約4.25時間〜約6.0時間、約4.50時間〜約5.5時間、約4.75時間〜約5.0時間の範囲内の時間間隔で測定してもよい。
本明細書に記載の方法の実施形態では、サンプルは、検出可能な光学応答を与えるように選択された光の波長で照射され、光学応答を検出する手段で観察される。本発明の色素化合物を照射するのに有用な装置には、タングステンランプ、ハンドヘルド紫外線ランプ、水銀アークランプ、キセノンランプ、発光ダイオード（LED）、レーザおよびレーザダイオードが含まれるが、これらに限定されない。これらの照明源は、場合により、外科用カメラ、腹腔鏡および顕微鏡と一体化して使用される。本発明の好ましい実施形態は、633〜636nm、647nm、660nm、680nm、および700nmを超える、例えば780nm、810nmおよび850nmなどの波長又はその近辺で励起可能な色素であり、これらの領域は比較的安価な励起源の出力によく合っている。光学応答は、目視検査によって、CCDカメラ、ビデオカメラ、写真フィルムなどの装置のいずれかの使用によって任意に検出される。
用いたNIRイメージングプローブは、独立して、励起773nmおよび発光790nmの式１の化合物、または、励起772nmおよび発光787nmの式２の化合物であった。
本明細書に記載の式１の化合物および式２の化合物は、投与形式と適合する様式で、インビボイメージングに有効または適切であるような量で投与することができる。投与量は、個体の年齢、体重、身体活動および食事、イメージング対象の組織または臓器、および実施される処置または手術の種類などの様々な因子に依存する。ある実施形態では、用量は、化合物の投与に伴う特定の個体における有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定され得る。
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与量および投与頻度は変化することがあり、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、および治療を受ける対象の年齢、体重、遺伝的特徴、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。
ある実施形態では、剤型（dosage form）は、固体、半固体または凍結乾燥粉末形態、好ましくは正確な用量で簡便な投与に適した単位剤（unit dosage form）の形態を取ることができる。いくつかの実施形態では、投与は、容器、バイアルまたはシリンジを１回または複数回投与するための特定の用量で行う。
本明細書中で使用される場合、用語「単位剤」は、ヒトおよび他の哺乳類のための単位用量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤（例えば、アンプル)と組み合わせて、所望の開始（onset）、耐容性および／または蛍光効果を生じるように計算された所定量の造影剤をそれぞれ含む。さらに、より濃縮された剤型を調製してもよく、そこから希釈した単位剤をその後製造してもよい。したがって、より濃縮された剤型は、造影剤の量が実質的に多い、例えば少なくとも1，2，3，4，5，6，7，8，9，10倍以上の量を含有する。
このような剤型を調製する方法は、当業者に知られている（例えば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th ED., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)を参照）。剤型は、典型的には、従来の薬学的担体または賦形剤を含み、さらに他の医薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織透過促進剤、可溶化剤などを含んでもよい。適切な賦形剤は、当技術分野で周知の方法（例えば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th ED., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)参照）によって、特定の剤型および投与経路に合わせて調整することができる。
ある実施形態では、剤型は、化合物の保存、単離、精製および／または凍結乾燥のための安定化剤を含有する。凍結乾燥のための薬剤としては、単糖類、二糖類またはデキストランなどの糖類が挙げられるが、これらに限定されない。他の糖類には、グルコース、ガラクトース、キシロース、グルクロン酸、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、マンニトール、または5％デキストロースが挙げられる。
静脈内注射、動脈内注射、皮下注射、筋肉内注射などの非経口投与の場合、有効な投与は、滅菌注射溶液および滅菌包装粉末の形態であり得る。好ましくは、注射可能な溶液は、約4.5〜約7.5のpH、または生理学的pHで調合される。
いくつかの実施形態では、イメージングに有効な投与形態として、本明細書に記載の凍結乾燥した化合物の、高品質で室温で数ヶ月安定な易溶解性の形態が挙げられる。凍結乾燥した式１または式２の化合物は、ヒト成人などの対象に対する単回投与量用の量の化合物を含有する密閉されたバイアルまたはシリンジのような任意の適切なタイプの密封容器に保存できる。「バイアル」という用語は、本明細書では、薬物の密閉および滅菌保存、出荷、および少量（例えば、単回投与量）の薬物の取り扱いに適するように設計および調整された任意の薬物パッケージングデバイスを広範に指すのに使用する。単一チャンバのバイアル（single-chamber vial）（水なしの凍結乾燥化合物のみを含む）はよく知られている。典型的な単一チャンバのバイアルは、静脈内注入バッグと共に使用するように設計されてもよい。あるいは、式１または式２の化合物を含有する水性液体の即時再構成および注入を可能にするために、凍結乾燥化合物および滅菌水溶液の両方を含む2チャンバのバイアル（two-chamber vials）を使用することができる。
本明細書では、式１の化合物または式２の化合物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、凍結乾燥形態の式１の化合物を含む１つまたは複数のバイアルまたはシリンジを含む。別の実施形態では、キットは、例えば、凍結乾燥形態の式２の化合物を含む１つまたは複数のバイアルまたはシリンジを含む。また、かかるキットは、投与前に化合物を再構成するために、薬学的に許容される担体または滅菌された水溶液、例えば滅菌水を含めてもよい。場合によっては、キットはまた、化合物を非経口投与するための、または静脈内注入バッグと共に使用するための無菌シリンジを含む。このキットには、取扱説明書も含まれる。
ある範囲が本明細書で使用される場合、その範囲および明細書に記載の特定の実施形態のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることが意図される。数値または数値範囲を指すときに「約（approximately）」という用語を使用することは、言及された数値または数値範囲が実験的変動内（または統計的な実験誤差内）での近似であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、 例えば、記載された数または数値範囲の1％〜15％の間である。用語「含む（comprising）」（および「含む（comprise）」または「含む（comprises）」または「有する（having）」または「含む（including）」などの関連用語）は、記載された特徴「から成る（consist of）」または「から本質的になる（consist essentially of）」という実施形態を含む。
実施例１
式１の化合物は、3，3-ジメチル-2-[2-[2-クロロ-3-[2-[1，3-ジヒドロ-3，3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)−2H−インドール-2-イリデン]-エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]-エテニル]-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H−水酸化インジウム、分子内塩、トリナトリウム塩（1g, 1.05mmol）を25 mLの水に溶解し、窒素で15分間スパージすることによって合成できる。4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物（875mg， 3.77mmol）を3.6mLの1N NaOH（3.6mmol）に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を40℃の油浴に入れ、16時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、次いで生成物を80：20のエタノール：水から再結晶させた。化合物を濾過し、次いでエタノールで洗浄し、60℃で18時間真空乾燥した。
式１の化合物は、3，3-ジメチル-2-[2-[2-クロロ-3-[2-[1，3-ジヒドロ-3，3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)−2H−インドール-2-イリデン]-エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]-エテニル]-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H−水酸化インジウム、分子内塩、トリナトリウム塩（1g, 1.05mmol）を25 mLの水に溶解し、窒素で15分間スパージすることによって合成できる。4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物（875mg， 3.77mmol）を3.6mLの1N NaOH（3.6mmol）に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を40℃の油浴に入れ、16時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、次いで生成物を80：20のエタノール：水から再結晶させた。化合物を濾過し、次いでエタノールで洗浄し、60℃で18時間真空乾燥した。
式１の化合物多形体（形態A）は、以下のように調製できる。
3，3-ジメチル-2-[2-[2-クロロ-3-[2-[1，3-ジヒドロ-3，3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)−2H−インドール-2-イリデン]-エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]-エテニル]-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H−水酸化インジウム、分子内塩、トリナトリウム塩（20g, 21mmol）と、4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物（5.84g, 25.2mmol）との混合物を水（120 mL）に懸濁する。懸濁液を85℃に加熱し、完全な溶解が観察される。水酸化ナトリウム水溶液（10N, 2.5ml, 25mmol）を滴下し、反応物を45分間撹拌する。イソプロパノール（360ml）をゆっくりと加えて、反応温度を60℃以上に維持する。次いで、混合物を周囲温度までゆっくりと冷却し、得られたスラリーを濾過する。フィルターケーキを40mlのイソプロパノール：水（3：1）ですすぎ、40mlのイソプロパノールで2回すすぎ、真空下で50〜60℃にて乾燥させて、18.4gの式１の化合物を暗緑色固体として得る。次いで、10g（9mmol）のこの物質を、水（50ml）およびイソプロパノール（100ml）で約70℃にて溶解し、混合物を周囲温度までゆっくりと冷却することによって再結晶させる。固体を濾過により集め、20mlのイソプロパノール：水（2：1）で濯ぎ、20mlのイソプロパノールで2回すすぎ、真空下で50〜60℃にて乾燥させて、6.7gの式１の化合物を結晶暗緑色固体として得る。
形態AのX線粉末回折（XRPD）
XRPD分析は、3〜35°2θの間でサンプルを走査するPANalytical X’pert proで実施した。材料を静かに粉砕し、試料を支持するためにカプトンまたはマイラーポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上に載せた。次いで、マルチウェルプレートを、透過モードで動作するPanalytical回折計に装填し、分析した。
XRPDデータを図１Ａ−1Fに示す。図示のように、図１Ａおよび図１Ｃは同一であり、いずれもやや結晶性であり、形態Aを表す。1Bは、結晶性が類似しており、形態Aである。
図１Ｄは結晶性である。図１Ｅは図１の拡大図である。図１Ｄ及び図１Ｅは形態Aを表す。
図１Ｆは非晶質形態である。
固体状態の形態についての特徴的なXRPD角度およびd-間隔を、形態Aについて表1に要約する。ピーク位置を測定し、表にした。
固体状態の形態についての特徴的なXRPD角度およびd-間隔を、形態Aについて表2に要約する。ピーク位置を測定し、表にした。
一つの実施形態では、形態Bを形態Aから製造することが可能である。形態Aは結晶性であり、規定された形態を有さない小さな複屈折粒子として存在する。この物質は吸湿性であり（27重量％の吸湿率〜90％RH）、ストレス条件下で形態を変え得る。形態Aが40℃／75％RHにさらされると、形態の変化が起こる。この形態は、GVS後のサンプルで見られた形態に対応する。HPLC純度に変化は見られなかった。
図１Ｈおよび図１Ｉは、形態Bを示す。比較のために、図１Ｇは図１Ｄと同一である。
固体状態の形態についての特徴的なXRPD角度およびd-間隔を、形態Bについて表３に要約する。ピーク位置を測定し、表にした。
実施例２
式２の化合物は、3，3-ジメチル-2-[2-[2-クロロ-3-[2-[1，3-ジヒドロ-3，3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)−2H−インドール-2-イリデン]-エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]-エテニル]-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H−水酸化インジウム、分子内塩、トリナトリウム塩（1g, 1.05mmol）を25 mLの水に溶解し、窒素で15分間スパージすることによって合成できる。フェノキシド三水和物（390mg、2.29mmol）を超純水2mLに溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を40℃の油浴に入れ、4時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、次いで生成物を90：10のエタノール：水から再結晶させた。化合物を濾過し、次いでエタノールで洗浄し、60℃で18時間真空乾燥した。
式２の化合物は、3，3-ジメチル-2-[2-[2-クロロ-3-[2-[1，3-ジヒドロ-3，3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)−2H−インドール-2-イリデン]-エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]-エテニル]-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H−水酸化インジウム、分子内塩、トリナトリウム塩（1g, 1.05mmol）を25 mLの水に溶解し、窒素で15分間スパージすることによって合成できる。フェノキシド三水和物（390mg、2.29mmol）を超純水2mLに溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を40℃の油浴に入れ、4時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、次いで生成物を90：10のエタノール：水から再結晶させた。化合物を濾過し、次いでエタノールで洗浄し、60℃で18時間真空乾燥した。
比較例１
800CWとも称する比較例１の化合物の構造を以下に示す：
800CWとも称する比較例１の化合物の構造を以下に示す：
インドシアニングリーン（ICG）色素の構造を以下に示す：
実施例３：インビトロ
2種の癌腫細胞株（A431およびA549）を用いたインビトロ細胞ベースのアッセイを行い、式１の化合物および式２の化合物の非特異的結合を評価した。これらの色素を800CWと比較した。図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃを参照されたい。
2種の癌腫細胞株（A431およびA549）を用いたインビトロ細胞ベースのアッセイを行い、式１の化合物および式２の化合物の非特異的結合を評価した。これらの色素を800CWと比較した。図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃを参照されたい。
式２の化合物は、式１の化合物および800CWのいずれとも比較して、2倍の非特異的結合の有意な増加を示した。式１の化合物は800CWと匹敵していた。
３つの化合物の全てが同等の蛍光を有することを確認するために、希釈系列を作製し、Odyssey SA蛍光イメージングシステム（LI-COR Biosciences）で画像化した。各ウェルの蛍光を機器ソフトウェアで定量した。図２Ｃは、この試験における３つの化合物のすべての蛍光が非常に近いことを示し、つまり、プレートベースのアッセイで注目された高濃度の蛍光の増加は、化合物が細胞に非特異的に結合する傾向によるためである可能性が高いことが確認される。
一般に、非特異的な結合が低いほうが利点である。いずれの細胞株も、1μM未満の濃度の全ての化合物については非特異的な結合が低いことを示す。しかしながら、濃度が高くなると全て結合を開始する。
実施例４：インビボ
プローブを注入した動物を、Pearl Impulseイメージングシステム（LI−COR Biosciences）の800個の蛍光チャネルを用いて経時的に画像化した。800CW、式１の化合物、および式２の化合物についてのクリアランスプロファイルを、ヌードマウス（全ての化合物について1 nmoleの用量）で行った。連続画像と切除された臓器を24時間にわたって評価した。一連の背面画像を図３に示す。Pearl Impulse小動物イメージングシステムを全ての動物および臓器の画像取得に使用した。
プローブを注入した動物を、Pearl Impulseイメージングシステム（LI−COR Biosciences）の800個の蛍光チャネルを用いて経時的に画像化した。800CW、式１の化合物、および式２の化合物についてのクリアランスプロファイルを、ヌードマウス（全ての化合物について1 nmoleの用量）で行った。連続画像と切除された臓器を24時間にわたって評価した。一連の背面画像を図３に示す。Pearl Impulse小動物イメージングシステムを全ての動物および臓器の画像取得に使用した。
比較例１の化合物を基準として使用する。背面図からは、如何なるプローブについても腎臓シグナルがなかった。注入後2時間で、式２の化合物は、背部から見える肝臓領域に発光する高いシグナルを示す。式２の化合物は、肝臓で急速に収集されるため広範囲に発光することはなく、注入後5時間において全身シグナルが800CWおよび式１の化合物と比較して低い。
実施例５：腹部画像
腹側画像を図４に示す。目視検査では、式１の化合物および800CWは、それらのクリアランスパターンにおいて類似する。これらの２つのプローブは、腎臓を介して急速に消失するようである。この特徴は、泌尿器系のイメージングに非常に便利である。
腹側画像を図４に示す。目視検査では、式１の化合物および800CWは、それらのクリアランスパターンにおいて類似する。これらの２つのプローブは、腎臓を介して急速に消失するようである。この特徴は、泌尿器系のイメージングに非常に便利である。
一方、式２の化合物は、肝臓を通過する。この特徴は、この臨床応用に現在使用されているICGを「模倣する」胆管をモニターする色素にとって非常に有用な特性である。インビトロプレートベースのアッセイから、式１の化合物および式２の化合物の両方が800CWと類似の蛍光強度を有するように見えた。しかし、インビボのデータからは、式１の化合物は組織を通って急速に移動するが、臓器においては長期間保持されるようである。
膀胱シグナルは、800CWおよび式１の化合物のプローブ（紫色の矢印）で示される最も強いシグナルである。
３つのプローブ（腹部図）についての全身の蛍光数を図５に示す。非侵襲的イメージングは、動物の全体の深さのシグナルを捕えないが、強度値により相対的な傾向を示すのに有用である。
800CWおよび式１の化合物の方が式２の化合物と比較してクリアランスが遅い。式２の化合物のシグナルは800CWおよび式１の化合物のシグナルよりも全体的に低いようであるが、肝臓に速やかに集まるように見える。投与後24時間で、残りの蛍光は、３つのプローブ全てについてほぼ同じ程度まで減少する。
蛍光シグナルを調べる別の方法は、特定の時点で残っている化合物の割合（％）を測定することである。30分の時点が、他の時点を正規化するベースラインである。このデータを以下の表４に示す。
各時点で残っているシグナルの割合（％）は、注入後30分の時点で示されるものがベースラインとして使用される。
最大の減少は、式２の化合物について2時間の時点で起こる。式１の化合物は800CWに非常によく似ており、注入後24時間で、残りのシグナルがすべての化合物で非常に類似し、ベースラインの2％未満となる。
実施例５：臓器
臓器を24時間で切除し、画像化した。データを図６に示す。
臓器を24時間で切除し、画像化した。データを図６に示す。
式１の化合物は、注入後24時間で、式２の化合物と比較して、肝臓および腎臓においてより高いレベルで保持される。驚くべきことに、主に肝臓から除去される式２の化合物は、800CWおよび式１の化合物と比較して、24時間の時点で肝臓シグナルが低い。これは、800CWおよび式２の化合物と比較して、式１の化合物の組織からの全体的なクリアランスがより遅いことによって説明され得る。
800CWまたは式１の化合物または式２の化合物のいずれも脳内では検出されず、血液脳関門を通過できない可能性が高い。
図７は、腎臓と膀胱と尿管を示す。腎臓の尿管をスクリーニングするために式１の化合物を投与する場合、その領域の画像を投与後に撮影した。
図８は、ヒト（H）、ウシ（B）、オボアルブミン（O）、または5％FBS（ウシ胎仔血清）に対する対象化合物の非特異性または親和性を示す選択されたタンパク質の染色電気泳動ゲルの蛍光画像を示す。式２の化合物は、ICGと同様に、胆道検査に有用である可能性があることは明らかである。
実施例７：マウスの尿
式１の化合物の主な排出経路が腎臓であるため、マウスの排尿を分析した。尿は、式１の化合物および式２の化合物のいずれも投与されなかったマウス（対照）、式１の化合物、ICG、および式２の化合物のいずれかを投与したマウスから得た。尿をアセトニトリル：メタノール混合物で抽出し、図９に示すように、オデッセイCLxイメージャ（LI-COR Biosciences）で画像化する。
式１の化合物の主な排出経路が腎臓であるため、マウスの排尿を分析した。尿は、式１の化合物および式２の化合物のいずれも投与されなかったマウス（対照）、式１の化合物、ICG、および式２の化合物のいずれかを投与したマウスから得た。尿をアセトニトリル：メタノール混合物で抽出し、図９に示すように、オデッセイCLxイメージャ（LI-COR Biosciences）で画像化する。
対照およびICGについて蛍光シグナルは見られなかった。ICGは肝臓によって排除されるので、シグナルは期待されない。式２の化合物についてはわずかな蛍光があり、肝臓の排泄が完全ではないことが示唆される。
実施例８：ICGとの比較
式２の化合物とICGとの比較を、胆管を画像化するための一般的なアプリケーションについて行った（図１０Ａおよび１０Ｂ）。Pearl Impulse小動物イメージングシステムを全ての動物および臓器の画像取得に使用した。ICGは、水性媒体にあまり溶解せず、インビボで式２の化合物よりもはるかに弱い蛍光シグナルを与える。50nmoleのICGリン酸緩衝生理食塩水溶液を調製し、静脈内に注入し、1分、30分、2時間、5時間および24時間の時点での局在を1nmoleの式２の化合物の溶液と比較した。
式２の化合物とICGとの比較を、胆管を画像化するための一般的なアプリケーションについて行った（図１０Ａおよび１０Ｂ）。Pearl Impulse小動物イメージングシステムを全ての動物および臓器の画像取得に使用した。ICGは、水性媒体にあまり溶解せず、インビボで式２の化合物よりもはるかに弱い蛍光シグナルを与える。50nmoleのICGリン酸緩衝生理食塩水溶液を調製し、静脈内に注入し、1分、30分、2時間、5時間および24時間の時点での局在を1nmoleの式２の化合物の溶液と比較した。
1分、30分、2時間、5時間および24時間の時間でインキュベートした式２の化合物についての用量反応の比較を図１０Ｂ（1 nmole）、図１０Ｃ（0.5 nmole）、図１０Ｄおよび図１０Ｅ（0.1 nmole）に示す。全ての画像は、図１０Ｅを除いて同じLUTテーブルを使用して示す。図１０ＤのLUTは可視化のために800nmシグナルを明るくすべく減少した。
胆嚢は、1 nmole（図１０Ｂ）および0.5 nmole（図１０Ｃ）の用量について静脈内投与の30分後に視認でき、2時間および5時間の画像でも視認できた。図１０Ｄの0.1 nmole用量の画像は、1 nmoleと0.5 nmoleの用量系列と同じ尺度を用いると非常に低い検出シグナルを示すように見える。しかし、尺度を図１０Ｅのように調整すると、胆嚢の標的領域は非常に低いバックグラウンドで視認できる。特定のイメージングシステムまたはアプリケーションに対応する広い範囲の投与が可能である。
実施例９：切除臓器の評価
式１の化合物及び式２の化合物について、各種臓器の蛍光シグナル強度を24時間及び72時間で調べた（図１１Ａ−１１Ｅ）。臓器は、心臓（Ht）、肺（Ln）、腎臓（Kd）、肝臓（Lv）、脾臓（Spl）、腸（Int）、脳（Br）、筋肉（Ms）である。24時間で、肝臓および腎臓にいくらかのシグナルが残るが、72時間までにシグナルは実質的に減少する。
式１の化合物及び式２の化合物について、各種臓器の蛍光シグナル強度を24時間及び72時間で調べた（図１１Ａ−１１Ｅ）。臓器は、心臓（Ht）、肺（Ln）、腎臓（Kd）、肝臓（Lv）、脾臓（Spl）、腸（Int）、脳（Br）、筋肉（Ms）である。24時間で、肝臓および腎臓にいくらかのシグナルが残るが、72時間までにシグナルは実質的に減少する。
図１１Ａは、投与24時間後の対照（800CW）を用いた結果を示す。
図１１Ｂは、投与の24時間後の式２の化合物を用いた結果を示す。図１１Ｃは、投与の24時間後の式１の化合物を用いた結果を示す。
図１１Ｄ−１１Ｅは、それぞれ式２および式１の化合物の投与72時間後の結果を示す。
図１１Ｆは、胆管構造が視認できるかどうかを決定する外科的に切開した動物を示す。その動物の肝臓を、重要な構造を露出させるように配置した。図１１Ｆ−１１Ｈは、カローの三角形に関連する胆嚢および胆管を露出させるために隆起したローブを有する肝臓の白色光画像；式２の化合物の蛍光試験によって検出した800nm画像；白色光画像の上に800nmの画像を重ね合わせた合成画像；を示す。
実施例１０：マウスの排除経路
この実施例は、本明細書に記載される色素を動物に注入した場合の色素の排泄を評価するための実験を記載する。検査した色素は、安定なシアニン色素（IR色素）：800CW、800BK-スルホネート（式１の化合物；800BKまたはBK）および800BK-NOS（式２の化合物；800NOSまたはNOS）であった。この研究では、ヌードマウス12匹（処理群あたり3匹）に、（1）プローブなし（対照群）；（2）800CW；（3）800NOS；または（4）800BKを注入した。これらの３つのプローブ（800CW-1166g／mole（1091.1g／moleであったはずである）、800NOS-1011.09g／moleおよび800BK-1113.14g／mole）をPBSに溶解した。３つのプローブのスポット検査を行って、1nmole／100μlの注入量に希釈した場合の蛍光シグナルを検出した（図１２）。800CWの蛍光は800NOSおよび800BKの蛍光よりわずかに高かった。
この実施例は、本明細書に記載される色素を動物に注入した場合の色素の排泄を評価するための実験を記載する。検査した色素は、安定なシアニン色素（IR色素）：800CW、800BK-スルホネート（式１の化合物；800BKまたはBK）および800BK-NOS（式２の化合物；800NOSまたはNOS）であった。この研究では、ヌードマウス12匹（処理群あたり3匹）に、（1）プローブなし（対照群）；（2）800CW；（3）800NOS；または（4）800BKを注入した。これらの３つのプローブ（800CW-1166g／mole（1091.1g／moleであったはずである）、800NOS-1011.09g／moleおよび800BK-1113.14g／mole）をPBSに溶解した。３つのプローブのスポット検査を行って、1nmole／100μlの注入量に希釈した場合の蛍光シグナルを検出した（図１２）。800CWの蛍光は800NOSおよび800BKの蛍光よりわずかに高かった。
マウスに尾静脈注射により1 nmoleの色素を与えた。静脈注射後24時間にわたって、注射後5分、1時間、2時間、4時間、6時間および24時間で連続的にマウスを画像化した。1種の色素につき１つの動物の代表的な一連の画像を図１３Ａ−１３Ｃに示す。１つの動物につき図１３Ａ−１３Ｃいずれかの染料を含む。すべてのデータは同じLUTに標準化した。対照マウス（プローブなし）を参照（シグナルコントロールなし）として使用した。画像処理は、Pearl（登録商標）Trilogy Imaging System（LI-COR（登録商標））を用いて行った。
次いでマウスを殺し、その臓器および組織（すなわち、肝臓、腎臓、肺、脾臓および筋肉）を採取した。臓器を画像化して蛍光を検出した。同じLUTを動物および臓器の画像に使用した場合、臓器の蛍光は検出できなかった。そのようにして、動物尺度の下端を拡張して、臓器の画像を評価することができた（図１４）。例えば、図１５Ａ−１５Ｄの画像には、「臓器1／10尺度」を用いた。図１６Ａ−１６Ｄの画像には、「臓器1／100尺度」を用いた。
図１５Ａは、対照動物の臓器における蛍光を示さない。800CW（図１５Ｂ）、800NOS（図１５Ｃ）および800BK（図１５Ｄ）で処理した動物では、腎臓（左下）および肝臓（右下）が検出可能なシグナルを有していた。800CWの処理以外の処理により筋肉（右上）または肺組織（左上）は視認できなかった。1／10のLUT尺度では、動物のLUT尺度全体の1／10がハイレベルとなる。データは、動物全体のLUT尺度で画像を撮影すると、これらの臓器に残っている残存色素のみがあることを示す。
図１６Ａ−Ｄは、調整された尺度は動物全体の尺度の1／100である、動物全体のLUT尺度を100分の１にした場合の臓器内のシグナルを示す。図１６Ａは、対照動物からのシグナルを示す。図１６Ｂ、図１６Ｃおよび図１６Ｄは、それぞれ800CWで処理した動物、800NOSで処理した動物および800BKで処理した動物の臓器からのシグナルを示す。
800CWと800BKは腎臓で排泄された。800CW動物における全体的なシグナルがより高いのは、主に、動物に注射されたプローブの濃度がたまたま高いということによるものである。
800NOSは、胆道（肝臓、胆嚢および胆管）および腸を介して体内から排除された。800NOSで処理した動物では、色素は急速に肝臓から排除されたので、15分後に肝臓が視認された後に胆嚢が視認された。また、データは、色素が排泄のために腸に移動したことを示した。2〜6時間の間は主なシグナルが腸内にあった。注入後24時間で、腸のシグナルはほとんど検出できなかった。
臓器は３つのLUT尺度の下で画像化した。カバーされるシグナル範囲が徐々に小さくなっていく。尺度のレベルの下部の赤色から青色の完全な色の範囲をカバーするようにそれぞれ増加させて拡大した（図１４）。肝臓、腎臓、肺および筋肉といった標的臓器のいずれにもほとんどシグナルが残っていない。800CWおよび800BKについて、腎臓においても同様のシグナル強度が見られた。肝臓では、800BKは800CWに比べて高いシグナルを示した。結果は800BKが800CWおよび800NOSと比較して肝臓でより長い保持時間を有することを示す。これは、800BKの血漿タンパク質結合が800CWよりも多い（より高い）ことによると考えられる。
この例は、IRDye 800NOSのクリアランスが全身から胆道系にわたり急速であり、肝臓での保持時間は非常に短く、また腸内へ迅速な排泄があることを示す。肝臓による迅速なクリアランスは、800NOSが低い血漿タンパク質結合活性を有することを意味する。
実施例１１：子宮摘出術における尿管の可視化
式１の医薬製剤を5mLの生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム）を含むバイアル（25mg）に溶解し、手術の15分前に5mg／mLの濃度でボーラス注射により患者に投与する。この処置のための医療装置は、PINPOINT内視鏡蛍光イメージングシステム（Novadaq, Mississauga, Ontario, Canada）である。処置中の任意の時点で、外科医が尿管を識別する必要があるとき、装置のモードを近赤外線検出画像に切り替え、外科医は医療装置のモニタまたはディスプレイを介して尿管を可視化する。この尿管の識別は、外科医が白色光イメージングを用いて尿管を同時に見つけることができるオーバーレイ画像としてモニタ上に可視化される。
式１の医薬製剤を5mLの生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム）を含むバイアル（25mg）に溶解し、手術の15分前に5mg／mLの濃度でボーラス注射により患者に投与する。この処置のための医療装置は、PINPOINT内視鏡蛍光イメージングシステム（Novadaq, Mississauga, Ontario, Canada）である。処置中の任意の時点で、外科医が尿管を識別する必要があるとき、装置のモードを近赤外線検出画像に切り替え、外科医は医療装置のモニタまたはディスプレイを介して尿管を可視化する。この尿管の識別は、外科医が白色光イメージングを用いて尿管を同時に見つけることができるオーバーレイ画像としてモニタ上に可視化される。
実施例１２：胆嚢摘出術における胆道の可視化
式２の医薬製剤を5mLの生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム）を含むバイアル（25mg）に溶解し、手術開始の15分前に5mg／mLの濃度でボーラス注射によって患者に投与する。この手順のための医療装置は、da Vinci Firefly 外科システム（Intuitive Surgical、Sunnyvale CA）である。手術中、外科医が胆道を識別する必要があるとき、装置のモードを近赤外線検出画像に切り替え、外科医は、必要に応じて白色光画像と近赤外線画像を切り替えることによって医療装置のモニタまたはディスプレイを介して胆道を識別する。
式２の医薬製剤を5mLの生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム）を含むバイアル（25mg）に溶解し、手術開始の15分前に5mg／mLの濃度でボーラス注射によって患者に投与する。この手順のための医療装置は、da Vinci Firefly 外科システム（Intuitive Surgical、Sunnyvale CA）である。手術中、外科医が胆道を識別する必要があるとき、装置のモードを近赤外線検出画像に切り替え、外科医は、必要に応じて白色光画像と近赤外線画像を切り替えることによって医療装置のモニタまたはディスプレイを介して胆道を識別する。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、説明目的のみのためであり、その様々な変更または改変が当業者によって示唆されるものであり、本出願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれ、本明細書で引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (56)
- 腎臓尿管イメージングのための方法であって、
診断的有効量の式１の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-(4−スルホナトフェノキシ)シクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート化合物：
対象の腎臓系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、
前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法。 - 前記投与は静脈内投与により実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬的に許容されるカチオンは、カリウムまたはナトリウムからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記化合物は、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 投与後の期間、対象の腎臓系の組織に残存する投与した化合物の蛍光強度を測定することを更に含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 測定した投与後の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 投与後約6時間まで、腎臓における投与した化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した化合物の蛍光強度の測定値よりも高い、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 肝臓胆道イメージングのための方法であって、
診断的有効量の式２の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート：
対象の肝臓系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、
前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法。 - 前記投与は静脈内投与により実施される、請求項15に記載の方法。
- 前記医薬的に許容されるカチオンは、カリウムまたはナトリウムからなる群より選択される、請求項15又は16に記載の方法。
- 前記化合物は、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与される、請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項15〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項15〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項15〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項15〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項15〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項15〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 投与後の期間、対象の肝臓系の組織に残存する投与した化合物の蛍光強度を測定することを更に含む、請求項15〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 測定した投与後の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光である、請求項25に記載の方法。
- 前記処置は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される、請求項15〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 投与後約6時間まで、肝臓における投与した化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した化合物の蛍光強度の測定値よりも高い、請求項25に記載の方法。
- 肝臓胆嚢管イメージングのための方法であって、
診断的有効量の式２の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート：
対象の肝臓系の組織を電磁放射線に曝すこと；並びに、
前記化合物からの蛍光放射線を検出すること；を含む前記方法。 - 前記投与は静脈内投与により実施される、請求項29に記載の方法。
- 前記医薬的に許容されるカチオンは、カリウムまたはナトリウムからなる群より選択される、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記化合物は、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与される、請求項29〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約3000.0μg／kg〜1500.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項29〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約1500.0μg／kg〜1000.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項29〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約1000.0μg／kg〜500.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項29〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約500.0μg／kg〜170.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項29〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約170.0μg／kg〜120.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項29〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物の量が約120.0μg／kg〜60.0μg／kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項29〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 投与後の期間、対象の肝臓系の組織に残存する投与した化合物の蛍光強度を測定することを更に含む、請求項29〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 測定した投与後の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光である、請求項39に記載の方法。
- 前記処置は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される、請求項29〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 投与後約6時間まで、肝臓における投与した化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の１つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した化合物の蛍光強度の測定値よりも高い、請求項39に記載の方法。
- 式１の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記組成物は、静脈内（IV）バッグ内に含まれる、請求項43に記載の医薬組成物。
- 式２の化合物、医薬的に許容されるカチオン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記組成物は、静脈内（IV）バッグ内に含まれる、請求項45に記載の医薬組成物。
- 式１の形態Aである、固体形態。
- 2θによるピークが約4.3°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項47に記載の固体形態。
- 2θによるピークが約4.3°、約9.6°、約12.9°、約18.3°、及び約20.8°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項47に記載の固体形態。
- 実質的に図１Ｅに示すようなX線粉末回折パターンを有する、請求項47に記載の固体形態。
- 式１の形態Bである、固体形態。
- 2θによるピークが約21.2°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項51に記載の固体形態。
- 2θによるピークが約5.3°、約14.2°、約14.3°、約20.7°、及び約21.2°にあることを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項51に記載の固体形態。
- 実質的に図１Ｈに示すようなX線粉末回折パターンを有する、請求項51に記載の固体形態。
- 請求項43〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物および説明文書を含むキット。
- 式２の2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3，3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3，3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H−インドール-1-イウム-5-スルホネート：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462084971P | 2014-11-26 | 2014-11-26 | |
| US62/084,971 | 2014-11-26 | ||
| PCT/US2015/062212 WO2016085884A1 (en) | 2014-11-26 | 2015-11-23 | Ir dyes for fluorescence imaging |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020036477A Division JP7007412B2 (ja) | 2014-11-26 | 2020-03-04 | 蛍光イメージングのためのｉｒ色素 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018502829A true JP2018502829A (ja) | 2018-02-01 |
| JP2018502829A5 JP2018502829A5 (ja) | 2018-12-20 |
| JP6673917B2 JP6673917B2 (ja) | 2020-03-25 |
Family
ID=54848900
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017527921A Expired - Fee Related JP6673917B2 (ja) | 2014-11-26 | 2015-11-23 | 蛍光イメージングのためのｉｒ色素 |
| JP2020036477A Active JP7007412B2 (ja) | 2014-11-26 | 2020-03-04 | 蛍光イメージングのためのｉｒ色素 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020036477A Active JP7007412B2 (ja) | 2014-11-26 | 2020-03-04 | 蛍光イメージングのためのｉｒ色素 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10548991B2 (ja) |
| EP (1) | EP3223861A1 (ja) |
| JP (2) | JP6673917B2 (ja) |
| CN (1) | CN106999609B (ja) |
| AR (1) | AR102743A1 (ja) |
| AU (1) | AU2015353700B2 (ja) |
| CA (1) | CA2964963A1 (ja) |
| HK (1) | HK1247812A1 (ja) |
| TW (1) | TWI737587B (ja) |
| WO (1) | WO2016085884A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021528210A (ja) * | 2018-06-14 | 2021-10-21 | パーフュージョン テック アーペーエス | 自動灌流測定のためのシステム及び方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR102743A1 (es) | 2014-11-26 | 2017-03-22 | Li Cor Inc | Medios de contraste ir para imágenes por fluorescencia |
| US10758631B2 (en) | 2017-04-11 | 2020-09-01 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
| WO2018191261A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
| KR20200122338A (ko) | 2018-02-15 | 2020-10-27 | 칠드런스 내셔널 메디컬 센터 | 담도계 및 비뇨계의 형광 마커로서 사용하기 위한 헵타메틴 시아닌 |
| CN110408233B (zh) * | 2019-07-17 | 2020-04-03 | 北京大学 | 一种对磺酸苯氧菁染料及其制备方法与用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000095758A (ja) * | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| WO2008076467A2 (en) * | 2006-07-03 | 2008-06-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Intraoperative imaging methods |
| JP2012517436A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-08-02 | ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド | 電荷均衡造影剤 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55116259A (en) | 1979-03-01 | 1980-09-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | Microimmunoassay method |
| JPS5745460A (en) | 1980-09-02 | 1982-03-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Inspection sheet for measuring trace component and inspecting method using said sheet |
| DE3170135D1 (en) | 1980-09-02 | 1985-05-30 | Fuji Photo Film Co Ltd | Method for immunochemical measurement of trace components |
| US6086737A (en) | 1984-03-29 | 2000-07-11 | Li-Cor, Inc. | Sequencing near infrared and infrared fluorescence labeled DNA for detecting using laser diodes and suitable labels therefor |
| US6048982A (en) | 1986-04-18 | 2000-04-11 | Carnegie Mellon University | Cyanine dyes as labeling reagents for detection of biological and other materials by luminescence methods |
| US5268486A (en) | 1986-04-18 | 1993-12-07 | Carnegie-Mellon Unversity | Method for labeling and detecting materials employing arylsulfonate cyanine dyes |
| US4981977A (en) | 1989-06-09 | 1991-01-01 | Carnegie-Mellon University | Intermediate for and fluorescent cyanine dyes containing carboxylic acid groups |
| JPH06145539A (ja) | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | シアニン化合物 |
| US6027709A (en) | 1997-01-10 | 2000-02-22 | Li-Cor Inc. | Fluorescent cyanine dyes |
| US7547721B1 (en) | 1998-09-18 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| US7597878B2 (en) | 2000-09-19 | 2009-10-06 | Li-Cor, Inc. | Optical fluorescent imaging |
| EP1319047B1 (en) | 2000-09-19 | 2006-01-04 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes |
| US6663847B1 (en) | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| WO2008006006A1 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Histology methods |
| EP2373349A1 (en) | 2008-11-20 | 2011-10-12 | GE Healthcare AS | Dye conjugate imaging agents |
| WO2013044156A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Li-Cor, Inc. | Application of reduced dyes in imaging |
| AR102743A1 (es) | 2014-11-26 | 2017-03-22 | Li Cor Inc | Medios de contraste ir para imágenes por fluorescencia |
| US10758631B2 (en) | 2017-04-11 | 2020-09-01 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
-
2015
- 2015-11-20 AR ARP150103806A patent/AR102743A1/es unknown
- 2015-11-23 AU AU2015353700A patent/AU2015353700B2/en not_active Ceased
- 2015-11-23 CN CN201580064045.8A patent/CN106999609B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-23 EP EP15808306.3A patent/EP3223861A1/en not_active Withdrawn
- 2015-11-23 CA CA2964963A patent/CA2964963A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-23 WO PCT/US2015/062212 patent/WO2016085884A1/en active Application Filing
- 2015-11-23 US US14/949,654 patent/US10548991B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-23 JP JP2017527921A patent/JP6673917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-25 TW TW104139216A patent/TWI737587B/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-03-06 HK HK18103207.3A patent/HK1247812A1/zh unknown
-
2019
- 2019-11-18 US US16/687,450 patent/US11167046B2/en active Active
- 2019-11-18 US US16/687,479 patent/US20200078474A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-03-04 JP JP2020036477A patent/JP7007412B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000095758A (ja) * | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| WO2008076467A2 (en) * | 2006-07-03 | 2008-06-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Intraoperative imaging methods |
| JP2012517436A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-08-02 | ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド | 電荷均衡造影剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. BIOMED. OPT., (2008), 13, [5], ARTICLE.054042, JPN6019027433, ISSN: 0004077680 * |
| J. BIOMED. OPT., (2009), 14, [2], ARTICLE.020501, JPN6019027435, ISSN: 0004077681 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021528210A (ja) * | 2018-06-14 | 2021-10-21 | パーフュージョン テック アーペーエス | 自動灌流測定のためのシステム及び方法 |
| JP7372319B2 (ja) | 2018-06-14 | 2023-10-31 | パーフュージョン テック アーペーエス | 自動灌流測定のためのシステム及び方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR102743A1 (es) | 2017-03-22 |
| JP7007412B2 (ja) | 2022-01-24 |
| CA2964963A1 (en) | 2016-06-02 |
| JP2020109099A (ja) | 2020-07-16 |
| CN106999609B (zh) | 2021-04-13 |
| US20160144058A1 (en) | 2016-05-26 |
| US11167046B2 (en) | 2021-11-09 |
| AU2015353700A1 (en) | 2017-06-29 |
| US10548991B2 (en) | 2020-02-04 |
| US20200085976A1 (en) | 2020-03-19 |
| CN106999609A (zh) | 2017-08-01 |
| JP6673917B2 (ja) | 2020-03-25 |
| TWI737587B (zh) | 2021-09-01 |
| US20200078474A1 (en) | 2020-03-12 |
| TW201634593A (zh) | 2016-10-01 |
| EP3223861A1 (en) | 2017-10-04 |
| WO2016085884A1 (en) | 2016-06-02 |
| HK1247812A1 (zh) | 2018-10-05 |
| AU2015353700B2 (en) | 2021-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7007412B2 (ja) | 蛍光イメージングのためのｉｒ色素 | |
| RU2475266C2 (ru) | Оптические агенты визуализации | |
| US9844606B2 (en) | Indocyanine compound, synthesis method and purification method thereof, diagnostic composition using the indocyanine compound, and device for measuring biokinetics and device for visualizing circulation using the diagnostic composition | |
| JP2012520856A (ja) | 光学イメージング剤 | |
| RU2484111C2 (ru) | Агенты для оптической визуализации | |
| JP2009527322A (ja) | 光学的物質の使用方法 | |
| BG65173B1 (bg) | Флуоресцентно контрастно средство за близка инфрачервена област на спектъра и флуоресцентно изобразяване | |
| JP2021513988A (ja) | 胆道系及び腎臓系の蛍光マーカーとして使用するためのヘプタメチン系シアニン | |
| WO2018191261A1 (en) | Solid cyanine dyes | |
| WO2021158820A1 (en) | Nerve-specific fluorophore formulations for direct and systemic administration | |
| WO2021150979A1 (en) | Oxazine-based fluorophore compounds for nerve-specific imaging | |
| US10758631B2 (en) | Solid cyanine dyes | |
| WO2021009219A1 (en) | A receptor-targeting conjugate with an effective pharmacokinetic profile | |
| JP2023502998A (ja) | ｐＨ応答性組成物、製剤、及び腫瘍画像化の方法 | |
| JP2023537627A (ja) | 腫瘍検出及びサージカルガイダンスのための化合物及び組成物 | |
| WO2021138116A1 (en) | Oxazine-based water-soluble fluorophore compounds for in vivo nerve imaging | |
| CA3222931A1 (en) | Water-soluble nerve dyes for in vivo nerve-specific imaging | |
| JP2009067690A (ja) | メロシアニン色素を含む蛍光造影剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181107 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181107 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190711 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190723 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191021 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200204 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200305 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6673917 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |