JP7007412B2 - 蛍光イメージングのためのir色素 - Google Patents
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Description
本明細書で使用される用語「a」、「an」または「the」は、1つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、2つ以上のメンバーを有する態様も含む。例えば、本明細書に記載の化合物を使用することを含むイメージング方法の実施形態は、本方法が本明細書に記載の2つ以上の化合物を使用することを含む態様を含む。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明するが、そのような実施形態は単なる例示目的として設けるものであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。本発明の実施には、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替を採用してもよい。
式1の化合物は、3,3-ジメチル-2-[2-[2-クロロ-3-[2-[1,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-2H-インドール-2-イリデン]-エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]-エテニル]-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H-水酸化インジウム、分子内塩、トリナトリウム塩(1g, 1.05mmol)を25 mLの水に溶解し、窒素で15分間スパージすることによって合成できる。4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物(875mg, 3.77mmol)を3.6mLの1N NaOH(3.6mmol)に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を40℃の油浴に入れ、16時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、次いで生成物を80:20のエタノール:水から再結晶させた。化合物を濾過し、次いでエタノールで洗浄し、60℃で18時間真空乾燥した。
式2の化合物は、3,3-ジメチル-2-[2-[2-クロロ-3-[2-[1,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-2H-インドール-2-イリデン]-エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]-エテニル]-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H-水酸化インジウム、分子内塩、トリナトリウム塩(1g, 1.05mmol)を25 mLの水に溶解し、窒素で15分間スパージすることによって合成できる。フェノキシド三水和物(390mg、2.29mmol)を超純水2mLに溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を40℃の油浴に入れ、4時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、次いで生成物を90:10のエタノール:水から再結晶させた。化合物を濾過し、次いでエタノールで洗浄し、60℃で18時間真空乾燥した。
2種の癌腫細胞株(A431およびA549)を用いたインビトロ細胞ベースのアッセイを行い、式1の化合物および式2の化合物の非特異的結合を評価した。これらの色素を800CWと比較した。図2A、図2B及び図2Cを参照されたい。
プローブを注入した動物を、Pearl Impulseイメージングシステム(LI-COR Biosciences)の800個の蛍光チャネルを用いて経時的に画像化した。800CW、式1の化合物、および式2の化合物についてのクリアランスプロファイルを、ヌードマウス(全ての化合物について1 nmoleの用量)で行った。連続画像と切除された臓器を24時間にわたって評価した。一連の背面画像を図3に示す。Pearl Impulse小動物イメージングシステムを全ての動物および臓器の画像取得に使用した。
腹側画像を図4に示す。目視検査では、式1の化合物および800CWは、それらのクリアランスパターンにおいて類似する。これらの2つのプローブは、腎臓を介して急速に消失するようである。この特徴は、泌尿器系のイメージングに非常に便利である。
臓器を24時間で切除し、画像化した。データを図6に示す。
式1の化合物の主な排出経路が腎臓であるため、マウスの排尿を分析した。尿は、式1の化合物および式2の化合物のいずれも投与されなかったマウス(対照)、式1の化合物、ICG、および式2の化合物のいずれかを投与したマウスから得た。尿をアセトニトリル:メタノール混合物で抽出し、図9に示すように、オデッセイCLxイメージャ(LI-COR Biosciences)で画像化する。
式2の化合物とICGとの比較を、胆管を画像化するための一般的なアプリケーションについて行った(図10Aおよび10B)。Pearl Impulse小動物イメージングシステムを全ての動物および臓器の画像取得に使用した。ICGは、水性媒体にあまり溶解せず、インビボで式2の化合物よりもはるかに弱い蛍光シグナルを与える。50nmoleのICGリン酸緩衝生理食塩水溶液を調製し、静脈内に注入し、1分、30分、2時間、5時間および24時間の時点での局在を1nmoleの式2の化合物の溶液と比較した。
式1の化合物及び式2の化合物について、各種臓器の蛍光シグナル強度を24時間及び72時間で調べた(図11A-11E)。臓器は、心臓(Ht)、肺(Ln)、腎臓(Kd)、肝臓(Lv)、脾臓(Spl)、腸(Int)、脳(Br)、筋肉(Ms)である。24時間で、肝臓および腎臓にいくらかのシグナルが残るが、72時間までにシグナルは実質的に減少する。
この実施例は、本明細書に記載される色素を動物に注入した場合の色素の排泄を評価するための実験を記載する。検査した色素は、安定なシアニン色素(IR色素):800CW、800BK-スルホネート(式1の化合物;800BKまたはBK)および800BK-NOS(式2の化合物;800NOSまたはNOS)であった。この研究では、ヌードマウス12匹(処理群あたり3匹)に、(1)プローブなし(対照群);(2)800CW;(3)800NOS;または(4)800BKを注入した。これらの3つのプローブ(800CW-1166g/mole(1091.1g/moleであったはずである)、800NOS-1011.09g/moleおよび800BK-1113.14g/mole)をPBSに溶解した。3つのプローブのスポット検査を行って、1nmole/100μlの注入量に希釈した場合の蛍光シグナルを検出した(図12)。800CWの蛍光は800NOSおよび800BKの蛍光よりわずかに高かった。
式1の医薬製剤を5mLの生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム)を含むバイアル(25mg)に溶解し、手術の15分前に5mg/mLの濃度でボーラス注射により患者に投与する。この処置のための医療装置は、PINPOINT内視鏡蛍光イメージングシステム(Novadaq, Mississauga, Ontario, Canada)である。処置中の任意の時点で、外科医が尿管を識別する必要があるとき、装置のモードを近赤外線検出画像に切り替え、外科医は医療装置のモニタまたはディスプレイを介して尿管を可視化する。この尿管の識別は、外科医が白色光イメージングを用いて尿管を同時に見つけることができるオーバーレイ画像としてモニタ上に可視化される。
式2の医薬製剤を5mLの生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム)を含むバイアル(25mg)に溶解し、手術開始の15分前に5mg/mLの濃度でボーラス注射によって患者に投与する。この手順のための医療装置は、da Vinci Firefly 外科システム(Intuitive Surgical、Sunnyvale CA)である。手術中、外科医が胆道を識別する必要があるとき、装置のモードを近赤外線検出画像に切り替え、外科医は、必要に応じて白色光画像と近赤外線画像を切り替えることによって医療装置のモニタまたはディスプレイを介して胆道を識別する。
Claims (22)
- 診断的有効量の式2の化合物である2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3,3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3,3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H-インドール-1-イウム-5-スルホネートまたはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを含む肝臓胆道イメージングにおいて使用するための医薬組成物であって、
式2の化合物は、以下の構造:
投与は、処置前、処置中、処置後およびそれらの組み合わせからなる群より選択される1回または複数回実施され;
対象の肝臓系の組織が電磁放射線に曝され;そして
前記化合物からの蛍光放射線が検出される、前記医薬組成物。 - 前記投与は静脈内投与により実施される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容されるカチオンは、カリウムまたはナトリウムからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与は、前記化合物の量が約3000.0μg/kg~1500.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約1500.0μg/kg~1000.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約1000.0μg/kg~500.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約500.0μg/kg~170.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約170.0μg/kg~120.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約120.0μg/kg~60.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 投与後の期間、対象の肝臓系の組織に残存する投与した化合物の蛍光強度を測定することを更に含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 測定した投与後の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記処置は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 投与後約6時間まで、肝臓における投与した化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の1つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した化合物の蛍光強度の測定値よりも高い、請求項6に記載の医薬組成物。
- 診断的有効量の式2の化合物である2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3,3-ジメチル-5-スルホナト-1-(4-スルホナトブチル)インドリン-2-イリデン)エチリデン)-2-フェノキシシクロヘキセ-1-エン-1-イル)ビニル)-3,3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)-3H-インドール-1-イウム-5-スルホネートまたはその溶媒和物もしくは多形体と、医薬的に許容されるカチオンを含む肝臓胆嚢管イメージングにおける使用のための医薬組成物であって、
式2の化合物は、以下の構造:
投与は、処置前、処置中、処置後およびそれらの組み合わせからなる群より選択される1回または複数回実施され;
対象の肝臓系の組織を電磁放射線に曝され;そして
前記化合物からの蛍光放射線が検出される;前記医薬組成物。 - 前記投与は静脈内投与により実施される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容されるカチオンは、カリウムまたはナトリウムからなる群より選択される、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、生理学的滅菌済み生理食塩水、滅菌済み水溶液、発熱物質を含まない水溶液、等張食塩水、及びリン酸緩衝液からなる群より選択される医薬的に許容される担体との組み合わせで投与される、請求項10~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与は、前記化合物の量が約3000.0μg/kg~1500.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約1500.0μg/kg~1000.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約1000.0μg/kg~500.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約500.0μg/kg~170.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約170.0μg/kg~120.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、又は、
前記投与は、前記化合物の量が約120.0μg/kg~60.0μg/kgの範囲にわたる診断的有効量で実施される、請求項10~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 投与後の期間、対象の肝臓系の組織に残存する投与した化合物の蛍光強度を測定することを更に含む、請求項10~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 測定した投与後の化合物の蛍光強度は、投与から約24時間後のバックグラウンド蛍光である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記処置は、腹腔鏡下処置、ロボットによる処置、ロボットによる腹腔鏡下処置、および開腹処置からなる群より選択される、請求項10~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 投与後約6時間まで、肝臓における投与した化合物の蛍光強度の測定値は、脾臓、腸、心臓、肺、筋肉の1つまたは複数あるいはそれらの組み合わせにおける投与した化合物の蛍光強度の測定値よりも高い、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、静脈内(IV)バッグ内に含まれる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 請求項19又は20に記載の医薬組成物および説明文書を含むキット。
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