JP2018162250A - プロスタサイクリン類似体を合成する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本PCT出願は、2012年12月7日に出願された米国仮特許出願第61/734,672号明細書、および2013年3月12日に出願された同第61/777,882号明細書の利益を主張するものである。これらの文献は両方とも、全体が参照により本明細書に援用される。
(式中、R10が、直鎖状または分枝鎖状C1〜6アルキルである)のプロスタサイクリン類似体またはその薬学的に許容できる塩を調製するための方法を提供する。
程ii)の塩基は、sec−ブチルリチウムを含む。
nO2を含む工程をさらに含む。
る工程と;
をさらに含む。
工程xxii)の塩基がsec−ブチルリチウムを含む方法を提供する。
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の化合物を、式5aの化合物と反応させて、式11aの化合物を生成する工程と;
ば、工程viii)のハロゲン化有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。
例えば、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ)、任意選択的に置換されるTHF(例えば、2−メチル−THFまたはTHF)、EtOAc、またはそれらの任意の組合せ)の存在下で、式15aの化合物を水素化して、式16a
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の化合物を、式5a
22a
viii)式11aの化合物を、酸化剤と反応させて、式12aの化合物を生成する工程であって、酸化剤がMnO2を含む工程と;
xx)塩基性条件下で、式17aの化合物を、TDPSClと反応させて、式18aの化合物を生成する工程と;
xvii)塩基性条件下で、式19aの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式20aの化合物を生成する工程と;
(式中、R1がC1〜6アルキルであり、各R2が、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)の化合物を生成する方法であって、x)THFおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式12
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I
i)有機溶媒の存在下で、式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の前記化合物を、式5の化合物と反応させて、式11(式中、各R2が、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)の化合物を生成する工程と;
iii)式11の前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目2)
工程i)の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
工程ii)の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記アルキルリチウム試薬が、sec−ブチルリチウムである、項目4に記載の方法。(項目6)
工程ii)の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
工程ii)の前記有機溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
式I
viii)有機溶媒の存在下で、式11の化合物を、酸化剤と反応させて、式12
ix)式12の前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目10)
式11および12の前記化合物中の−OSi(R2)3基のそれぞれが、独立して、
(項目11)
工程viii)の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目9に記載の方法。(項目12)
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
i)有機溶媒の存在下で、式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の前記化合物を、式5
をさらに含む、項目9に記載の方法。
(項目14)
工程ii)の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記アルキルリチウム試薬が、sec−ブチルリチウムである、項目14に記載の方法。
(項目16)
工程ii)の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目13に記載の方法。
(項目17)
工程ii)の前記有機溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルを含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
式I
x)有機溶媒の存在下で、式12の化合物を、還元剤と反応させて、式13
xi)式13の前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目19)
工程x)の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記キラルボラン化合物が、(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−1−ブチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサボロール、(4S)−2−メチル−4,5,5−トリフェニル−1,3,2−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
工程x)の前記有機溶媒が、トルエンをさらに含む、項目18に記載の方法。
(項目22)
viii)式11
(項目23)
i)式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記酸化剤が、MnO2またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
工程ii)の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記アルキルリチウム試薬が、sec−ブチルリチウムである、項目25に記載の方法。
(項目27)
工程ii)の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目23に記載の方法。
(項目28)
工程ii)の前記有機溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目30)
式I
xii)アルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)、任意選択的に置換されるTHF(例えば、THFまたは2−Me−THF)、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式15の化合物を水素化して、式16
xiii)式16の前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目31)
x)有機溶媒の存在下で、式12の化合物を、還元剤と反応させて、式13
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がTHFを含む工程と;
xiv)式13の前記化合物を、式15の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
工程x)の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記キラルボラン化合物が、(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−1−ブチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサボロール、(4S)−2−メチル−4,5,5−トリフェニル−1,3,2−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
viii)式11
(項目35)
i)式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
工程i)の前記酸化剤が、MnO2またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
工程ii)の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記アルキルリチウム試薬が、sec−ブチルリチウムである、項目37に記載の方法。
(項目39)
工程ii)の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目35に記載の方法。
(項目40)
工程ii)の前記有機溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルを含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目35に記載の方法。
(項目42)
式I
xv)有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式21の化合物を、n−ブチルリチウムと反応させて、式22
xvi)式22の前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目43)
工程xv)の前記遷移金属触媒が、+1酸化状態を有するCuをいずれも含む化合物または錯体を含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
工程xv)の前記遷移金属触媒が、CuXを含み、ここで、Xが、ハロゲン、アセテート、ベンゾエート、シアン化物、水酸化物、ニトレート、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
工程xv)の前記遷移金属触媒が、CuIを含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
xvii)塩基性条件下で、式19の化合物を、R4置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式20(式中、各R4が、独立して、−HまたはC1〜3アルキルから選択される)の化合物を生成する工程と;
xviii)塩基性条件下で、式20の前記化合物を、メタノールと反応させて、式21の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目42に記載の方法。
(項目47)
xix)式16の化合物を、還元剤と反応させて、式17の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
xii)アルコールまたは任意選択的に置換されるTHFの存在下で、式15
(項目49)
x)式12の化合物を、還元剤と反応させて、式13の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
工程x)の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記キラルボラン化合物が、(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−1−ブチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサボロール、(4S)−2−メチル−4,5,5−トリフェニル−1,3,2−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目50に記載の方法。
(項目52)
viii)式11
(項目53)
i)式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
工程i)の前記酸化剤が、MnO2またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
工程ii)の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記アルキルリチウム試薬が、sec−ブチルリチウムである、項目55に記載の方法。
(項目57)
工程ii)の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目53に記載の方法。
(項目58)
工程ii)の前記有機溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルを含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約99%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目53に記載の方法。
(項目60)
xxii)塩基および有機溶媒の存在下で、式7の化合物を、3−ハロプロパ−1−エンと反応させて、式8の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
式I
xxii)塩基および有機溶媒の存在下で、式7(式中、R1がC1〜6アルキルであり、各R2が、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)の化合物を、3−ハロプロパ−1−エンと反応させて、式8の化合物を生成する工程と;
工程xxii)の前記塩基がsec−ブチルリチウムを含む方法。
(項目62)
式I
i)有機溶媒の存在下で、式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の前記化合物を、式5aの化合物と反応させて、式11aの化合物を生成する工程と;
を含む方法。
(項目63)
工程i)の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目63に記載の方法。
(項目65)
工程ii)の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目62に記載の方法。
(項目66)
前記アルキルリチウム試薬が、sec−ブチルリチウムである、項目65に記載の方法。
(項目67)
工程ii)の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目62に記載の方法。
(項目68)
工程ii)の前記有機溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルを含む、項目67に記載の方法。
(項目69)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目62に記載の方法。
(項目70)
式I
viii)有機溶媒の存在下で、式11aの化合物を、酸化剤と反応させて、式12a
ix)式12aの前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目71)
工程viii)の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目71に記載の方法。
(項目73)
i)有機溶媒の存在下で、式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の前記化合物を、式5a
をさらに含む、項目70に記載の方法。
(項目74)
工程ii)の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記アルキルリチウム試薬が、sec−ブチルリチウムである、項目74に記載の方法。
(項目76)
工程ii)の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目73に記載の方法。
(項目77)
工程ii)の前記有機溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルを含む、項目76に記載の方法。
(項目78)
式I
x)有機溶媒の存在下で、式12aの化合物を、還元剤と反応させて、式13a
;
xi)式13の前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目79)
工程x)の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記キラルボラン化合物が、(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−1−ブチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサボロール、(4S)−2−メチル−4,5,5−トリフェニル−1,3,2−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目79に記載の方法。
(項目81)
工程x)の前記有機溶媒が、トルエンをさらに含む、項目80に記載の方法。
(項目82)
viii)式11a
(項目83)
i)式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目81に記載の方法。
(項目84)
前記酸化剤が、MnO2またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目83に記載の方法。
(項目85)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目83に記載の方法。
(項目86)
式I
xii)メタノール、エタノール、THF、2−メチル−THF、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式15aの化合物を水素化して、式16a
xiii)式16aの前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目87)
x)有機溶媒の存在下で、式12aの化合物を、還元剤と反応させて、式13a
xiv)式13aの前記化合物を、式15aの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目86に記載の方法。
(項目88)
viii)式11a
(項目89)
i)式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目87に記載の方法。
(項目90)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目89に記載の方法。
(項目91)
式I
xv)有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式21aの化合物を、n−ブチルリチウムと反応させて、式22a
xvi)式22aの前記化合物を、式Iの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
(項目92)
前記遷移金属触媒が、+1酸化状態を有する銅をいずれも含む化合物または錯体を含む、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記遷移金属触媒が、CuIを含む、項目92に記載の方法。
(項目94)
xvii)塩基性条件下で、式19aの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式20aの化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目91に記載の方法。
(項目95)
xix)式16aの化合物を、還元剤と反応させて、式17aの化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目94に記載の方法。
(項目96)
xii)アルコール、任意選択的に置換されるTHF、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式15a
(項目97)
x)式12aの化合物を、還元剤と反応させて、式13aの化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目96に記載の方法。
(項目98)
viii)式11a
(項目99)
i)式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目97に記載の方法。
(項目100)
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目99に記載の方法。
(項目101)
xxii)塩基および有機溶媒の存在下で、式7aの化合物を、3−ハロプロパ−1−エンと反応させて、式8aの化合物を生成する工程と;
をさらに含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
式I
i)式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10の化合物を生成する工程と;
viii)式11aの化合物を、酸化剤と反応させて、式12aの化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がMnO2を含む工程と;
xix)式16aの化合物を、還元剤と反応させて、式17aの化合物を生成する工程と;
xx)塩基性条件下で、式17aの前記化合物を、TDPSClと反応させて、式18aの化合物を生成する工程と;
を含む方法。
(項目103)
xxiv)有機溶媒の存在下で、式Iの前記化合物を、ジエタノールアミンと反応させて、式Iの前記化合物のジエタノールアミン塩を生成する工程と
をさらに含む、項目102に記載の方法。
(項目104)
式21
(項目105)
R1が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである、項目104に記載の化合物。
(項目106)
前記−OSi(R3)3基が、
(項目107)
R1がメチルであり、前記−OSi(R3)3基が、
(項目108)
式1a
(項目109)
式1の化合物を精製する方法であって、
xxxi)前記沈殿物を収集し、アルコールを含む溶媒中で前記沈殿物を還流させて、約98%以上の化学的純度および約98%以上のe.e.を有する式1の前記化合物を生成する工程と
を含み;
いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法。
(項目110)
前記誘導体化剤が、3,5−ジニトロベンゾイルクロリドを含み、前記アルコールが、
メタノールを含む、項目109に記載の方法。
(項目111)
式9の化合物を精製する方法であって、
いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法。
(項目112)
xlii)工程xli)の前記沈殿物を再結晶化させる工程をさらに含む、項目111に記載の方法。
(項目113)
式5
iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
v)塩基性条件下で、式1の前記化合物を、SiCl(R2)3(式中、各R2が、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)と反応させて、式2の化合物を生成する工程と;
式5の前記化合物が、約98%以上の化学的純度および約98%以上のe.e.を有する工程と
を含む方法。
(項目114)
式5
(項目115)
式9a
(項目116)
式13
(項目117)
式13
x)THFおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式12
を含む方法。
本明細書において使用される際、以下の定義が、特に示されない限り、適用されるべきである。
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に準拠して特定される。さらに、有機化学の一般的原理が、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、これらの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
は複数の置換基で置換され得る(すなわち、任意選択的に置換され得る)。限定はされないが、置換アルキルのいくつかの例としては、カルボキシアルキル(HOOC−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキルなど)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル((アルキル−SO2−アミノ)アルキルなど)、アミノアルキル、アミドアルキル、(脂環式)アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
リールアミノカルボニル]、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば、(脂環式)カルボニルまたは(ヘテロ脂環式)カルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシなどの1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。
プト;スルホキシ;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルを含む1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。あるいは、アリールは非置換であり得る。
二脂環式脂肪族化合物(bicycloaliphatics)(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、二脂環式へテロ脂肪族化合物(bicycloheteroaliphatics)、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
、またはそれらの組合せ)である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1,4−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、1,3−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[b]チオフェニル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分とともに縮合されて、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H−キノリジル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリル、または1,8−ナフチリジルである。
ニル)アルキル)ヘテロアリール;(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アシル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルカルボニル)ヘテロアリール];(アルキル)ヘテロアリール;または(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えば、トリハロアルキルヘテロアリール]が挙げられる。
義されている。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−S(O)−、アリール−S(O)−、(脂環式(脂肪族))−S(O)−、シクロアルキル−S(O)−、ヘテロ脂環式−S(O)−、ヘテロアリール−S(O)−などが挙げられる。
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの1〜3つで任意選択的に置換され得る。さらなる例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの1〜3つで任意選択的に置換され得る。2つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合される場合、2つのアルコキシ基は、それらが結合される原子と一緒に環を形成することができる。
以下の略語が使用される:
PG 保護基
LG 脱離基
DCM ジクロロメタン
Ac アセチル
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TIPS トリ−イソ−プロピルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TOM トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル
DMP デス・マーチン・ペルヨージナン
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
DMF ジメチルホルムアミド
MTBE メチル−tert−ブチルエーテル
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
d.e. ジアステレオマー過剰率
e.e. 鏡像異性体過剰率
EtOAc 酢酸エチル
DMSO ジメチルスルホキシド
MeCN アセトニトリル
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン三リン酸
EtOH エタノール
Ph フェニル
Me メチル
Et エチル
Bu ブチル
iPr イソプロピル
tBu tertブチル
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
DTT ジチオスレイトール
MOPS 4−モルホリンプロパンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ms メシル
Ts トシル
Tf トリフリル
Bs ベシル
Ns ノシル
Cbz カルボキシベンジル
Moz p−メトキシベンジルカルボニル
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Bz ベンゾイル
Bn ベンジル
PMB p−メトキシベンジル
DMPM 3,4−ジメトキシベンジル
PMP p−メトキシフェニル
本発明の一態様は、式I
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の化合物を、式5の化合物と反応させて、式11(式中、各R2が、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)の化合物を生成する工程と;
工程i)は、有機溶媒の存在下で、式9の化合物を、酸化剤と反応させて、式10
工程ii)が、塩基および有機溶媒の存在下で、式10の化合物を、式5の化合物と反応させて、式11(式中、各R2が、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)の化合物を生成する工程を含む。
工程iv)〜vii)は、式Iの化合物を生成するために、任意選択的に、本明細書に記載される他の工程とともに行われ得る。
、約98%超(例えば、約98.5%超、約99%超または約98.5%〜約99.9%)のe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
工程viii)の反応は、従来のクロムベースの酸化剤(例えば、PCC)より減少した毒性を有する酸化剤を用いて、式12の化合物を生成するために、式11の化合物の酸化を行う。
ある実装例において、工程x)の還元剤は、キラルボラン化合物を含む。ある実装例において、工程x)のキラルボラン化合物は、式12の化合物と反応して、約97%以上(例えば、約97.5%以上)のd.e.を有する式13の化合物を生成する。他の実装例において、キラルボラン還元剤は、インサイチュまたはエクスサイチュで形成される。さらに、ある例において、キラルボラン化合物は、(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−1−ブチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、(R)−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサボロール、(4S)−2−メチル−4,5,5
−トリフェニル−1,3,2−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
工程xii)は、式16の化合物を生成するための式15の化合物の改良された水素化を含む。ある実装例は、式16の化合物を生成するための、アルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)、任意選択的に置換されるTHF(例えば、THFまたは2−Me−THF)、またはそれらの任意の組合せの存在下における、式15の化合物の水素化を含む。他の実装例において、式15の化合物の水素化は、アルコール(例えば、メタノ
ールまたはエタノール)、任意選択的に置換されるTHF(例えば、THFまたは2−Me−THF)、またはそれらの任意の組合せおよび塩基(例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム)の存在下で行われる。
工程xv)により、式22の化合物の少なくとも約70%(例えば、少なくとも約75%、少なくとも約80%、または約82%)の収率が得られる。
vii)式3の化合物を、式5の化合物に転化する工程とをさらに含む。
工程xxii)の反応は、さらなるクロマトグラフィー工程なしで、向上した化学的純度を有する式8の化合物を生成する。
ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の化合物を、式5aの化合物と反応させて、式11aの化合物を生成する工程と;
ジナンを含む工程と;ii)塩基および有機溶媒の存在下で、式10の化合物を、式5a
viii)式11aの化合物を、酸化剤と反応させて、式12aの化合物を生成する工程であって、酸化剤がMnO2を含む工程と;
xiv)式13aの化合物を、式15aの化合物に転化する工程と;
xx)塩基性条件下で、式17aの化合物を、TDPSClと反応させて、式18aの化合物を生成する工程と;
(式中、R2のそれぞれが、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)の化合物を生成する方法であって、iv)メタノールの存在下で、式1aの化合物を還流させて、約98%を超えるe.e.を有する式1の化合物を生成する工程と;
(式中、R1がC1〜6アルキルであり、各R2が、独立して、C1〜6アルキルまたはフェニルから選択される)の化合物を生成する方法であって、x)THFおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式12
式Iの化合物およびその塩を生成するための一般的なスキームが、以下に示される。
工程xxx):1.3,5−ジニトロベンゾイルクロリド、DMAP、NEt3、CH2Cl2、0℃から室温
2.再結晶化
工程iv):MeOH、還流
工程v):TBSCl、イミダゾール、DMF、0℃
工程vi):1−TMS−1−プロピン、sec−BuLi、CuI、MTBE、−78℃
工程l):KOH、EtOH
工程li):TBSCl、イミダゾール、DMF、0℃
工程xxii):3−ブロモプロパ−1−エン、sec−BuLi、ヘプタン、0℃
工程xxiii):1NのHCl水溶液、MeOH
工程xl):1.3,5−ジニトロベンゾイルクロリド、DMAP、NEt3、CH2Cl2、0℃から室温
2.再結晶化
工程xli):KOH、MeOH
工程i):MnO2、CH2Cl2
工程ii):式5の化合物、sec−BuLi、THF、−78℃から室温
工程viii):MnO2、CH2Cl2
工程x):(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール、BH3、DMS、トルエン/THF
工程a):TBSCl、イミダゾール、DMF、0℃
工程b):1.Co2(CO)8、CH2Cl2、室温
2.CH3CN、還流
工程xii):H2、10%のPd/C、K2CO3、MeOHまたはTHF
工程xix):NaBH4、NaOH水溶液、EtOH、−10℃
工程xx):TBDPSCl、イミダゾール、DMF、50℃
工程xxi):HCl水溶液、THF/MeOHまたはTBAF、THF、0℃
工程xvii):トリイソプロピルベンゼン−スルホニルクロリド、Et3N、DMAP、CH2Cl2、0℃から室温
工程xviii):K2CO3、MeOH
工程xv):nBuLi、CuI、THF、−78℃から室温
工程c):Ph2PH、nBuLi、THF、−20℃から還流
工程d):TBAF、THF、50℃
工程e):R2置換2−ブロモアセテート、K2CO3、KI、アセトン
工程f):KOH、MeOH
工程xxiv):ジエタノールアミン、EtOAc、EtOH、還流から室温
工程xxva):NaOH、EtOH
工程xxvb):NaOH、EtOH
工程xxvi):NaOH、H2O、MeOH
工程xxvii):3NのHCl水溶液、H2O
本発明は、以下の合成工程も提供し、ここで、以下の工程のうちの1つまたは複数が、任意選択的に、上述される1つまたは複数の代わりに用いられ得る。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図されていない。
(5.00g、67.5mmol、1.0当量、99.5%のee)の溶液に加えた。次に、反応物を30℃まで温め、3,5−ジニトロベンゾイルクロリド(16.3g、70.9mmol、1.05当量)を、無水塩化メチレン(50mL)中の溶液として20分間にわたって滴下して加えた。この温度で30分間撹拌した後、反応を、10%の炭酸水素カリウム水溶液(50mL)の添加によってクエンチし、さらに30分間にわたって撹拌しながら室温に冷ました。2つの相を分離し、有機相を、10%のクエン酸水溶液(50mL)で洗浄した。次に、有機相を、シリカゲルのプラグに通したろ過によって精製したところ、14.69gの白色の固体が得られ、これは、キラルHPLCによって99.4%のe.e.であることが示された。再結晶化(180mLの3:2v/vのヘプタン−ジクロロメタン)により、11.5g(64%)の表題化合物が白色の固体として得られた。1aについてのデータ:Rf=0.43(100%の塩化メチレン);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25−9.28(m,1H)、9.21(d,J=2.20Hz,2H)、4.82(dd,J=2.93、12.45Hz,1H)、4.20−4.33(m,1H)、3.42(tdd,J=2.61、4.07、6.82Hz,1H)、2.92−3.04(m,1H)、2.77(dd,J=2.75、4.58Hz,1H);MS(ESI+)m/z 291.0(M+Na+).HPLC、ChiralPak IAカラム(4.6×250mm2)、5mm;流量1.0mL/分;210nm;移動相ヘプタン(80%):エタノール(20%);保持時間、27.0分間、純度(100.0%)。
NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(dd,J=3.22、12.01Hz,1H)、3.66(dd,J=4.69、12.01Hz,1H)、3.05−3.12(m,1H)、2.76(dd,J=4.25、5.13Hz,1H)、2.63(dd,J=2.64、4.98Hz,1H)、0.90(s,9H)、0.08(s,3H)、0.07(s,3H).
ン−2−オール(4a)。
−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサ−5−イン−2−オール4a(85g、372mmol、1.0当量)の溶液をジメチルホルムアミド(200mL)に溶解させ、5℃未満の温度に維持しながら反応物にゆっくりと加えた。完全な添加の後、得られた混合物を、3時間にわたって窒素下で、0±5℃で撹拌し、次に、ゆっくりと室温に温め、窒素下で少なくとも15時間撹拌した。次に、反応混合物を、メチルtert−ブチルエーテル(1500mL)で希釈し、5%のクエン酸水溶液(1500mL)でクエンチした。層を分離し、下側の水層を、メチルtert−ブチルエーテル(3×1000mL)で抽出した。組み合わされた有機相を、14%の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮したところ、オレンジ色の油が得られた。クロマトグラフィー(1%〜10%の酢酸エチル/ヘプタン勾配)により、114g(90%)の表題化合物が黄色の油として得られた。5aについてのデータ:Rf=0.89(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72−3.84(m,1H)、3.56(dd,J=5.13、10.25Hz,1H)、3.41(dd,J=6.59、9.89Hz,1H)、2.19−2.35(m,2H)、1.90−1.95(m,1H)、1.75−1.89(m,1H)、1.54−1.66(m,1H)、0.90(s,9H)、0.89(s,9H)、0.09(s,3H)、0.08(s,3H)、0.06(s,6H);MS(ESI+)m/z 343.2(M+H+).Chiral GC、Restek bDEXmカラム(30m×0.32mm)、65℃で40分間、130℃まで10℃/分、200℃まで20℃/分、1mLの注入;保持時間、43.49分間(約100%の5a);化学的純度GC、Restek Stabilwaxカラム(30m×0.32mm)、60℃で2分間、230℃まで10℃/分、1mLの注入;保持時間、10.82分間(90.0%の5a)。
。
メタノール(17.32L、5体積)中のジニトロベンゾエート9c(3463g、9.302mol、1.0当量)のスラリーに、水酸化カリウム(719.9g、11.16mol、1.2当量)および水(3.463L、1体積)を加えたところ、37.7℃の発熱が生じた。反応物を、1時間にわたって撹拌しながら室温に冷まし、次に、5体積のメタノールが除去されるまで濃縮した。得られたスラリーを、10%のクエン酸水溶液(17.32L、5体積)に溶解させ、ジクロロメタン(17.32L、5体積)で抽出した。固体ジニトロ安息香酸副生成物を、ろ過によって除去し、ろ液を、10%の炭酸カリウム水溶液(9.02L、5体積)で洗浄し、濃縮したところ、1464g(88%)の表題化合物が濃い緑色の油として得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。9bについてのデータ:Rf=0.36(30%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J=8.1Hz,1H)、7.03(d,J=7.3Hz,1H)、6.87(d,J=8.4Hz,1H)、6.01(m,1H)、4.96(m,2H)、4.70(s,2H)、3.84(s,3H)、3.52(dt,J=1.6、6.0Hz,2H);MS(ESI+)m/z
201.1(M+Na+).
MS(ESI+)m/z 541.4(M+Na+).
えた(chase)ところ、96.35gの淡色の油が得られた。この材料は、そのまま持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。13cについてのデータ:Rf=0.58(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.35(dd,J=1.03、7.76Hz,1H)、7.20−7.29(m,1H)、6.87(dd,J=0.88、8.20Hz,1H)、6.00(tdd,J=5.64、10.18、17.21Hz,1H)、5.63(br.s.,1H)、4.87−5.06(m,2H)、3.83(s,3H)、3.75(dddd,J=4.25、5.27、6.66、7.84Hz,1H)、3.61−3.69(m,1H)、3.51−3.61(m,2H)、3.40(dd,J=6.74、9.96Hz,1H)、2.26−2.42(m,2H)、2.06(br.s.,1H)、1.78−1.90(m,1H)、1.60(dtd,J=5.86、7.95、13.70Hz,1H)、0.90(s,9H)、0.88(s,9H)、0.05(s,12H);MS(ESI+)m/z 541.2(M+Na+);HPLC、ChiralPak IAカラム(4.6×250mm2)、5mm;流量1.0mL/分;210nm;移動相ヘプタン(99%):2−プロパノール(1%):トリフルオロ酢酸(0.1%);保持時間、8.66分間(1.2%、(1R,6R)−1−(2−アリル−3−メトキシフェニル)−6,7−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘプタ−2−イン−1−オール)、保持時間、9.48分間(98.8%、13c)。
され、これをろ過して取り除き、ろ液を濃縮したところ、12.5gの粘性の黄色の油が得られた。クロマトグラフィー(0%〜10%の酢酸エチル/ヘプタン勾配)により、10.998g(92%)の表題化合物が淡色の油として得られた。16dについてのデータ:Rf=0.47(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J=7.81Hz,1H)、6.71(d,J=8.20Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.62−3.76(m,1H)、3.52−3.61(m,1H)、3.43(dd,J=6.84、9.96Hz,1H)、2.10−3.08(m,8H)、1.19−2.04(m,5H)、0.91(d,J=8.98Hz,18H)、0.01−0.18(m,12H);MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+).
ルム−d)δ7.11(t,J=7.81Hz,1H)、6.71(d,J=8.20Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.62−3.76(m,1H)、3.52−3.61(m,1H)、3.43(dd,J=6.84、9.96Hz,1H)、2.10−3.08(m,8H)、1.19−2.04(m,5H)、0.91(d,J=8.98Hz,18H)、0.01−0.18(m,12H);MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+).
mol、1.0当量)の溶液に、無水炭酸カリウム(116mg、8% w/w)および10%のPd/C(220mg、50%湿潤、15% w/w)を加え、混合物を、室温で一晩撹拌しながら、10psiの水素ガス下で水素化した。次に、反応混合物を、セライトを通してろ過し、残渣を、エタノールで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。ヘプタンを用いた研和により、少量の沈殿物が形成され、これをろ過して取り除き、ろ液を濃縮したところ、粘性の黄色の油が得られた。原油を、エタノール(15mL)に溶解させ、脱イオン水(7mL)を、撹拌溶液にゆっくりと加えた。白色の固体をろ過し、エタノールと脱イオン水との1:1の混合物で洗浄した。固体を、一晩真空下で乾燥させたところ、1.51g(91%)の表題化合物が白色の固体として得られた。16dについてのデータ:Rf=0.47(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.11(t,J=7.81Hz,1H)、6.71(d,J=8.20Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.62−3.76(m,1H)、3.52−3.61(m,1H)、3.43(dd,J=6.84、9.96Hz,1H)、2.10−3.08(m,8H)、1.19−2.04(m,5H)、0.91(d,J=8.98Hz,18H)、0.01−0.18(m,12H);MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+).
ケトン16dを生成するための三環式エノン15dの水素化を、10%のPd/C(50%湿潤)触媒および表1に示される他の反応条件を用いて行った。
ホウ素ナトリウム(545mg、14.42mmol、1.05当量)を加え、反応物を、−10℃で17時間撹拌した。次に、反応を、氷酢酸(10mL)の添加によって慎重にクエンチし、6のpHを得た。これを、塩水(200mL)で希釈し、室温に温めた。混合物を、ヘプタン(3×200mL)で抽出し、組み合わされた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濃縮したところ、黄色の油が得られた。クロマトグラフィー(0%〜15%の酢酸エチル/ヘプタン勾配)により、5.359g(73%)の表題化合物が粘性の無色油として得られた。17cについてのデータ:Rf=0.53(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J=7.91Hz,1H)、6.76(dd,J=2.78、7.76Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.62−3.78(m,2H)、3.51−3.60(m,1H)、3.39−3.49(m,1H)、2.70−2.87(m,2H)、2.48(ddd,J=6.59、11.35、14.57Hz,2H)、2.12−2.31(m,2H)、1.84−1.97(m,1H)、1.44−1.80(m,5H)、1.22−1.32(m,1H)、1.10−1.22(m,1H)、0.91(s,18H)、0.01−0.16(m,12H);MS(ESI+)m/z 557.5(M+Na+).
03−2.19(m,1H)、1.87−2.00(m,1H)、1.71−1.84(m,1H)、1.60−1.71(m,1H)、1.46−1.60(m,1H)、1.22−1.40(m,2H)、1.01−1.14(m,1H)、0.84−1.01(m,1H);MS(ESI+)m/z 329.2(M+Na+).
9mgの淡黄色の油が得られた。クロマトグラフィー(0%〜10%の酢酸エチル/ヘプタン勾配)により、882mg(99%)の表題化合物が無色油として得られた。18fについてのデータ:Rf=0.55(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.69(dt,J=6.59、17.21Hz,4H)、7.32−7.49(m,6H)、7.12(t,J=7.69Hz,1H)、6.77(t,J=8.06Hz,2H)、3.89−3.99(m,2H)、3.72−3.84(m,4H)、3.25−3.43(m,1H)、2.89(dd,J=6.23、14.65Hz,1H)、2.75(dd,J=6.23、14.28Hz,1H)、2.51(dd,J=8.24、14.10Hz,1H)、2.34(dd,J=8.06、14.65Hz,1H)、1.48−2.08(m,7H)、1.24−1.46(m,7H)、1.18(td,J=4.94、9.89Hz,1H)、1.04(s,9H).
567.3(M+Na+).
%)の表題化合物が泡状の白色の固体として得られた。19dについてのデータ:Rf=0.31(50%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.58−7.81(m,4H)、7.31−7.51(m,6H)、7.11(t,J=7.91Hz,1H)、6.77(t,J=7.62Hz,2H)、3.73−3.85(m,4H、sを含む、3H、3.80)、3.47−3.62(m,2H)、3.27−3.40(m,1H)、2.90(dd,J=6.15、14.65Hz,1H)、2.74(dd,J=6.15、14.06Hz,1H)、2.50(dd,J=8.20、14.06Hz,1H)、2.34(dd,J=7.91、14.65Hz,1H)、1.83−2.09(m,2H)、1.64−1.82(m,3H)、1.48−1.62(m,2H)、1.14−1.46(m,4H)、0.96−1.11(m,9H);MS(ESI+)m/z 567.2(M+Na+).
り、4.797g(86%)の表題化合物が白色の泡状の固体として得られた。20dについてのデータ:Rf=0.46(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55−7.73(m,4H)、7.29−7.46(m,6H)、7.22(s,2H)、7.11(t,J=7.87Hz,1H)、6.75(d,J=8.42Hz,2H)、4.15(quin,J=6.68Hz,2H)、3.92(dd,J=2.56、9.89Hz,1H)、3.58−3.84(m,6H,sを含む、3H、3.80)、2.81−3.03(m,2H)、2.71(dd,J=6.23、14.28Hz,1H)、2.46(dd,J=8.06、14.28Hz,1H)、2.26−2.40(m,1H)、1.81−2.09(m,3H)、1.69(td,J=8.06、16.11Hz,1H)、1.46−1.61(m,2H)、1.28(m,22H)、1.01(s,9H);MS(ESI+)m/z 828.8(M+NH4 +).
ヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ナフタレン−1−イル)ヘプタン−3−オール(22b)。
得られた混合物を、窒素下で撹拌した。濁った黄色の混合物の色が、この間にほぼ黒色になり、TLCによって反応が完了したことが示された。次に、これを、酢酸エチルの添加によって処理し、室温に温め、次に、塩化アンモニウム水溶液(75mL)でクエンチした。藍色の水層を、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。組み合わされた有機相を濃縮したところ、無色油が得られた。クロマトグラフィー(0%〜2%の酢酸エチル/ヘプタン勾配)により、3.3g(88%)の表題化合物が無色油として得られた。22cについてのデータ:Rf=0.64(20%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.60−7.73(m,4H)、7.31−7.48(m,6H)、7.11(t,J=7.69Hz,1H)、6.77(dd,J=7.87、16.30Hz,2H)、4.80(d,J=5.86Hz,1H)、3.68−3.83(m,4H)、2.87(dd,J=6.23、14.65Hz,1H)、2.73(dd,J=6.23、13.92Hz,1H)、2.48(dd,J=8.24、14.10Hz,1H)、2.30(dd,J=8.06、15.01Hz,1H)、1.89−2.06(m,4H)、1.74−1.87(m,1H)、1.61−1.74(m,1H)、1.13−1.60(m,14H)、1.03(s,9H)、0.84−0.94(m,3H);MS(ESI+)m/z 649.4(M+Na+).
a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ナフタレン−5−オール(23a)。
a(1.083g、1.897mmol、1.0当量)の溶液に加え、混合物を室温で22時間撹拌した。TLCによる分析により、反応が完了していないことが示されたため、それに水冷した凝縮器を装着し、3.5時間にわたって50℃まで加熱した。次に、反応を、14%の塩化ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、1.375gの琥珀色の油が得られた。クロマトグラフィー(12%〜100%の酢酸エチル/ヘプタン勾配)により、484mg(77%)の表題化合物が白色の発泡体として得られた。24aについてのデータ:Rf=0.12(50%のEtOAc/ヘプタン);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ6.95(t,J=7.51Hz,1H)、6.66(dd,J=7.69、13.55Hz,2H)、6.59(br.s.,1H)、3.61−3.77(m,1H)、3.57(br.s.,1H)、3.02(br.s.,1H)、2.58−2.76(m,2H)、2.34−2.56(m,3H)、2.17−2.30(m,1H)、2.03−2.14(m,1H)、1.79−1.93(m,1H)、1.64(d,J=7.32Hz,2H)、1.38−1.56(m,4H)、1.16−1.37(m,7H)、1.10(q,J=10.62Hz,1H)、0.85−0.96(m,3H);MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+).
ン−2,5−ジオール(24a)。
Hz,1H)、2.89(dd,J=5.86、14.65Hz,1H)、2.76(dd,J=6.23、14.28Hz,1H)、2.56(dd,J=6.59、15.01Hz,1H)、2.46(dd,J=6.59、14.28Hz,1H)、2.11−2.34(m,4H)、1.89(tt、J=6.50、9.98Hz,1H)、1.24−1.75(m,16H)、1.12−1.23(m,1H)、0.84−0.99(m,3H);MS(ESI+)m/z 419.3(M+H+).
1.0当量)の溶液を、無水エタノール(32mL)中のジエタノールアミン(2.11g、20.1mmol、1.0当量)の溶液で処理し、得られたスラリーを、15分間にわたって加熱還流させ、その時点で、全てが溶液中に溶解した。これを、18時間にわたってゆっくりと室温に冷ましたところ、白色の結晶性固体が形成された。固体をろ過し、酢酸エチル(2×100mL)ですすぎ、真空下で、50℃で24時間乾燥させたところ、7.552g(76%)の表題化合物が白色の粉末として得られた。
水(60mL)中の式Iのジエタノールアミン塩(5.775g、11.65mmol、1.0当量)の溶液を、無水エタノール(32mL)中の塩酸水溶液(2.11g、20.1mmol、1.0当量)で処理し、得られたスラリーを、15分間にわたって加熱還流させ、その時点で、全てが溶液中に溶解した。これを、18時間にわたってゆっくりと室温に冷ましたところ、白色の結晶性固体が形成された。固体をろ過し、酢酸エチル(2×100mL)ですすぎ、真空下で、50℃で24時間乾燥させたところ、7.552g(76%)の表題化合物が白色の粉末として得られた。Iについてのデータ:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)d7.07(t,J=7.88Hz,1H)、6.82(d,J=7.69Hz,1H)、6.68(d,J=8.43Hz,1H)、4.58−4.72(m,2H)、4.40(br.s.,3H)、3.73(dt,J=6.23、9.34Hz,1H)、3.64(d,J=3.66Hz,1H)、2.76(ddd,J=6.23、14.20、19.87Hz,2H)、2.61(dd,J=6.04、14.84Hz,1H)、2.48(dd,J=6.23、14.29Hz,1H)、2.20−2.36(m,1H)、2.10−2.20(m,1H)、1.82−1.98(m,1H)、1.52−1.76(m,4H)、1.40−1.52(m,3H)、1.21−1.40(m,6H)、1.08−1.21(m,1H)、0.92(t,J=6.60Hz,3H);MS(ESI+)m/z 413.2(M+Na+);HPLC、Synergi Hydro RPカラム(4.6×250mm2)、5mm;流量2.0mL/分;277nm;移動相 水(60%):アセトニトリル(40%):トリフルオロ酢酸(0.1%);保持時間、39.12分間(98.0%、I)、保持時間、41.05分間(1.2%、2−(((1R,2R,3aS,9aS)−2−ヒドロキシ−1−((R)−3−ヒドロキシオクチル)−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ナフタレン−5−イル)オキシ)酢酸)。
次に、15〜25℃に冷却する。次に、当量点(9.8〜10.2のpH値まで)を検出するために、ガラス電極を用いて、溶液を水酸化ナトリウムの溶液(エタノール中1モル濃度の溶液)で中和する。溶液をろ過し、ろ液を濃縮したところ、式Iの化合物の粗製のナトリウム塩が得られる。これを、任意選択的に、アセトン/水または別の適切な溶媒系から再結晶化させたところ、純粋な形態の表題化合物が提供され得る。
本発明は、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を例示することが意図され、本発明の範囲を限定することは意図されていないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更形態が、以下の特許請求の範囲内である。
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