JP2012517436A - 電荷均衡造影剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって認められた、付与番号R01−CA−115296に基づき、政府支援で作製された。政府は、本発明における一定の権利を有してもよい。
式VI:
を有し、構成変数を本明細書に画定する。
組織または細胞を造影する新規方法は、以下の基本的工程を含む:
(a)組織または細胞を、染料またはその複合体を含む、造影剤と接触させることであって、複合体は、染料に結合した標的リガンドを含み、染料または複合体は、+1、0、または−1の正味電荷を有し、1個以上のイオン基を含むこと、
(b)染料または複合体によって吸収された波長で、組織または細胞を照射すること、
(c)照射された組織または細胞から光信号を検出すること、を含み、
検出された光信号の信号対バックグラウンド比は、少なくとも約1.1であり、それによって、組織または細胞を造影する。
いくつかの実施形態では、本発明の染料または複合体は、式I:
を有することができ、式中、
nは、+1、0、または−1であり、
Wは、C1〜6アルキル、反応性連結基、または連結基および標的リガンドを含む部分から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換された、C1メチンまたはC2〜13ポリメチン基であり、2個の置換基は、それらが結合する原子、および任意にWの1個以上のメチン基と共に、任意に、5員、6員、または7員の炭素環、または5員、6員、または7員のヘテロ環を形成し、該炭素環またはヘテロ環は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個の置換基で任意に置換され、
環Aおよび環Bは、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環、単環式炭素環、二環式炭素環、および三環式炭素環から独立して選択され、環Aおよび環Bのうちの1個は、任意に荷電され、
RAおよびRBは、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
xおよびyは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から独立して選択され、
RAおよびRBのうちの少なくとも1個が存在し、イオン基である。
環Aは、二環式または三環式ヘテロ環であり、
RAは、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
RA′は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
を有し、式中、
nは、+1、0、または−1であり、
Wは、C1〜6アルキル、反応性連結基、または連結基および標的リガンドを含む部分から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換される、C1メチン、またはC2〜13ポリメチン基であり、2個の置換基は、それらが結合する原子、および任意にWの1個以上のメチン基と共に、任意に、5員、6員、または7員の炭素環、または5員、6員、または7員のヘテロ環を形成し、該炭素環またはヘテロ環は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個の置換基で任意に置換され、
環Aおよび環Bは、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環から独立して選択され、
RAおよびRBは、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
RA′およびRB′は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
uおよびtは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
RA、RB、RA′、RB′、およびRWのうちの少なくとも1個が存在し、イオン基であり、いかなる他の置換基は、下記および上記に定義するとおりである。
を有し、式中、
Gは、H、C1〜6アルキル、連結基を含む部分、および標的リガンドを含む部分から独立して選択され、
Yは、O、S、CR11R12、NRn、−CR11=CR12−、または−CR11=N−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換されるか、または
2個の隣接するR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、それらが結合する原子と共に、5〜7員縮合アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれは、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で任意に置換され、
R9、R10、Rnは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R11およびR12は、1個、2個、3個のハロで任意に置換される、C1〜4アルキルから独立して選択され、
R15およびR16は、HおよびC1〜6アルキルから独立して選択されるか、
またはR15およびR16は、それらが結合する原子、および任意に1個以上の−CH=部分と共に、6員アリール基、またはシクロアルキル基を形成し、それぞれは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の置換基で任意に置換され、
vは、0、1、2、3、4、または5であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1個は、イオン基であり、いかなる他の置換基は、下記および上記に定義するとおりである。
を有し、式中、R13およびR14は、1個、2個、3個のハロで任意に置換される、C1〜4アルキルから独立して選択され、いかなる他の置換基は、下記および上記に定義するとおりである。
を有し、式中、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、いかなる他の置換基は、下記および上記に定義するとおりである。
本明細書に説明する好適な複合体は、式VI:
を特徴とすることができ、式中、
TLは、生物学的標的に結合する、少なくとも1つの結合部分を含む、標的リガンドであり、
Lは、連結部分であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換されるか、または
2個の隣接するR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8基は、それらが結合する原子と共に、5〜7員縮合アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれは、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で任意に置換され、
R9およびR10は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R11、R12、R13、およびR14は、1個、2個、3個のハロで任意に置換される、C1〜4アルキルから独立して選択され、
R15およびR16は、HおよびC1〜6アルキルから独立して選択されるか、
またはR15およびR16は、それらを繋ぐ−CH=CH−CH=部分と共に、6員アリール基、またはシクロアルキル基を形成し、それぞれは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、4個の置換基で任意に置換され、
nは、+1、0、または−1である。
(a)荷電した置換基、および
(b)1個以上の荷電した置換基で置換され、かつハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の置換基で任意に置換される、C1〜20アルキル基から独立して選択され、
アルキル基の0個、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子は、O、S、C(O)、C(O)O、NR′、C(O)NR′、SO、SO2、SO2NR′で個別に交換され、R′は、HまたはC1〜6アルキルであるが、但し、交換が不安定な部分をもたらさないことを条件とする。
を有し、式中、
Eが欠如するか、OまたはSであり、
Qは、(CH2)q、または非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化部分であり、
Jは、C(O)、C(O)O、またはC(O)NHであり、
R17、R18、R19、およびR20は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
を有し、置換基を上記および下記に説明し、R2、R6、R9、およびR10のうちの少なくとも1個は、イオン基である。いくつかの実施形態では、nは、+1である。さらなる実施形態では、R2、R6、R9、およびR10のうちの2個は、陽イオン基である。またさらなる実施形態では、R2、R6、R9、およびR10のうちの2個は、陽イオン基であり、R2、R6、R9、およびR10のうちの2個は、陰イオン基である。
本明細書に説明する好適な染料は、式VIII:
の分子またはイオンを含み、式中、
L′は、反応性連結基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換されるか、または
2個の隣接するR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8基は、それらが結合する原子と共に、5〜7員縮合アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれは、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で任意に置換され、
R9およびR10は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R11、R12、R13、およびR14は、1個、2個、3個のハロで任意に置換される、C1〜4アルキルから独立して選択され、
R15およびR16は、HおよびC1〜6アルキルから独立して選択されるか、または
R15およびR16は、それらを繋ぐ−C=C−C−部分と共に、6員アリール基、またはシクロアルキル基を形成し、それぞれは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換され、
pは、−6、−5、−4、−3、−2、−1、0、+1、+2、+3、+4、+5、または+6である。
を有し、式中、
Eが欠如するか、OまたはSであり、
Qは、(CH2)q、または非イオンオリゴマーもしくはポリマー可溶化部分であり、
R17、R18、R19、およびR20は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、
R21は、HまたはN−スクシンイミジルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
の分子またはイオンを含み、置換基を上記および下記に説明し、R2、R6、R9、およびR10のうちの少なくとも1個は、少なくとも1個の陽イオン置換基を含む、イオン基である。
本明細書に使用するとき、「標的リガンド」(TL)は、生物学的標的と、いくつかの特異性または選択性で結合する、結合部分を含む、いかなる分子的実体を指し、有機体またはサンプル内の特定組織に結合するための本発明の複合体のための主な手段である。標的リガンドはさらに、抱合した染料分子上で荷電を平衡するであろう荷電官能基を含むことができる。一般に、複合体の総正味電荷が、−1、0、または+1であるように、標的リガンド上の電荷が、染料化合物上のいかなる電荷を実質的に中和することが望ましい。いくつかの実施形態では、総正味電荷は、0である。
の基が挙げられ、式中、yおよびzは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から独立して選択される。いくつかの実施形態では、yおよびzは、1、2、3、4、5、6、7、および8から独立して選択される。いくつかの実施形態では、yおよびzは、1、2、3、および4から独立して選択される。いくつかの実施形態では、yおよびzは、0である。
を有し、式中、wは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
を有し、式中、
Eが欠如するか、O、またはSであり、
Qは、(CH2)q、または非イオンオリゴマーもしくはポリマー可溶化部分であり、
R17、R18、R19、およびR20は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化部分、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、
R21は、HまたはN−スクシンイミジルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
を有し、式中、
Eが欠如するか、O、またはSであり、
Qは、(CH2)q、または非イオンオリゴマーもしくはポリマー可溶化部分であり、
Jは、C(O)、C(O)O、またはC(O)NHであり、
R17、R18、R19、およびR20は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化部分、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
本発明はさらに、本明細書に説明する造影方法に好適な染料および複合体を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、(a)約500nmから約850nmにおいてピーク吸収、約550nmから約875nmにおいてピーク蛍光放射を有する、染料を選択すること、(b)連結基を含むように染料を任意に修飾すること、(c)1個以上のイオン基を含むように染料、および任意に連結基を修飾して、10mMのHEPES溶液(pH7.4)において少なくとも約10μMの染料の溶解度を達成すること、を含み、1個以上のイオン基は、染料の正味電荷が、+1、0、または−1であるように選択され、造影中に染料化合物から検出された蛍光放射の信号対バックグラウンド比は、約1.1である。
本明細書に説明する複合体は、例えば、腫瘍および他の異常の検出、造影、および治療のための光断層撮影用途、内視鏡用途、光音響用途、および音波蛍光用途に使用することができる。複合体はまた、局所療法に使用することができる。これは、例えば、ポルフィリン、または他の光力学的療法薬剤を複合体に結合させるか、複合体を所望の標的部位に方向付けるか、または複合体が、標的部位内で選択的に蓄積することを可能にし、適切な波長の光を発光して、薬剤を活性化することによって達成することができる。したがって、新規複合体を使用して、組織切片、例えば、腫瘍を検出、造影、および治療することができる。
実施例1:染料
図1は、本発明の造影方法に使用することができる、ある染料を図示する。分子ZW−3、ZW−1、ZW+1、ZW+3、およびZW+5では、標的リガンドは、中立性を達成するために、+3、+1、−1、−3、およびー5の電荷をそれぞれ有して、導入されなければならない場合があることに留意されたい。
染料ZW+1(図1を参照)を、図2に図示する合成方法に従い作製した。ナトリウム4−ヒドラジニルベンゼンスルホン酸(1)を、3−メチルブタン−2−オンと反応させて、2,3,3−トリメチル−3H−インドール誘導体(2)を形成した。次いで、インドール窒素を、3−ブロモ−N,N,N−トリメチルプロパン−1−臭化アミニウム、および2−クロロ−3−((フェニルアミノ)メチレン)シクロヘクス−1−エニル)エチレン)ベンゼンアミニウム化合物(4)と反応させられた生成物(3)との反応によってキャッピングし、シアニン染料(5)を得た。連結基を、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸との(5)の反応によって結合させ、ZW+1染料(6)を形成した。また、Mojzych,M.et al.「Synthesis of Cyanine Dyes」Top.Heterocycl. Chem.(2008)14:1−9、Sysmex Journal International(1999),Vol.9,No.2,pg185(appendix)、Strekowski,L.et al.Synthetic Communications(1992),22(17),2593−2598、Strekowski,L.et al.J.Org.Chem.(1992)57,4578−4580、およびMakin,S.M.et al.Journal of Organic Chemistry of the USSR(1977)13(6),part 1,1093−1096を参照されたく、それらのそれぞれは、参照することにより、その全体として本明細書に組み込まれる。
染料ZW+5(図1を参照)は、図3に示す合成方法に従い作製することができる。第1の工程は、インドレニン7のアルキル化を伴う。得られた第4級塩8を、3−アミノプロパノイル塩化物(アミノ基を保護するためにアンモニウム塩の形態)と反応させることができる。次いで、末端アミノ基を、過剰のメチルヨウ化物と四級化して、ビス四級塩9を得ることができる。その後の工程9→10→11は、上記の実施例2に説明する合成と類似する。イオン交換を使用して、塩化物または臭化物等の単一の対陰イオンを有する、最終生成物を調製することができる。
均質に精製した後、染料の光特性を100%のウシ血清で測定することができる。吸収分光法(200から870nm)を、USB2000光ファイバー分光計、およびキュベットホルダー(Ocean Optics,Dunedin,FL)を有するCHEM2000UV−VIS光源を使用して実施することができる。蛍光分光法(200から1100nm)を、HR2000光ファイバー分光計、CUV−ALL−UV4−wayキュベットホルダー(Ocean Optics)、および250mのW770nmのレーザーダイオード(Electro−Optical Components,Santa Rosa,CA)を使用して実施することができる。量子収率を、較正標準として、DMSO(QY=13%)内のICGを使用して、一致した吸収条件および770nmのレーザー励起条件下で測定することができる。
インビボ試験前に、染料が標準リガンドへの抱合後に正味電荷を反復するように、染料を、正味電荷=0を有する、「電荷均衡」造影剤に変換する。純粋に陰イオンまたは陽イオン電荷を、例えば、以前に詳細に説明するアミノアダマンタン誘導体を使用して、染料の連結基上の遊離カルボキシル酸を介して導入することができる(Maison,W.,J.V.Frangioni,and N.Pannier,Synthesis of rigid multivalent scaffolds based on adamantane.Org Lett,2004.6:4567−9、Nasr,K.,N.Pannier,J.V.Frangioni,and W.Maison,Rigid Multivalent Scaffolds Based on Adamantane.J.Org Chem,2008、および米国特許広報第2006/0063834号、それらのそれぞれは、参照することにより、その全体として本明細書に組み込まれる)。
FLARE(商標)画像誘導手術システムは、カラービデオ(すなわち、外科的解剖)、および不可視NIR蛍光(700nmおよび800nm)光の2つのチャネルの同時のリアルタイムの取得、および表示が可能である、連続波(CW)術中画像システムである。造影システムの理論、工学、および操作の詳細は、以前に説明されている。Tanaka,E.,H.S.Choi,H.Fujii,M.G.Bawendi,and J.V.Frangioni,Image−guided oncologic surgery using invisible light:completed pre−clinical development for sentinel lymph node mapping.Ann Surg Oncol,2006.13:1671−81、De Grand,A.M.and J.V.Frangioni,An operational near−infrared fluorescene imaging system prototype for large animal surgery.Technol Cancer Res Treat,2003.2:553−562、およびNakayama,A.,F.del Monte,R.J.Hajjar,and J.V.Frangioni,Functional near−infrared fluorescence imaging for cardiac surgery and targeted gene therapy.Molecular Imaging,2002.1:365−377を参照されたく、それらのそれぞれは、参照することにより、その全体として本明細書に組み込まれる。
インビボ特性化では、40pmol/g(平均10nmol)の各染料または複合体を、主な臓器が外科的に露出している250gのスプラーグドーリーラットに静脈注射することができる。FLARE(商標)造影システムを、5mW/cm2の760nmの励起フルエンス率に設定することができる。同時カラービデオおよびNIR蛍光(800nm)画像を、注入前、最初の20秒では1秒毎に、2時間では、1分毎に取得することができる。カメラ取得は、一定(典型的には、100ミリ秒)に保たれ、すべての強度測定が、12−bit−Orca−AG(Hamamatsu)NIRカメラの直線範囲内であることを確実にするために選択される。血液は、尾静脈を介して、0分、1分、2分、5分、10分、15分、30分、60分、および120分でサンプルすることができる。すべての主要臓器および組織の強度−時間曲線は、定量化することができる。ピーク蛍光強度および時間は、注入後1時間のそれぞれにおける強度と共に、各組織/臓器で決定することができる。次いで、皮膚ならびにすべての内部組織および臓器のNIR蛍光強度の測定を用いて、実験をブタで反復することができる。ラットおよびブタ使用の統計的正当化は、Vertebrate Animalsで確認することができる。
−4から+2の正味電荷の範囲の5つのヘプタメチンインドシアニン染料を図4に示し、それらのインビボ光特性および安定性に関して特性化した。IR Dye(商標)800−RS(RS−800)、IR Dye(商標)800−CW(CW−800)、Cy5.5、およびCy7等の市販のNIR蛍光体は、水性溶解度を達成するために、種々の程度のスフホン化を有する。NIR蛍光体MM−25(+2の正味電荷)を、第4級アンモニウム陽イオン(quats)を用いて調製した。MM−19を、図2に概説する合成スキーム(実施例2を参照)に従い、スルホン酸基およびquatsの両方を用いることによって合成した。MM−19(ZW+1、図1参照)が、0の正味電荷を有することに留意する。
実施例8の5つの試験した染料のインビトロ光特性および安定性特性が同様である一方、これらの染料のインビボ挙動は、著しく異なることが分かった。結果を図5に示す。40pmol/g(10nmol)の用量で、染料をラットに静脈注入した。外科的に露出されたすべての主要臓器および組織のカラービデオ画像(上段)および800nmのNIR蛍光画像(下段)を図5に示す。励起フルエンス率は、5mW/cm2であった。カメラ積分時間は、200ミリ秒であった。すべてのNIR蛍光画像は、同一の正規化を有する。Bl=膀胱。Li=肝臓。In=腸。
−4の正味電荷を有する染料CW−800(図4参照)、および0の正味電荷を有する染料MM−19(図4参照)を、αvβ3インテグリンに対して特異的結合剤である、cRGDと抱合させた。複合体の構造については、図7を参照されたい。
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、先述の説明は、添付の請求項の範囲で画定される、本発明の範囲を例証するものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の請求項の範囲内である。
Claims (64)
- 組織または細胞を造影する方法であって、
(a)前記組織または細胞を、染料またはその複合体を含む造影剤と接触させること、
ここで、前記複合体は前記染料に結合した標的リガンドを含んでおり、前記染料または複合体は+1、0、または−1の正味電荷を有し、かつ1個以上のイオン基を含む、
(b)前記組織または細胞を、前記染料または複合体によって吸収される波長で照射すること、ならびに
(c)前記照射された組織または細胞から光信号を検出すること、
ここで、前記検出された光信号の信号対バックグラウンド比が少なくとも約1.1であり、それによって前記組織または細胞を造影する、
を含む、方法。 - 前記信号対バックグラウンド比が少なくとも約1.2である、請求項1に記載の方法。
- 前記信号対バックグラウンド比が少なくとも約1.3である、請求項1に記載の方法。
- 前記信号対バックグラウンド比が少なくとも約1.4である、請求項1に記載の方法。
- 前記正味電荷が0である、請求項1に記載の方法。
- 前記正味電荷が+1である、請求項1に記載の方法。
- 前記正味電荷が−1である、請求項1に記載の方法。
- 前記染料または複合体が、2個以上のイオン基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記染料または複合体が、3個以上のイオン基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記染料または複合体が、4個以上のイオン基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記造影剤が、前記染料の複合体である、請求項1に記載の方法。
- 前記複合体の前記染料部分が、1個以上のイオン基を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記複合体の前記染料部分および前記標的リガンド部分が、それぞれ1個以上のイオン基を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記標的リガンドの前記1個以上のイオン基の総形式電荷が、完全または部分的に、前記染料の前記1個以上のイオン基の総形式電荷を取り消す、請求項13に記載の方法。
- 前記造影剤が、10mMのHEPES溶液(pH7.4)において少なくとも約10μMの溶解度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記造影剤が、約750nmから約825nmでピーク吸光度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記造影剤が、約775nmから約850nmでピーク蛍光放射を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記組織または細胞が、異常であるか、または罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記造影剤が、前記組織または細胞を含む有機体に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記有機体がヒトである、請求項19に記載の方法。
- 前記標的リガンドが、前立腺組織に選択的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記標的リガンドが、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に選択的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記標的リガンドが、αvβ3インテグリンを発現する組織に選択的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記標的リガンドが、RGDペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記染料または複合体が、式I:
[式中、
nは、+1、0、または−1であり、
Wは、C1〜6アルキル、反応性連結基、または連結基および標的リガンドを含む部分から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換される、C1メチン、またはC2〜13ポリメチン基であり、ここで2個の置換基は、それらが付着する原子、および任意にWの1個以上のメチン基と共に、任意に、5員、6員、または7員の炭素環、または5員、6員、または7員のヘテロ環を形成し、前記炭素環またはヘテロ環は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個の置換基で任意に置換され、
環Aおよび環Bは、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環、単環式炭素環、二環式炭素環、および三環式炭素環から独立して選択され、ここで環Aおよび環Bのうちの1個は、任意に荷電され、
RAおよびRBは、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
xおよびyは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から独立して選択される、
ここでRAおよびRBのうちの少なくとも1個は存在し、かつイオン基である]
を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記染料または複合体が、式II:
[式中、
nは、+1、0、または−1であり、
Wは、C1〜6アルキル、反応性連結基、または連結基および標的リガンドを含む部分から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換される、C1メチンまたはC2〜13ポリメチン基であり、ここで2個の置換基は、それらが結合する原子、および任意にWの1個以上のメチン基と共に、任意に、5員、6員、または7員の炭素環、または5員、6員、または7員のヘテロ環を形成し、前記炭素環またはヘテロ環は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個の置換基で任意に置換され、
環Aおよび環Bは、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環から独立して選択され、
RAおよびRBは、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
RA′およびRB′は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
uおよびtは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
ここでRA、RB、RA′、RB′およびRWのうちの少なくとも1個は存在し、かつイオン基である]
を有する、請求項25に記載の方法 - 前記染料または複合体が、式III:
[式中、
Gは、H、C1〜6アルキル、連結基を含む部分、および標的リガンドを含む部分から独立して選択され、
Yは、O、S、CR11R12、NRn、−CR11=CR12−、または−CR11=N−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換されるか、または
2個の隣接するR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、それらが結合する原子と共に、5〜7員縮合アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれは、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R9、R10、Rnは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R11およびR12は、1個、2個、3個のハロで任意に置換される、C1〜4アルキルから独立して選択され、
R15およびR16は、HおよびC1〜6アルキルから独立して選択されるか、または
R15およびR16は、それらが結合する原子、および任意に1個以上の−CH=部分と共に、6員アリール基、またはシクロアルキル基を形成し、それぞれは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の置換基で任意に置換され、
vは、0、1、2、3、4、または5であり、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1個は、イオン基である]
を有する、請求項26に記載の方法。 - 1個以下のGは、連結基を含む部分、または標的リガンドを含む部分である、請求項27に記載の方法。
- 組織または細胞を造影するための染料を調製する方法であって、
(a)約500nmから約850nmにおいてピーク吸収、および約550nmから約875nmにおいてピーク蛍光放射を有する染料を選択すること、
(b)連結基を含むように、前記染料を任意に修飾すること、ならびに
(c)10mMのHEPES溶液(pH7.4)において少なくとも約10μMの前記染料の溶解度を達成するために、1個以上のイオン基を含むように、前記染料、および任意に前記連結基を修飾すること、
ここで、前記1個以上のイオン基は、前記染料の正味電荷が、+1、0、または−1であるように選択され、造影中に前記染料化合物から検出される蛍光放射の信号対バックグラウンド比が少なくとも約1.1である、
を含む、方法。 - 組織または細胞を造影するための複合体を調製する方法であって、前記複合体は、染料および標的リガンドを含んでおり、
(a)約500nmから約850nmにおいてピーク吸収、および約550nmから約875nmにおいてピーク蛍光放射を有する染料を選択すること、
(b)連結基を含むように、前記染料を任意に修飾すること、
(c)10mMのHEPES溶液(pH7.4)において少なくとも約10μMの溶解度を達成するために、1個以上のイオン基を含むように、前記染料、および任意に前記連結基を修飾すること、ならびに
(d)任意に前記連結基を介して、前記標的リガンドを前記染料に抱合して、前記複合体を形成すること、
ここで、前記標的リガンドおよび前記1個以上のイオン基は、前記複合体の正味電荷が、+1、0、または−1であるように選択され、造影中に前記複合体から検出される蛍光放射の信号対バックグラウンド比が少なくとも約1.1である、
を含む、方法。 - 組織または細胞を造影するための造影剤であって、前記造影剤は、少なくとも約1.1の信号対バックグラウンド比を有する検出可能な蛍光性を有することを特徴とする複合体を含み、前記複合体は、式VI:
[式中、
TLは、生物学的標的に結合する、少なくとも1つの結合部分を含む、標的リガンドであり、
Lは、連結基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換されるか、または
2個の隣接するR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8基は、それらが結合する原子と共に、5〜7員縮合アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれは、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で任意に置換され、
R9およびR10は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R11、R12、R13、およびR14は、1個、2個、または3個のハロで任意に置換される、C1〜4アルキルから独立して選択され、
R15およびR16は、HおよびC1〜6アルキルから独立して選択されるか、または
R15およびR16は、それらを繋ぐ−CH=CH−CH=部分と共に、6員アリール基、またはシクロアルキル基を形成し、それぞれは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換される、
nは、+1、0、または−1であり、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1個は、イオン基である]
を有する、方法。 - nが0である、請求項33に記載の造影剤。
- nが+1である、請求項33に記載の造影剤。
- nが−1である、請求項33に記載の造影剤。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも2個が、イオン基である、請求項33に記載の造影剤。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも3個が、イオン基である、請求項33に記載の造影剤。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも4個が、イオン基である、請求項33に記載の造影剤。
- 前記イオン基は、
(a)荷電した置換基、ならびに
(b)1個以上の荷電した置換基で置換され、且つ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の置換基で任意に置換されるC1〜20アルキル基から独立して選択され、
ここで、前記アルキル基の0個、1個、2個、3個、4個、5個、6個の炭素原子は、O、S、C(O)、C(O)O、NR′、C(O)NR′、SO、SO2、SO2NR′で個別に交換され、R′は、HまたはC1〜6アルキルであるが、但し、前記交換が不安定部分をもたらさないことを条件とする、
請求項33に記載の造影剤。 - 前記荷電した置換基は、式−NR4 +のスルホン酸または第4級アミンから選択され、Rは、C1〜6アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立して選択される、
請求項40に記載の造影剤。 - 1個以上の荷電した置換基で置換される前記C1〜20アルキル基は、双性イオン基である、請求項40に記載の造影剤。
- 前記双性イオン基は、スルホン酸基と式NR4 +の第4級アミンとを含み、Rは、C1〜6アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立して選択される、請求項44に記載の造影剤。
- R11、R12、R13、およびR14はそれぞれメチルである、請求項33に記載の造影剤。
- R15およびR16は、それらを繋ぐ前記−C=C−C−部分と共に、6員アリール基またはシクロアルキル基を形成し、それぞれは、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換される、請求項33に記載の造影剤。
- R15およびR16は共に、−CH2−CH2−CH2−を形成する、
請求項1に記載の造影剤。 - nは、+1である、請求項50に記載の造影剤。
- R2、R6、R9、およびR10のうちの2個は、陽イオン基である、請求項50に記載の造影剤。
- R2、R6、R9、およびR10のうちの2個は、陽イオン基であり、R2、R6、R9、およびR10のうちの2個は、陰イオン基である、請求項50に記載の造影剤。
- 式VIII:
[式中、
L′は、反応性連結基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、H、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換されるか、または
2個の隣接するR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8基は、それらが結合する原子と共に、5〜7員縮合アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれは、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R9およびR10は、イオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の基で任意に置換され、
R11、R12、R13、およびR14は、1個、2個、3個のハロで任意に置換される、C1〜4アルキルから独立して選択され、
R15およびR16は、HおよびC1〜6アルキルから独立して選択されるか、または
R15およびR16は、それらを繋ぐ−C=C−C−部分と共に、6員アリール基、またはシクロアルキル基を形成し、それぞれはイオン基、非イオンオリゴマーまたはポリマー可溶化基、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基で任意に置換され、
pは、−6、−5、−4、−3、−2、−1、0、+1、+2、+3、+4、+5、または+6である、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1個は、少なくとも1個の陽イオン置換基を含むイオン基である]
の分子またはイオンを含む染料。 - L′は、−COOH基、または−C(O)O−NHS基を含む、請求項55に記載の染料化合物。
- pが0である、請求項58に記載の染料。
- R2、R6、R9、およびR10のうちの少なくとも2個はイオン基であり、それぞれ少なくとも1個の陽イオン置換基を含む、請求項59に記載の染料。
- 標的リガンドに抱合される、請求項61に記載の染料を含む複合体であって、総正味電荷が、−1、0、または+1である複合体。
- 請求項62に記載の複合体を含む、造影剤。
- 塩、酸、またはそれらの組み合わせとして単離される、請求項61に記載の染料。
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