JP2018154618A - 抗結核菌剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記に示す特定の構造を有する環状ペプチド化合物又はその製薬学的に許容される塩。cyclo(N−置換Thr−D−Arg−Ser−Gly−D−N−MePhe−Leu−D−Arg−Glu−D−Gln−D−Trp−Ile−Thr)
【効果】本発明の抗結核菌剤は、多剤耐性結核菌や超多剤耐性結核菌にも効果がある。
【選択図】なし
Description
更には、非結核性抗酸菌であるM. avium等を起因菌とするMAC症による感染症が世界的に増加している。また、抗生物質耐性菌の出現も問題となってきている(非特許文献1)。
更には、新規メカニズムを有する抗生物質の開発が望まれている。
とする。
本実施例により、本発明の抗結核菌剤は結核菌に加え、多剤耐性結核菌(MDR−TB)や超多剤耐性結核菌(XDR−TB)に対しても良好な抗菌活性を示し、顕著な効果を有する。
したがって、本発明の抗結核菌剤は、受託番号NITE BP−870のリゾバクター(Lysobacter)属に属する微生物由来の化合物を有効成分として含有することを特徴とする。
ライソシンについては、例えば、国際公開第2011/148959号に詳細に記載されている。
「RH2180−5」は、その後、千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8 122号室、独立行政法人製品評価技術基盤機構(NITE)の特許微生物寄託センター(NPMD)に、原寄託申請書を提出して、国内寄託(原寄託日:2010年1月25日)から、ブタペスト条約に基づく寄託への移管申請を行い(移管日(国際寄託日):2011年5月20日)、生存が証明され、ブタペスト条約に基づく寄託(国際寄託)への移管申請が受領された結果、受託番号「NITE BP−870」を受けているものである。
本発明において、上記式(1)で示される「環状ペプチド化合物又はその製薬学的に許容される塩」であって、R1が3−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサノイル基であり、R2がメチル基であり、R3がエチル基であるものを「ライソシンE」と記載する。
図1はライソシンEのアミノ酸の立体構造を示す。
すなわち、本発明の抗結核菌剤は、抗多剤耐性結核菌剤でもあり、抗超多剤耐性結核菌剤でもある。
多剤耐性結核菌とは、少なくとも結核治療における第一選択薬であるイソニアジド及びリファンピシンの両方に耐性を示す結核菌を言う。
超多剤耐性結核菌とは、イソニアジド及びリファンピシンに加え、少なくとも1種類のフルオロキノロン及び少なくとも1種類の結核治療における第二選択薬(カナマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン又はカプレオマイシン)に耐性を示す結核菌を言う。
本発明の抗結核菌剤によって、「多剤耐性結核菌、超多剤耐性結核菌を含む結核菌」によって引き起こされる「肺結核と肺外結核とからなる結核」を含む種々の疾患を治療することができる。本発明は、前記の抗結核菌剤を含有することを特徴とする結核又は結核性疾患の治療剤でもある。
かかる担体としては、特に制限はなく、例えば、後述する剤形等に応じて適宜選択することができる。また、前記抗結核菌剤中の前記「その他の成分」の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
具体的には、例えば、経口固形剤(錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等)、経口液剤(内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等)、注射剤(溶剤、懸濁剤等)、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散布剤等が挙げられる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。
前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
前記pH調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
前記基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
また、前記抗結核菌剤の投与量としては、特に制限はなく、投与対象である個体の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができるが、例えば、成人への1日の投与量は、有効成分の量として、1mg〜30gが好ましく、10mg〜10gがより好ましく、100mg〜3gが特に好ましい。
また、前記抗結核菌剤の投与時期としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、予防的に投与されてもよいし、治療的に投与されてもよい。
本発明の抗結核菌剤は、他の公知の抗結核菌剤と併用してもよい。
上述のとおり、実施例において使用する「RH2180−5」は、千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8 122号室、独立行政法人製品評価技術基盤機構(National Institute of Technology and Evaluation;以下、「NITE」と略記する)の特許微生物寄託センター(NPMD)に国内寄託され、受託番号:NITE P−870(寄託日:2010年1月25日)として受託された微生物である。
「RH2180−5」は、その後、千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8 122号室、独立行政法人製品評価技術基盤機構(NITE)の特許微生物寄託センター(NPMD)に、原寄託申請書を提出して、国内寄託(原寄託日:2010年1月25日)から、ブタペスト条約に基づく寄託への移管申請を行い(移管日(国際寄託日):2011年5月20日)、生存が証明され、ブタペスト条約に基づく寄託(国際寄託)への移管申請が受領された結果、受託番号「NITE BP−870」を受けているものである。
<ライソシンEの調製>
ライソシンEは、RH2180−5株を培養し、培養液を精製し得られたものを使用した。培養及び精製手順は、日本国の特開2012−006917号公報、国際公開第2011/148959号に掲載されている手順に従った。
<ライソシンEの結核菌に対する抗菌活性>
これまでに発明者らによって、ライソシンEの抗酸菌Mycobacterium smegmatisに対する抗菌スペクトルの検討が行われている(国際公開第2011/148959号)。
CLSI(旧NCCLS米国臨床検査標準委員会)に基づく微量検体希釈法によって測定したところ、Mycobacterium smegmatisに対するMIC値はMSSAやMRSA、枯草菌等より高かった。よって、ライソシンEはMycobacterium属の菌に対して抗菌活性が弱いと思われていた。
一方、多剤耐性結核菌(MDR−TB)や超多剤耐性結核菌(XDR−TB)の出現により、従来の抗菌剤とは異なる新規メカニズムを有する抗菌剤の開発が望まれている。ライソシンEは新規メカニズムを有している可能性があり(Hamamoto H et al., Nat Chem Biol. 2015 Feb;11(2):127-33)、多剤耐性結核菌(MDR−TB)や超多剤耐性結核菌(XDR−TB)に対して抗菌活性があるか検討した。
更に、ライソシンEを加え、5%CO2下で37℃にて9日間培養し、目視で菌の増殖を確認した。
<様々な菌に対するライソシンEの抗菌活性>
0.5%Tween 80、10%ADC enrichmentを含有するMiddlebrook 7H9培地100μLに、表1に記載の菌をそれぞれ1.0x106加えた。更に、ライソシンEを加え、37℃で30時間培養後にMTTアッセイにより対照の90%の増殖を阻害する最小濃度をMICとした。結果を表1に示す。
ライソシンEは、結核菌に対して抗菌活性を示すことが明らかになった。また、ライソシンEはこれまでの抗結核薬とはメカニズムが全く異なることから、多剤耐性の結核菌及び超多剤耐性の結核菌に対して抗菌活性を示すことが明らかになった。
<抗結核菌剤の製剤化>
<<錠剤>>
ライソシンE20.0mg、ラクトース40mg、デンプン20mg、及び、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5mgを均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース8質量%水溶液を結合剤として湿式造粒法で打錠用顆粒を製造した。これに滑沢性を与えるのに必要なステアリン酸マグネシウムを0.5mgから1mg加えてから打錠機を用いて打錠し、錠剤とした。
Claims (7)
- 上記結核菌が多剤耐性結核菌である、請求項1に記載の抗結核菌剤。
- 上記結核菌が超多剤耐性結核菌である、請求項1に記載の抗結核菌剤。
- 受託番号NITE BP−870のリゾバクター(Lysobacter)属に属する微生物由来の化合物を有効成分として含有し、結核菌用であることを特徴とする抗結核菌剤。
- 上記結核菌が多剤耐性結核菌である、請求項4に記載の抗結核菌剤。
- 上記結核菌が超多剤耐性結核菌である、請求項4に記載の抗結核菌剤。
- 請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の抗結核菌剤を含有することを特徴とする結核又は結核性疾患の治療剤。
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