JP2018171452A - 血液の加工 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2008年12月23日出願の米国特許仮出願第61/140,196号の優先権による利益を主張する。
本発明は、一般に、血液加工のための方法及び機器、より詳細には、白血球除去療法のための方法及び装置に関する。
及び精製)は、現在、アフェレーシス機の装置とは別個の装置を使用して、患者−非接続様式で同時に行われる。この目的に使用される装置には、例えばBaxter Isolex 300i及びMiltenyi CliniMACSが挙げられ、これらは細胞表面上の特定のリガンド(CD34−両方の装置、CD133−Miltenyi)に基づいてPBPCを豊富化する。Gambro COBE 2991 Blood Cell
Processor又はBaxter CytoMate(商標)Cell Washing System等の他の独立型装置は、多くの場合、細胞を洗浄し、濃縮し、又は適切な増殖若しくは注入培地内に配置するのに使用される。
操作コストが有意に低減され、製品の一貫性が確実となる。単一の装置内の単一の位置内で行われるアフェレーシス手順を可能にすることにより、産物の損傷又は損失の危険性も低減する。
a)収集:関心対象の標的細胞集団を含有するバルク単核血液細胞集団の白血球除去療法による収集を行い、同時に
b)豊富化:バルク単核血液細胞集団から、標的細胞集団を豊富化する
細胞集団を患者に返却してもよい。
を含む、血液を加工する方法300を高いレベルで示す。図3に示されていないが、工程312〜316は反復して実行されてもよい。方法300は、場合により、工程320〜326(図3で破線のボックスで示す)のうちの1つ以上を含んでもよい。同様に、これらの工程320〜326のうちの1つ以上は反復して実行されてもよい(図3に示さず)。方法300の工程が連続して特定の順序で実行されているように示されているが、方法300は、特定の順序の連続加工、又はそれらのいくつかは任意である全部の工程が実行されることに限定されない。当業者は、本開示に照らして、工程の順序付けを変更し得ることを理解するであろう。更に、1つ以上の工程を並行して実行してもよい。例えば、工程312〜316を並行して実行してもよい。また更に、工程326を工程314及び316と並行して実行してもよい。以下に、血液を加工する方法300をより詳細に説明する。
1つ以上を含む修飾を含んでもよい。修飾工程320は、細胞表面受容体の架橋、照射、並びにサイトカイン、ケモカイン、抗原刺激、ホルモン、薬物、圧力及び加熱のうちの少なくとも1つを用いた処理により達成される修飾を含んでもよい。照射は、γ、β、α、及び光放射のうちの少なくとも1つであってもよい。光放射は、紫外線A(UVA)、紫外線B(UVB)及び可視光のうちの少なくとも1つであってもよい。代替的に、修飾工程320は、標的細胞の少なくとも一部への遺伝子材料の移入及び形質導入の一方により達成される遺伝子修飾を含んでもよい。遺伝子材料の移入は、電気穿孔及びリポフェクションの一方によるものであってもよい。遺伝子材料の形質導入は、ウイルスベクター形質導入によるものであってもよい。更なる別の代替物において、修飾工程320は、細胞毒性Tリンパ球(CTL)活性化、T調節細胞(Treg)活性化、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)から保護された遺伝子修飾血液細胞のうちの少なくとも1つを含む修飾を含んでもよい。
図4は、患者450からの同時の細胞収集410、標的細胞豊富化420、及び非標的細胞返却452(全て、円402内に示す)の方法440を高いレベルで示す。豊富化標的細胞430は、研究/試験462、470のためにオフラインで使用され、又は廃棄482されてもよい。代替的に、豊富化標的細胞430、462は、標的細胞を後の時間に患者450に注入464するために修飾される。この態様は、閉鎖ループでの、同時の細胞収集410、標的細胞豊富化420、及び患者450に対する非標的細胞の返却452を包含する。白血球除去療法による収集工程410では、単核細胞集団を得る。標的細胞のオンライン豊富化工程420が実行される。非標的細胞が患者450に返却452される。豊富化標的細胞430はオフラインで使用されてもよく、また場合により研究、試験等470のために修飾され、又は後の時間に患者450に標的細胞が注入464されてもよい。標的細胞462は、修飾され、又は修飾されずに使用されてもよい。細胞はまた廃棄482されてもよい。標的細胞が修飾されて患者に返却464される状況では、非標的細胞452は必ずしも患者450に戻されない。同時の細胞収集410、標的細胞豊富化420及びオフラインでの細胞修飾からなるプロセス400は、例えば標的細胞の所定の数に到達する迄、必要に応じて多数反復されてもよい。標的細胞豊富化420は1つ又は数個の細胞タイプのためであってもよい。標的細胞修飾は、1つ又は数個の細胞タイプのためであってもよい。閉鎖ループは細胞収集410及び細胞返却452の時間に患者450に接続される。
図5は、患者550からの同時の細胞収集510、標的細胞豊富化520、及び標的細胞552の患者550への返却の、方法500を高いレベルで示す。次に、豊富化された非標的細胞530は、修飾され、又は修飾されずに、研究/試験562、570のためにオフラインで使用され、又は廃棄される582。再度、白血球除去療法による収集工程510では、単核細胞集団を得る。標的細胞のオンライン豊富化工程520が実行される。標的細胞552は、患者550に返却される。この態様は、同時の細胞収集510、標的細胞豊富化520、及び患者550に対する標的細胞の返却552を包含する。非標的細胞562は、オフラインで研究、試験等570(修飾工程を有し又は有さず)のために使用されてもよく、又は廃棄される582。閉鎖ループは細胞収集510及び細胞返却552の時間に患者550に接続される。
図6は、患者650からの同時の細胞収集610、標的細胞の豊富化620、標的細胞630の修飾660、及び修飾標的細胞670の患者650への返却の、方法600を高いレベルで示す。非標的細胞652も患者650に返却され得る。この態様は、閉鎖ループ手順での、同時の細胞収集610、標的細胞の豊富化620、標的細胞の修飾660、及び患者650に対する修飾標的細胞670の返却を包含する。非標的細胞652も場合により患者に返却され得る。閉鎖ループは細胞収集610及び細胞返却652、670の時間に患者650に接続される。
本発明の実施形態は、細胞収集と、同時の細胞豊富化とを含む。収集は、そこから標的血液細胞が豊富化される細胞である、バルク単核血液細胞の白血球除去療法による収集である。この工程は、分画遠心法の使用を含むがこれに限定されない、患者から単核細胞を獲得する当技術分野にて公知の任意の方法を使用してもよい。この目的のための装置には、COBE(登録商標)Spectra、Trima Spectra Optia systems(全てGambro BCTより販売)及びAmicus又はCS−300(Fenwal/Baxterより販売)Gambro Cobe Spectra又はOptia、Fenwal Amicus又はCS−3000が挙げられる。分画遠心法は、連続フローシステムにより行われることが好ましい。好ましい実施形態において、このバルク血液細胞収集は、その優れた収集効率と、他の装置と比較して小さい体外容積により、Therakos CellEx technologyを使用し、これは上記に列挙したような装置を含む。白血球除去療法中、非単核細胞集団が個人に再注入される。
示せず)が操作者インターフェイス960及び他のモジュールに結合されて、装置900の操作を自動的に制御する。
コート」とに分離する。レーサムボウルは以前から医療用白血球除去療法の業界、及び体外フォトフェレーシス(ECP)等の医学療法にて使用されている血液構成要素分離器である。米国特許第5984887号「Photopheresis treatment
of leukocyte」は、体外フォトフェレーシスと、その細胞分離及び遠心分離法との記載を提供している。
に結合され、弁793は次に空気検出器794に結合される。空気検出器794は、弁798に結合される。
図10は、装置1000と番号を付け直した図9の装置900を示す。患者1040は、入力カテーテル1050及び出力カテーテル1052により、閉鎖ループ様式にて装置1000に結合される。この実施形態では、単核細胞集団1010は、例えば磁気粒子捕捉等の抗体被覆粒子捕捉により豊富化1020に供される。豊富化1020の出力は豊富化された標的細胞1060であり、これらは患者に返却されてもよい。豊富化1020からの残りの非標的細胞も装置1000を経由して患者104に返却され得る。細胞は特定の目的のために豊富化され、その目的は以下を含むがこれらに限定されない。
1.血液の流れからの排除(例えば、白血病リンパ腫、骨髄腫細胞):これらの細胞タイプは、血液から排除されるべき細胞として選択され、廃棄される。
2.積極的な利益のために患者に戻される修飾:いくつかの例は以下を含む。
a.白血病細胞又は転移性癌細胞の豊富化及び修飾による免疫応答の誘発、
b.特定の癌を標的とする細胞毒性Tリンパ球生成ための修飾、
c.疾病プロセスに影響する遺伝子、例えばHIV/AIDSに影響する抗HIV遺伝子を含むためのHSC/HPCの修飾。
3.研究又は試験等のための使用、これは場合による修飾工程を含んでもよい。
Wilkins ISBN 0781735149;Essential Haematology,Hoffbrand,Pettit and Moss)。
鎖抗体、Fab断片、F(ab’)断片、融合タンパク質、及び必要な特異性を有するリガンド認識部位を含む前述の任意の修飾物も包含するものとする。本明細書で使用されるとき、アプタマーは、標的に対する所望の作用を有する、天然に存在しない核酸又はペプチドである。所望の作用には、標的の結合、標的を触媒的に変化させる、標的又は標的の機能的活性を修飾/改変するやり方で標的と反応する、自殺阻害剤におけるように標的に共有結合する、標的と他の1つの分子との間の反応を促進することが挙げられるが、これらに限定されない。
.Epub 2002 Sep 19)。廃棄を目的とした細胞集団は、血液若しくは他の組織由来の悪性細胞、ウイルス若しくは細菌感染細胞、ウイルス若しくは細菌若しくは寄生虫、胎児細胞、又はTh1、Th17、CTL等の病原性エフェクター細胞を含むが、これらに限定されない当技術分野にて公知の任意のものであってよい。この豊富化が行われ、治療用途に必要なパーセント純度が達成される。所定の場合に、特定の百分率の豊富化が必要である(下記参照)。病原性細胞、例えば癌/白血病細胞の除去の場合、血液からのクリアランスの効率が実際の最終的なパーセント純度よりも重要である。これらの細胞はまた、上記の目的#2の通りの修飾を目的としてもよい。
25;298(5594):850〜4.Epub 2002 Sep 19)。
図11は、装置1100として番号を付け直した図9又は10の装置900又は1000を示す。患者1140は、入力カテーテル1150及び出力カテーテル1152により、閉鎖ループ様式で装置1100に結合される。この実施形態では、標的細胞の更なる修飾工程が閉鎖ループの患者−接続様式で提供される。この工程は、細胞の収集及び豊富化からなる患者−接続閉鎖ループシステムの延長を表す。患者−接続閉鎖ループシステムにおける標的細胞の修飾は、収集及び豊富化からなる患者−接続閉鎖ループシステムの延長として実行されてもよい。図11に示すように、豊富化された標的細胞1160は容器1170内で修飾されて、修飾標的細胞1180を提供する。場合によって修飾は、電気穿孔、リポフェクション、ウイルス形質導入、光(紫外線A(UVA)、紫外線B(UVB)等)、薬物の添加、細胞活性化、圧力、加熱等のうちの任意の1つ以上であってもよい。
活性が改変される。次いで、修飾細胞は、研究のために使用され、又は治療的用途のために患者へ注入し戻されてもよい。豊富化の程度は、研究/試験目的、又は治療的用途に必要な程度である。
から印加された電場を原因とする細胞膜の浸透性の増大により、遺伝子材料(DNA又はRNA)等の細胞外化合物を細胞内に導入するのに使用される方法である。この技術は現在、研究目的で日常的に使用され、その技術のヒト治療における潜在的な有用性を示す臨床試験が行われている。
定されない、当技術分野にて公知のものであり得る。
模造患者を表す末梢血バッグを調製した。健康なドナーからのABOマッチされた全血の4つのユニットを、使用の1〜2日前にACD−A抗凝固薬中に収集した。血液のユニットはSepacell白血球除去フィルターを通した濾過により白色血液細胞が枯渇され、2L血液バッグ内に貯められた。leukopakバフィーコートを加えて白血球カウントを生理学的濃度とし、模造患者バッグを揺動プラットフォーム上にて室温で維持して、均質な細胞懸濁を確実にした。模造患者バッグから10mLの試料を引き出し、ベースライン細胞組成物をBeckman Coulter AcT計数器上での電子細胞計数及び自動分類により決定し、免疫表現型はCD45−FITC、CD3−PECy7、CD4−APC、CD8−PECy5、CD14−PECy7、CD15−PE、CD20−APC、CD34−PEを含むモノクローナル抗体のパネルを使用したフローサイトメトリーにより評価した。
血液加工装置の土台であるTherakos CellEx Photopheresis Systemを形成した。図9に示すように、システム900は、遠心分離器チャンバ962、ポンプデッキ964、光活性化チャンバ、及びユーザフレンドリーなソフトウェア駆動による操作者インターフェイス960を含む数個の構成要素を備える。必要に応じて追加のクランプ及びポンプが加えられ、CellExフォトフェレーシス手順に特有の単回使用使い捨てセットが、この実施例で使用するために変更された。末梢血からの、単核細胞の収集とCD4+細胞の豊富化からなる本実施例では、光活性化チャンバは必要ない。CellEx Photopheresis Systemは、1−ω 2−ω遠心分離法を使用し、遠心分離法は、3ポートルーメン駆動チューブに結合したレーサムボウルと組み合わされて連続全血液加工を可能にする。他の白血球除去療法装置と比較すると、同様の数の単核細胞の収集が、縮小された体外容積から達成できる。CellEx
Photopheresis Systemは、単一ニードル(バッチ返却)又は二重ニードル(連続返却)のアクセスモードで操作することができ、これは患者に柔軟性を提供する。本実施例では、模造患者バッグから模造患者返却バッグへの血液の単一通過のために二重ニードルモードを使用した。
1)プロセス1500mL全血、
2)血液収集速度50mL/分、及び
3)抗凝固薬比10:1であった。
CellEx単核細胞収集が完了した後、単核細胞産物の画分を細胞豊富化バッファで洗浄し、「処理バッグ」の無ニードルアクセスポートを経由して、CD4+選択ビーズ(Dynal)を所定の濃度で導入した。単核細胞とビーズとの混合物を、CellEx使い捨てキットの光活性化モジュールのS字経路を通して再循環させながら30分間インキュベートした。細胞を蠕動ポンプを経由して磁気粒子濃縮器内に配置されたバッグ内に移動させることにより、インキュベーションを終結させた。CD4+標的細胞は「豊富化細胞バッグ」内に保持され、細胞解離用ビーズ(detechabeads)を加えてダイナビーズを除去した。標的CD4+豊富化画分と非標的細胞画分との両方が、別個の収集バッグ内に収集された。試料を採取して、細胞計数器と、関連した細胞表面マーカーのフローサイトメトリーとを用いて細胞数、収率及び純度を測定した。
概観
図12は、図7のシステム700に関連した変更システム1200を示す。単に簡潔さのために、図12のシステム1200と同一の図7の特徴は同一の参照番号を維持する(例えば、図7及び12にて抗凝固薬ポンプ712)。また、これら同一の番号が付された特徴は、以後特に明確に記載しない限り、図12のシステム1200にて同一の形態を維持する。図12のシステム1200は、収集及び豊富化(2型)を含む血液加工装置であり、3つの新しいバッグ、6つの新しいクランプ、及び2つの磁石を備える。標準的なCellEx手順キットを、図12に示すように変更した。光活性化チャンバを、CLINIcell25バッグ1278で置き換えた。図12にて患者1200は、返却ノード756に結合された患者バッグ#1 1206と、図12に示されないがバッグ1206を置き換え得る患者バッグ#2とにより表され、患者バッグ#2は、プロセスの異なる段階で返却ノード756に結合されて、収集及び豊富化の間に細胞を数え上げることができる。
放した。これは、当初の状態として、処理バッグ737を通した流体連通用の開放チャネルを提供した。標準的なCellExソフトウェアを使用してキットをプライミングし、ラップトップ上で動作する診断ソフトウェアをCellExのIRポートに接続して、使用者構成によるポンプ、弁及び遠心分離器の更なる操作を可能にした。
弁NEW2 791を閉鎖し、弁NEW1 790を開放して収集バッグ786に至る経路を形成し、バフィー/再循環ポンプ776を時計回りに循環させることによりこのラインをバッファでプライミングした。ラインのプライミング後、ポンプ776を停止し、弁NEW3 793を閉鎖し、弁NEW4 796を開放して、選択バッファ795のキット全体の揚送を可能にした。バフィー/再循環ポンプ776を反時計回りに作動させた。選択バッファ795に至るラインをプライミングした後、ポンプ776を停止し、弁NEW1 790を閉鎖し、弁NEW6 1240を開放した。これにより廃棄物バッグ1242に至る経路が開放される。バフィー/再循環ポンプ776を時計方向に起動させることにより、廃棄物バッグ1242に至るラインがプライミングされた。この廃棄物バッグ1242に至るラインがプライミングされた際、ポンプ776を停止し、弁NEW6 1240及びNEW4 796を閉鎖し、弁NEW5 1252を開放して、バフィー/再循環ポンプを反時計回りに回転させることにより、処理バッグ737を迂回するライン1252をプライミングした。ライン1252、1250がプライミングされた後、ポンプ776を停止し、弁NEW5 1250を閉鎖し、弁NEW2 791及びNEW3 793を開放し、プライミングが完了した。
「模造患者」1204を収集ライン702、704に接続し、患者バッグ#1 1206を返却ライン756、754に接続した。初期設定を使用した標準的なCellEx二重ニードル手順を行って、(前述の実施例1に記載したように)バフィーコートを収集した。バフィーコート収集の直後、「停止」ボタンを押して自動化CellExソフトウェアを中断した。次いで、CellExポンプ、NEW弁及び遠心分離器を、ラップトップ上の診断ソフトウェアを用いて操作者により操作した。
弁(NEW2)791、(NEW4)796、(青色−血漿下部)744、(桃色−血漿上部)784及び(返却)748を除いて、システム1200内の全部の弁を閉鎖した。これはボウル730及び返却バッグ740内の残りの材料が、患者バッグ#1 1206に揚送される開放経路を形成した。これは赤色血液細胞ポンプ732を時計回りに回転可能とし、返却ポンプ746を半時計回りに回転可能とすることにより達成された。これにより、遠心分離ボウルからポンプ732及び746を通って要素748、750、752、754及び756を経由して、返却バッグ740を通して患者バッグ#1 1206へ至る経路が形成された。ポンプ732、746を停止し、弁(青色−血漿下部)744を閉鎖し、生理食塩水弁764を開放した。ボウル730を洗浄するために赤血球ポンプ732を反時計方向に起動させ、生理食塩水バッグ762からの生理食塩水をボウル730内に揚送した。ボウル730がおおよそ半分満たされた際、ポンプ732を停止し、生理食塩水弁764を閉鎖した。次いで、遠心分離器730を律動的に駆動させ、時計回りの赤色血液細胞ポンプ732と反時計回りの返却ポンプ746とを経由して血液を患者バッグ#1 1206に揚送した。ボウル730が空になった際、赤色血液細胞ポンプ732の動作を停止し、返却ポンプ746の速度を短時間上昇させて、残りの血液をラインから患者バッグ#1 1206内へフラッシュした。ポンプ746を停止し、患者バッグ#1 1206を患者バッグ#2(図12に示さず)と置き換え、患者バッグ#2は返却ノード756に結合された。患者バッグ#1からの試料をcoulter計数器上で分析し、フローサイトメトリーにより細胞組成を分析した。全有核細胞カウント6.6×106
/mLにおける全体で1800mLの血液を加工した。CD8細胞は、8.1%の出発物質を含んでいた。豊富化の後、nバフィーは139mLであり、全有核細胞カウントは24.2×106/mLであり、そのうち22.4%がCD8陽性であった(回収=78%
)。
つの5mLバイアルのダイナビーズを使用して捕捉できると報告されている数である。ダイナビーズを処理バッグ737内に投入し、バフィー/再循環ポンプ776を時計回りに起動させることにより、ビーズ/細胞混合物をプレート778及び処理バッグ737に通して循環させた。このモードでは、弁1240、1250、790、796、772及び798は閉鎖している。弁791及び793は開放している。したがって、循環は処理バッグ737を通して要素793、794及び780を経由してプレート778迄生じる。磁石1276は、プレート778から離脱されている。循環は、プレート778からバフィーポンプ776、HCTセンサー788及び弁791を通って処理バッグ737へ継続する。したがって、このモードでは、この経路を通した循環は反時計回りである。このインキュベーション期間中、特定の細胞抗原(この実施例ではCD8)を発現している細胞は、抗体被覆ダイナビーズに結合される。このインキュベーション及び循環は、処理バッグ737及びプレート778の混合及び撹拌を伴って少なくとも30秒間継続する。
により、バッグ795からのバッファをプレート778及び処理バッグ737に加えた。十分なバッファが加えられた際、ポンプ776を停止し、弁(NEW4)796を閉鎖し、弁(NEW3)793を開放した後、ポンプ776を再開させた。細胞−ビーズ混合物をプレート778及び処理バッグ737を通して数分間循環させて、Dynabead−細胞複合体を再懸濁した。循環は、処理バッグ737を通して要素793、794及び780を経由してプレート778迄生じる。循環は、プレート778からバフィーポンプ776、HCTセンサー788及び弁791を通って処理バッグ737へ継続する。したがって、このモードでは、この経路を通した循環は反時計回りである。この工程を反復し、陽性画分の洗浄と一緒にして不純物を除去してもよい。
患者バッグ#2(図12に示されていないが、バッグ1206を置き換え得る)で表される患者に返却するために、廃棄物バッグ1242内の細胞を濃縮した。全て開放された、弁(NEW5)1250、弁(NEW6)1240、弁(緑色−バフィー下部)798、弁(桃色−血漿上部)784及び弁(返却)748を除いて、システム1200内の全部の弁を閉鎖した。これは廃棄物バッグ1242の内容物をボウル730内に移動する路を開放し、あふれた物は返却バッグ740内に収集された。このように、廃棄物バッグ1242からの循環は弁140及び1250、空気検出器794、弁798及びポンプ732を通して遠心分離ボウル730迄であった。循環はボウル730から784を経由して返却バッグ740内迄であった。これは赤血球ポンプ732を半時計回りに回転させるこ
とにより達成された。
ッシュした。ポンプ746を停止し、患者バッグ#2を秤量して全容積を測定し、coulter計数器及びフローサイトメトリー分析のために標本抽出した。非標的細胞は、2.7%のみのCD8細胞を含んでいた。
CD34+細胞の収集及び豊富化は、CD34に特異的に結合する材料を使用して、実施例1及び2に記載されているように行うことができる。
本発明の一実施形態では、対象はG−CSFにより動員されてもよい。標準的なCellEx単核細胞収集の完了後、「収集バッグ」の無ニードルアクセスポートを経由して導入されるHSA及びCD34+選択ビーズ(Miltenyi)で補充された細胞豊富化バッファPBS/EDTA(Miltenyi)で単核細胞産物を洗浄する。単核細胞とビーズとの混合物を変更CellEx使い捨てキットの捕捉モジュールを通して再循環させながら30分間インキュベートし、細胞をおおよそ製造業者の提案する流速にて蠕動ポンプを経由してMiltenyi CliniMACS磁石システム内に移動することにより終結させる。CD34+標的細胞を非標的細胞から豊富化してもよく、標的細胞画分及び非標的細胞画分の両方を別個の収集バッグ内に収集し、更に修飾し、又は患者に返却されてもよい。
Therakos CellEx Photopheresis Systemは、単核細胞を高収率で収集でき、また標的細胞を更に豊富化するために単一流体路内で細胞豊
富化システムに接続され得る。更に、組み合わせシステムの収集モジュールと豊富化モジュールとの間の接続及びインターフェイスの改良は、標的細胞の回収及び収率を向上させることができる。
実施例1又は2の細胞は、図8に示すような閉鎖流体路にて修飾されてもよい。
ポンプデッキは実質上、現存するCellExと同一のまま残留し、追加のポンプヘッドを加える必要がある−ポンプデッキの下部左角に場所が存在する。
れる場合、選択と、更には修飾とに必要なものを加える多くの空間が存在する。追加のバッグフックは、器具の左側に加えることができる。
血液を加工するための機器であって、
患者と結合されて、前記患者の血液循環から血液を直接受容するための入口インターフェイスと、
前記入口インターフェイスに結合されて、前記受容された血液からバルク単核血液細胞を収集するための白血球除去療法モジュールと、
前記白血球除去療法モジュールに結合されて、前記バルク単核血液細胞内の非標的細胞から分離された標的細胞を同時に豊富化するための豊富化モジュールと、
前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの少なくとも一方に結合されて、前記患者と結合して豊富化標的細胞を前記患者の前記血液循環に返却するための出口インターフェイスであって、前記機器と前記患者とが、一緒に結合された際に閉鎖ループを形成する出口インターフェイスと、
前記入口及び出口インターフェイス、前記白血球除去療法モジュール、並びに前記豊富化モジュールの操作を自動的に制御するための制御装置と、を備える、機器。
前記制御装置が、
前記入口及び出口、前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの操作の自動制御のためのデータ及び指示を保存するためのメモリと、
前記メモリに結合され、前記データ及び前記指示にアクセス可能であり、前記入口及び出口インターフェイス、前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの操作の自動制御のための前記指示を実行するよう適合された、プロセッサーと、
を備える1.に記載の機器。
前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの少なくとも一方に結合された標的細胞修飾モジュールを更に備え、前記修飾モジュールが、前記豊富化標的細胞を修飾する、1.に記載の機器。
前記修飾標的細胞を前記患者に返却するための手段を更に備える、3.に記載の機器。
前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの少なくとも一方に結合された非標的細胞修飾モジュールを更に備え、前記非修飾細胞モジュールが、非標的細胞を修飾する、1.に記載の機器。
前記修飾非標的細胞を前記患者に返却するための手段を更に備える、5.に記載の機器。
前記機器内の前記血液の少なくとも一部を循環させるための少なくとも1つのポンプを更に備える、1.に記載の機器。
前記入口インターフェイスに結合されて、前記血液を前記白血球除去療法モジュールに提供するためのポンプ及び少なくとも1つの弁と、前記出口インターフェイスに結合されて、前記機器からの血液を返却するための別の1つのポンプ及び少なくとも1つの弁と、を更に備える、7.に記載の機器。
前記白血球除去療法モジュールが、分画遠心法を使用して前記単核血液細胞を収集する遠心分離ボウルを含む、1.に記載の機器。
前記分画遠心法が連続フローシステムにより行われる、9.に記載の機器。
血液加工方法であって、
単一の血液加工装置に結合されて、患者と血液加工装置との間で閉鎖ループを形成する前記患者から血液を獲得する工程と、
前記閉鎖ループ内の前記血液加工装置を使用して実施される白血球除去療法により、前記血液からバルク単核血液細胞を収集する工程と、
前記閉鎖ループ内の前記血液加工装置を使用して、前記バルク単核血液細胞中の非標的細胞から分離された標的細胞を同時に豊富化する工程と、
を含む、方法。
前記非標的細胞を廃棄する工程を更に含む、11.に記載の方法。
前記標的細胞の加工中に、前記閉鎖ループ内の前記患者の連続的な接続を維持する工程を更に含む、11.又は12.に記載の方法。
前記標的細胞の加工中の時間間隔において、前記閉鎖ループから前記患者を接続解除する工程を更に含む、11.又は12.に記載の方法。
前記収集工程及び豊富化工程を同時に監視する工程を更に含む、11.に記載の方法。
前記収集工程及び豊富化工程が、前記血液加工装置の異なる区分内で実行される、11.に記載の方法。
前記収集工程が分画遠心法を使用して前記単核血液細胞を収集することを含み、前記豊富化工程がリガンド捕捉を使用して前記標的細胞を豊富化することを含む、11.に記載の方法。
前記分画遠心法が連続フローシステムにより行われる、17.に記載の方法。
前記リガンドが細胞表面リガンドに特異的な抗体である、17.に記載の方法。
前記細胞表面リガンドが、上皮細胞接着分子(EpCAM)、セレクチン、接着分子受容体、ホーミング受容体、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体及び酵素からなる群から選択される、19.に記載の方法。
前記細胞表面リガンドがクラスター指定(CD)抗原である、19.に記載の方法。
前記CD抗原が、CD1a、CD4、CD8、CD14、CD25、CD34、CD133及びCD143からなる群から選択される、21.に記載の方法。
前記標的細胞が、B細胞、T細胞、樹状細胞、単球、好中球、ナチュラルキラー(NK)細胞、T調節細胞、T−ヘルパー細胞、細胞毒性Tリンパ球(CTLs)、造血幹細胞(HSCs)、造血前駆細胞、内皮細胞、上皮細胞、間葉細胞、リンパ球、リンホカイン活性化キラー細胞(LAKs)及び腫瘍浸潤リンパ球(TILs)からなる群から選択される、11.に記載の方法。
前記造血前駆細胞及び前記造血幹細胞が豊富化される、23.に記載の方法。
前記造血幹細胞及び前記造血前駆細胞が、CD34、CD133及びCD143のうちの少なくとも1つに対して陽性である、24.に記載の方法。
前記豊富化標的細胞を修飾する工程を更に含む、11.に記載の方法。
前記修飾工程が、活性化、増殖、アポトーシスの誘導、遺伝子修飾、及び抗原特異性の誘導からなる群から選択される修飾を含む、23.に記載の方法。
前記修飾工程が、細胞表面受容体の架橋と、照射と、並びにサイトカイン、ケモカイン、抗原刺激、ホルモン、薬物、圧力及び加熱のうちの少なくとも1つを用いた処理のうちの少なくとも1つと、により達成される修飾を含む、23.に記載の方法。
前記修飾工程が、前記標的細胞の少なくとも一部内への遺伝子材料の移入及び形質導入の一方により達成される遺伝子修飾を含む、23.に記載の方法。
遺伝子材料の移入が、電気穿孔又はリポフェクションの一方によるものである、29.に記載の方法。
前記修飾工程が、細胞毒性Tリンパ球(CTL)活性化、T調節細胞(Treg)活性化、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)から保護された遺伝子修飾血液細胞からなる群から選択される修飾を含む、26.に記載の方法。
前記標的細胞が、血液由来の悪性細胞、組織由来の悪性細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、少なくとも1つのウイルス、少なくとも1つの細菌、寄生虫、胎児細胞及び病原性エフェクター細胞からなる群から選択される、11.に記載の方法。
前記閉鎖ループ内に接続され又は前記閉鎖ループから接続解除された前記患者に非標的細胞を返却する工程を更に含む、11.に記載の方法。
非標的細胞を修飾し、前記非標的細胞を前記閉鎖ループ内に接続され又は前記閉鎖ループから接続解除された前記患者に返却する工程を更に含む、11.に記載の方法。
標的細胞豊富化が、磁気学、蛍光活性化細胞選別、マイクロフルイディクス、固体担体、音響学、バイオルミネセンス、抗体標識法及び酵素基質のうちの少なくとも1つにより達成される、11.に記載の方法。
前記粒子が、磁気粒子及び密度変更粒子からなる群から選択される、35.記載の方法。
血液を加工するためのシステムであって、
患者から血液を獲得するための手段と、
前記獲得手段及び前記患者に結合されて、前記患者と前記血液加工装置との間で閉鎖ループを形成する、単一の血液加工装置と、を備え、前記血液加工装置が、
前記閉鎖ループ内の前記血液加工装置を使用して実施される白血球除去療法により、前記血液からバルク単核血液細胞を収集するための手段と、
前記閉鎖ループ内の前記血液加工装置を使用して、前記バルク単核血液細胞中の非標的細胞から分離された標的細胞を同時に豊富化するための手段と、を含む、システム。
前記非標的細胞を廃棄するための手段を更に備える、37.に記載のシステム。
前記収集手段及び豊富化手段のそれぞれの前記収集及び豊富化を同時に監視するための手段を更に備える、37.に記載のシステム。
前記収集手段が分画遠心法を使用して前記単核血液細胞を収集し、前記豊富化手段がリガンド捕捉を使用して前記標的細胞を豊富化する、37.に記載のシステム。
前記リガンドが細胞表面リガンドに特異的な抗体である、40.に記載のシステム。
Claims (36)
- 血液を加工するための機器であって、
患者と結合されて、前記患者の血液循環から血液を直接受容するための、入口インターフェイス、
前記入口インターフェイスに結合されて、前記受容された血液からバルク単核血液細胞を収集するための、白血球除去療法モジュール、
前記白血球除去療法モジュールに結合されて、前記バルク単核血液細胞内の非標的細胞から分離された標的細胞を同時に豊富化するための、豊富化モジュール、
細胞毒性Tリンパ球(CTL)活性化、T調節細胞(Treg)活性化、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)から血液細胞を保護する遺伝子修飾、の内の少なくとも1つを含む修飾をもたらすように適合されており、前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの少なくとも一方に結合された、標的細胞修飾モジュールであって、前記豊富化標的細胞を修飾する前記標的細胞修飾モジュール、
前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの少なくとも一方に結合されて、前記患者と結合されて少なくとも前記修飾された標的細胞を前記患者の前記血液循環に返却するための、出口インターフェイスであって、一緒に結合された際に前記機器と前記患者とが閉鎖ループを形成する出口インターフェイス、および、
前記入口及び出口インターフェイス、前記白血球除去療法モジュール、前記豊富化モジュール及び前記標的細胞修飾モジュールの操作を自動的に制御するための制御装置、
を備える機器。 - 前記制御装置が、
前記入口及び出口インターフェイス、前記白血球除去療法モジュール、前記豊富化モジュール及び前記標的細胞修飾モジュールの操作の自動制御のためのデータ及び指示を保存するためのメモリ、および、
前記データ及び前記指示にアクセス可能な前記メモリに結合され、前記入口及び出口インターフェイス、前記白血球除去療法モジュール、前記豊富化モジュール及び前記標的細胞修飾モジュールの操作の自動制御のための前記指示を実行するよう適合された、プロセッサー、
を備える請求項1に記載の機器。 - 前記修飾標的細胞を前記患者に返却するための手段を更に備える、請求項1に記載の機器。
- 前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの少なくとも一方に結合された非標的細胞修飾モジュールを更に備え、前記非修飾細胞モジュールが前記非標的細胞を修飾する、請求項1に記載の機器。
- 前記修飾非標的細胞を前記患者に返却するための手段を更に備える、請求項4に記載の機器。
- 前記機器内の前記血液の少なくとも一部を循環させるための少なくとも1つのポンプを更に備える、請求項1に記載の機器。
- 前記入口インターフェイスに結合されて、前記受容された血液の少なくとも一部を前記白血球除去療法モジュールに提供するための第一のポンプ及び少なくとも1つの第一の弁、および、
前記出口インターフェイスに結合されて、前記機器からの血液の少なくとも一部を返却するための第二のポンプ及び少なくとも1つの第二の弁、を更に備える請求項6に記載の
機器。 - 前記白血球除去療法モジュールが、分画遠心法を使用して前記単核血液細胞を収集する遠心分離ボウルを含み、前記豊富化モジュールが、前記標的細胞を豊富化するためにリガンド捕捉を使用することを含む、請求項1に記載の機器。
- 前記分画遠心法が連続フローシステムにより行われる、請求項8に記載の機器。
- 前記リガンドが細胞表面リガンドに特異的な抗体である、請求項8に記載の機器。
- 前記細胞表面リガンドが、上皮細胞接着分子(EpCAM)、セレクチン、接着分子受容体、ホーミング受容体、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体及び酵素の内の少なくとも1つである、請求項10に記載の機器。
- 前記細胞表面リガンドが、少なくとも1つのクラスター指定(CD)抗原である、請求項10に記載の機器。
- 前記CD抗原が、CD1a、CD4、CD8、CD14、CD25、CD34、CD133及びCD143の内の少なくとも1つである、請求項12に記載の機器。
- 前記標的細胞が、B細胞、T細胞、樹状細胞、単球、好中球、ナチュラルキラー(NK)細胞、T調節細胞、T−ヘルパー細胞、細胞毒性Tリンパ球(CTLs)、造血幹細胞(HSCs)、造血前駆細胞、内皮細胞、上皮細胞、間葉細胞、リンパ球、リンホカイン活性化キラー細胞(LAKs)及び腫瘍浸潤リンパ球(TILs)の内の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の機器。
- 前記標的細胞が、HSCs及び前記造血前駆細胞の内の少なくとも1つであり、CD34、CD133及びCD143の内の少なくとも1つに対して陽性である、請求項14に記載の機器。
- 前記修飾が、細胞表面受容体の架橋と、照射と、並びにサイトカイン、ケモカイン、抗原刺激、ホルモン、薬物、圧力及び加熱の内の少なくとも1つにより達成される、請求項1に記載の機器。
- 前記遺伝子修飾が、前記標的細胞の少なくとも一部内への遺伝子材料の移入及び形質導入の内の少なくとも1つにより達成される、請求項1に記載の機器。
- 遺伝子材料の移入が、電気穿孔又はリポフェクションの内の少なくとも1つによるものである、請求項17に記載の機器。
- 前記標的細胞が、血液由来の悪性細胞、組織由来の悪性細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、少なくとも1つのウイルス、少なくとも1つの細菌、寄生虫、胎児細胞及び病原性エフェクター細胞の内の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の機器。
- 前記豊富化が、磁気学、蛍光活性化細胞選別、マイクロフルイディクス、固体担体、音響学、バイオルミネセンス、抗体標識法及び酵素基質の内の少なくとも1つにより達成される、請求項1に記載の機器。
- 血液を加工するための方法であって、
入口インターフェイスに結合された白血球除去療法モジュールが、受容された血液から
バルク単核血液細胞を収集すること、
前記白血球除去療法モジュールに結合された豊富化モジュールが、前記バルク単核血液細胞内の非標的細胞から分離された標的細胞を同時に豊富化すること、および、
前記白血球除去療法モジュール及び前記豊富化モジュールの少なくとも一方に結合された標的細胞修飾モジュールが、細胞毒性Tリンパ球(CTL)活性化、T調節細胞(Treg)活性化、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)から血液細胞を保護する遺伝子修飾、の内の少なくとも1つを含む修飾をもたらすことにより、前記豊富化標的細胞を修飾すること、
を含んでなる方法。 - 前記非標的細胞を廃棄することを更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記収集及び豊富化工程を同時に監視する工程を更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記収集工程が分画遠心法を使用して前記単核血液細胞を収集することを含み、前記豊富化工程がリガンド捕捉を使用して前記標的細胞を豊富化することを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記分画遠心法が連続フローシステムにより行われる、請求項24に記載の方法。
- 前記リガンドが細胞表面リガンドに特異的な抗体である、請求項24に記載の方法。
- 前記細胞表面リガンドが、上皮細胞接着分子(EpCAM)、セレクチン、接着分子受容体、ホーミング受容体、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体及び酵素の内の少なくとも1つである、請求項26に記載の方法。
- 前記細胞表面リガンドが少なくとも1つのクラスター指定(CD)抗原である、請求項26に記載の方法。
- 前記CD抗原が、CD1a、CD4、CD8、CD14、CD25、CD34、CD133及びCD143の内の少なくとも1つである、請求項28に記載の方法。
- 前記標的細胞が、B細胞、T細胞、樹状細胞、単球、好中球、ナチュラルキラー(NK)細胞、T調節細胞、T−ヘルパー細胞、細胞毒性Tリンパ球(CTLs)、造血幹細胞(HSCs)、造血前駆細胞、内皮細胞、上皮細胞、間葉細胞、リンパ球、リンホカイン活性化キラー細胞(LAKs)及び腫瘍浸潤リンパ球(TILs)の内の少なくとも1つを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記標的細胞が、HSCs及び前記造血前駆細胞の内の少なくとも1つであり、CD34、CD133及びCD143の内の少なくとも1つに対して陽性である
、請求項30に記載の方法。 - 前記修飾工程が、細胞表面受容体の架橋と、照射と、並びにサイトカイン、ケモカイン、抗原刺激、ホルモン、薬物、圧力及び加熱の内の少なくとも1つを用いた処理、の内の少なくとも1つにより達成される修飾を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記修飾工程が、前記標的細胞の少なくとも一部内への遺伝子材料の移入及び形質導入の一方により達成される遺伝子修飾を含む、請求項21に記載の方法。
- 遺伝子材料の移入が、電気穿孔又はリポフェクションの一方によるものである、請求項
33に記載の方法。 - 前記標的細胞が、血液由来の悪性細胞、組織由来の悪性細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、少なくとも1つのウイルス、少なくとも1つの細菌、寄生虫、胎児細胞及び病原性エフェクター細胞の内の少なくとも1つを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記豊富化工程が、磁気学、蛍光活性化細胞選別、マイクロフルイディクス、固体担体、音響学、バイオルミネセンス、抗体標識法及び酵素基質の内の少なくとも1つにより達成される、請求項21に記載の方法。
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