JP2018501801A - 新規多価ナノ粒子に基づくワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
]。さらに、VLPによって誘導される免疫は、現在のワクチンによって誘導される免疫と基本的に同じであるため、ワクチンに誘導される防御免疫の効力および幅の両方を改善する可能性が低い。VLPに加えて、組換えHAタンパク質もヒトにおいて評価されてきた[非特許文献7;非特許文献8]が、防御中和抗体力価を誘導する能力は限定されている。これらの治験において使用された組換えHAタンパク質は、昆虫細胞において産生されており、ネイティブな三量体を優先的に形成しない可能性がある[非特許文献9]。
ノ粒子へと自己集合することができる単量体サブユニットタンパク質の少なくとも一部分を備える。
3(H1N1)、A/天津/78/77(H1N1)、A/テキサス/36/91(H1N1)、A/シンガポール/6/86(H1N1)、A/メンフィス/39/83(H1N1)、A/マレーシア/54(H1N1)、A/アイオワ/43(H1N1)、A/香港/117/77(H1N1)、A/フォート・モンマス(Fort Monmouth)/1/47(H1N1)、A/ブリスベン/59/07(H1N1)、A/ベイラー/4052/81(H1N1)、A/アルバニー/4835/48(H1N1)、A/香港/156/97(H5N1)、A/カササギ(common magpie)/香港/5052/07(H5N1)、A/ニワトリ/シャンシー(Shanxi)/2/06(H5N1)、A/烏骨鶏(silky checken)/香港/SF189/01(H5N1)、A/ニワトリ/河南/16/04(H5N1)、A/ビクトリア/361/11(H3N2)、B/マサチューセッツ/2/12(インフルエンザB)、B/ブリスベン/60/08(インフルエンザB)およびA/テキサス/50/12(H3N2)から選択されるウイルスに由来し得る。
性部分を備えることができる。また、融合タンパク質の少なくとも2つの種は、インフルエンザウイルスの2つの異なる亜型由来のHAタンパク質から得られる免疫原性部分を備えることができる。
本発明の実施形態の別の態様において、ナノ粒子は、インフルエンザHAタンパク質のRBD領域に対する免疫応答を誘発することができる。一態様において、ナノ粒子は、HA免疫原性部分が得られたインフルエンザウイルスの系統に対し異種であるインフルエンザウイルス系統に対する免疫応答を誘発することができる。また別の態様において、ナノ粒子は、赤血球凝集素タンパク質が得られたインフルエンザウイルスとは抗原性的に相違するインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発することができる。
本発明の別の実施形態は、上述のナノ粒子を個体に投与する工程を備えることができるような、インフルエンザウイルスに対して個体にワクチン接種する方法である。したがって、本発明の別の実施形態は、本発明のナノ粒子を備える免疫原性組成物である。本発明の別の実施形態は、インフルエンザウイルスに対する個体のワクチン接種または免疫応答の誘発(electing)における使用のための医薬であって、本発明のナノ粒子を備える医薬である。
イルス等のアルファウイルスのエンベロープ(Env)タンパク質が挙げられるがそれらに限定されない。斯かるタンパク質の代表例が、下の表1に収載されている。
由来の赤血球凝集素(HA)タンパク質と同様に、HIVの異なる系統由来のエンベロープタンパク質は、対応するタンパク質と考慮されるであろう。ある特定の実施形態において、同じ分類学上の科由来の2つの異なる感染性病原体における同じ機能を有するタンパク質は、対応するタンパク質と考慮されるであろう。ある特定の実施形態において、斯かるタンパク質は、少なくとも50%配列相同性を有する。ある特定の実施形態において、斯かるタンパク質は、少なくとも50%配列同一性、少なくとも60%配列同一性、少なくとも70%配列同一性、少なくとも80%配列同一性、少なくとも85%配列同一性、少なくとも95%配列同一性、少なくとも97%配列同一性または少なくとも99%配列同一性を有する。
号、米国特許出願公開第20030224015号、米国特許出願公開第20050255123号、米国特許出願公開第US2012−0003266号および米国特許出願公開第20120315270号に開示されている。
る。一実施形態において、少なくとも2つの感染性病原体は、同じ科内の異なる種に由来する。一実施形態において、少なくとも2つの感染性病原体は、同じ科内の異なる型に由来する。一実施形態において、少なくとも2つの感染性病原体は、同じ科内の異なる亜型に由来する。一実施形態において、少なくとも2つの感染性病原体は、同じ科内の異なる系統である。
Aタンパク質の一方または両方におけるアミノ酸残基の挿入および/または欠失により、異なる長さを有し得ることが理解できよう。よって、対応する領域の参照は、比較されている領域と配列、構造および/または機能が同一またはほとんど同一(例えば、少なくとも95%同一、少なくとも98%同一または少なくとも99%同一)である、別のタンパク質の領域を指す。例えば、赤血球凝集素タンパク質の球状頭部領域またはRBDに関して、別の赤血球凝集素タンパク質における対応する領域は、同じ残基数を有していなくてもよいが、非常に同様の配列を有し、同じ機能を果たすであろう。ウイルス間の配列比較を改善するために、アミノ酸ポジションを参照配列に関連付けるナンバリング方式が当業者によって使用される。よって、インフルエンザの異なる系統由来の赤血球凝集素タンパク質における対応するアミノ酸残基は、成熟タンパク質のN末端アミノ酸からのその距離に関して同じ残基数を有していなくてもよい。例えば、H3ナンバリング方式を使用して、A/ニューカレドニア/20/1999(1999 NC、H1)における残基100の参照は、成熟タンパク質のN末端アミノ酸から100番目の残基であることを意味しない。その代わりに、A/ニューカレドニア/20/1999(1999 NC、H1)HAタンパク質の残基100は、インフルエンザH3N2系統由来のHAタンパク質の残基100と整列する。斯かるナンバリング方式の使用は、当業者によって理解されている。他に記述がなければ、本明細書における赤血球凝集素タンパク質におけるアミノ酸ポジションの参照は、H3ナンバリング方式を使用して為される。
本明細書において、混合されたナノ粒子は、一価ナノ粒子種の混合物を含有するナノ粒子の集団を指す。斯かる集団において、各一価ナノ粒子は、他の一価ナノ粒子とは別々に産生され、その後に一価ナノ粒子は一体に混合されて、混合されたナノ粒子を産生する。当業者によって、混合されたナノ粒子の集団は、免疫原性部分の2つ以上の種を備えるが、混合された集団における各一価ナノ粒子は、免疫原性部分の単一種を備えることが理解されよう。本明細書において、多価の共集合されたナノ粒子、共集合されたナノ粒子その他は、融合タンパク質の2つ以上の種を組み合わせることによって作製されたナノ粒子であって、少なくとも2つの融合タンパク質が、それらの免疫原性部分の配列が異なるナノ粒子を指す。その結果は、自己集合する融合タンパク質の不均一集団を備えるナノ粒子であって、HAタンパク質由来の免疫原性部分の不均一集団をその表面に呈示するナノ粒子である。斯かる多価ナノ粒子は、モザイクナノ粒子と称されることもある。
たは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質に由来する。ある特定の実施形態において、免疫原性部分は、表1に収載されている1つまたは複数のHAタンパク質に由来する。ある特定の実施形態において、免疫原性部分は、配列番号1〜配列番号62を備えるHAタンパク質からなる群から選択される1つまたは複数のHAタンパク質に由来する。ある特定の実施形態において、免疫原性部分は、配列番号1〜配列番号62からなるHAタンパク質からなる群から選択される1つまたは複数のHAタンパク質に由来する。
Manual)、第2版、コールドスプリングハーバー研究所出版(Cold Spring Harbor Laboratory Press)、1989、9.31〜9.57頁)または分子生物学最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley&Sons)、N.Y.(1989)、6.3.1〜6.3.6に見ることができる。
1)疎水性:Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:His、Lys、Arg;
5)鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;および
6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
アミノ酸変化の作製において、アミノ酸の疎水性親水性指標が考慮され得る。各アミノ酸は、その疎水性および電荷特徴に基づいて疎水性親水性指標を割り当てられた。疎水性親水性指標を次に示す:イソロイシン(+4.5);バリン(+4.2);ロイシン(+3.8);フェニルアラニン(+2.8);システイン/シスチン(+2.5);メチオニン(+1.9);アラニン(+1.8);グリシン(−0.4);スレオニン(−0.7);セリン(−0.8);トリプトファン(−0.9);チロシン(−1.3);プロリン(−1.6);ヒスチジン(−3.2);グルタミン酸(−3.5);グルタミン(−3.5);アスパラギン酸(−3.5);アスパラギン(−3.5);リジン(−3.9);およびアルギニン(−4.5)。タンパク質における相互作用的生物学的機能の付与における疎水性親水性アミノ酸指標の重要性は、本技術分野において一般に理解されている(カイトら(Kyte et al.)、1982,J.Mol.Biol.157:105−31)。ある特定のアミノ酸が、同様の疎水性親水性指標またはスコアを有する他のアミノ酸に対して置換されても、依然として同様の生物学的活性を保持し得ることが公知である。疎水性親水性指標に基づく変化の作製において、それらの疎水性親水性指標が±2以内であるアミノ酸の置換が好まれ、±1以内の置換が特に好まれ、±0.5以内の置換がさらにより特に好まれる。
H7インフルエンザウイルス、H8インフルエンザウイルス、H9インフルエンザウイルス、H10インフルエンザウイルス、H11インフルエンザウイルス、H12インフルエンザウイルス、H13インフルエンザウイルス、H14インフルエンザウイルス、H15インフルエンザウイルス、H16インフルエンザウイルス、H17インフルエンザウイルス、H18インフルエンザウイルスおよびインフルエンザ系列Bウイルスからなる群から選択される1つまたは複数のウイルス由来のHAタンパク質のアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備える1つまたは複数のHAタンパク質に由来する。ある特定の実施形態において、免疫原性部分は、A/ニューカレドニア/20/1999(H1N1)、A/カリフォルニア/04/2009(H1N1)、A/シンガポール/1/1957(H2N2)、A/香港/1/1968(H3N2)、A/ブリスベン/10/2007(H3N2)、A/インドネシア/05/2005(H5N1)、B/フロリダ/4/2006(インフルエンザB)、A/パース/16/2009(H3N2)、A/ブリスベン/59/2007(H1N1)、B/ブリスベン/60/2008(インフルエンザB)、A/ウィルソン・スミス/33(H1N1)、A/天津/78/77(H1N1)、A/テキサス/36/91(H1N1)、A/シンガポール/6/86(H1N1)、A/メンフィス/39/83(H1N1)、A/マレーシア/54(H1N1)、A/アイオワ/43(H1N1)、A/香港/117/77(H1N1)、A/フォート・モンマス/1/47(H1N1)、A/ブリスベン/59/07(H1N1)、A/ベイラー/4052/81(H1N1)、A/アルバニー/4835/48(H1N1)、A/香港/156/97(H5N1)、A/カササギ/香港/5052/07(H5N1)、A/ニワトリ/シャンシー/2/06(H5N1)、A/烏骨鶏/香港/SF189/01(H5N1)、A/ニワトリ/河南/16/04(H5N1)、A/ビクトリア/361/11(H3N2)、B/マサチューセッツ/2/12(インフルエンザB)、B/ブリスベン/60/08(インフルエンザB)およびA/テキサス/50/12(H3N2)からなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質のアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質に由来する。ある特定の実施形態において、免疫原性部分は、表1に収載されている1つまたは複数のHAタンパク質のアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質に由来する。ある特定の実施形態において、免疫原性部分は、配列番号1〜配列番号62を備えるHAタンパク質からなる群から選択される1つまたは複数のHAタンパク質のアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質に由来する。ある特定の実施形態において、免疫原性部分は、配列番号1〜配列番号62からなるHAタンパク質からなる群から選択される1つまたは複数のHAタンパク質のアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質に由来する。
融合タンパク質が、ナノ粒子へと集合することができる単量体サブユニットタンパク質(すなわち、自己集合(SA)タンパク質)由来の少なくとも25個の連続したアミノ酸に接続された、インフルエンザHAタンパク質の球状頭部領域由来の少なくとも1個の免疫原性部分を備え、融合タンパク質の異種集団が、融合タンパク質の少なくとも2つの異なる種を備えるナノ粒子である。インフルエンザA HAタンパク質の(およそ)アミノ酸残基52〜277(H3ナンバリング方式)を備える球状頭部領域は、排他的に、HA1ポリペプチドの主要部分からなり、2個のドメインを含む:受容体結合ドメイン(RBD)および痕跡的なエステラーゼサブドメイン。球状頭部領域の一例は、配列番号1〜62からなる群から選択されるアミノ酸配列に対応する領域を備えるHAタンパク質由来のアミノ酸52〜277によって表される。一実施形態において、免疫原性部分は、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルスおよびC型インフルエンザウイルスからなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質のアミノ酸配列と同一である、または少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質の球状頭部領域に由来する。一実施形態において、免疫原性部分は、群Iインフルエンザウイルスおよび群IIインフルエンザウイルスからなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質のアミノ酸配列と同一である、または少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質の球状頭部領域に由来する。一実施形態において、免疫原性部分は、H1インフルエンザウイルス、H2インフルエンザウイルス、インフルエンザH3ウイルス、インフルエンザH4ウイルス、インフルエンザH5ウイルス、インフルエンザH6ウイルス、H7インフルエンザウイルス、H8インフルエンザウイルス、H9インフルエンザウイルス、H10インフルエンザウイルス、H11インフルエンザウイルス、H12インフルエンザウイルス、H13インフルエンザウイルス、H14インフルエンザウイルス、H15インフルエンザウイルス、H16インフルエンザウイルス、H17インフルエンザウイルス、H18インフルエンザウイルスおよびインフルエンザ系列(linage)Bウイルスからなる群から選択される1つまたは複数のウイルス由来のHAタンパク質のアミノ酸配列と同一である、または少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質の球状頭部領域に由来する。一実施形態において、免疫原性部分は、A/ニューカレドニア/20/1999(H1N1)、A/カリフォルニア/04/2009(H1N1)、A/シンガポール/1/1957(H2N2)、A/香港/1/1968(H3N2)、A/ブリスベン/10/2007(H3N2)、A/インドネシア/05/2005(H5N1)、B/フロリダ/4/2006(インフルエンザB)、A/パース/16/2009(H3N2)、A/ブリスベン/59/2007(H1N1)、B/ブリスベン/60/2008(インフルエンザB)、A/ウィルソン・スミス/33(H1N1)、A/天津/78/77(H1N1)、A/テキサス/36/91(H1N1)、A/シンガポール/6/86(H1N1)、A/メンフィス/39/83(H1N1)、A/マレーシア/54(H1N1)、A/アイオワ/43(H1N1)、A/香港/117/77(H1N1)、A/フォート・モンマス/1/47(H1N1)、A/ブリスベン/59/07(H1N1)、A/ベイラー/4052/81(H1N1)、A/アルバニー/4835/48(H1N1)、A/香港/156/97(H5N1)、A/カササギ/香港/5052/07(H5N1)、A/ニワトリ/シャンシー/2/06(H5N1)、A/烏骨鶏/香港/SF189/01(H5N1)、A/ニワトリ/河南/16/04(H5N1)、A/ビクトリア/361/11(H3N2)、B/マサチューセッツ/2/12(インフルエンザB)、B/ブリスベン/60/08(インフルエンザB)およびA/テキサス/50/12(H3N2)からなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質のアミ
ノ酸配列と同一である、または少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質の球状頭部領域に由来する。一実施形態において、免疫原性部分は、表1に収載されている1つまたは複数のHAタンパク質のアミノ酸配列と同一である、または少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を備えるHAタンパク質の球状頭部領域に由来する。
(H3N2)、A/インドネシア/05/2005(H5N1)、B/フロリダ/4/2006(インフルエンザB)、A/パース/16/2009(H3N2)、A/ブリスベン/59/2007(H1N1)、B/ブリスベン/60/2008(インフルエンザB)、A/ウィルソン・スミス/33(H1N1)、A/天津/78/77(H1N1)、A/テキサス/36/91(H1N1)、A/シンガポール/6/86(H1N1)、A/メンフィス/39/83(H1N1)、A/マレーシア/54(H1N1)、A/アイオワ/43(H1N1)、A/香港/117/77(H1N1)、A/フォート・モンマス/1/47(H1N1)、A/ブリスベン/59/07(H1N1)、A/ベイラー/4052/81(H1N1)、A/アルバニー/4835/48(H1N1)、A/香港/156/97(H5N1)、A/カササギ/香港/5052/07(H5N1)、A/ニワトリ/シャンシー/2/06(H5N1)、A/烏骨鶏/香港/SF189/01(H5N1)、A/ニワトリ/河南/16/04(H5N1)、A/ビクトリア/361/11(H3N2)、B/マサチューセッツ/2/12(インフルエンザB)、B/ブリスベン/60/08(インフルエンザB)およびA/テキサス/50/12(H3N2)からなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質またはそのバリアントの球状頭部領域に対応する領域由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、表1に収載されている1つまたは複数のHAタンパク質またはそのバリアントの球状頭部領域に対応する領域由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、配列番号1〜配列番号31からなる群から選択される配列を備える1つまたは複数のHAタンパク質またはそのバリアントの球状頭部領域に対応する領域由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。
スおよびC型インフルエンザウイルスからなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質またはそのバリアントのRBD由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、群1インフルエンザウイルスおよび群2インフルエンザウイルスからなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質またはそのバリアントのRBD由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、H1インフルエンザウイルス、H2インフルエンザウイルス、インフルエンザH3ウイルス、インフルエンザH4ウイルス、インフルエンザH5ウイルス、インフルエンザH6ウイルス、H7インフルエンザウイルス、H8インフルエンザウイルス、H9インフルエンザウイルス、H10インフルエンザウイルス、H11インフルエンザウイルス、H12インフルエンザウイルス、H13インフルエンザウイルス、H14インフルエンザウイルス、H15インフルエンザウイルス、H16インフルエンザウイルス、H17インフルエンザウイルス、H18インフルエンザウイルスおよびインフルエンザ系列Bウイルスからなる群から選択される1つまたは複数のウイルス由来のHAタンパク質またはそのバリアントのRBD由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、A/ニューカレドニア/20/1999(H1N1)、A/カリフォルニア/04/2009(H1N1)、A/シンガポール/1/1957(H2N2)、A/香港/1/1968(H3N2)、A/ブリスベン/10/2007(H3N2)、A/インドネシア/05/2005(H5N1)、B/フロリダ/4/2006(インフルエンザB)、A/パース/16/2009(H3N2)、A/ブリスベン/59/2007(H1N1)、B/ブリスベン/60/2008(インフルエンザB)、A/ウィルソン・スミス/33(H1N1)、A/天津/78/77(H1N1)、A/テキサス/36/91(H1N1)、A/シンガポール/6/86(H1N1)、A/メンフィス/39/83(H1N1)、A/マレーシア/54(H1N1)、A/アイオワ/43(H1N1)、A/香港/117/77(H1N1)、A/フォート・モンマス/1/47(H1N1)、A/ブリスベン/59/07(H1N1)、A/ベイラー/4052/81(H1N1)、A/アルバニー/4835/48(H1N1)、A/香港/156/97(H5N1)、A/カササギ/香港/5052/07(H5N1)、A/ニワトリ/シャンシー/2/06(H5N1)、A/烏骨鶏/香港/SF189/01(H5N1)、A/ニワトリ/河南/16/04(H5N1)、A/ビクトリア/361/11(H3N2)、B/マサチューセッツ/2/12(インフルエンザB)、B/ブリスベン/60/08(インフルエンザB)およびA/テキサス/50/12(H3N2)からなる群から選択される1つまたは複数のインフルエンザウイルス由来のHAタンパク質またはそのバリアントのRBD由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくと
も200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、表1に収載されている1つまたは複数のHAタンパク質またはそのバリアントのRBD由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、配列番号32〜配列番号62からなる群から選択される配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、配列番号32〜配列番号62からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸配列由来の少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190または少なくとも200個の連続したアミノ酸残基を備える。一実施形態において、免疫原性部分は、配列番号32〜配列番号62からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸配列を備える。
シド表面に2個のポアを生ずる。理論による制約を企図するものではないが、これらのポアの一方または両方が、水和鉄が拡散してカプシドを出入りするポイントを表すことが予想される。産生後に、このような単量体フェリチンサブユニットタンパク質は、球形フェリチンタンパク質へと自己集合する。その結果、フェリチンの球形形態は、24個の単量体フェリチンサブユニットタンパク質を備え、432対称性を有するカプシド様構造を有する。
03−33タンパク質の単量体03−33サブユニット由来のアミノ酸配列が、本発明の融合タンパク質の産生に使用されてよい。代表的な03−33タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号82として本明細書に開示されている。
ノ酸配列が、ポリタンパク質に挿入され得ることをさらに理解されたい。
免疫原性部分を備え、HA−SA融合タンパク質が、ナノ粒子へと自己集合することができるナノ粒子である。一実施形態において、HA−SA融合タンパク質は、フェリチン、エンカプスリン、硫黄オキシゲナーゼレダクターゼ、ルマジンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ(E2)およびCHKVの構造タンパク質からなる群から選択される単量体SAタンパク質サブユニットと配列が同一のポリペプチド配列を備える。本発明の一実施形態は、HA−SA融合タンパク質の不均一集団を備えるナノ粒子であって、各融合タンパク質が、フェリチン、エンカプスリン、硫黄オキシゲナーゼレダクターゼ、ルマジンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ(E2)およびCHKVのエンベロープタンパク質からなる群から選択される単量体SAタンパク質サブユニットのアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも97%同一であるアミノ酸配列に接続された、本発明の少なくとも1個のインフルエンザウイルスHAタンパク質免疫原性部分を備え、HA−SA融合タンパク質が、ナノ粒子へと自己集合することができるナノ粒子である。本発明の一実施形態は、HA−SA融合タンパク質の不均一集団を備えるナノ粒子であって、各融合タンパク質が、配列番号64、配列番号67、配列番号70、配列番号73、配列番号76、配列番号79、配列番号82、配列番号85、配列番号88、配列番号91および配列番号94からなる群から選択される配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%および少なくとも97%同一であるアミノ酸配列に接続された、本発明のインフルエンザHAタンパク質の少なくとも1個の免疫原性部分を備え、HA−SA融合タンパク質が、ナノ粒子へと自己集合することができるナノ粒子である。
に、酵素切断部位が、融合タンパク質のセグメント(例えば、免疫原性部分、SAタンパク質、リンカー配列等)の間に含まれていてよい。いかなる切断配列が、本発明の融合タンパク質の調製に使用されてもよい。斯かる切断配列の例は、フーリンおよび2A切断配列である。例示的な実施形態は、図2において例証されている。
51、配列番号154、配列番号157、配列番号160、配列番号163、配列番号166、配列番号169、配列番号172、配列番号175、配列番号178、配列番号181、配列番号184、配列番号187および配列番号190からなる群から(form)選択されるアミノ酸配列と同一である、または少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を備える融合タンパク質である。本発明の一実施形態は、配列番号97、配列番号100、配列番号103、配列番号106、配列番号109、配列番号112、配列番号115、配列番号118、配列番号121、配列番号124、配列番号127、配列番号130、配列番号133、配列番号136、配列番号139、配列番号142、配列番号145、配列番号148、配列番号151、配列番号154、配列番号157、配列番号160、配列番号163、配列番号166、配列番号169、配列番号172、配列番号175、配列番号178、配列番号181、配列番号184、配列番号187および配列番号190からなる群から(form)選択されるアミノ酸配列からなる融合タンパク質である。
する方法は、本技術分野において公知である。核酸構築物が、1つの核酸分子または2つ以上の核酸分子を備えることができることが認められよう。核酸分子が、1つのタンパク質または2つ以上のタンパク質をコードすることができることも認められよう。
番号141、配列番号143、配列番号144、配列番号146、配列番号147、配列番号149、配列番号150、配列番号152、配列番号153、配列番号155、配列番号156、配列番号158、配列番号159、配列番号161、配列番号162、配列番号164、配列番号165、配列番号167、配列番号168、配列番号170、配列番号171、配列番号173、配列番号174、配列番号176、配列番号177、配列番号179、配列番号180、配列番号182、配列番号183、配列番号185、配列番号186、配列番号188、配列番号189および配列番号191からなる群から(form)選択される配列と同一である、または少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%同一である核酸配列を備える核酸分子である。本発明の一実施形態は、配列番号96、配列番号98、配列番号99、配列番号101、配列番号102、配列番号104、配列番号105、配列番号107、配列番号108、配列番号110、配列番号111、配列番号113、配列番号114、配列番号116、配列番号117、配列番号119、配列番号120、配列番号122、配列番号123、配列番号125、配列番号126、配列番号128、配列番号129、配列番号131、配列番号132、配列番号134、配列番号135、配列番号137、配列番号138、配列番号140、配列番号141、配列番号143、配列番号144、配列番号146、配列番号147、配列番号149、配列番号150、配列番号152、配列番号153、配列番号155、配列番号156、配列番号158、配列番号159、配列番号161、配列番号162、配列番号164、配列番号165、配列番号167、配列番号168、配列番号170、配列番号171、配列番号173、配列番号174、配列番号176、配列番号177、配列番号179、配列番号180、配列番号182、配列番号183、配列番号185、配列番号186、配列番号188、配列番号189および配列番号191からなる群から選択される核酸配列を備える核酸分子である。本発明の一実施形態は、配列番号96、配列番号98、配列番号99、配列番号101、配列番号102、配列番号104、配列番号105、配列番号107、配列番号108、配列番号110、配列番号111、配列番号113、配列番号114、配列番号116、配列番号117、配列番号119、配列番号120、配列番号122、配列番号123、配列番号125、配列番号126、配列番号128、配列番号129、配列番号131、配列番号132、配列番号134、配列番号135、配列番号137、配列番号138、配列番号140、配列番号141、配列番号143、配列番号144、配列番号146、配列番号147、配列番号149、配列番号150、配列番号152、配列番号153、配列番号155、配列番号156、配列番号158、配列番号159、配列番号161、配列番号162、配列番号164、配列番号165、配列番号167、配列番号168、配列番号170、配列番号171、配列番号173、配列番号174、配列番号176、配列番号177、配列番号179、配列番号180、配列番号182、配列番号183、配列番号185、配列番号186、配列番号188、配列番号189および配列番号191からなる群から選択される核酸配列からなる核酸分子である。
好まれるナノ粒子は、それらの免疫原性部分における少なくとも1個のアミノ酸残基が異なる少なくとも2つの融合タンパク質を備える。当業者であれば、2つの融合タンパク質の免疫原性部分のアミノ酸配列における差が、2つの異なる免疫原性部分(すなわち、免疫原性部分の2つの種)を、2つの異なる受容体(例えば、B細胞、T細胞等)によって認識させてもさせなくてもよいことが理解できよう。認識における斯かる差またはその欠如は、例えば、免疫原性部分における対応するアミノ酸残基の間の特性の差や、配列が異なる位置(すなわち、アミノ酸残基)が、認識されるエピトープの一部であるか否か等の事柄に依存する。好まれる実施形態において、不均一集団は、融合タンパク質の少なくとも2つの種を備え、この種のそれぞれの免疫原性部分は、同じB細胞受容体、T細胞受容体および/または抗体によって認識される。よって、一実施形態において、本発明のナノ粒子は、交差反応性免疫応答(インフルエンザウイルスの2つ以上の型、亜型または系統に対する免疫応答)を誘発する。
も51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58、少なくとも59、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190、少なくとも200、少なくとも210、少なくとも220、少なくとも230または少なくとも240の種を備え、この種は、少なくとも部分的には、それらの免疫原性部分における少なくとも1個のアミノ酸が互いに異なる。ある特定の実施形態において、本発明のナノ粒子は、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも3、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、少なくとも46、少なくとも47、少なくとも48、少なくとも49、少なくとも50、少なくとも51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58、少なくとも59または少なくとも60個の独特の免疫原性部分を呈示する。
亜型、系統および/または種による感染から個体を防御するためのワクチンとして使用され得る。よって、本発明の一実施形態は、本発明のナノ粒子を備えるワクチンである。本発明のワクチンは、アジュバント、バッファーその他等、他の構成成分を含有することもできる。いかなるアジュバントが使用されてもよいが、好まれる実施形態は、次のものを含有することができる:リン酸アルミニウム、塩化ベンザルコニウム(benzyalkonium chloride)、ウベニメクスおよびQS21等、化学的アジュバント;IL−2遺伝子またはその断片、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)遺伝子またはその断片、IL−18遺伝子またはその断片、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド21(CCL21)遺伝子またはその断片、IL−6遺伝子またはその断片、CpG、LPS、TLRアゴニストおよび他の免疫刺激性遺伝子等、遺伝的アジュバント;IL−2またはその断片、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)またはその断片、IL−18またはその断片、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド21(CCL21)またはその断片、IL−6またはその断片、CpG、LPS、TLRアゴニストおよび他の免疫刺激性サイトカインまたはその断片等、タンパク質アジュバント;カチオン性リポソーム、N3(カチオン性脂質)、モノホスホリルリピドA(MPL1)等、脂質アジュバント;コレラ毒素、エンテロトキシン、Fms様チロシンキナーゼ−3リガンド(Flt−3L)、ブピバカイン、マルカイン(marcaine)およびレバミソールを含む他のアジュバント。
a)本発明のナノ粒子を得る工程と、
b)インフルエンザウイルスに対する免疫応答が生じるように、個体にナノ粒子を投与する工程と
を備える方法である。本明細書において、本発明のワクチンまたはナノ粒子に対する免疫応答は、対象における、ワクチンに存在する赤血球凝集素タンパク質に対する液性および/または細胞性免疫応答の発生である。本発明の目的のため、「液性免疫応答」は、分泌性IgAまたはIgG分子を含む抗体分子によって媒介される免疫応答を指す一方、「細胞性免疫応答」は、Tリンパ球および/または他の白血球細胞によって媒介される免疫応答である。細胞性免疫の重要な一側面には、細胞溶解性T細胞(「CTL」)による抗原特異的応答が関与する。CTLは、主要組織適合複合体(MHC)によってコードされ、細胞表面に発現されるタンパク質と会合した形で提示されるペプチド抗原に対し特異性を有する。CTLは、細胞内微生物の破壊または斯かる微生物が感染した細胞の溶解の誘導および促進を助ける。細胞性免疫の別の側面には、ヘルパーT細胞による抗原特異的応答が関与する。ヘルパーT細胞は、その表面におけるMHC分子と会合した形でペプチド抗原を呈示する細胞に対する、非特異的エフェクター細胞の機能の刺激およびその活性の集中を助けるように働く。細胞性免疫応答は、CD4+およびCD8+T細胞に由来するものを含む活性化されたT細胞および/または他の白血球細胞によって産生されるサイトカイン、ケモカインおよび他の斯かる分子の産生も指す。
刺激され得る。ワクチンは、抗体媒介性免疫応答を誘発することもできる。したがって、免疫学的応答は、次の効果のうち1つまたは複数を含み得る:B細胞による抗体(例えば、IgAまたはIgG)の産生;および/またはサプレッサー、細胞傷害性もしくはヘルパーT細胞および/またはワクチンに存在するタンパク質(例えば、赤血球凝集素)に対して特異的に方向づけられたT細胞の活性化。これらの応答は、感染力を中和するように働く、および/または抗体−補体もしくは抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を媒介して、免疫化された個体に防御を提供することができる。斯かる応答は、本技術分野において周知の標準イムノアッセイおよび中和アッセイを使用して決定され得る。
フルエンザウイルス等の感染性病原体に曝露されたと疑われてよいが、そうである必要はない。同様に、本発明の方法は、インフルエンザウイルス等の感染性病原体に曝露されたことが既知の個体、またはインフルエンザウイルス等の感染性病原体に曝露されたことが疑われるもしくはそうであることが既知の人物のワクチン接種に使用され得る。したがって、本発明の方法は、インフルエンザ(例えば、流行性、パンデミック)等の感染性病原体の既知のまたは潜在的な大流行の封じ込めに使用され得る。
a)HA−SA融合タンパク質を備える少なくとも1つのナノ粒子を備えるワクチンを得る工程であって、融合タンパク質が、インフルエンザHAタンパク質の免疫原性部分に接続されたSAタンパク質を備え、ナノ粒子が、その表面に、インフルエンザウイルスの1つまたは複数の型、群、亜型または系統由来のHAタンパク質由来の免疫原性部分の不均一集団を呈示する工程と、
b)インフルエンザウイルスに対する免疫応答が生じるように、個体にワクチンを投与する工程と
を備える方法である。一実施形態において、免疫原性部分は、インフルエンザウイルスの1つまたは複数の型、亜型または系統由来のHAタンパク質の球状頭部領域に由来する。一実施形態において、免疫原性部分は、インフルエンザウイルスの1つまたは複数の型、亜型または系統由来のHAタンパク質のRBDに由来する。
明のナノ粒子またはワクチンならびに斯かるナノ粒子およびワクチンを作製するための構成成分を含んでいてよい。したがって、キットは、例えば、プライマー、核酸分子、発現ベクター、本発明のタンパク質をコードするDNA構築物、細胞、バッファー、試薬、注射器、および前記構成成分のいずれかを使用するための指示書を含んでいてよい。キットが、上述のまたは関連する構成成分のいずれかを備える2つ以上の容器を備えることができることが認められよう。例えば、キットのある特定のパーツは、冷蔵を必要とし得る一方、他のパーツは、室温で貯蔵されてよい。よって、本明細書において、キットは、その中に含有された構成成分が一緒に使用されることを企図しつつ、1つまたは複数の実体によって別々の容器において販売される構成成分を備える。
(実施例1)
不均一ナノ粒子の産生
A.遺伝子合成およびベクター構築
本研究において使用された全遺伝子は、ヒトコドン最適化された。ヘリコバクター・ピロリ−ウシガエルハイブリッドフェリチンをコードする遺伝子は、ウシガエル(Rana
catesbeiana)フェリチン低次(lower)サブユニット(UniProt:P07797、潜在的N−グリコシル化部位を消失させるために残基8に点突然変異(N8Q)を有する)の残基2〜9を、H.ピロリ非ヘムフェリチン(UniProt:Q9ZLI1、残基3〜167)に融合することにより構築された。このH.ピロリ非ヘムフェリチン(UniProt:Q9ZLI1、残基3〜167)は、その残基7(I7E)および残基19(N19Q)に、それぞれ、ウシガエルフェリチンの6Rと塩橋を作
製するため、および、潜在的N−グリコシル化部位を消失させるために突然変異を有していた。一部の事例において、H.ピロリフェリチンのカルボキシル末端に余分なGS残基が存在した。分泌されるエンカプスリン遺伝子は、ヒトCD5シグナルを、サーモトガ(Termotoga)・マリティマエンカプスリン(UniProt:Q9WZP2、残基1〜264)に融合することにより構築された。HA RBD(残基56〜264、H3ナンバリング方式)をコードする遺伝子は、適正なプラスミドから合成または増幅された。一部の事例において、HAのシアル酸結合特性を消失させるために、Y98F突然変異が導入され、HA RBDとナノ粒子スキャフォールドとの間の接合部における潜在的立体的衝突を回避するために、F/K264A突然変異が導入された。これらの断片は、修飾されたウシプロラクチンシグナル配列(bPRL:MDSKGSSQKG SRLLLLLVVS NLLLPQGVLA)の下流且つハイブリッドフェリチンの上流にSGリンカーと共に融合されて、HA RBD−フェリチン遺伝子を生じた。HA RBD−エンカプスリン遺伝子を構築するために、gp350断片は、エンカプスリンの上流にSGリンカーと共に融合された。HA RBD−チクングニアウイルス様粒子(CHIKVLP)を構築するために、HA RBD遺伝子断片(残基59〜264、H3ナンバリング方式)が増幅され、エンベロープE3およびE2の間のフーリン切断ループに挿入された。HA RBD挿入およびフーリン切断に適応させるために、E3に3個のアミノ酸欠失(E3残基58〜60、SPH)およびE2に4個のアミノ酸欠失(E2残基1〜4、STKD)が存在した。次に、タンパク質産生のため、CMV/RまたはCMV/R 8κb哺乳類発現ベクターへと全遺伝子がクローニングされた。
発現ベクターは、それぞれ293fectinまたはExpiFectamine 293トランスフェクション試薬(ライフテクノロジーズ(Life technologies))を使用して、FreeStyle 293FまたはExpi293F細胞(ライフテクノロジーズ(Life technologies))へと一過的にトランスフェクトされた。コトランスフェクションのため、等モル量の2〜8種の異なるプラスミドが混合された(総DNA量は、全てのトランスフェクションについて一定)。トランスフェクション4日後に、培養上清が回収され、清澄化された。HA RBD−フェリチンおよびHA RBD−エンカプスリンナノ粒子は、Q Sepharose HP(ジー・イー・ヘルスケア(GE Healthcare))を使用したイオン交換クロマトグラフィーと、続くPBS中でのSuperose 6 10/300 GLカラム(ジー・イー・ヘルスケア(GE Healthcare))によるサイズ排除クロマトグラフィーよって精製された。HA RBD−CHIKVLPは、Opriprep(シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich))を使用した超遠心分離により精製された。簡潔に説明すると、清澄化された培養上清は、1mlのOptiprepの上にオーバーレイされ、SW 32 Tiローターにおいて50,000rcfで90分間スピンされた。スピン後に、底2mlが収集され、完全に混合されて、1:1のOptiprep/濃縮上清混合物が作製され、NVT 100ローターにおいて360,000rcfで3時間再度スピンされた。HA RBD−CHIKVLPに対応するバンドが収集され、PBS中でのSephacryl S−500 16/60 HRカラム(ジー・イー・ヘルスケア(GE Healthcare))によってさらに精製された。
パート(B)で精製されたナノ粒子は、ネガティブ染色EMによって解析された。簡潔に説明すると、約50μg ml−1の試料は、新鮮にグロー放電炭素コーティングされたグリッドに吸着され、PBSでリンスされ、0.75%ギ酸ウラニル溶液で染色された。画像は、Eagle CCDカメラを備えるFEI T20顕微鏡において記録された。これらの解析の結果は、図3および図4に示されている。
インフルエンザHAタンパク質RBDを発現する精製されたナノ粒子の免疫沈降解析
NC99、CA09またはその両方(CoAsmbl 2)由来のRBDを発現するHA RBD−ナノ粒子が、実施例1に記載されている通りに調製および精製された。4マイクログラムの精製されたRBD−ナノ粒子は、4μgの抗NC99(3u−u)、抗パンデミックH1N1 HA(2D1)または抗HAステム部(C179)モノクローナル抗体のいずれかと30分間室温でインキュベートされた。次に、プロテインGコンジュゲートされた磁気ビーズを使用して、免疫複合体が捕捉され、複合体は、0.01%Tween 20を含有するPBSで完全に洗浄された。洗浄されたペレットは、還元剤なしの20μlのレムリ(Laemmli)バッファーに再懸濁され、SDS−PAGEにおいて解析された。5マイクログラムの各タンパク質がロードされた。NC99、A/ニューカレドニア/20/1999;CA09、A/カリフォルニア/04/2009;WS33、A/ウィルソン・スミス/1933;AB48、A/アルバニー/4835/1948;BR07、A/ブリスベン/59/2007;IA43、A/アイオワ/1943;HK77、A/香港/117/1977;FM47、A/フォート・モンマス/1/1947。これらの解析の結果は、図5および図6に示されている。
精製されたナノ粒子を使用したマウスの免疫化
中和免疫応答を誘発する、精製された一価、混合型または不均一ナノ粒子を備える組成物の能力が、マウスにおいて検査された。6〜8週齢のBALB/cマウスは、9群(N=5)に分けられた。シグマ・アジュバント・システム(SAS)の存在下、0および3週目に、各群に、2μgのa)一価(すなわち、単一のHA RBDを発現する)ナノ粒子、b)様々な一価ナノ粒子の混合物またはc)示されている共集合されたナノ粒子のいずれかを備える組成物が投与された。投与された免疫原および投薬スケジュールは、下の表3に示されている。
一価ナノ粒子、混合された一価ナノ粒子または多価共集合されたナノ粒子を使用した、免疫応答の幅の解析
0週目および再度3週目に、マウス(N=5)は、NC99もしくはCA09に対する一価ナノ粒子、混合されたナノ粒子(Admix 4)または多価ナノ粒子(CoAsmbl 4またはCoAsmbl 8)のいずれかにより免疫化された(N=5)。2回目の免疫化の2〜3週間後に、各マウスから血清が収集され、18種のH1N1ウイルスのパネルを使用したHAIアッセイによって血清が解析された。その結果得られる力価は、ヒートマップとして図9に示されている。
HA RBD−ナノ粒子免疫化マウスにおける末梢細胞におけるHA特異的、交差反応
性B細胞の検出
0、3および20週目に、マウス(N=5)は、NC99もしくはCA09に対する一価ナノ粒子、混合されたナノ粒子(Admix 2、Admix 4またはAdmix 6)または多価ナノ粒子(CoAsmbl 2、CoAsmbl 4、CoAsmbl 6またはCoAsmbl 8)のいずれかにより免疫化された。3回目の免疫化の10日後に、各マウスから末梢血が収集され、NC99およびCA09 HAプローブを使用したフローサイトメーターによって白血球細胞が単離および解析された。生きている非T、非マクロファージ(mactophage)、IgD陰性、シングレットメモリーB細胞がゲーティングされ、NC99およびCA09 HAの両方に対して陽性な細胞集団(メモリーB細胞のパーセンテージ)が定量化された。ゲーティング戦略および異なる免疫化群にわたるHA二重陽性細胞のその結果得られる頻度は、図10および図11に示されている。
NC99/CA09交差反応性B細胞頻度および共集合されたRDP−ナノ粒子の抗原性不均一性の相関
免疫化された動物におけるHA二重陽性細胞の頻度および共集合された免疫原の抗原価の間の関係性が、ピアソン積率相関解析によって試験された。この関係性は、図12におけるグラフによって例証されている。
(実施例7)
共集合されたHA RBD−ナノ粒子によるワクチン接種によって誘発される中和幅
マウスは、上の表3に示すスケジュールに従って共集合されたナノ粒子によりワクチン接種された。最終免疫化の10日後に、血清が収集され、様々なH1N1ウイルス系統由来のHAおよびNAを発現する偽型レンチウイルスを中和するその能力について検査された。これらのアッセイから得られた血清中和力価は、下の表4に示されている。
単離された抗HAモノクローナル抗体の中和幅
実施例7におけるマウス#8441から得られたB細胞は、ベイトとして蛍光標識されたHAプローブを使用して選別された。次に、抗体重鎖および軽鎖の可変領域をコードする遺伝子が、単一のB細胞から増幅され、配列決定され、抗体としてコードされたタンパク質を発現するために適正な骨格ベクター(マウスIgG2a重鎖およびカッパー軽鎖骨格)へとクローニングされた。再構築された抗体ベクターが、293−Freestyle発現系(ライフテクノロジーズ(Life technologies))における一
過的トランスフェクションのために使用され、プロテインA樹脂を使用した親和性カラム精製によりIgGが精製された。その結果得られる抗体は、441D6と称された。441D6の中和IC50力価は、偽型ウイルスが様々なH1N1ウイルス系統由来のHAおよびNAを発現するレンチウイルス偽型中和アッセイによって決定された。モノクローナル抗体CH65(抗HA受容体結合部位)およびFI6v3(抗HAステム部領域)が対照として使用された。NT=検査されず。これらのアッセイから得られた中和力価は、下の表5に示されている。
(H1N1))が、1.5倍過剰量のFab 441D6とインキュベートされ、サイズ排除カラムクロマトグラフィーによって複合体が精製された。次に、ネガティブ染色電子顕微鏡実験において、精製されたHA−Fab複合体が使用された。およそ9,000個の粒子が三次元再構築に使用され、最終モデルの計算された分解能は、ほぼ18.5Åであった。HAおよびFabモデルは、EM密度においてドッキングされた(下)。その結果得られる三次元モデルは、図13に示されている。
Claims (13)
- 融合タンパク質を備えるナノ粒子であって、前記ナノ粒子の表面が、少なくとも2つの感染性病原体由来の対応するタンパク質の免疫原性部分を呈示し、前記少なくとも2つの感染性病原体が、同じ分類学上の科内の異なる対応する分類群に由来するナノ粒子。
- 各融合タンパク質が、感染性病原体由来のタンパク質の少なくとも1個の免疫原性部分に接続された自己集合する単量体サブユニットの少なくとも一部分を備える、請求項1に記載のナノ粒子。
- 第1の融合タンパク質および第2の融合タンパク質を備えるナノ粒子であって、各融合タンパク質が、感染性病原体由来のタンパク質の少なくとも1個の免疫原性部分に接続された自己集合する単量体サブユニットの少なくとも一部分を備え、
前記第1の融合タンパク質の前記免疫原性部分が、第1の感染性病原体由来のタンパク質に由来し、
前記第2の融合タンパク質の前記免疫原性部分が、第2の感染性病原体由来のタンパク質に由来し、
前記第1および第2の感染性病原体由来の前記タンパク質が、対応するタンパク質であり、
前記第1および第2の感染性病原体が、同じ分類学上の科内の異なる対応する分類群に由来するナノ粒子。 - 前記対応する分類群が、属、型、亜型または種である、請求項1、2または3に記載のナノ粒子。
- 前記単量体サブユニットが、単量体フェリチンサブユニットタンパク質、単量体エンカプスリンタンパク質、単量体03−33タンパク質、単量体SORタンパク質、単量体LSタンパク質、単量体PDCタンパク質、およびチクングニアウイルス構造ポリタンパク質からなる群から選択される、請求項2または3に記載のナノ粒子。
- 前記感染性病原体が、ウイルスである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記感染性病原体が、インフルエンザウイルスである、請求項6に記載のナノ粒子。
- 前記対応するタンパク質が、インフルエンザ赤血球凝集素(HA)タンパク質である、請求項7に記載のナノ粒子。
- 前記ナノ粒子が、前記少なくとも2つの感染性病原体の前記分類学上の科由来の少なくとも第3の感染性病原体に対する広範な中和抗体の産生を誘発し、前記第3の感染性病原体が、前記免疫原性部分が得られた前記少なくとも2つの感染性病原体の分類群とは異なる分類群に由来する、請求項1に記載のナノ粒子。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のナノ粒子を産生するための方法であって、前記融合タンパク質をコードする1つまたは複数の核酸分子を細胞に導入する工程と、前記コードされたタンパク質の発現およびナノ粒子の形成に適した条件下で、前記細胞をインキュベートする工程とを備える方法。
- 同じ分類学上の科由来の感染性病原体に対し個体をワクチン接種するための医薬の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載のナノ粒子または請求項10に記載の方法
に従って産生されたナノ粒子の使用。 - 配列番号97、配列番号100、配列番号103、配列番号106、配列番号109、配列番号112、配列番号115、配列番号118、配列番号121、配列番号124、配列番号127、配列番号130、配列番号133、配列番号136、配列番号139、配列番号142、配列番号145、配列番号148、配列番号151、配列番号154、配列番号157、配列番号160、配列番号163、配列番号166、配列番号169、配列番号172、配列番号175、配列番号178、配列番号181、配列番号184、配列番号187および配列番号190からなる群から選択される配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を備える融合タンパク質。
- 請求項12に記載の融合タンパク質をコードする核酸配列を備える核酸分子。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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