JP2018193380A - 卵巣癌の治療のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
「抗血管新生剤」又は「血管新生阻害剤」は、直接に又は間接にのいずれかで血管新生、脈管形成、又は望ましくない血管透過性を抑制する低分子物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、分離タンパク質、組換タンパク質、抗体、又はコンジュゲート若しくはそれの融合タンパク質を指す。抗血管新生剤は血管新生因子又はそのレセプターと結合しその血管新生作用をブロックする薬剤を含むということが理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、本明細書の至る所に定義されているか又は当技術分野で周知であるような血管新生物質に対する抗体又は他の拮抗薬であり、例えば、限定されないが、VEGF−AまたはVEGF−Aレセプター(例えば、KDRレセプター又はFlt−1レセプター)に対する抗体、VEGFトラップ、Gleevec(登録商標)(メシル酸イマチニブ)等の抗PDGFR阻害剤である。抗血管新生剤はまた天然の血管新生阻害剤、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチン等も含む。例えば、Klagsbrun と D’Amore,Annu.Rev.Physiol.,53:217−39(1991);Streit と Detmar,Oncogene,22:3172−3179(2003)(例えば, 悪性黒色腫における抗血管新生療法をリストアップしている表3); Ferrara と Alitalo,Nature Medicine 5:1359−1364(1999);Tonini 等,Oncogene,22:6549−6556(2003)(例えば、既知の抗血管新生因子をリストアップしている表2); 及び Sato.Int.J.Clin.Oncol.,8:200−206(2003)(例えば、臨床試験において用いられている抗血管新生剤をリストアップしている表1)を参照。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。幾つかのキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号、及び Morrison 他,Proc.Natl.Acad. Sci.USA,81:6851−6855(1984)に記載されている。一実施例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる実施例において、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
幾つかの実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で周知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、van Dijk と van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001) 及び Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008) に概して記述されている。
本発明の抗体は、所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法が、例えば、Hoogenboom 等、Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien 等,編,Human Press,Totowa,NJ,2001)で概観されており、また例えば、McCafferty 等,Nature 348:552−554;Clackson 等,Nature 352:624−628(1991);Marks 等,J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks と Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,編,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu 等,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Lee 等,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004); Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);及び Lee 等,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)に更に記載されている。
VEGF抗体の生産のために用いられるVEGF抗原は、例えば、VEGF165 分子、及びVEGFの他のアイソフォーム、又は所望のエピトープを含むそれのフラグメントでありうる。一つの実施態様において、所望のエピトープは、ベバシズマブによって認識されるものであり、それは、ハイブリドーマATCC HB 10709によって産生される抗VEGFモノクローナル抗体A.4.6.1と同じエピトープに結合する(本明細書中で定義されているエピトープA.4.6.1として知られている)。本発明の抗VEGF抗体を作製するために役立つ他の形態のVEGFは、当業者に明らかであろう。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR.(配列番号:1)
及び以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (配列番号:2)
2つの最も良く特徴付けられたVEGFレセプターは、VEGFR1(別名Flt−1)及びVEGFR2(別名マウスホモログのKDR及びFLK−1)である。各VEGFファミリーメンバーの各レセプターの特異性は変化するが、VEGF−AはFlt−1及びKDRの両方に結合する。Flt−1及びKDRの両方が、レセプターチロシンキナーゼ(RTK)のファミリーに属する。RTKは、多様な生物学的活性を持った膜貫通レセプターの大きなファミリーを含む。少なくとも19個の別個のRTKサブファミリーが同定された。レセプターチロシンキナーゼ(RTK)のファミリーは、種々の細胞型の増殖及び分化にとって重要なレセプターを含む (Yarden と Ullrich (1988) Ann. Rev. Biochem. 57:433-478; Ullrich と Schlessinger (1990) Cell 61:243-254)。RTKの固有の機能はリガンド結合で活性化され、それはレセプター及び多数の細胞基質のリン酸化を生じ、次に種々の細胞反応を生ずる(Ullrich & Schlessinger (1990) Cell 61:203-212)。このように、レセプターチロシンキナーゼを介するシグナル伝達は、特異的増殖因子(リガンド)との細胞外相互作用によって開始され、通常、続いて、レセプターの二量体化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激及びレセプタートランスリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が生成され、適切な細胞応答を容易にするある範囲の細胞質内シグナル伝達分子との複合体の形成をもたらす。(例えば細胞分裂、分化、代謝効果、細胞外微小環境の変化)Schlessinger と Ullrich(1992)Neuron 9:1−20を参照。構造的には、Flt-1とKDRの両方共、細胞外ドメインに7個の免疫グロブリン様ドメイン、単一の膜貫通領域、及びキナーゼインサートドメインによって中断されているコンセンサスチロシンキナーゼ配列を有している。Matthews等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:9026−9030;Terman等(1991)Oncogene 6:1677−1683。細胞外ドメインはVEGFの結合に関与しており、細胞内ドメインはシグナル伝達に関与している。
本発明は、腫瘍増殖を維持する栄養分の供給に必要な腫瘍血管の発達を阻害することを目的とした新規な癌治療戦略である抗血管新生療法を含む。血管新生は、原発腫瘍の増殖および転移の両方に関与しているので、本発明によって提供される抗血管新生治療は、原発部位での腫瘍の新生物性増殖を阻害し二次部位での腫瘍の転移を防止することができ、従って、他の治療薬による腫瘍の攻撃を可能にする。
本発明は、抗VEGF抗体と1つ又はそれ以上の更なる抗癌療法との併用の使用又は組成物を特徴とする。抗癌療法の例としては、限定されないが、手術、放射線療法、生物療法、免疫療法、化学療法、又はこれらの治療法の併用が含まれる。加えて、細胞毒性薬、抗血管新生及び抗増殖剤は、抗VEGF抗体と併用して使用することができる。
本発明は良好な医療行為に合致した方法で処方され、投薬され、投与されるであろう。この観点において考慮すべき要因は、治療されている特定の障害、治療されている特定の被験体、個々の被験体の臨床症状、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医師が知る他の要因を包含する。投与されるべき本発明の「治療有効量」は、そのような考慮によって決定されるであろうし、また、癌を防ぎ、改善し、又は治療し、又は安定化させるため;増悪までの時間(無増悪生存期間)を延長する、又は、腫瘍、休眠腫瘍又は微小転移の発生又は再発を治療する又は防ぐために必要な最小量である。VEGF特異拮抗薬は、必要ではないが任意で、癌又は癌になるリスクを予防又は治療するために現在使用されている一つ又はそれ以上の薬剤と併用して処方される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するVEGF特異拮抗薬の量、障害又は治療の種類、及び上で論じた他の要因に依存する。これらは、従来と同じ用量でかつ上記で用いられた投与経路により、又は従来用いられた用量の約1%から99%で、一般的に使用される。
本発明に従って使用される本明細書に記載の抗体の治療用製剤は、所望の程度の純度を有する抗体と任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定化剤 (Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A. 編 (1980)) とを凍結乾燥製剤又は水性溶液の形態で混合することによって保管用に調製される。 許容される担体、賦形剤、又は安定化剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、そしてこれには、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のような緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及び m−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はTWEEN(登録商標), PLURONICS(登録商標)又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。凍結乾燥抗VEGF抗体製剤が、国際公開第97/04801号に記載されており、出典明示により本明細書に援用される。
本明細書で提供される任意の方法、用法及び組成物の主要な利点は、著しい毒性又は副作用を引き起こさずにヒト被験体に著しい抗癌効果を生ずる能力であり、その結果、被験体は治療全体から利益を得た。任意の方法、用法、又は組成物の一実施態様において、安全プロフィールは以前のベバシズマブ第三相試験と同等である。本発明の治療の効果は、限定されないが、腫瘍退縮、腫瘍重量又は大きさの縮小、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全体的な奏効率、応答期間、及び生活の質を含む癌治療を評価する際に一般に用いられる様々なエンドポイントにより評価することができる。
本発明の他の実施態様では、上記の疾患の治療に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器、ラベル及び添付文書を含む。適切な容器は、例として、ボトル、バイアル、シリンジ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、症状を治療するために有効な組成物を保持しており、かつ無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針により突き通すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は、抗VEGF抗体である。容器上又はそれに伴うラベルは、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。製造品は、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の、薬学的に許容されるバッファーを含む第二の容器を更に含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の立場から望まれる他の物質を更に含んでもよい。加えて、製造品は、例えば、抗VEGF抗体組成物及び化学療法剤、例えば、パクリタキセル、トポテカン又はPLD又はその組合せを被験体に投与することを組成物の使用者に指示することを含む使用説明書の付いた添付文書を含む。添付文書は、実施例1で見出された結果の幾つか又は全てを任意に含んでよい。
a. 4週毎に1日目、8日目、15日目、及び22日目に1時間の静脈内注入としてパクリタキセル80mg/m2。
b. 4週毎に1日目、8日目、及び15日目に30分の静脈内注入としてトポテカン4mg/m2。あるいは、1.25mg/m2の服用量を3週毎に1日目から5日目に30分にわたり投与することができる。
c. 4週毎に1日目だけ1mg/分の静脈内注入としてペグ化リポソームドキソルビシン40mg/m2。サイクル1の後、薬剤は1時間注入として送り込むことができる。
18歳以上の患者及び組織学的に確認され記録された疾患以下の組織学的な型が適格である:腺癌NOS;明細胞腺癌;類子宮内膜腺癌;悪性ブレンナー腫瘍;混合型上皮癌;粘液性腺癌;漿液性腺癌;移行上皮癌;未分化癌。
関連する癌:以前の白金治療に対して難治性であった疾患を有する患者。難治性疾患は、先行する白金治療中に病状悪化した患者と定義される;悪性ミュラー管混合腫瘍を含む非上皮性;低悪性度の卵巣腫瘍(すなわち境界腫瘍);登録から5年以内の他の臨床的に活性な悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に管理された基底細胞癌又は皮膚の扁平上皮癌又は頸部上皮内癌若しくは乳癌などの、転移又は死亡のリスクが無視できる腫瘍は除く。
不十分な骨髄機能:例えば、ANC:<1.5X109/l、又は血小板数<100X109/l、又はヘモグロビン<9g/dl。ヘモグロビン値>9g/dlを維持するために、患者は輸血される場合もある。除外はまた、不十分な凝固パラメータも含む:aPTT>1.5X ULN(ヘパリン治療を受けている患者は、aPTTが1.5−2.5X ULNでなければならない。)、又はINR>1.5。(抗凝固薬(ワルファリンなど)を投与されている患者において、INRは、1日から4日の間を空けて2回の連続検査で2.0から3.0の間でなければならない。除外は、次のように定義される不十分な肝機能を含む:血清(総)ビリルビン>1.5X施設ULN;アルカリフォスファターゼ、AST/SGOT 又は ALT/SGPT>2.5X ULN(又は、肝臓転移がある場合は5X ULN )。除外は、次のように定義される不十分な腎機能を含む。トポテカンで治療されることが意図されている患者について、血清クレアチニン>2.0mg/dl若しくは >177μmol/l 又は計算されたクレアチニンクリアランス <40ml/分(CockroftとGaultの式による);又はタンパク尿試験紙 >2+ 。基準試験紙分析でタンパク尿 ≧2+ である患者は、24時間採尿を受けるべきであり、24時間尿中のタンパク質が ≦1g であることを証明しなければならない。あるいは、ローカル基準に従って、タンパク尿試験を行うことができる。
標準的な医学療法で適切に治療されない場合には、癌との関連はないCNS疾患の身体的/神経学的検査に関する病歴又は証拠(例えば、管理されていない発作);症候性のCNS転移;パクリタキセルを受けるように計画された患者について先在する末梢神経障害 ≧CTC グレード 2;妊娠中または授乳中の女性。研究治療開始前7日以内又は14日以内で評価される血清妊娠試験(研究治療開始前7日以内での妊娠確認尿検査を伴う);研究中及び研究薬物治療の最後の投薬後6ヶ月間ホルモン性の又は非ホルモン性の効果の高い避妊手段(すなわち子宮内避妊具)を用いていない出産可能性のある女性(最後の月経後2年未満であり、外科的に不妊ではないと定義される);初回研究治療前6ヶ月以内の血栓性又は出血性疾患の病歴又は証拠;脳血管障害(CVA)/発作又は一過性脳虚血発作(TIA)又は、くも膜下出血;管理されていない高血圧(降圧治療にもかかわらず、持続性収縮期 >150mmHg 及び/又は拡張期 >100mmHg )又は臨床上重要な(すなわち活性な)心血管疾患で、初回の研究治療前6ヶ月以内の心筋梗塞又は不安定狭心症、又はニューヨーク心臓協会(NYHA)グレード2又は重大なうっ血性心不全(CHF)又は薬物治療を必要とする深刻な不整脈(心房細動又は発作性上室頻拍を除く)又は末梢血管疾患グレード3超(すなわち症候性であり、日々の生活の活動に支障を及ぼし、修復又は修正が必要である)を含む。除外はまた、MUGA/ECHOによって定義される機関の正常下限未満の左室駆出分画(ペグ化リポソームドキソルビシンで治療することが意図されている患者にのみ適用される);腹瘻、消化管穿孔又は腹腔内膿瘍の原疾患及び病歴に関連した半閉塞性疾患を含む腸閉塞の病歴を含む。内診による直腸S状部の併発若しくはCTスキャンでの腸の併発の証拠又は腸閉塞の臨床症状;非治癒性の創傷、潰瘍又は骨折;研究登録時に静脈内抗生物質及び/又は入院を必要とする重大で活発な感染症;任意の研究薬剤又は賦形剤に対する既知の過敏症;任意の他の医学的状態の証拠(精神病、消化性潰瘍、その他)、計画された治療を妨げ、患者コンプライアンスに影響を及ぼし、又は治療に関連した合併症からの高い危険に患者をさらす可能性のある身体検査又は検査所見。
適格な患者は、4サイクル以上の白金系療法後の進行が6ヶ月以内である卵巣癌(RECIST1.0により測定可能又は評価可能)を有していた。難治性の卵巣癌であるか、腸閉塞の病歴があるか、又は以前に2回より多い抗癌レジメンを受けている患者は不適格であった。化学療法の選択(ペグ化リポソームドキソルビシン[PLD]、トポテカン[TOP]又は毎週のパクリタキセル[PAC])の後に、患者は、増悪、容認できない毒性又は同意の撤回までの化学療法単独又はベバシズマブ(化学療法に依存して、2週毎に10mg/kg又は3週毎に15mg/kg)との併用のいずれかに無作為化された。化学療法単独群の患者は、増悪時にベバシズマブ単独療法に移ることができた。第一のエンドポイントは、RECISTによるPFSであった。第二のエンドポイントは、奏効率(ORR)、全生存期間、安全性及び生活の質を含んでいた。計画は、PFS中央値が化学療法では4.0ヶ月、化学療法とベバシズマブとの併用では5.7ヶ月であることを仮定して、247個のイベントの後、両側ログランク検定、α=0.05でPFSハザード比(HR)が0.7であることを発見するための80%の力を提供した。IDMCにより提案されたように、標本サイズが増やされた;361人中291人の患者におけるイベントの後に主要な分析が計画された。
Claims (47)
- 患者に有効量の抗VEGF抗体及び化学療法剤を投与することを含む、白金抵抗性卵巣癌と診断された患者を治療する方法であって、前記患者は以前に2回またはそれより少ない抗癌レジメンを受けており、前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記治療は前記患者の無増悪生存期間の中央値を延長する方法。
- 前記白金抵抗性卵巣癌が、上皮性卵巣癌(EOC)、卵管癌(FTC)又は原発性腹膜癌(PPC)である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は以前の白金治療に対して難治性ではない、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、RECIST1.0に従って測定可能な疾患又はGCIG基準に従ってCA−125評価可能な疾患を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者のECOGパフォーマンスステータスが0−2である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の余命が少なくとも12週間である、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、パクリタキセル、トポテカン又はペグ化リポソームドキソルビシン(PLD)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記パクリタキセルの前記有効量は、4週毎に1、8、15及び22日目に1時間の静脈注入として80mg/m2で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記トポテカンの前記有効量は、4週毎に1、8及び15日目に30分の静脈注入として4mg/m2で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記トポテカンの前記有効量は、3週毎に1日目から5日目まで30分の静脈注入として1.25mg/m2で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記PLDの前記有効量は、4週毎に1日目のみ1mg/分の静脈注入として、その後は1時間の注入として、40mg/m2で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体がA4.6.1エピトープと結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体は可変重鎖(VH)及び可変軽鎖(VL)を含み、前記VHは配列番号:2のアミノ酸配列を有し、前記VLは配列番号:1のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体の前記有効量は、2週毎に静脈内に10mg/kgである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体の前記有効量は、3週毎に静脈内に15mg/kgである、請求項10に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体の前記有効量は、初回は90分にわたって静脈内に投与され、2回目以降は60分にわたって注入され、その後30分にわたって注入される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体の前記有効量は、初回は90分にわたって静脈内に投与され、2回目以降は60分にわたって注入され、その後30分にわたって注入される、請求項16に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が前記患者に初回サイクルで最初に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体のそれ以降の投与が、前記化学療法剤の前又は後のいずれかである、請求項19に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が前記化学療法剤と同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、無増悪生存期間の中央値が約3ヶ月延長され、ハザード比(HR)が0.48に等しい、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、無増悪生存期間の中央値が少なくとも3ヶ月又はそれ以上延長され、ハザード比(HR)が0.48に等しい、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、無増悪生存期間の中央値が約3ヶ月延長され、ハザード比(HR)が約0.32から約0.57までである、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、無増悪生存期間の中央値が少なくとも3ヶ月又はそれ以上延長され、ハザード比(HR)が約0.32から約0.57までである、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が65歳未満である、請求項22から25の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者が65歳に等しいか又はそれ以上である、請求項22から25の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者は白金無投薬期間(PFI)が3ヶ月未満である、請求項22から25の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者はPFIが3ヶ月から6ヶ月までである、請求項22から25の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者は腹部の腹水を有する、請求項22から25の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者は腹部の腹水を有しない、請求項22から25の何れか一項に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記治療法は前記患者の奏効率(ORR)を更に改善する、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記ORRが少なくとも1.5倍改善される、請求項32に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記ORRが少なくとも2倍改善される、請求項32に記載の方法。
- 前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記ORRが約30.9%に改善される、請求項32に記載の方法。
- 前記化学療法剤はパクリタキセルであり、更に、前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記患者の無増悪生存期間の中央値は少なくとも6ヶ月又はそれ以上延長され、ハザード比(HR)は約0.46である、請求項25に記載の方法。
- 前記化学療法剤はペグ化リポソームドキソルビシン(PLD)であり、更に、前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記患者の無増悪生存期間の中央値は少なくとも2ヶ月又はそれ以上延長され、ハザード比は約0.57である、請求項24に記載の方法。
- 前記化学療法剤はトポテカンであり、更に、前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記患者の無増悪生存期間の中央値は少なくとも3ヶ月又はそれ以上延長され、ハザード比(HR)は約0.32である、請求項25に記載の方法。
- 前記化学療法剤がパクリタキセルである、請求項33に記載の方法。
- 前記化学療法剤がペグ化リポソームドキソルビシン(PLD)である、請求項33に記載の方法。
- 前記化学療法剤がトポテカンである、請求項34に記載の方法。
- 本質的にエピトープA4.6.1に結合する抗VEGF抗体、化学療法剤、及び白金抵抗性卵巣癌と診断された患者に有効量の抗VEGF抗体及び化学療法剤を投与することを含む前記患者を治療するための説明書きを伴った添付文書又はラベルを含むキットであって、前記患者は2回またはそれより少ない抗癌レジメンを以前に受けており、また前記治療は、前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記患者の無増悪生存期間の中央値を延長するキット。
- 前記白金抵抗性卵巣癌は、上皮性卵巣癌(EOC)、卵管癌(FTC)又は原発性腹膜癌(PPC)である、請求項42に記載のキット。
- 前記抗VEGF抗体はベバシズマブであり、前記化学療法剤はパクリタキセル、トポテカン又はペグ化リポソームドキソルビシン(PLD)からなる群から選択される、請求項42に記載のキット。
- 患者における白金抵抗性卵巣癌を治療するために、本質的にエピトープA4.6.1に結合する抗VEGF抗体及び化学療法剤の投与を促進する方法であって、前記促進は書類によってなる方法。
- 前記抗VEGF抗体はベバシズマブであり、前記化学療法剤はパクリタキセル、トポテカン又はペグ化リポソームドキソルビシン(PLD)からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記書類は、前記抗VEGF抗体及び前記化学療法剤の市販製剤に伴う添付文書又はラベルである、請求項45に記載の方法。
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