JP2019502667A - 抗菌化合物 - Google Patents
抗菌化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019502667A JP2019502667A JP2018528279A JP2018528279A JP2019502667A JP 2019502667 A JP2019502667 A JP 2019502667A JP 2018528279 A JP2018528279 A JP 2018528279A JP 2018528279 A JP2018528279 A JP 2018528279A JP 2019502667 A JP2019502667 A JP 2019502667A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- use according
- group
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 433
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 172
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 110
- -1 NR Z Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 85
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 62
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 61
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 54
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 32
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims description 26
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 25
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 22
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 16
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 15
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N gold(1+) Chemical compound [Au+] ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 101710126670 Apoptosis regulator BHRF1 Proteins 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 3
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 241000894007 species Species 0.000 description 15
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 14
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- FXRWSGAWEVMMJW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-sulfanylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1S FXRWSGAWEVMMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 11
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 11
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 10
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 10
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 8
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 7
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 7
- JXFYGSCBVIAXNK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane gold(1+) Chemical compound [Au+].ClP JXFYGSCBVIAXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- LHJGEIVTMGEWGU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-methoxy-3-oxopropyl)sulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NC=C1SCCC(=O)OC LHJGEIVTMGEWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 150000003958 selenols Chemical class 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 6
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 6
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 6
- UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAJBJRIOOZEAOT-UHFFFAOYSA-M P(=[Au]Cl)(C)(CC)C Chemical compound P(=[Au]Cl)(C)(CC)C ZAJBJRIOOZEAOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBKUQNDFAMBWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-N,N-dimethylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)C1=NC=NC=C1Br)C KBKUQNDFAMBWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNEJLZDEDLSCQY-UHFFFAOYSA-N B.CPC Chemical compound B.CPC WNEJLZDEDLSCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 5
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 4
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 4
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 4
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 241001147736 Staphylococcus capitis Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 4
- 108010079911 Thioredoxin-disulfide reductase Proteins 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 4
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 4
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- UEBNXKXVIXXGAM-UHFFFAOYSA-N gold(1+);phosphane Chemical class P.[Au+] UEBNXKXVIXXGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 4
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- LUUXBBQEBBSOKZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyloxan-4-yl) methanesulfonate Chemical compound CC1CC(OS(C)(=O)=O)CC(C)O1 LUUXBBQEBBSOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- BHFMWPOZZNNSRV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyloxan-4-ol Chemical compound CC1CC(O)CC(C)O1 BHFMWPOZZNNSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZZBITVSVYFOND-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=NC=C1Br HZZBITVSVYFOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXWQCGDHFYCZQL-UHFFFAOYSA-N B.CP(CC)C Chemical compound B.CP(CC)C XXWQCGDHFYCZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 3
- XDYUWFQKCORRJG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)N1CCC(CC1)SC(C)=O Chemical compound COC(=O)N1CCC(CC1)SC(C)=O XDYUWFQKCORRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 3
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 3
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine Chemical compound SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 3
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- DJUQZQASWORACU-UHFFFAOYSA-M [Au]Cl.C[PH4] Chemical compound [Au]Cl.C[PH4] DJUQZQASWORACU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFFKVKZKYNJGCV-UHFFFAOYSA-N [hydroxymethyl(methyl)phosphanyl]methanol Chemical compound OCP(C)CO WFFKVKZKYNJGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 3
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 3
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 3
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 3
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 3
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AACMIVJLZDJLSX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(O)CC1 AACMIVJLZDJLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJQSXVSOINTZJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 GJQSXVSOINTZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOEOMWYFJBSYSF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(=O)CC1 HOEOMWYFJBSYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 3
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QXVVFEKFEVAZCY-UHFFFAOYSA-N (1-methyltetrazol-5-yl)methyl carbamimidothioate Chemical compound CN1N=NN=C1CSC(N)=N QXVVFEKFEVAZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJCKGWJHVFZCPN-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-4-sulfanylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(S)C=C1OC(C)=O MJCKGWJHVFZCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYEAXUGQYYKFBZ-UHFFFAOYSA-N (3-bromopyridin-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound BrC=1C(=NC=CC=1)C(=O)N1CCN(CC1)C YYEAXUGQYYKFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDUCYGOVYIGXND-NTSWFWBYSA-N (3s,4r)-3-methyloxan-4-ol Chemical compound C[C@H]1COCC[C@H]1O KDUCYGOVYIGXND-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- ALYUMNAHLSSTOU-CIRGZYLNSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 ALYUMNAHLSSTOU-CIRGZYLNSA-N 0.000 description 2
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 2
- IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 2
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMADJUKSPHZYSK-UHFFFAOYSA-N 1,6-dioxaspiro[2.5]octane Chemical compound C1OC11CCOCC1 DMADJUKSPHZYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=NC=CO1 NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=NC=CS1 ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 2
- OSVNMNVLMARGKW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(dimethylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C OSVNMNVLMARGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTKAJLNGIVXZIS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1OC MTKAJLNGIVXZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWOGWDNQIARRNS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N,N-dimethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)C1=NC=CC=C1Br)C GWOGWDNQIARRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCUPDQHQYXZIGG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C(=O)N(C)C)C=CN=C1 YCUPDQHQYXZIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBDIRPOTVAODSA-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1Br KBDIRPOTVAODSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDUCYGOVYIGXND-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxan-4-ol Chemical compound CC1COCCC1O KDUCYGOVYIGXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTJZBCBHCPQASK-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCC(F)(F)CC1 XTJZBCBHCPQASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSRYJOMFEJZMJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)disulfanyl]-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SSC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HSRYJOMFEJZMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMYNZGIBMAWTGY-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane-4-thiol Chemical compound CC1(S)CCOCC1 KMYNZGIBMAWTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVMQSOGTBSMUQG-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1CCl QVMQSOGTBSMUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKFOZEUYJOCFLA-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-1-thiaspiro[2.5]octane Chemical compound C1SC11CCOCC1 RKFOZEUYJOCFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 2
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CZHYYLIBOXFZFZ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC=NC=1)C(=O)N1CCN(CC1)C Chemical compound BrC=1C(=NC=NC=1)C(=O)N1CCN(CC1)C CZHYYLIBOXFZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 2
- UOGSRJVXSHPDFS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N1CCC(CC1)SC(C)=O Chemical compound C(C)OC(=O)N1CCC(CC1)SC(C)=O UOGSRJVXSHPDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDZKJGRGFVTKO-UHFFFAOYSA-N CC1OC(CC(C1)OC(C)=S)C Chemical compound CC1OC(CC(C1)OC(C)=S)C VQDZKJGRGFVTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDTLIPZUKURANY-UHFFFAOYSA-N COC(CCSC=1C=NC(=NC=1)C)=O Chemical compound COC(CCSC=1C=NC(=NC=1)C)=O RDTLIPZUKURANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBJPTUCCMGYULK-UHFFFAOYSA-O CS(C1=CC=CC([S+]=C(N)O)=C1)(=O)=O Chemical compound CS(C1=CC=CC([S+]=C(N)O)=C1)(=O)=O IBJPTUCCMGYULK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000144583 Candida dubliniensis Species 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M Cefoperazone sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C([O-])=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M 0.000 description 2
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001123635 Dipodascus Species 0.000 description 2
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWJYQMCYXFMXHT-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)OC(C)=S)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)OC(C)=S)F OWJYQMCYXFMXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255896 Galleria mellonella Species 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N L-gamma-glutamyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBJNZFQKYZCUJU-PAHFEQBRSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O ZBJNZFQKYZCUJU-PAHFEQBRSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ZNRLAKOXJCIOJX-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)=P=O Chemical compound S(=O)(=O)=P=O ZNRLAKOXJCIOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 102100024063 Type I iodothyronine deiodinase Human genes 0.000 description 2
- 101710119122 Type I iodothyronine deiodinase Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 2
- FBDDDRXEAIMJME-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]disulfanyl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound S(SC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1 FBDDDRXEAIMJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDIZZKQIJRIKNU-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(thiomorpholine-4-carbonyl)phenyl]disulfanyl]phenyl]-thiomorpholin-4-ylmethanone Chemical compound S(SC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCSCC1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCSCC1 FDIZZKQIJRIKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFZYWYNZWKTAFX-UHFFFAOYSA-M [Au]Cl.O1PCCCC1 Chemical compound [Au]Cl.O1PCCCC1 MFZYWYNZWKTAFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMJKLPOAGCUNIV-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Au+].CCP(C)CC Chemical compound [Cl-].[Au+].CCP(C)CC XMJKLPOAGCUNIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 2
- FAKKOTXPHDKJRH-UHFFFAOYSA-N azaphosphinane Chemical compound C1CCPNC1 FAKKOTXPHDKJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 2
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960002417 cefoperazone sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960002727 cefotaxime sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 2
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 2
- ZQQALMSFFARWPK-ZTQQJVKJSA-L cefotetan disodium Chemical compound [Na+].[Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C([O-])=O)S1 ZQQALMSFFARWPK-ZTQQJVKJSA-L 0.000 description 2
- 229960004445 cefotetan disodium Drugs 0.000 description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 2
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 description 2
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 2
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 2
- SSWTVBYDDFPFAF-DKOGRLLHSA-N ceftibuten dihydrate Chemical compound O.O.S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 SSWTVBYDDFPFAF-DKOGRLLHSA-N 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000007330 chocolate agar Substances 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 2
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000000107 disulfanyl group Chemical group [*]SS[H] 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 2
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N meropenem trihydrate Chemical compound O.O.O.C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N 0.000 description 2
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- NCNKKYVEDHKHIT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyrimidin-5-ylsulfanylpropanoate Chemical compound COC(CCSC=1C=NC=NC=1)=O NCNKKYVEDHKHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- UYXMMJPYFKRKKM-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 UYXMMJPYFKRKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCBODEQRQAMEQP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(C(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZCBODEQRQAMEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPFKFDRATGWCNU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 PPFKFDRATGWCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 2
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCVWSKDSUSJND-UHFFFAOYSA-N o-(3-methylsulfonylphenyl) carbamothioate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(OC(N)=S)=C1 MTCVWSKDSUSJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 2
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 2
- GAQXNSSQMBZZRE-XPUUQOCRSA-N s-[(3s,4s)-3-methyloxan-4-yl] ethanethioate Chemical compound C[C@H]1COCC[C@@H]1SC(C)=O GAQXNSSQMBZZRE-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 125000002327 selenol group Chemical group [H][Se]* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 2
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 2
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 2
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 2
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 2
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 2
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 2
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 2
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 2
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJJEMJYGGEVPV-JKPGXYSKSA-N (1r,4ar,12as)-3-acetyl-1-amino-4,4a,6,7-tetrahydroxy-8,11-dimethyl-12,12a-dihydro-1h-tetracene-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(O)=C2C(O)=C(C([C@]3(O)C(O)=C(C([C@H](N)[C@@H]3C3)=O)C(=O)C)=O)C3=C(C)C2=C1 PPJJEMJYGGEVPV-JKPGXYSKSA-N 0.000 description 1
- RZLRMVZBGPHYJA-XXJPCBNGSA-N (1s,2e,5s,8s,9s,10e,14r,15r,16s)-5-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-8-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,9,14-trimethyl-13,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-2,10-diene-4,12-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H](C)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O2)OC)[C@@H]2O[C@H]2/C=C/C(=O)[C@@](C)(O)CC1 RZLRMVZBGPHYJA-XXJPCBNGSA-N 0.000 description 1
- BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHNWXXPJUJDSJ-UHFFFAOYSA-N (2-sulfanylphenyl)-thiomorpholin-4-ylmethanone Chemical compound SC1=C(C=CC=C1)C(=O)N1CCSCC1 GHHNWXXPJUJDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- UAGFATMWHGHRCP-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;3-(5-nitrofuran-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CSC2=[N+]1CCN2 UAGFATMWHGHRCP-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N (2r,3s)-4-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2r,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-[(3s,9ar)-1,4-dioxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]am Chemical compound CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)[C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N1 XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N 0.000 description 1
- ZHIKHAVOCHJPNC-SQAHNGQVSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(1r,2r,3s,4r,6s)-4,6-diamino-2,3-dihydroxycyclohexyl]oxyoxane-3,4-diol;undec-10-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZHIKHAVOCHJPNC-SQAHNGQVSA-N 0.000 description 1
- RZXTUCFALKTJJO-WQDIDPJDSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(1r,2r,3s,4r,6s)-4,6-diamino-2-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]oxyoxane-3,4-diol;hexadecanoic Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO RZXTUCFALKTJJO-WQDIDPJDSA-N 0.000 description 1
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 description 1
- VEAPUAUNTSIGKZ-MBNYWOFBSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylsulfanylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CSC1=CC=CC=C1 VEAPUAUNTSIGKZ-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- HPZGUSZNXKOMCQ-IXGVTZHESA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-10-methoxyimino-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\OC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HPZGUSZNXKOMCQ-IXGVTZHESA-N 0.000 description 1
- NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;(2r,3 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N 0.000 description 1
- POMORUSPLDFVEK-PHXAWWDYSA-N (4r)-5-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-6-amino-1-[[(2r)-5-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methy Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=CC=C1O.C1SC(C(N)C(C)CC)=NC1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 POMORUSPLDFVEK-PHXAWWDYSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- VXPSARQTYDZXAO-CCHMMTNSSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O VXPSARQTYDZXAO-CCHMMTNSSA-N 0.000 description 1
- WVJKUGVVYXCLFV-CCHMMTNSSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;2-hydroxy-5-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O.C=C1C2=C(Cl)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O WVJKUGVVYXCLFV-CCHMMTNSSA-N 0.000 description 1
- IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;dihydrate Chemical compound O.O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N 0.000 description 1
- MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N 0.000 description 1
- KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-KPLGQKMUSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-KPLGQKMUSA-N 0.000 description 1
- LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- HYKRFONDLKBUTH-XKULUCSCSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(s)-carboxy-(3,4-dihydroxyphenyl)methoxy]iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.S1C(N)=NC(C(=N\O[C@H](C(O)=O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 HYKRFONDLKBUTH-XKULUCSCSA-N 0.000 description 1
- SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CO1 IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CS1 JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZZHTKQARIXAQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxane Chemical compound C1CCOCC1.C1COCCO1 YZZHTKQARIXAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDVJEYDLTXRYAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CNC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F DDVJEYDLTXRYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSRMNZHPIXYOO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=S)N=NN1 DHSRMNZHPIXYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPBGPGFLDMHRG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethylphosphorylethane Chemical compound CCP(C)(C)=O DKPBGPGFLDMHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLKJRAHRXUJLD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 QHLKJRAHRXUJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMAOEFPZAIMCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1.C=1C=NNC=1 IEMAOEFPZAIMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEXNHSMABCRTH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CNC=N1 HUEXNHSMABCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNPFFMWAPTGOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1.C1NNC=C1 FLNPFFMWAPTGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXBJPDVINOGBR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyloxan-4-one Chemical compound CC1CC(=O)CC(C)O1 FZXBJPDVINOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBPBOICXYUQID-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-hydroxy-3-phenylbenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O IBBPBOICXYUQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCOCGOFKMUTMW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[amino-[[amino-(4-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]-1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]guanidine;(4-aminophenyl)phosphonic acid Chemical compound NC1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1.NC1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(/N)=N/C(N)=NCCCCCCN=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 NSCOCGOFKMUTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCCC1=O YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CCl HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVTVKMPZQSSNU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CC1=CC=NC=C1 KCVTVKMPZQSSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAABQNODUIGBPJ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiopyran-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CCS1 BAABQNODUIGBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUATYNXRYJTQTQ-BVRBKCERSA-N 3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-amino-11-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-a Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1 TUATYNXRYJTQTQ-BVRBKCERSA-N 0.000 description 1
- JDQIPVJZDQWDSX-RBBXPHQJSA-N 3-[(3R,4S,5R,6R)-6-(acetyloxymethyl)-3-hydroxy-4-[(2R,4R,5S,6R)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(Z)-2-isothiocyanatobut-2-enoyl]oxyoxan-2-yl]-2,3-dihydroxy-6-imino-5-oxocyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)C(O[C@H](COC(C)=O)[C@H]2OC(=O)C(=C\C)\N=C=S)C2(O)CC(=O)C(=N)C(C(O)=O)=C2O)O[C@H](C)[C@@H]1O JDQIPVJZDQWDSX-RBBXPHQJSA-N 0.000 description 1
- RSODTZFJSFMTPQ-NBURPXERSA-N 3-[[(10e,12e,20e)-15-[(e)-12-[carbamimidoyl(methyl)amino]-4-methyldodec-8-en-2-yl]-5,7,9,19,23,25,27,31,33,34,35-undecahydroxy-8,14,18,22,24,26-hexamethyl-17-oxo-16,37-dioxabicyclo[31.3.1]heptatriaconta-10,12,20-trien-3-yl]oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1C(OC(=O)CC(O)=O)CC(O)CC(O)C(C)C(O)\C=C\C=C\C(C)C(C(C)CC(CCC\C=C\CCCN(C)C(N)=N)C)OC(=O)C(C)C(O)\C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(O)CCCC(O)CC2(O)C(O)C(O)CC1O2 RSODTZFJSFMTPQ-NBURPXERSA-N 0.000 description 1
- ZFJLWIYRWNLZIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(SSC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C1 ZFJLWIYRWNLZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXWWBFBRTXBRM-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1Br AVXWWBFBRTXBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- PGPWMORFOPRGCA-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxan-4-one Chemical compound CC1COCCC1=O PGPWMORFOPRGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJUPEYMMXSZHE-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxane-4-thiol Chemical compound CC1COCCC1S QPJUPEYMMXSZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZXZRGNTXHLKA-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MRZXZRGNTXHLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole Chemical compound C1C=CN=C1 VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMSSMZJKUMFEY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-carboxyphenyl)disulfanyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SSC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GAMSSMZJKUMFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDYMZKDGBVWND-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1SSC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 CNDYMZKDGBVWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVVZWSVACQWJE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-hydroxybenzoic acid phenyl ester Chemical compound OC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 DNVVZWSVACQWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQDCAAOUQVIJL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide;4-amino-n-(4-methylpyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide;4-amino-n-pyrimidin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1.CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 CBQDCAAOUQVIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUXKQSCKVQATK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 YBUXKQSCKVQATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HTNBBGMFIFDMFW-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1O HTNBBGMFIFDMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDJTEXNSTUKHW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(Br)C=N1 NEDJTEXNSTUKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRVYWCKYUQJCL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1CCO2 IIRVYWCKYUQJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJAZUBWHAZHPL-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ZIJAZUBWHAZHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMAVYOHGHYOIZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 IKMAVYOHGHYOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSJCBQLHHENIG-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CC(=S)NC=1 PWSJCBQLHHENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMACYHMTJHBPOX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl BMACYHMTJHBPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- ZZLPMVKBERHMQN-CROFIWJMSA-N Amicycline Chemical compound C1C2=CC=C(N)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O ZZLPMVKBERHMQN-CROFIWJMSA-N 0.000 description 1
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000758250 Aspergillus fumigatus A1163 Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 239000004184 Avoparcin Substances 0.000 description 1
- FOOPMRJXRUGACJ-UHFFFAOYSA-N B.C(C)P(C)CC Chemical compound B.C(C)P(C)CC FOOPMRJXRUGACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019783 Bacitracin Methylene Disalicylate Nutrition 0.000 description 1
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRVXSFUJLWQDIZ-UHFFFAOYSA-N COC(CCSC=1C(=NC=CC=1)C(=O)N1CCN(CC1)C)=O Chemical compound COC(CCSC=1C(=NC=CC=1)C(=O)N1CCN(CC1)C)=O PRVXSFUJLWQDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTVKIABWBTKSC-UHFFFAOYSA-N COC(CCSC=1C(=NC=CC=1)C(N(C)C)=O)=O Chemical compound COC(CCSC=1C(=NC=CC=1)C(N(C)C)=O)=O CKTVKIABWBTKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKLASUWWOCYCK-UHFFFAOYSA-N COC(CCSC=1C(=NC=NC=1)C(N(C)C)=O)=O Chemical compound COC(CCSC=1C(=NC=NC=1)C(N(C)C)=O)=O PXKLASUWWOCYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSJDMABGWOQLX-UHFFFAOYSA-N COC(CCSC=1C=NC=CC=1C(N(C)C)=O)=O Chemical compound COC(CCSC=1C=NC=CC=1C(N(C)C)=O)=O MYSJDMABGWOQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPORCKUBLVXNEV-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OC1CCC(F)(F)CC1 Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCC(F)(F)CC1 UPORCKUBLVXNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRCDOVJWUGTMW-ZWNOBZJWSA-N Chloramphenicol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LIRCDOVJWUGTMW-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GTNDZRUWKHDICY-DJHAJVGHSA-N Clindamycin palmitate hydrochloride Chemical compound Cl.O1[C@H](SC)[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1[C@@H]([C@H](C)Cl)NC(=O)[C@H]1N(C)C[C@H](CCC)C1 GTNDZRUWKHDICY-DJHAJVGHSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- RZLRMVZBGPHYJA-UHFFFAOYSA-N Cynanformoside B Natural products OC1C(OC)CC(C)OC1OC1C(C)C=CC(=O)OC(C)C(COC2C(C(OC)C(O)C(C)O2)OC)C2OC2C=CC(=O)C(C)(O)CC1 RZLRMVZBGPHYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100070376 Dictyostelium discoideum alad gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N Erythromycin stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N L-Glutathione Natural products OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SSISHJJTAXXQAX-ZETCQYMHSA-N L-ergothioneine Chemical compound C[N+](C)(C)[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC(=S)N1 SSISHJJTAXXQAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N L-selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000289619 Macropodidae Species 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000289419 Metatheria Species 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERCISREYLGOSL-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylsulfanylethyl)-2-sulfanylbenzamide Chemical compound SC1=C(C(=O)NCCSC)C=CC=C1 YERCISREYLGOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 1
- GWBPFRGXNGPPMF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(4-nitrophenyl)sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GWBPFRGXNGPPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOBTDHUYXFOKA-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propan-2-yl-2-sulfanylbenzamide Chemical compound C(C)N(C(C1=C(C=CC=C1)S)=O)C(C)C QCOBTDHUYXFOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXGMMNWFCFDJZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-propan-2-yl-2-sulfanylbenzamide Chemical compound CC(C)N(C)C(=O)c1ccccc1S WWXGMMNWFCFDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- VXVAFQMBYKUOIZ-UHFFFAOYSA-N Neutramycin Natural products COC(=O)C=CC#CC#CCO VXVAFQMBYKUOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N Nicametate citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSVAVMVWTLLTCH-BJMVGYQFSA-N Nifuradene Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NCC1 VSVAVMVWTLLTCH-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- RKTNPKZEPLCLSF-GNERTXCBSA-N OS([O-])(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 RKTNPKZEPLCLSF-GNERTXCBSA-N 0.000 description 1
- 241000289371 Ornithorhynchus anatinus Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- CIKIMHYDUAMJJV-UHFFFAOYSA-M P.[Au]Cl Chemical compound P.[Au]Cl CIKIMHYDUAMJJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930184132 Paldimycin Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190195 Paulomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004105 Penicillin G potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004185 Penicillin G procaine Substances 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTLQVMGAXZJADU-ZRWMMNBYSA-N Rifamexil Chemical compound S1C(N(CC)CC)=NC(C2=C(C(O)=C3C)C=4O)=C1C=4NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC3=C2C1=O QTLQVMGAXZJADU-ZRWMMNBYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- XYQQQISDCMAIMY-UHFFFAOYSA-N S(SC1=C(C(=O)N(C)CCSC)C=CC=C1)C1=C(C(=O)N(CCSC)C)C=CC=C1 Chemical compound S(SC1=C(C(=O)N(C)CCSC)C=CC=C1)C1=C(C(=O)N(CCSC)C)C=CC=C1 XYQQQISDCMAIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSXDDLDAGAXTL-UHFFFAOYSA-N S1OCCCC1.O1SCCCC1 Chemical compound S1OCCCC1.O1SCCCC1 GNSXDDLDAGAXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEZEQBLTVQZOH-UHFFFAOYSA-N SC1=C(C(=O)N(C)OC)C=CC=C1 Chemical compound SC1=C(C(=O)N(C)OC)C=CC=C1 DCEZEQBLTVQZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYISNKRSRBCZCV-UHFFFAOYSA-N SC1=CC=C(C(=O)N(C)OC)C=C1 Chemical compound SC1=CC=C(C(=O)N(C)OC)C=C1 UYISNKRSRBCZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLBOJOCESGBCU-UHFFFAOYSA-N SC=1C=C(C(=O)N(C)OC)C=CC=1 Chemical compound SC=1C=C(C(=O)N(C)OC)C=CC=1 QGLBOJOCESGBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N Sulfamonomethoxine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 1
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 1
- 241000289674 Vombatidae Species 0.000 description 1
- HEWICEWYFOOYNG-OHBODLIOSA-N [(1R,4S,5S,6R)-2-formyl-4,5,6-trihydroxycyclohex-2-en-1-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=C1C=O HEWICEWYFOOYNG-OHBODLIOSA-N 0.000 description 1
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-O [(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-4-acetyloxy-10-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-7-(2-oxoethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-6-yl]oxy]-3-hydroxy-5-[(2s,4r,5s,6s)-4-hydroxy-4,6-dimethyl-5-(3-methylbutanoyloxy)oxan-2-yl]oxy-6-met Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-O 0.000 description 1
- WTIJXIZOODAMJT-WBACWINTSA-N [(3r,4s,5r,6s)-5-hydroxy-6-[4-hydroxy-3-[[5-[[4-hydroxy-7-[(2s,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-methoxy-6,6-dimethyl-4-(5-methyl-1h-pyrrole-2-carbonyl)oxyoxan-2-yl]oxy-8-methyl-2-oxochromen-3-yl]carbamoyl]-4-methyl-1h-pyrrole-3-carbonyl]amino]-8-methyl-2-oxochromen- Chemical compound O([C@@H]1[C@H](C(O[C@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C(=C(C(=O)NC=5C(OC6=C(C)C(O[C@@H]7[C@@H]([C@H](OC(=O)C=8NC(C)=CC=8)[C@@H](OC)C(C)(C)O7)O)=CC=C6C=5O)=O)NC=4)C)=C(O)C3=CC=2)C)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)N1 WTIJXIZOODAMJT-WBACWINTSA-N 0.000 description 1
- JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- MMSPYWASFKFPOG-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Au+].CP(C)C(C)(C)C Chemical compound [Cl-].[Au+].CP(C)C(C)(C)C MMSPYWASFKFPOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRQKAHISNLWNPU-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Au+].CP1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Au+].CP1CCCCC1 CRQKAHISNLWNPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ANQWOEYKZJYUFB-UHFFFAOYSA-N [Na].NOC1=CC=CC=C1C(O)=O Chemical compound [Na].NOC1=CC=CC=C1C(O)=O ANQWOEYKZJYUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVKHKJETWAWRR-UHFFFAOYSA-N a805143 Chemical compound C1CCNC1.C1CCNC1 GXVKHKJETWAWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- XHJVGKULSGWYHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n'-bis(2-methylquinolin-4-yl)decane-1,10-diamine;dihydrate Chemical compound O.O.CC(O)=O.CC(O)=O.C1=CC=CC2=NC(C)=CC(NCCCCCCCCCCNC=3C4=CC=CC=C4N=C(C)C=3)=C21 XHJVGKULSGWYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229950006816 albaconazole Drugs 0.000 description 1
- UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N albaconazole Chemical compound C([C@@](O)([C@H](N1C(C2=CC=C(Cl)C=C2N=C1)=O)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N 0.000 description 1
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009484 amifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- XZKWIPVTHGWDCF-KUZYQSSXSA-N amorolfine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1CC(C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 XZKWIPVTHGWDCF-KUZYQSSXSA-N 0.000 description 1
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960001931 ampicillin sodium Drugs 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229950001979 apalcillin Drugs 0.000 description 1
- DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M apalcillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- TYNZVWXDLOJTIM-QQFWICJTSA-N astromycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 TYNZVWXDLOJTIM-QQFWICJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 235000019377 avoparcin Nutrition 0.000 description 1
- JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N avoparcin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C4=CC(O)=CC(O)=C4C=4C(O)=CC=C3C=4)C(O)=O)=O)CC3=C(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C4)C=C(C(=C3)Cl)OC=3C=C2C=C(C=3O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C1C=C2)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N 0.000 description 1
- 108010053278 avoparcin Proteins 0.000 description 1
- 229950001335 avoparcin Drugs 0.000 description 1
- 150000008285 azaphosphinanes Chemical class 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical compound ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UHNHELGKNQMNGF-AOQKXWSCSA-N bacillithiol Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UHNHELGKNQMNGF-AOQKXWSCSA-N 0.000 description 1
- 229940032022 bacitracin methylene disalicylate Drugs 0.000 description 1
- 108010054309 bacitracin methylenedisalicylic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960005364 bacitracin zinc Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950008086 bezlotoxumab Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038698 brucella melitensis Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229960002968 capreomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 229960005255 carbenicillin disodium Drugs 0.000 description 1
- RTYJTGSCYUUYAL-YCAHSCEMSA-L carbenicillin disodium Chemical compound [Na+].[Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 RTYJTGSCYUUYAL-YCAHSCEMSA-L 0.000 description 1
- 229960000954 carbenicillin indanyl sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004304 carbenicillin phenyl sodium Drugs 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 1
- QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M carindacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- 229950009335 cefetecol Drugs 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- MPTNDTIREFCQLK-UNVJPQNDSA-N cefmenoxime hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C MPTNDTIREFCQLK-UNVJPQNDSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002676 cefmetazole sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 229960004700 cefotiam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003016 cefoxitin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002838 cefpirome sulfate Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 1
- 229960004828 ceftaroline fosamil Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960000479 ceftriaxone sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940084959 cephalexin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VGEOUKPOQQEQSX-OALZAMAHSA-M cephapirin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 VGEOUKPOQQEQSX-OALZAMAHSA-M 0.000 description 1
- 229940009063 cephapirin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950008466 cetofenicol Drugs 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-DXDJYCPMSA-N chembl1950577 Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-DXDJYCPMSA-N 0.000 description 1
- GQUMQTDURIYYIA-MRFRVZCGSA-N chembl2106006 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O GQUMQTDURIYYIA-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- BWENFVHXWNVVGN-HANWARPLSA-N chembl2107409 Chemical compound N(/[C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)=C\C1=CC=CO1 BWENFVHXWNVVGN-HANWARPLSA-N 0.000 description 1
- GJPGCACMCURAKH-YQCFNCLSSA-L chembl2364574 Chemical compound [Ca+2].O=C1C2=C([O-])C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C([O-])C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O GJPGCACMCURAKH-YQCFNCLSSA-L 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 229960001805 chloramphenicol palmitate Drugs 0.000 description 1
- PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N chloramphenicol palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N 0.000 description 1
- 229960004357 chloramphenicol succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- INJBDKCHQWVDGT-UHFFFAOYSA-N chloro(diethyl)phosphane Chemical compound CCP(Cl)CC INJBDKCHQWVDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003185 chlortetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000792 clindamycin palmitate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002291 clindamycin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- COCFKSXGORCFOW-VZHMHXRYSA-N cloxacillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl.N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl COCFKSXGORCFOW-VZHMHXRYSA-N 0.000 description 1
- SCLZRKVZRBKZCR-SLINCCQESA-M cloxacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl SCLZRKVZRBKZCR-SLINCCQESA-M 0.000 description 1
- 229960003026 cloxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- JBJSVEVEEGOEBZ-SCZZXKLOSA-K coenzyme B(3-) Chemical compound [O-]P(=O)([O-])O[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CCCCCCS JBJSVEVEEGOEBZ-SCZZXKLOSA-K 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-M coenzyme M(1-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229960004531 colistimethate sodium Drugs 0.000 description 1
- IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I colistin A sodium methanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC1=O IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I 0.000 description 1
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108700028201 colistinmethanesulfonic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 1
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-SNVBAGLBSA-N dextrofloxacin Chemical compound C([C@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)phosphane Chemical compound CP(Cl)Cl CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004060 dicloxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- SIGZQNJITOWQEF-VICXVTCVSA-M dicloxacillin sodium monohydrate Chemical compound O.[Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SIGZQNJITOWQEF-VICXVTCVSA-M 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDBTKPXEJDTTQ-UHFFFAOYSA-N dipyrithione Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=[N+]1[O-] ZHDBTKPXEJDTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960003788 doxycycline calcium Drugs 0.000 description 1
- 229950009606 droxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229940093497 ergothioneine Drugs 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N erythromycin A 2'-propanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N 0.000 description 1
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 1
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 1
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 229960004213 erythromycin lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229950001028 erythromycin propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960004142 erythromycin stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCZTCXSHJUGQD-RYUDHWBXSA-N ethyl (2S)-2-acetamido-5-[[(2R)-1-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)OCC ZHCZTCXSHJUGQD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)CC1 QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXPFOYZSERRRFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 BXPFOYZSERRRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950006194 fenamisal Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950010402 fumoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002687 ganciclovir sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 229950000189 gloximonam Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UCGCVRKULHHWGA-UHFFFAOYSA-M gold(1+);thiolane;chloride Chemical compound [Au]Cl.C1CCSC1 UCGCVRKULHHWGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical class [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 101150055960 hemB gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- QRSPJBLLJXVPDD-XFAPPKAWSA-M hetacillin potassium Chemical compound [K+].C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 QRSPJBLLJXVPDD-XFAPPKAWSA-M 0.000 description 1
- 229960002041 hetacillin potassium Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UXNFIJPHRQEWRQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine mandelate salt Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 UXNFIJPHRQEWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N hydron;(2s,4r)-n-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950007954 ibafloxacin Drugs 0.000 description 1
- DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N ibafloxacin Chemical compound C1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C)C(F)=C3 DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000798 isepamicin Drugs 0.000 description 1
- UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N isepamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](O)CN UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 229960002064 kanamycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229950007634 kitasamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N leucomycin V Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950007347 lexithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001595 lincomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FNJVKRQYEQVPLK-UHFFFAOYSA-L magnesium;1-oxido-2-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)disulfanyl]pyridin-1-ium;sulfate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-][N+]1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=[N+]1[O-] FNJVKRQYEQVPLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 229960004737 meclocycline sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 229940051860 methacycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000696 methanogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002786 methenamine mandelate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)S SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPQZWPAEGFTMN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NC=C1Br XUPQZWPAEGFTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid dichloride Chemical compound CP(Cl)(Cl)=O SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002395 metronidazole hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N metronidazole hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001994 mezlocillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YXIDDOGAUQZRSX-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-(2-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound SC1=C(C=CC=C1)C(=O)N1CCOCC1 YXIDDOGAUQZRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 108010074581 mycothiol Proteins 0.000 description 1
- MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N mycothiol Chemical group CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N 0.000 description 1
- MQBCDKMPXVYCGO-UHFFFAOYSA-N mycothiol Natural products CC(=O)NC(CS)C(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O MQBCDKMPXVYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONXJCGNNHBRHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)-2-sulfanylbenzamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1S YONXJCGNNHBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKWHTOSXMWKFE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-sulfanylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1S GNKWHTOSXMWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOIXDSPWWGLIW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-sulfanylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(S)=C1 RYOIXDSPWWGLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQCDZMHOAKFDQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-sulfanylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(S)C=C1 MNQCDZMHOAKFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUBDVAOXLEWBF-GHMZBOCLSA-N n-[(1r,2r)-1-(4-acetylphenyl)-1,3-dihydroxypropan-2-yl]-2,2-dichloroacetamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 PKUBDVAOXLEWBF-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 1
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 description 1
- PHFJZKMLXDFUNB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC(C)=N1 PHFJZKMLXDFUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSZEWLCECBDIP-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C YBSZEWLCECBDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RBEQDVAYBZLKRS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-methylsulfanylethanamine Chemical compound CNCCSC RBEQDVAYBZLKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001775 nafcillin sodium Drugs 0.000 description 1
- OCXSDHJRMYFTMA-KMFBOIRUSA-M nafcillin sodium monohydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C([O-])=O)=O)C(OCC)=CC=C21 OCXSDHJRMYFTMA-KMFBOIRUSA-M 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229950011272 nebramycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229950003438 neutramycin Drugs 0.000 description 1
- 229950001913 nifuradene Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 229960004781 novobiocin sodium Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M novobiocin(1-) Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C([O-])=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 1
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 1
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 229960003994 oxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- GHCAUEMXBSLMGU-UHFFFAOYSA-N oxadiazole;1,2,5-oxadiazole Chemical compound C=1C=NON=1.C1=CON=N1 GHCAUEMXBSLMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical compound O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- XJRJUPJOHBMXIC-DIOSQPHESA-N paldimycin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@]([C@H](C)OC(=O)[C@@H](C)CC)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(CCSC[C@H](NC(C)=O)C(O)=O)NC(=S)SC[C@H](NC(C)=O)C(O)=O)[C@@H](COC(C)=O)OC([C@]2(O)C(C(C(O)=O)=C(N)C(=O)C2)=O)[C@@H]1O XJRJUPJOHBMXIC-DIOSQPHESA-N 0.000 description 1
- 229950005676 paldimycin Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229950001441 paulomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001808 pefloxacin mesylate Drugs 0.000 description 1
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 description 1
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019368 penicillin G potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019370 penicillin G procaine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056362 penicillin g procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940024772 penicillin v benzathine Drugs 0.000 description 1
- 229940090663 penicillin v potassium Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- WXTCDCIGKZBCDB-QUXGMGRISA-A pentadecasodium [2-[(2S,5R,8S,11S,14S,17S,22S)-5-benzyl-17-[(1R)-1-hydroxyethyl]-22-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-3-hydroxy-2-[[(2S)-2-(6-methylheptanoylamino)-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]-8-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,23-heptaoxo-11,14-bis[2-(sulfonatomethylamino)ethyl]-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-2-yl]ethylamino]methanesulfonate [2-[(2S,5R,8S,11S,14S,17S,22S)-5-benzyl-17-[(1R)-1-hydroxyethyl]-22-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-3-hydroxy-2-[[(2S)-2-[[(6S)-6-methyloctanoyl]amino]-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]-8-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,23-heptaoxo-11,14-bis[2-(sulfonatomethylamino)ethyl]-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-2-yl]ethylamino]methanesulfonate [2-[(2S,5R,8S,11S,14S,17S,22S)-5-benzyl-17-[(1R)-1-hydroxyethyl]-22-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-3-hydroxy-2-[[(2S)-2-(octanoylamino)-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]-8-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,23-heptaoxo-11,14-bis[2-(sulfonatomethylamino)ethyl]-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-2-yl]ethylamino]methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCNCS(=O)(=O)[O-])C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCNCS(=O)(=O)[O-])C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC1=O)CCNCS(=O)(=O)[O-])CC2=CC=CC=C2)CC(C)C)CCNCS(=O)(=O)[O-])CCNCS(=O)(=O)[O-])[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCNCS(=O)(=O)[O-])C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCNCS(=O)(=O)[O-])C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC1=O)CCNCS(=O)(=O)[O-])CC2=CC=CC=C2)CC(C)C)CCNCS(=O)(=O)[O-])CCNCS(=O)(=O)[O-])[C@@H](C)O.C[C@H]([C@H]1C(=O)NCC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)CCNCS(=O)(=O)[O-])CCNCS(=O)(=O)[O-])CC(C)C)CC2=CC=CC=C2)CCNCS(=O)(=O)[O-])NC(=O)[C@H](CCNCS(=O)(=O)[O-])NC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCNCS(=O)(=O)[O-])NC(=O)CCCCC(C)C)O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] WXTCDCIGKZBCDB-QUXGMGRISA-A 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N phenoxymethylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N 0.000 description 1
- IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N phenoxymethylpenicillin hydrabamine Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)C[NH2+]CC[NH2+]C[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- CRTBNOWPBHJICM-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1.C1=CN=CC=N1 CRTBNOWPBHJICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBRJWPDONDYLLX-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1.C1CNNC1 UBRJWPDONDYLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOXGEAHHEGTLMQ-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1.C1=CC=NN=C1 IOXGEAHHEGTLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- YMXFJTUQQVLJEN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.C1=CN=CN=C1 YMXFJTUQQVLJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003811 pyrithione disulfide Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 108700028429 quinupristin Proteins 0.000 description 1
- 229950000356 racefenicol Drugs 0.000 description 1
- 229950003551 ramoplanin Drugs 0.000 description 1
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 description 1
- 229950009997 ranimycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229950003607 rifamexil Drugs 0.000 description 1
- 229950003104 rifamide Drugs 0.000 description 1
- VFYNXKZVOUXHDX-VDPUEHCXSA-N rifamycin b diethylamide Chemical compound CC1=C(O)C(C=2O)=C3C(OCC(=O)N(CC)CC)=CC=2NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]2(C)OC1=C3C2=O VFYNXKZVOUXHDX-VDPUEHCXSA-N 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- NFLSYCABOYZAMW-UHFFFAOYSA-N s-(oxan-2-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCCCO1 NFLSYCABOYZAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229950000614 sancycline Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229940041008 second-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001435 sisomicin sulfate Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YXEMRWDSRDEZLB-KOKFPPFCSA-M sodium;(1s,5s,8as,8br)-1-[(1r)-1-hydroxyethyl]-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1h-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=C2[C@@H](OC)CCC[C@@H]2[C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@@H](C)O YXEMRWDSRDEZLB-KOKFPPFCSA-M 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-M sodium;(1z)-n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylethanimidate Chemical compound [Na+].CC(=O)[N-]S(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVGLWBKHBMAPKY-QBGWIPKPSA-M sodium;(2r)-3-[[(2s,5r,6r)-2-carboxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl]amino]-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)C=CSC=1 BVGLWBKHBMAPKY-QBGWIPKPSA-M 0.000 description 1
- XOIQMTLWECTKJL-FBZUZRIGSA-M sodium;(2s,3r,4s)-4-[(2s,5r,7s,8r,9s)-2-[(2r,5s)-5-ethyl-5-[(2r,3s,5r)-5-[(2s,3s,5r,6r)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]oxolan-2-yl]-7-hydroxy-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-3-methoxy-2-methylpentanoate Chemical compound [Na+].C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C([O-])=O)O2 XOIQMTLWECTKJL-FBZUZRIGSA-M 0.000 description 1
- JNUHVWONFHNMHH-UVKKPQQBSA-M sodium;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-6-[[(2r)-3-(4-methylphenoxy)-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoyl]amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)[C@H](C1=CSC=C1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 JNUHVWONFHNMHH-UVKKPQQBSA-M 0.000 description 1
- LWRGPIPUJPCPAY-HSRLECSKSA-M sodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 LWRGPIPUJPCPAY-HSRLECSKSA-M 0.000 description 1
- VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M sodium;(2s,6r)-3,3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)SC21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- JLDCNMJPBBKAHH-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-aminophenyl)sulfonyl-pyrimidin-2-ylazanide Chemical compound [Na+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 JLDCNMJPBBKAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-bis(sulfanyl)propoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCOCC(S)CS YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTUXHNVTMYDUAM-DHHSFAMCSA-M sodium;3-[[4-[[4-hydroxy-7-[(2r,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-methoxy-6,6-dimethyl-4-(5-methyl-1h-pyrrole-2-carbonyl)oxyoxan-2-yl]oxy-8-methyl-2-oxochromen-3-yl]carbamoyl]-3-methyl-1h-pyrrole-2-carbonyl]amino]-7-[(2r,3r,4s,5r)-3-hydroxy-5-methoxy-6,6-dimethyl-4-( Chemical compound [Na+].O([C@@H]1[C@H](C(O[C@@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C(=C(C(=O)NC=5C(OC6=C(C)C(O[C@H]7[C@@H]([C@H](OC(=O)C=8NC(C)=CC=8)[C@@H](OC)C(C)(C)O7)O)=CC=C6C=5[O-])=O)NC=4)C)=C(O)C3=CC=2)C)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)N1 WTUXHNVTMYDUAM-DHHSFAMCSA-M 0.000 description 1
- LZWSEFIKDQFKFO-UHFFFAOYSA-M sodium;5-ethyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC2=C1CCO2 LZWSEFIKDQFKFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000887 spectinomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950008456 sulfabenz Drugs 0.000 description 1
- 229960004730 sulfabenzamide Drugs 0.000 description 1
- PBCZLFBEBARBBI-UHFFFAOYSA-N sulfabenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PBCZLFBEBARBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000551 sulfacetamide sodium Drugs 0.000 description 1
- IHCDKJZZFOUARO-UHFFFAOYSA-M sulfacetamide sodium Chemical compound O.[Na+].CC(=O)[N-]S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IHCDKJZZFOUARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOXHILFPRYWFOD-UHFFFAOYSA-N sulfachloropyridazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)N=N1 XOXHILFPRYWFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008831 sulfachlorpyridazine Drugs 0.000 description 1
- 229950009341 sulfadiasulfone Drugs 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001182 sulfadiazine sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003874 sulfamonomethoxine Drugs 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical compound O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004215 sulfanitran Drugs 0.000 description 1
- JVYKJZPZFIUYAB-UHFFFAOYSA-N sulfasomizole Chemical compound S1N=C(C)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 JVYKJZPZFIUYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001997 sulfasomizole Drugs 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006904 sulfisoxazole acetyl Drugs 0.000 description 1
- JFNWFXVFBDDWCX-UHFFFAOYSA-N sulfisoxazole acetyl Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)C)C=1ON=C(C)C=1C JFNWFXVFBDDWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPTXVIRMZIGFY-UHFFFAOYSA-N sulfisoxazole diolamine Chemical compound OCCNCCO.CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C FEPTXVIRMZIGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032483 sulfisoxazole diolamine Drugs 0.000 description 1
- 229950003233 sulfomyxin Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- UILMMYFRNCCPLK-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 UILMMYFRNCCPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 1
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 1
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004840 temafloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWVHJDIDXILDG-SSUKDTCJSA-N tert-butyl 2-[2-[(2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidin-1-yl]oxyacetyl]oxyacetate Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(=N/OC)/C(=O)N[C@H]1[C@H](C)N(OCC(=O)OCC(=O)OC(C)(C)C)C1=O QPWVHJDIDXILDG-SSUKDTCJSA-N 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N tetroxoprim Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOC)=C(OC)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004809 tetroxoprim Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BQAJJINKFRRSFO-UHFFFAOYSA-N thiolane Chemical compound C1CCSC1.C1CCSC1 BQAJJINKFRRSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229950000424 tifencillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002712 trimethoprim sulfate Drugs 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940029900 trisulfapyrimidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- PHDOXVGRXXAYEB-MANSERQUSA-N trypanothione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(=O)NCC(=O)NCCCCNCCCNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O PHDOXVGRXXAYEB-MANSERQUSA-N 0.000 description 1
- 108700001992 trypanothione Proteins 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 1
- 229940043810 zinc pyrithione Drugs 0.000 description 1
- UCRLQOPRDMGYOA-DFTDUNEMSA-L zinc;(4r)-4-[[(2s)-2-[[(4r)-2-[(1s,2s)-1-amino-2-methylbutyl]-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-[[(2s,3s)-1-[[(3s,6r,9s,12r,15s,18r,21s)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-18-(3-aminopropyl)-12-benzyl-15-[(2s)-butan-2-yl]-6-(carbox Chemical compound [Zn+2].C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC([O-])=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@H](CC([O-])=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 UCRLQOPRDMGYOA-DFTDUNEMSA-L 0.000 description 1
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZLQIJXGLIGCM-UHFFFAOYSA-L zinc;4-aminobenzenesulfonate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Zn+2].NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 AMZLQIJXGLIGCM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
- C07F9/5009—Acyclic saturated phosphines substituted by B, Si, P or a metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6544—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
細菌感染の予防または治療における使用のための式(II)の化合物。
Description
本発明は、金(I)−ホスフィン化合物、ならびにグラム陽性菌及び/またはグラム陰性菌の増殖の阻害薬としての当該化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染の予防及び/または治療のための当該化合物の使用にも関する。
抗生物質及び抗微生物薬に耐性のある細菌及び他の微生物の地球規模での増加は概して、多大な脅威を与える。過去60年間におけるヒト生態圏への大量の抗菌薬の展開は、抗菌性で耐性のある細菌性病原体の出現及び蔓延に対する強力な選択的圧力を導入してきた。世界保健機構は、2014年における地球規模の懸念事項として、抗菌薬耐性(AMR)を強調した。AMRは今や、多くの歴史的に効果的な抗生物質を無効にする一般的な感染(例えば、肺炎、血流感染及び尿路感染)を生じる細菌の抗生物質耐性(ABR)の発生に伴い、世界の全域に存在する。特に懸念されているのは、ESKAPE病原体(エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、及びエンテロバクター(Enterobacter)種)、大腸菌(Escherichia coli)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(Staphylococcus)及びクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)のような非常に耐性のある細菌に起因する院内感染である。加えて、淋病(gonorrhea)の治療についての最後の手段である第三世代セファロスポリン(cephalosporin)の失敗は今や、淋病が新たな抗菌薬の非存在下で直ちに治療不可能となることがあるという可能性を提起する10か国で報告されている。
金(I)及び金(III)の錯体の生物活性は、以前から研究されてきており、両者の塩は、ある範囲の病原体に対する抗菌活性を有することが実証されている。金(I)錯体は、以前から、グラム陽性生物に対する抗菌活性を有するものとして報告されている(Glisic,B.D.及びDjuran M.I.,Dalton Trans.,2014,43,5950〜5969)。
金(I)は軟らかいルイス酸であり、優先的には硫黄、セレン及びリンのような軟らかい配位原子との錯体である。臨床上使用されるこのような錯体の例としては、チオリンゴ酸金、アウロチオグルコース及びオーラノフィンが挙げられる。
オーラノフィンは、関節リウマチに対し、経口投与により生体で効果を発揮する第二世代の金(I)系治療法の1つであるが、黄色ブドウ球菌(S.aureus)(オックスフォード株)のin vitro増殖を0.6〜0.9μg/mLのMICで阻害し、コレラ菌(V.cholerae)のin vitro増殖を2.5μg/mLのMICで阻害することが明らかになっている。これらの観察は、ある範囲の細菌性病原体に対するオーラノフィン及び他の金(I)化合物の抗菌活性に関する複数の文献報告を強化している(Aguinagalde L.,et al.,J.Antimicrob.Chemother.,2015,70(9),2608−2617;Harbut,MB,et al.,PNAS,2015,112(14),4453−4458;Madeira,JM.,Inflammopharmacology,2012,20,297〜306、Jackson−Rosario,S,J.Biol.Inorg.Chem.,2009,14(4),507〜519、Novelli,F.,Farmaco,1999,54,232〜236、Shaw,CF,Chem Rev.,1999,99(9),2589〜2600、Rhodes,MD,J.Inorg.Biochem.,1992,46,129〜142及びFricker,SP,Transition Met.Chem.,1996,21,377〜383)。オーラノフィンは、グラム陰性菌の多くに対しては、著しい活性を有することが示されていない。
同時継続出願のPCT/GB2015/051551及びPCT/GB2015/051550は、あるいくつかの金(I)ホスフィン化合物及び、グラム陽性及び/またはグラム陰性菌の増殖阻害剤としての当該化合物の使用について記載している。
本発明の第一の態様は、式(I)による化合物
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を提供する
(式中、
PYは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から独立して選択され;
式中、
−LC−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され;
−LC−が存在しない場合、RP3は、
シクロペンチル、t−ブチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
−LC−がメチレンまたはエチレンである場合、RP3は、
メチル及びエチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、以下から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
式中、RPAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORPE、
−CF3、−CF2H、
−CORPE、
−CH2OH、−CH2ORPE、
−COOH、−COORPE、−CONH2、−CONHRPE、−CONRPE 2、
−OCORPE、−OCONH2、−OCONHRPE、−OCONRPE 2、
−NH2、−NHRPE、−NRPE 2、
−SO2NH2、−SO2NHRPE 2、−SO2NRPE 2、
−SO2RPE、
−NHCOH、−NHCORPE、−NRPECOH及び−NRPECORPE
からなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され、;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択され、;
RBは、(A1)〜(A5)からなる群から独立して選択され、
式中、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY9の各々は独立して、CHまたはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4及びY9のうちの少なくとも3つは独立して、CHであり;
Vは、O、CH−ORO1、N−CO−RC8、N−CO−NHRC8、N−SO2−RC8、N−CO2−RC2及びN−RN2から独立して選択され;
Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり;
Xは、NH、SまたはOから独立して選択され;
RC1は、O−RO2またはNHRN1から選択され;
RO1は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RO2は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RN1は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RN2は、C1〜3非分枝状アルキルであり;
RC2及びRC8はそれぞれ、C1〜3非分枝状アルキル及びC3〜4分枝状アルキルから独立して選択され;
RC3は、C1〜3非分枝状アルキル及びC2H4CO2Hから選択され;
RC4は、HまたはMeのいずれかであり;
RC5は、HまたはMeのいずれかであり;
RC6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基を表し;
RC7は、−H及び−COCH3から選択され;
nは、2〜8から選択される整数である)。
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を提供する
(式中、
PYは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から独立して選択され;
式中、
−LC−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され;
−LC−が存在しない場合、RP3は、
シクロペンチル、t−ブチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
−LC−がメチレンまたはエチレンである場合、RP3は、
メチル及びエチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、以下から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
式中、RPAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORPE、
−CF3、−CF2H、
−CORPE、
−CH2OH、−CH2ORPE、
−COOH、−COORPE、−CONH2、−CONHRPE、−CONRPE 2、
−OCORPE、−OCONH2、−OCONHRPE、−OCONRPE 2、
−NH2、−NHRPE、−NRPE 2、
−SO2NH2、−SO2NHRPE 2、−SO2NRPE 2、
−SO2RPE、
−NHCOH、−NHCORPE、−NRPECOH及び−NRPECORPE
からなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され、;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択され、;
RBは、(A1)〜(A5)からなる群から独立して選択され、
式中、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY9の各々は独立して、CHまたはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4及びY9のうちの少なくとも3つは独立して、CHであり;
Vは、O、CH−ORO1、N−CO−RC8、N−CO−NHRC8、N−SO2−RC8、N−CO2−RC2及びN−RN2から独立して選択され;
Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり;
Xは、NH、SまたはOから独立して選択され;
RC1は、O−RO2またはNHRN1から選択され;
RO1は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RO2は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RN1は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RN2は、C1〜3非分枝状アルキルであり;
RC2及びRC8はそれぞれ、C1〜3非分枝状アルキル及びC3〜4分枝状アルキルから独立して選択され;
RC3は、C1〜3非分枝状アルキル及びC2H4CO2Hから選択され;
RC4は、HまたはMeのいずれかであり;
RC5は、HまたはMeのいずれかであり;
RC6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基を表し;
RC7は、−H及び−COCH3から選択され;
nは、2〜8から選択される整数である)。
いくつかの実施形態において、−LC−が存在しない場合、RP3は、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択される。
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択される。
本発明の第二の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式(I)の化合物を提供する。また、本発明の第二の態様は、細菌感染の治療及び/または予防のための医薬品の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。本発明の第一の態様は、さらに、細菌感染にかかっているヒトまたは動物の患者の治療であって、前記患者に有効量の、式(I)の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、治療を提供する。
また、第二の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式(I)の化合物を提供することによる、真菌感染の治療にも関し得る。
本発明の第三の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式(II)の化合物
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を提供する
(式中、
PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から選択され;
式中、
RP1及びRP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され;
RP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、
t−ブチル、
フェニル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、;
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
式中、RPAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORPE、
−CF3、−CF2H、
−CORPE、
−CH2OH、−CH2ORPE、
−COOH、−COORPE、−CONH2、−CONHRPE、−CONRPE 2、
−OCORPE、−OCONH2、−OCONHRPE、−OCONRPE 2、
−NH2、−NHRPE、−NRPE 2、
−SO2NH2、−SO2NHRPE 2、−SO2NRPE 2、
−SO2RPE、
−NHCOH、−NHCORPE、−NRPECOH及び−NRPECORPE
からなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され、;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
から選択され;
−LA−は、
任意選択により1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により1つ以上のR1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され;
RAは、以下(i)〜(iv)からなる群から選択され、
(i)任意選択により1つ以上のRA1基でC置換され、任意選択により1つ以上のRNA1基でN置換された、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基、
(ii)1つ以上のRA1基で置換された、6員の芳香族基または1〜3個のN原子を含有するヘテロ芳香族基、
(iii)RAが(A3)基または(X3a)〜(X3b)基から選択されないことを条件とする、8〜10員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
(式中、Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり、Xは独立してNH、S及びOから選択される)、
ならびに
(iv)(C1)〜(C6)基
(ただし、Lが単結合の場合、RAは(C3)基ではないことを条件とする);
Z3は、CH2、CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
O、
NH、NRA2、
N(CO−RA2)、N(CO−NHRA2)、N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は、
CH2、CHRAL、CRAL 2及び
O
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
Q1〜Q4のうちの1つは、
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2、
N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4
からなる群から選択され、
残りのQ1〜Q4は、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
EAは、
−O−RA2、
NH−RA2、
−NRA2 2、
−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2
からなる群から選択され、
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、EBA、−CO−EB1−NREARE2及び−CO−EB2−EB3−NREBRE2から選択され、
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAはRE1であり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBはRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB3がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員のヘテロアリール
から選択される基を形成し;
ECは、
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され、
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、
−RE5、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDはRE1であり;
RE2、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
RE7、RE8及びRE9はそれぞれ、−H及び−RA2から独立して選択され;
Z6は、N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2から選択され;
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基であり、
RA1は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
RA2は、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(当該アルキル鎖は、任意選択により、O及びSから選択される1個以上の原子により中断されている)、
OC1〜6アルキル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
Nが2つのRA2基により置換されている場合、N及びRA2基は一緒になって、メチルにより置換されていてもよい、Nを含有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
RNA1は、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
R1A1は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA3は、H及び非分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA4は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜4アルキルから選択され;
RALは、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
式中、RARは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−OR1A1、
−CF3、−CF2H、
−COR1A1、
−CH2OH、−CH2OR1A1、−CHR1A1OH、CHR1A1OR1A1、
−COOH、−COOR1A1、−CONH2、−CONHR1A1、−CONR1A1 2、
−OCOR1A1、−OCONH2、−OCONHR1A1、−OCONR1A1 2、
−NH2、−NHR1A1、−NR1A1 2、
−SO2NH2、−SO2NHR1A1 2、−SO2NR1A1 2、
−SO2R1A1、
−NHCOH、−NHCOR1A1、−NR1A1COH及び−NR1A1COR1A1
からなる群から選択され;
RATは、
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、−CF2H、
−COC1〜3アルキル、
−COOH、−COOC1〜3アルキル、−CONH2、−CONHC1〜3アルキル、−CON(C1〜3アルキル)2、
−OCOC1〜3アルキル、−OCONH2、−OCONHC1〜3アルキル、−OCON(C1〜3アルキル)2、
−NH2、−NHC1〜3アルキル、−N(C1〜3アルキル)2、
−SO2NH2、−SO2NH(C1〜3アルキル)2、−SO2N(C1〜3アルキル)2、
−SO2(C1〜3アルキル)、
−NHCOH、−NHCO(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)COH及び−N(C1〜3アルキル)CO(C1〜3アルキル)
からなる群から選択される)。
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を提供する
(式中、
PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から選択され;
式中、
RP1及びRP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され;
RP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、
t−ブチル、
フェニル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、;
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
式中、RPAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORPE、
−CF3、−CF2H、
−CORPE、
−CH2OH、−CH2ORPE、
−COOH、−COORPE、−CONH2、−CONHRPE、−CONRPE 2、
−OCORPE、−OCONH2、−OCONHRPE、−OCONRPE 2、
−NH2、−NHRPE、−NRPE 2、
−SO2NH2、−SO2NHRPE 2、−SO2NRPE 2、
−SO2RPE、
−NHCOH、−NHCORPE、−NRPECOH及び−NRPECORPE
からなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され、;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
から選択され;
−LA−は、
任意選択により1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により1つ以上のR1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され;
RAは、以下(i)〜(iv)からなる群から選択され、
(i)任意選択により1つ以上のRA1基でC置換され、任意選択により1つ以上のRNA1基でN置換された、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基、
(ii)1つ以上のRA1基で置換された、6員の芳香族基または1〜3個のN原子を含有するヘテロ芳香族基、
(iii)RAが(A3)基または(X3a)〜(X3b)基から選択されないことを条件とする、8〜10員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
(式中、Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり、Xは独立してNH、S及びOから選択される)、
ならびに
(iv)(C1)〜(C6)基
(ただし、Lが単結合の場合、RAは(C3)基ではないことを条件とする);
Z3は、CH2、CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
O、
NH、NRA2、
N(CO−RA2)、N(CO−NHRA2)、N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は、
CH2、CHRAL、CRAL 2及び
O
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
Q1〜Q4のうちの1つは、
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2、
N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4
からなる群から選択され、
残りのQ1〜Q4は、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
EAは、
−O−RA2、
NH−RA2、
−NRA2 2、
−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2
からなる群から選択され、
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、EBA、−CO−EB1−NREARE2及び−CO−EB2−EB3−NREBRE2から選択され、
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAはRE1であり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBはRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB3がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員のヘテロアリール
から選択される基を形成し;
ECは、
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され、
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、
−RE5、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDはRE1であり;
RE2、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
RE7、RE8及びRE9はそれぞれ、−H及び−RA2から独立して選択され;
Z6は、N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2から選択され;
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基であり、
RA1は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
RA2は、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(当該アルキル鎖は、任意選択により、O及びSから選択される1個以上の原子により中断されている)、
OC1〜6アルキル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
Nが2つのRA2基により置換されている場合、N及びRA2基は一緒になって、メチルにより置換されていてもよい、Nを含有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
RNA1は、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
R1A1は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA3は、H及び非分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA4は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜4アルキルから選択され;
RALは、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
式中、RARは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−OR1A1、
−CF3、−CF2H、
−COR1A1、
−CH2OH、−CH2OR1A1、−CHR1A1OH、CHR1A1OR1A1、
−COOH、−COOR1A1、−CONH2、−CONHR1A1、−CONR1A1 2、
−OCOR1A1、−OCONH2、−OCONHR1A1、−OCONR1A1 2、
−NH2、−NHR1A1、−NR1A1 2、
−SO2NH2、−SO2NHR1A1 2、−SO2NR1A1 2、
−SO2R1A1、
−NHCOH、−NHCOR1A1、−NR1A1COH及び−NR1A1COR1A1
からなる群から選択され;
RATは、
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、−CF2H、
−COC1〜3アルキル、
−COOH、−COOC1〜3アルキル、−CONH2、−CONHC1〜3アルキル、−CON(C1〜3アルキル)2、
−OCOC1〜3アルキル、−OCONH2、−OCONHC1〜3アルキル、−OCON(C1〜3アルキル)2、
−NH2、−NHC1〜3アルキル、−N(C1〜3アルキル)2、
−SO2NH2、−SO2NH(C1〜3アルキル)2、−SO2N(C1〜3アルキル)2、
−SO2(C1〜3アルキル)、
−NHCOH、−NHCO(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)COH及び−N(C1〜3アルキル)CO(C1〜3アルキル)
からなる群から選択される)。
第三の態様において、RA2は、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択されてもよく;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択されてもよく;
RP3は、
メチル及びエチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択されてもよい。
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択されてもよく;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択されてもよく;
RP3は、
メチル及びエチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択されてもよい。
いくつかの実施形態において、Nが2つのRA2基により置換されている場合、N及びRA2基は一緒になって、任意選択により直鎖状の非置換C1〜6アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換された、Nを含有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
また、第三の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式(I)の化合物を提供することによる、真菌感染の治療にも関し得る。
また、本発明の第三の態様は、細菌感染の治療及び/または予防のための医薬品の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。本発明の第一の態様は、さらに、細菌感染にかかっているヒトまたは動物の患者の治療であって、前記患者に有効量の、式(I)の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、治療を提供する。
第二及び第三の態様において、予防及び/または治療される細菌感染は、1つ以上のグラム陽性菌による感染であり得る。予防及び/または治療される細菌感染は、1つ以上のグラム陰性菌による感染であり得る。第二及び第三の態様において、予防及び/または治療される細菌感染は、1つ以上の多剤耐性菌による感染であり得る。
また、本発明の化合物は、チオレドキシンレダクダーゼ(TrxR)、グルタチオンペルオキシダーゼ(GSPx)、IκBキナーゼ(IKK)複合体、カテプシン、及びI型ヨードチロニンデヨードナーゼとの相互作用(例えば、これらとの結合)により、状態を治療することに使用することもできる。
本発明の第四の態様は、式(II)の化合物を提供する
(式中、PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から選択され;
式中、
RP1及びRP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され;
RP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、t−ブチル、
フェニル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、;
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
式中、RPAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORPE、
−CF3、−CF2H、
−CORPE、
−CH2OH、−CH2ORPE、
−COOH、−COORPE、−CONH2、−CONHRPE、−CONRPE 2、
−OCORPE、−OCONH2、−OCONHRPE、−OCONRPE 2、
−NH2、−NHRPE、−NRPE 2、
−SO2NH2、−SO2NHRPE 2、−SO2NRPE 2、
−SO2RPE、
−NHCOH、−NHCORPE、−NRPECOH及び−NRPECORPE
からなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択され、
−LA−は、
任意選択により1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により1つ以上のR1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され;
RAは、以下(i)〜(iv)からなる群から選択され、
(i)任意選択により1つ以上のRA1基でC置換され、任意選択により1つ以上のRNA1基でN置換された、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基(ただし、PXはPMe3であり、LAは単結合であり、RAは(X1a)〜(X1d)から選択されないことを条件とする)
(ii)1つ以上のRA1基で置換された、1〜3個のN原子を含有する6員の芳香族基またはヘテロ芳香族基(ただし、PXはPMe3であり、LAは単結合であり、RAは(X2a)〜(X2d)から選択されないことを条件とする)
(iii)RAが(A3)基または(X3a)〜(X3b)基から選択されないことを条件とする、8〜10員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
(式中、Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり、Xは独立してNH、S及びOから選択される)、
ならびに
(iv)(C1)〜(C6)基
(ただし、Lが単結合の場合、RAは(C3)基ではないことを条件とする);
Z3は、CH2、CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
O、
NH、NRA2、
N(CO−RA2)、N(CO−NHRA2)、N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は
CH2、CHRAL、CRAL 2及び
O
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
Q1〜Q4のうちの1つは、
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2、
N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4
からなる群から選択され、
残りのQ1〜Q4は、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
EAは、
−O−RA2、
NH−RA2、
−NRA2 2、
−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2
からなる群から選択され、
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、
EBA、−CO−EB1−NREARE2及び−CO−EB2−EB3−NREBRE2
から選択され、
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAはRE1であり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBはRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB3がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員のヘテロアリール
から選択される基を形成し;
ECは、
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され、
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、
−RE5、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDはRE1であり;
ただし、RAはL−システインでないことを条件とし;
RE2、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
RE7、RE8及びRE9はそれぞれ、−H及び−RA2から独立して選択され;
Z6は、N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2から選択され;
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基であり、
RA1は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
RA2は、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(当該アルキル鎖は、任意選択により、O及びSから選択される1個以上の原子により中断されている);
OC1〜6アルキル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
Nが2つのRA2基により置換されている場合、N及びRA2基は一緒になって、Nを含有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
RNA1は、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
R1A1は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA3は、H及び非分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA4は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜4アルキルから選択され;
RALは、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
式中、RARは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−OR1A1
からなる群から選択される)。
(式中、PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から選択され;
式中、
RP1及びRP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され;
RP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、t−ブチル、
フェニル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、;
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
式中、RPAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORPE、
−CF3、−CF2H、
−CORPE、
−CH2OH、−CH2ORPE、
−COOH、−COORPE、−CONH2、−CONHRPE、−CONRPE 2、
−OCORPE、−OCONH2、−OCONHRPE、−OCONRPE 2、
−NH2、−NHRPE、−NRPE 2、
−SO2NH2、−SO2NHRPE 2、−SO2NRPE 2、
−SO2RPE、
−NHCOH、−NHCORPE、−NRPECOH及び−NRPECORPE
からなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択され、
−LA−は、
任意選択により1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により1つ以上のR1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され;
RAは、以下(i)〜(iv)からなる群から選択され、
(i)任意選択により1つ以上のRA1基でC置換され、任意選択により1つ以上のRNA1基でN置換された、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基(ただし、PXはPMe3であり、LAは単結合であり、RAは(X1a)〜(X1d)から選択されないことを条件とする)
(ii)1つ以上のRA1基で置換された、1〜3個のN原子を含有する6員の芳香族基またはヘテロ芳香族基(ただし、PXはPMe3であり、LAは単結合であり、RAは(X2a)〜(X2d)から選択されないことを条件とする)
(iii)RAが(A3)基または(X3a)〜(X3b)基から選択されないことを条件とする、8〜10員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
(式中、Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり、Xは独立してNH、S及びOから選択される)、
ならびに
(iv)(C1)〜(C6)基
(ただし、Lが単結合の場合、RAは(C3)基ではないことを条件とする);
Z3は、CH2、CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
O、
NH、NRA2、
N(CO−RA2)、N(CO−NHRA2)、N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は
CH2、CHRAL、CRAL 2及び
O
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
Q1〜Q4のうちの1つは、
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2、
N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4
からなる群から選択され、
残りのQ1〜Q4は、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
EAは、
−O−RA2、
NH−RA2、
−NRA2 2、
−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2
からなる群から選択され、
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、
EBA、−CO−EB1−NREARE2及び−CO−EB2−EB3−NREBRE2
から選択され、
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAはRE1であり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBはRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB3がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員のヘテロアリール
から選択される基を形成し;
ECは、
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され、
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、
−RE5、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDはRE1であり;
ただし、RAはL−システインでないことを条件とし;
RE2、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
RE7、RE8及びRE9はそれぞれ、−H及び−RA2から独立して選択され;
Z6は、N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2から選択され;
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基であり、
RA1は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
RA2は、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(当該アルキル鎖は、任意選択により、O及びSから選択される1個以上の原子により中断されている);
OC1〜6アルキル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
Nが2つのRA2基により置換されている場合、N及びRA2基は一緒になって、Nを含有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
RNA1は、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
R1A1は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA3は、H及び非分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA4は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜4アルキルから選択され;
RALは、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
式中、RARは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−OR1A1
からなる群から選択される)。
第四の態様において、RA2は、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択されてもよく;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択されてもよく;
RP3は、
メチル及びエチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択されてもよい。
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択されてもよく;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択されてもよく;
RP3は、
メチル及びエチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択されてもよい。
いくつかの実施形態において、Nが2つのRA2基により置換されている場合、N及びRA2基は一緒になって、任意選択により直鎖状の非置換C1〜6アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換された、Nを含有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
第四の態様のいくつかの実施形態において、PXがPMe3であり、LAが単結合である場合、RAは以下の基から選択されない。
本発明の第五の態様は、本発明の第一または第四の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、医薬として許容される希釈剤または賦形剤も含んでもよい。本発明の第五の態様は、療法における本発明の第一または第四の態様の化合物の使用も提供する。
本発明の別の態様は、式VII’の化合物を提供する
(式中、
PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から独立して選択され;
式中、
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され;
RP3は、
シクロペンチル、t−ブチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択される)。
(式中、
PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から独立して選択され;
式中、
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され;
RP3は、
シクロペンチル、t−ブチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択される)。
いくつかの実施形態において、RP3は、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択される。
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式VII’による化合物である。別の態様は、細菌感染の予防及び/または治療のための医薬品製造における式VII’による化合物の使用である。別の態様は、ヒトまたは動物における細菌感染の予防または治療の方法であって、前記患者に有効量の、式VII’の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式VII’の化合物を提供することによる、真菌感染の治療に関し得る。
本発明の別の態様は、式VIIIの錯体を提供する
(式中、
PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から独立して選択され;
式中、
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され;
RP3は、
シクロペンチル、t−ブチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
かつ
Eは、チオールまたはセレノールを含有する、内在性のリガンドまたはタンパク質の残基である)。
(式中、
PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から独立して選択され;
式中、
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され;
RP3は、
シクロペンチル、t−ブチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
かつ
Eは、チオールまたはセレノールを含有する、内在性のリガンドまたはタンパク質の残基である)。
いくつかの実施形態において、RP3は、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択される。
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Q及び−(CH2)2Q
からなる群から選択される。
いかなる理論に拘泥されることも望まないが、本発明のあるいくつかの態様による化合物(例えば、式(I)または(II)による化合物)は、Au−S結合の切断や、チオールまたはセレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質(例えば、生物の血液内で同調する)による置き換えによって体内で分解する、プロドラッグとして作用し得るものと考えられる。次に、得られた錯体(すなわち、式VIIIによる錯体)は、本明細書に記載の治療効果を発揮し得る(Crooke et al.,Biochemical Pharmacology,1986,Vol.35,No.20,3423−3431及びSnyder et al.,Biochemical Pharmacology,1986,Vol. 35,No.6,923−932を参照)。
Eは、チオールまたはセレノールを含有する、内在性のリガンドまたはタンパク質の残基であり、言い換えれば、Eは、チオールまたはセレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質(それぞれ、ES−SHまたはESE−SeH)と、金(I)ホスフィン(PY=Au)の金原子との、内在性のリガンドまたはタンパク質のチオール基またはセレノール基における反応から形成されるリガンドである。結果として、−Eは、−S−ES及び−Se−ESEから選択される構造を有し、式中、ESは、(反応対象のチオール基のS原子を介してAuに接続している)チオールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質の残部であり、ESEは、(反応対象のセレノール基のSe原子を介してAuに接続している)セレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質の残部である。
「内在性」という用語は、対象生物の体内(例えば、ヒト対象の体内)で生じるリガンドまたはタンパク質を示すことが理解されよう。
−SHまたは−SeH基を含有する任意のリガンドまたはタンパク質は、金(I)ホスフィンと反応して式VIIIによる化合物をもたらすことができる。−E基の例を、以下に示す。
いくつかの実施形態において、Eは、システイン(Cys)、システイニルグリシン(CysGly)、ホモシステイン(Hcy)及びグルタチオン(GSH、L−γ−グルタミル−L−システイニル−グリシン)、N−アセチルシステイン、チオグリコール酸、γ−グルタミル−システイン、システイニル−グリシン、リポ酸及びコエンザイムAから選択される、内在性低分子量チオールの残基である。
いくつかの実施形態において、Eは、セレノシステインのような、内在性低分子量セレノールの残基である。
いくつかの実施形態において、Eは、ヒト血清アルブミン、チオレドキシンレダクダーゼ(TrxR)、グルタチオンペルオキシダーゼ(GSPx)、IκBキナーゼ(IKK)複合体、カテプシン及びI型ヨードチロニンデヨードナーゼから選択される、内在性タンパク質の残基である。
いくつかの場合において、Eは、マイコチオール(放線菌中に存在)、バシリチオール(ファーミキューテス中に存在)、γ−Glu−Cys(好塩細菌及び乳酸菌中に存在)、トリパノチオン(トリパノソーマ中に存在)、エルゴチオネイン(マイコバクテリア中に存在)、コエンザイムMまたはコエンザイムB(メタン生成古細菌中に存在)のような、生物に特有のチオールまたはセレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質であり得る。
本発明の別の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式VIIIによる化合物である。別の態様は、細菌感染の予防及び/または治療のための医薬品製造における式VIIIによる化合物の使用である。別の態様は、ヒトまたは動物における細菌感染の予防または治療の方法であって、前記患者に有効量の、式VIIIの化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式VIIIの化合物を提供することによる、真菌感染の治療に関し得る。
本発明のさらなる態様は概して、微生物の増殖を阻害し、微生物の増殖の阻害を増感させ、バイオフィルムの形成または発達を阻害し、既存のバイオフィルムを崩壊させ、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルム及び当該バイオフィルム内の微生物を抗菌薬に対して増感させるための、本発明の化合物の使用に関する。
一態様において、本発明は、バイオフィルム形成微生物を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム形成の阻害方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、当該表面または界面に含浸させ、またはそうでなければ当該表面または界面と接触する。いくつかの実施形態において、当該表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置または人工器官(例えば、静脈内カテーテル、排水カテーテル(例えば、尿カテーテル)、ステント、ペースメーカー、コンタクトレンズ、補聴器、経皮グルコースセンサ、透析用具、薬剤ポンプ関連送達カニューレ、人工関節のような人工器官、乳房インプラントのようなインプラント、心臓弁、ロッド、ねじ、ピン、プレート、または縫合糸のような創傷修復のための装置のような医用固定装置、及び包帯のような創傷被覆材)のような医用装置の表面である。特定の実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、対象の体表面上にあり、本発明の化合物へのバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露は、当該対象への本発明の化合物の投与によるものである。このような場合、当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、当該対象の罹患する感染、疾患または障害、あるいは当該対象が易罹患性である感染、疾患または障害と関係していることがある。本発明の関連態様において、本発明の化合物で被覆されまたは当該化合物を含浸した医用装置(先に例示されたもののような)が提供される。
別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムのバイオマスの減少方法及び/またはバイオフィルムからの微生物の分散の促進方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムの分散方法もしくは除去方法、除去方法、または排除方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
さらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
なおもさらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法に関する。いくつかの実施形態において、当該抗菌薬は、抗生物質(例えば、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、リネゾリドまたはバンコマイシン)または抗真菌薬である。
一態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、除去方法もしくは排除方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、除去方法もしくは排除方法によって治療可能な感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
いくつかの態様において、当該バイオフィルムは、例えば、多剤耐性菌のような細菌を含む。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陽性菌である。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陰性菌である。特定の例において、当該バイオフィルムは、黄色ブドウ球菌(S.aureus)を含む、当該黄色ブドウ球菌から本質的になる、または当該黄色ブドウ球菌からなる。いくつかの態様において、当該黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)である。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、アシネトバクター・バウマンニ(A.baumannii)を含む、当該アシネトバクター・バウマンニから本質的になる、または当該アシネトバクター・バウマンニからなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、肺炎桿菌(K.pneumoniae)を含む、当該肺炎桿菌から本質的になる、または当該肺炎桿菌からなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、本明細書の表1に列挙する細菌のうちの1つ以上を含む、当該1つ以上から本質的になる、または当該1つ以上からなる。さらなる実施形態において、当該バイオフィルムは、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属、ストレプトコッカス(Streptococcus)属 、エンテロコッカス(Enterococcus)属、リステリア(Listeria)属及びクロストリジウム(Clostridium)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、アシネトバクター(Acinetobacter)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、バークホルデリア(Burkholderia)属、エルウィニア(Erwinia)属、ヘモフィルス(Haemophilus)属、ナイセリア(Neisseria)属、大腸菌(Escherichia)属、エンテロバクター(Enterobacter)属、ビブリオ(Vibrio)属ならびに/またはアクチノバチルス(Actinobacillus)属を含むがこれらに限定しない細菌種を含む。
いくつかの態様において、バイオフィルムは、カンジダ(Candida)属、ニューモシスチス(Pneumocystis)属、コクシジオイデス(Coccidioides)属、アスペルギルス(Aspergillus)属、接合菌(Zygomycetes)属、ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)属、酵母菌(Saccharomyces)属、マラセチア(Malassezia)属、トリコスポロン(Trichosporon)属及びクリプトコッカス(Cryptococcus)属を含むがこれらに限定しない酵母、真菌、及び糸状真菌のような低級真核生物を含む。例となる種としては、カンジダ・アルビカンス(C.albicans)、カンジダ・グラブラータ(C.glabrata)、カンジダ・パラプローシス(C.parapsilosis)、カンジダ・ドゥブリニエンシス(C.dubliniensis)、カンジダ・クルセイ(C.krusei)、カンジダ・トロピカリス(C.tropicalis)、アスペルギルス・フミガーツス(A.fumigatus)、及びクリプトコッカス・ネオフォルマンス(C.neoforms)が挙げられる。
当該バイオフィルムは、微生物のうちの1つの種を含むことがあり、または微生物のうちの2つ以上の種を含むことがあり、すなわち、混合種のバイオフィルムであることがある。混合種バイオフィルムには、細菌のうちの2つ以上の種、低級真核生物のうちの2つ以上の種(例えば、単細胞真菌、糸状真菌及び/または酵母のような2つ以上の真菌種)、ならびに/または細菌のうちの1つ以上の種及び低級真核生物のうちの1つ以上の種のような細菌及び低級真核生物の両方を含むことがある。例えば、本明細書に提供する方法、使用及び組成物は、細菌のうちの1つ以上の種と酵母、単細胞真菌及び/または糸状真菌のような、真菌のうちの1つ以上の種とを含むバイオフィルムへ適用可能である。混合種バイオフィルムはしたがって、微生物のうちの2、3、4、5、10、15、20またはそれより多数の種を含むことがあり、当該バイオフィルム内の微生物は、単細胞真菌、糸状真菌及び/または酵母のような、細菌及び/または低級真核生物であることがある。
一態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、生残菌細胞の殺滅方法または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法に関する。
別の態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、微生物集団における生残菌細胞の数、密度または比率の低下方法に関する。いくつかの実施形態において、生残菌細胞の数、密度または比率は、本発明の化合物へ曝露されていない、その他の点では同一の集団と比較して、少なくとも10%、例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.9%、または少なくとも99.99%低下する。
さらなる態様において、本発明は、微生物の集団を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、当該集団における微生物の生残菌細胞の形成の予防方法に関する。
いくつかの態様において、当該生残菌細胞は、細菌性または真菌性の生残菌細胞である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陰性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陽性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、小コロニーバリアントである。特定の実施形態において、当該生残菌細胞は、黄色ブドウ球菌(S.aureus)(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含む)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、及びスタフィロコッカス・カピティス(S.capitis)のようなスタフィロコッカス(Staphylococcus)属(スタフィロコッカスSCVを含む)である。さらなる実施形態において、当該生残菌細胞は、緑膿菌(P.aeruginosa)のようなシュードモナス(Pseudomonas)属、セパシア菌(B.Cepacia)及び類鼻疽菌(B.pseudomallei)のようなバークホルデリア(Burkholderia)属、サルモネラ・チフィ(Salmonella Typhi)を含むサルモネラ血清型、コレラ菌(V.cholerae)のようなビブリオ(Vibrio)属、シゲラ(Shigella)属、ブルセラ・メリテンシス(B.melitensis)のようなブルセラ(Brucella)属、大腸菌(E.coli)のようなエシェリキア(Escherichia)属、アシドフィルス菌(L.acidophilus)のようなラクトバチルス(Lactobacillus)属、霊菌(S.marcescens)のようなセラチア(Serratia)属、淋菌(N.gonorrhoeae)のようなナイセリア(Neisseria)属、またはカンジダ・アルビカンス(C.albicans)のようなカンジダ(Candida)属である。
本発明の化合物は、他の抗菌薬と共に作用して、抗菌作用の効能亢進を可能にすることができる。したがって、本発明の化合物へバイオフィルム、バイオフィルム形成微生物、または微生物の生残菌細胞を曝露することを含む、本明細書に説明する任意の態様について、本発明は、本発明の化合物と、例えば抗生物質または抗真菌薬のような少なくとも1つの追加の抗菌薬とからなる組合せへ当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物を曝露することを含む、対応するさらなる態様を提供する。特定の複数例において、抗生物質は、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン及びバンコマイシンから選択される。
本明細書に説明する方法は、例えば、インビボ、エクスビボ、またはインビトロで実施し得る。
(定義)
微生物(Microbe/Microorganism):「微生物(Microbe/Microorganism)」という用語は本明細書で使用する場合、細菌ならびに、酵母、単細胞真菌及び糸状真菌を含む真菌のような低級真核生物に関する。
微生物(Microbe/Microorganism):「微生物(Microbe/Microorganism)」という用語は本明細書で使用する場合、細菌ならびに、酵母、単細胞真菌及び糸状真菌を含む真菌のような低級真核生物に関する。
抗菌薬:「抗菌薬」という用語は本明細書で使用する場合、単独でまたは別の作用因子と組み合わせて、1つ以上の種の微生物の増殖を殺滅または阻害することのできる任意の作用因子に関する。抗菌薬には、抗生物質、抗真菌薬、洗剤、界面活性剤、酸化ストレスを誘導する作用因子、バクテリオシン及び抗微生物性酵素(例えば、リパーゼ、プロテイナーゼ、プロナーゼ及びリアーゼ)ならびに種々の他のタンパク質分解性酵素及びヌクレア-ゼ、ペプチド及びファージを含むが、これらに限定しない。抗菌薬に対する言及には、天然及び合成の両抗微生物薬に対する言及を含む。抗微生物薬の例としては、フルオロキノロン、アミノグリコシド、糖ペプチド、リンコサミド、セファロスポリン及び関連ベータラクタム、マクロライド、ニトロイミダゾール、ペニシリン、ポリミキシン、テトラサイクリン、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。例えば、本発明の方法は、アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、アラメシン、アレキシジン、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アミシクリン、アミフロキサシン、アミフロキサシンメシラート、アミカシン、アミカシンスルファート、アミノサリチル酸、アミノサリチル酸ナトリウム、アモキシシリン、アンホマイシン、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アパルシリンナトリウム、アプラマイシン、アスパルトシン、アストロマイシンスルファート、アビラマイシン、アボパルシン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズロシリンナトリウム、バカンピシリンヒドロクロリド、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリチラート、バシトラシン亜鉛、バンベルマイシン、ベンゾイルパスカルシウム、ベリスロマイシン、ベータマイシンスルファート、ビアペネム、ビニラマイシン、ビフェナミンヒドロクロリド、ビスピリチオンマグスルフェクス(bispyrithione magsulfex)、ブチカシン、ブチロシンスルファート、カプレオマイシンスルファート、カルバドックス、カルベニシリン二ナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルベニシリンフェニルナトリウム、カルベニシリンカリウム、カルモナムナトリウム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファマンドールナファート、セファマンドールナトリウム、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフブペラゾン、セフジニル、セフェピム、セフェピムヒドロクロリド、セフェテコール、セフィキシム、セフメノキシムヒドロクロリド、セフメタゾール、セフメタゾールナトリウム、セフォニシド一ナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォチアムヒドロクロリド、セフォキシチン、セフォキシチンナトリウム、セフピミゾール、セフピミゾールナトリウム、セフピラミド、セフピラミドナトリウム、セフピロムスルファート、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムピボキセチル、セフロキシムナトリウム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファレキシンヒドロクロリド、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セトサイクリンヒドロクロリド、セトフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミタート、クロラムフェニコールパントテナート複合体、こはく酸クロラムフェニコールナトリウム、クロルヘキシジンホスファニラート、クロロキシレノール、クロルテトラサイクリンビスルファート、クロルテトラサイクリンヒドロクロリド、シノキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシンヒドロクロリド、シロレマイシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシンヒドロクロリド、クリンダマイシン、クリンダマイシンヒドロクロリド、クリンダマイシンパルミタート塩酸塩、リン酸クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリンベンザチン、クロキサシリンナトリウム、クロルヘキシジン、クロキシキン、コリスチメタートナトリウム(colistimethate sodium)、硫酸コリスチン、クメルマイシン、クメルマイシンナトリウム、シクラシリン、シクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、デメクロサイクリン、デメクロサイクリンヒドロクロリド、デメシクリン、デノフンギン、ジアベリジン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、ジヒドロストレプトマイシンスルファート、ジピリチオン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンホスファテックス、ドキシサイクリンヒクラート、ドロキサシンナトリウム、エノキサシン、エピシリン、エピテトラサイクリンヒドロクロリド、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシンエチルスクシナート、エリスロマイシングルセプタート、エリスロマイシンラクトビオナート、エリスロマイシンプロピオナート、エリスロマイシンステアラート、エタンブトールヒドロクロリド、エチオナミド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルダラニン、フルメキン、ホスホマイシン、ホスホマイシントロメタミン、フモキシシリン、フラゾリウムクロリド、フラゾリウムタートラート、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガンシクロビル及びガンシクロビルナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、グロキシモナム、グラミシジン、ハロプロジン、ヘタシリン、ヘタシリンカリウム、ヘキセジン、イバフロキサシン、イミペネム、イソコナゾール、イセパミシン、イソニアジド、ジョサマイシン、カナマイシン硫酸塩、キタサマイシン、レボフラルタドン、レボプロピルシリンカリウム、レキシスロマイシン、リンコマイシン、リンコマイシンヒドロクロリド、ロメフロキサシン、ロメフロキサシンヒドロクロリド、ロメフロキサシンメシラート、ロラカルベフ、マフェニド、メクロサイクリン、メクロサイクリンスルホサリチラート、リン酸メガロマイシンカリウム、メキドックス、メロペネム、メタサイクリン、メタサイクリンヒドロクロリド、メテナミン、メテナミンヒプラート、メテナミンマンデラート、メチシリンナトリウム、メチオプリム、メトロニダゾールヒドロクロリド、メトロニダゾールホスファート、メズロシリン、メズロシリンナトリウム、ミノシクリン、ミノシクリンヒドロクロリド、ミリンカマイシンヒドロクロリド、モネンシン、モネンシンナトリウム(sodiumr)、ナフシリンナトリウム、ナリジキシ酸ナトリウム、ナリジキシ酸; ナタマイシン(natainycin)、ネブラマイシン、ネオマイシンパルミタート、ネオマイシンスルファート、ネオマイシンウンデシレナート、ネチルミシンスルファート、ノイトラマイシン、ニフラデン(nifuiradene)、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド、ニフィウピリノール(nifiupirinol)、ニフルキナゾール、ニフルチアゾール、ニトロシクリン、ニトロフラントイン、ニトロミド、ノルフロキサシン、ノボビオシンナトリウム、オフロキサシン、オンネトプリム、オキサシリン及びオキサシリンナトリウム、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキソリン酸、オキシテトラシクリン、オキシテトラシクリンカルシウム、オキシテトラシクリンヒドロクロリド、パルジマイシン、パラクロロフェノール、パウロマイシン、ペフロキサシン、ペフロキサシンメシラート、ペナメシリン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンGナトリウム、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、及びペニシリンVカリウムのようなペニシリン、ペリチジドンナトリウム、フェニルアミノサリチラート、ピペラシリンナトリウム、ピルベニシリンナトリウム、ピリジシリンナトリウム、ピリマイシンヒドロクロリド、ピバンピシリンヒドロクロリド、ピバンピシリンパモアート、ピバンピシリンプロベナート、ポリミキシンb硫酸塩(polymyxin b sulfafe)、ポルフィロマイシン、プロピカシン、ピラジナミド、ジンクピリチオン、酢酸キンデカミン、キヌプリスチン、ラセフェニコール、ラモプラニン、ラニマイシン、レロマイシン、レプロマイシン、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロリテトラシクリン、ロリテトラサイクリン硝酸塩、ロサラミシン、ロサラミシンブチラート、ロサラミシンプロピオナート、ロサラミシンリン酸ナトリウム塩、ロサラミシンステアラート、ロソキサシン、ロキサルソン、ロキシスロマイシン、サンサイクリン、サンフェトリネムナトリウム、サルモキシシリン、サルピシリン、スコパフンギン、シソマイシン、硫酸シソマイシン、スパルフロキサシン、塩酸スペクチノマイシン、スピラマイシン、スタリマイシンヒドロクロリド、ステフィマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファセタミドナトリウム、スルファシチン、スルファジアジイン、スルファジアジンナトリウム、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニラートジンク、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルファザメト、スルフィソキサゾール、アセチルスルフィソキサゾール、スルフィスボキサゾールジオラミン、スルホミキシン(sulfomyxin)、スロペネム、スルタリシリン(sultamricillin)、サンシリンナトリウム、塩酸タランピシリン、テイコプラニン、テマフロキサシン塩酸塩、テモシリン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、テトラサイクリンホスファート複合体、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チフェンシリンカリウム、チカルシリンクレシルナトリウム、チカルシリンジナトリウム、チカルシリンモノナトリウム、チクラトン、チオドニウムクロリド、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、トスルホキサシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファート、トリスルファピリミジン、トロレアンドマイシン、トロスペクトマイシン硫酸塩、チロトリシン、バンコマイシン、塩酸バンコマイシン、バージニアマイシン、ゾルバマイシン、ビホナゾール(bifonazolem)、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール(miconazolel)オモコナゾール(omoconazolel)オキシコナゾール(oxiconazolel)セルタコナゾール(sertaconazolel)スルコナゾール(sulconazolel)チオコナゾール(tioconazolel)、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバフンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラフンギン、カスポフンギン、あるいはミカファンギンを採用することができる。
バイオフィルム:「バイオフィルム」という用語を本明細書で使用する場合、多細胞特徴を示す任意の3次元のマトリックスに封入された微生物群落に関する。したがって、バイオフィルムという用語には、表面結合型バイオフィルムを、綿状物及び顆粒のような、懸濁液中のバイオフィルムを含む。バイオフィルムは、単一の微生物種を含むことがあり、または混合種の複合体であることがあり、細菌を、真菌、藻類、原生動物、または他の微生物と同様に含むことがある。
バイオフィルムのバイオマスの減少:「バイオフィルムのバイオマスの減少」という用語は本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の面積のバイオフィルムのバイオマスと比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの当該面積のバイオマスの減少を意味する。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムマトリックスの細胞外ポリマー表面(EPS)に加えた、バイオフィルムの領域中に存在する細胞の量である。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムの面積中に存在する細胞の量のみである(すなわち、EPSの量は「バイオマス」として計数されない)。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域のバイオマスは、本発明の化合物へ曝露する直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも10%低く、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの異なる同一面積の量は、例えば、本発明の化合物への曝露の直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%低い。いくつかの実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、10-6m2であり、他の実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、10-5m2、10-4m2、または10-3m2である。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも95%減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも99%減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも99.9%減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオフィルムのバイオマスの変化は、i)バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性(プランクトン性)微生物を除去すること、ii)バイオフィルムのバイオマス(すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」バイオマス)の当該面積を評価すること、iii)有効量の本発明の化合物へバイオフィルムの当該面積(または異なる同一面積)をある期間(例えば、24時間)曝露すること、iv)、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性(プランクトン性)微生物を除去すること及びv)バイオフィルムのバイオマスの当該面積を評価して、「曝露後」バイオマスを得ることを含む方法によって評価する。
バイオフィルムからの微生物の分散の促進:「バイオフィルムからの微生物の分散の促進」という用語は本明細書で使用する場合、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中に存在する微生物の数の減少を意味するために使用する。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中の微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の面積中の微生物の数よりも少なくとも10%少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数よりも少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの面積中の微生物の数の変化は、i)バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性(プランクトン性)微生物を除去すること、ii)残存する微生物を計数して、「曝露前」微生物の計数(すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」計数)を得ること、iii)バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へある期間(例えば、24時間)曝露すること、iv)、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性(プランクトン性)微生物を除去すること、及びv)残存する微生物を計数して、「曝露後」微生物の計数を得ることを含む方法によって評価する。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも95%減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも99%減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも99.9%減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。
バイオフィルム内の微生物の殺滅:「バイオフィルム内の微生物の殺滅」という用語は、本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域内に存在する生微生物の数の減少を意味するように使用される。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域内の生微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数よりも少なくとも10%少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数よりも少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの領域内の微生物の数の変化は、i)バイオフィルムの当該領域を洗浄して、非接着性(プランクトン性)微生物を除去すること、ii)バイオフィルムを溶液中へ手動で(例えば、掻爬、超音波処理、及びボルテックスを用いて)分散させること、iii)連続希釈物を調製し、播種し、及び培養して、バイオフィルムの領域内のコロニー形成単位(cfu)の数を概算すること、iv)別途同一な領域のバイオフィルムを提供して、当該領域を有効量の本発明の化合物へある一定期間(例えば、24時間)曝露すること、v)バイオフィルムを手動で分散させ、先に説明したcfuを概算して、「曝露後」微生物の計数を得ることを含む方法によって評価する。バイオフィルムの生存率は、化合物を含まない培地でバイオフィルムを再増殖させ、プランクトン増殖を評価することによっても評価することができる。
分散:本明細書で使用する「分散」という用語は、バイオフィルムに対する任意のものに関しており、バイオフィルムを形成する微生物は、細胞の脱離及び分離ならびに分散している細胞のプランクトン性表現型または挙動への回復の過程を意味する。
曝露すること:「曝露すること」という用語は本明細書で使用する場合、概して接触をもたらすことを意味する。作用因子(例えば、本発明の化合物)に対するバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露には、当該微生物またはバイオフィルムを保有する対象への当該作用因子の投与、あるいはそれに代わるものとして、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物が当該作用因子と共に存在する表面と接触することによってのような、微生物またはバイオフィルムを当該作用因子自体との接触をもたらすことを含む。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、被覆、植え込みまたはそれに代わるものとして、有効量の化合物へのバイオフィルム形成に影響を受けやすい表面もしくは界面と接触することによって、本発明の化合物へ曝露される。本発明の化合物と曝露、被覆、または植え込みすることがある表面には、ある範囲の産業上の及び家庭内での設定に存在するものを含み、これには、家庭内用、医用または産業上の設定(例えば、医用及び手術用デバイス、ならびに病院内での複数の表面、加工工場ならびに製造工場)ならびに対象の身体の内表面及び外表面を含むが、それらに限定しない。本開示において、「曝露すること」、「投与すること」及び「接触すること」という用語ならびにこれらの変化形は、いくつかの脈絡において、相互交換可能に使用することがある。
阻害すること:微生物の増殖と関連して本明細書で使用する「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形は、作用因子(例えば、本発明の化合物)または組成物の任意の殺微生物活性または微生物分裂阻害活性を指す。このような阻害は、大きいことがあり、及び/または天然には一時的もしくは空間的であることがある。作用因子による微生物の増殖の阻害は、当該作用因子の存在下及び非存在下で当該微生物の増殖を測定することによって評価することができる。当該増殖は、当該作用因子へ曝露されていない同じ微生物の増殖と比較して、当該作用因子によって、少なくともまたは約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはそれより大きく阻害することができる。
「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形はバイオフィルムと関連して本明細書で使用する場合、バイオフィルムの形成及び/または発達の完全なまたは部分的な阻害を意味し、その範囲内でバイオフィルムの発達の逆転またはバイオフィルムの形成及び/もしくは発達と関係する過程も含む。さらに、阻害は、永久的または一時的であることがある。当該阻害は、所望の効果を生じるのに十分な(大きさにおいて及び/または空間的に)ある程度及び/またはある時間であることがある。阻害は、バイオフィルムの形成または発達の予防、遅滞、低下またはそれに代わるものとして妨害であることがある。このような阻害は、大きいことがあり、及び/または天然には一時的もしくは空間的であることがある。本発明の化合物によるバイオフィルムの形成または発達の阻害は、本発明の化合物の存在下または非存在下でのバイオフィルムの量または微生物増殖を測定することによって評価することができる。バイオフィルムの形成または発達は、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの形成または発達と比較して、少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはそれより大きく阻害することができる。
増感させる:「増感させる」または「増感させること」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルムまたはバイオフィルム内の微生物を、抗菌薬に対してより影響を受けやすくすることを意味する。バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内での微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、当該化合物の投与あり及びなしでの第二の抗菌薬に対するバイオフィルムまたは微生物の感受性における差として測定することができる。抗微生物薬に対して増感したバイオフィルムまたは微生物(すなわち、例えば、本発明の化合物のような作用因子に対して曝露したバイオフィルムまたは微生物)の感度は、増感していないバイオフィルムまたは微生物(すなわち、当該作用因子に対して曝露されていないバイオフィルムまたは微生物)の感度と比較して、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%またはそれより大きく亢進することができる。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内の微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、本発明の化合物との併用で、または単独でのいずれかで投与される第二の抗微生物薬の最小発育阻止濃度(MIC)の差によって測定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と第二の抗菌薬との組み合わせのMICは、単独で投与した第二の抗菌薬のMICよりも少なくとも20%低い、少なくとも30%低い、少なくとも40%低い、少なくとも50%低い、少なくとも60%低い、少なくとも70%低い、少なくとも80%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、少なくとも99%低い、または少なくとも99.9%低いなど、単独で投与した第二の抗菌薬のMICよりも少なくとも10%低い。微生物の増感は、バイオフィルムの外側でも生じることがある。
表面:本明細書で使用する「表面」という用語には、生物学的表面及び非生物学的表面の両方を含む。生物学的表面には典型的には、生命体に対して内部(器官、組織、細胞、骨及び膜など)及び外部(皮膚、毛髪、表皮附属器)の両方の表面を含む。生物学的表面には、樹木または繊維などの他の天然表面も含む。非生物学的表面は、バイオフィルムの確立及び発達を支持する任意の組成物の任意の人工表面であり得る。このような表面は、産業的な工場及び用具に存在することがあり、植え込み可能及び植え込み不可能の両方の医用及び手術用の用具ならびに医用デバイスを含む。さらに、本開示の目的のために、表面は、多孔性(膜など)または非多孔性であり得、剛性または可撓性であり得る。
バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害/微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と関係した感染、疾患もしくは障害:「バイオフィルムに起因する感染、疾患または障害」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物と関係した、当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物を特徴とする、または当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。同様に、「微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と結合した感染、疾患または障害」という用語は、微生物の生残菌細胞と結合した、当該生残菌細胞を特徴とする、または当該生残菌細胞に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。例えば、種々の微生物感染は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症(嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む)、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び/または生残菌細胞と関係することが公知である。例えば、黄色ブドウ球菌(S.aureus)及び表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症(嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む)、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び/または生残菌細胞を引き起こすまたは関係することが公知である。他の例において、肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、肺炎、敗血症、市中化膿性肝膿瘍(PLA)、尿路感染症、及び外科手術または熱傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。さらなる例において、アシネトバクター・バウマンニ(A.baumannii)は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。なおもさらなる例において、緑膿菌(P.aeruginosa)は、気道感染(肺炎を含む)、皮膚感染、尿路感染症、菌血症、耳の感染(中耳炎、外耳炎及び内耳炎を含む)、心内膜炎ならびに骨髄炎などの骨及び関節の感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。カンジダ・アルビカンス(C.albicans)などのカンジダ(Candida)属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(C.neoformans)などのクリプトコッカス(Cryptococcus)属、ならびにトリコスポロン(Trichosporon)属、マラセチア(Malassezia)属、ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)属、コクシジオイデス(Coccidioides)属及びサッカロミセス(Saccharomyces)属(例えば、出芽酵母(S.cerevisiae))は、カテーテル留置または心臓弁の植え込みなどの、医用デバイスまたは外科用デバイスの植え込みまたは使用と関連する感染を生じることがあり、または当該感染と関係することがある。
生残菌細胞(複数可):「生残金細胞(複数可)」という用語は本明細書で使用する場合、野生型対応物の増殖速度の典型的には30%、25%、20%、15%、10%、5%またはそれより小である低速の増殖速度を表現型として特徴とする野生型微生物細胞の代謝性バリアントに関する。いくつかの実施形態において、当該生残菌細胞は、休止状態であり、例えば、24時間における検出可能な細胞分割を有していない。さらに、生残菌細胞は典型的には、これらの野生型対応物によって形成されるコロニーの大きさの概して30%、25%、20%、15%、10%、5%またはそれより小であるコロニーを形成する。生残菌細胞に対する言及には、酵母生残菌細胞を含む真菌などの細菌及び低級真核生物を含むがこれらに限定しない任意の微生物の属または種の生残菌細胞に対する言及を含む。いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陰性菌である、いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陽性菌である。例示的な生残菌細胞には、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、及びスタフィロコッカス・カピティス(S.capitis)のようなスタフィロコッカス(Staphylococcus)属、緑膿菌(P.aeruginosa)のようなシュードモナス(Pseudomonas)属、セパシア菌(B.Cepacia)及び類鼻疽菌(B.pseudomallei)のようなバークホルデリア(Burkholderia)属、サルモネラ・チフィ(Salmonella Typhi)を含むサルモネラ血清型、コレラ菌(V.cholerae)のようなビブリオ(Vibrio)属、シゲラ(Shigella)属、ブルセラ・メリテンシス(B.melitensis)のようなブルセラ(Brucella)属、大腸菌(E.coli)のようなエシェリキア(Escherichia)属、アシドフィルス菌(L.acidophilus)のようなラクトバチルス(Lactobacillus)属、霊菌(S.marcescens)のようなセラチア(Serratia)属、淋菌(N.gonorrhoeae)のようなナイセリア(Neisseria)属、またはカンジダ・アルビカンス(C.albicans)のようなカンジダ(Candida)属の生残菌細胞を含むが、これらに限定しない。
C1〜6アルキル:本明細書で使用する「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係する。
飽和アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)及びヘキシル(C6)が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和直鎖状アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)及びn−ヘキシル(C6)が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和分枝状アルキル基の例としては、イソ−プロピル(C3)、イソ−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、イソ−ペンチル(C5)、ネオペンチル(C5)、イソ−ヘキシル(C6)及びネオヘキシル(C6)が挙げられる。
C2〜6アルケニル:本明細書で使用する「C2〜6アルケニル」という用語は、1つ以上の炭素−炭素二重結合を有するC2〜6アルキル基に関係する。不飽和アルケニル基の例としては、エテニル(ビニル、−CH=CH2)、1−プロペニル(−CH=CH−CH3)、2−プロペニル(アリル、−CH−CH=CH2)及びイソプロペニル(1−メチルビニル、−C(CH3)=CH2)が挙げられるが、これらに限定されない。
C2〜6アルキニル:本明細書で使用する「C2〜6アルケニル」という用語は、1つ以上の炭素−炭素三重結合を有するC2〜6アルキル基に関係する。不飽和アルキニル基の例としては、エチニル(−C≡CH)及び2−プロピニル(プロパルギル、−CH2−C≡CH)が挙げられるが、これらに限定されない。
C3〜6シクロアルキル:本明細書で使用する「C3〜6シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の原子を有する飽和環式コア(環式コア内の全ては炭素原子である)の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係する。C3〜6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル及びシクロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
C5〜6シクロアルケニル:本明細書で使用する「C5〜6シクロアルケニル」という用語は、1つ以上の炭素−炭素二重結合を有するC3〜6シクロアルキル基に関係する。
C4〜6ヘテロシクロアルキル:本明細書で使用する「C4〜6ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係し、この部分は4〜6個の環原子を有し、このうちの1〜3個はO、S及びNから選択される環ヘテロ原子である。この文脈において、プレフィックスは、環原子(炭素原子もしくはヘテロ原子)の数、または環原子の数の範囲を表す。
単環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない:
N1:アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールまたは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6);
O1:オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6);
S1:チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
単環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない:
N1:アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールまたは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6);
O1:オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6);
S1:チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
C5〜6ヘテロシクロアルケニル:本明細書で使用する「C5〜6ヘテロシクロアルケニル」という用語は、1つ以上の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基に関係する。
ヘテロビシクリル:本明細書で使用する「ヘテロビシクリル」という用語は、1、2または3個の環炭素がO、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、二環式の環に関係する。いくつかの実施形態において、環のうちの1つは芳香族である。二環式の環は、スピロまたは融合型であり得る。ヘテロ二環式基の例としては、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル、1,3−ジヒドロ−イソインドリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
C5〜6ヘテロアリール:本明細書で使用する「C5〜6ヘテロアリール」という用語は、環の一部を形成する1から3個の間の炭素ではない原子を有する芳香族構造の環原子から、水素原子を除去することによって得られる、一価の部分に関係する。ここで、炭素ではないこれらの原子は、窒素、酸素、及び硫黄のリストから独立して選ばれ得る。
C5〜6ヘテロアリール基の例としては、以下に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない:
N1:ピリジン(C6);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N2S1:チアジアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)。
N1:ピリジン(C6);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N2S1:チアジアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)。
(さらなる実施形態)
いくつかの実施形態において、PXまたはPYはP1である。
いくつかの実施形態において、PXまたはPYはP1である。
いくつかの実施形態において、RP1はメチルである。他の実施形態において、RP1はエチルである。
いくつかの実施形態において、RP2はメチルである。他の実施形態において、RP2はエチルである。
いくつかの実施形態において、RP1及びRP2はいずれもメチルである。他の実施形態において、RP1及びRP2はいずれもエチルである。さらなる実施形態において、RP1はメチルであり、RP2はエチルである。
いくつかの実施形態において、RP2はメチルである。他の実施形態において、RP2はエチルである。
いくつかの実施形態において、RP1及びRP2はいずれもメチルである。他の実施形態において、RP1及びRP2はいずれもエチルである。さらなる実施形態において、RP1はメチルであり、RP2はエチルである。
いくつかの実施形態において、RP1はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、RP1はフェニルである。いくつかの実施形態において、RP1及びRP2はいずれもイソプロピルである。いくつかの実施形態において、RP1及びRP2はいずれもフェニルである。
いくつかの実施形態において、RP1はメチルであり、RP2はフェニルであり、RP3はメチル及びフェニルから選択される。
いくつかの実施形態において、RP3はメチルである。他の実施形態において、RP3はエチルである。
いくつかの実施形態において、RP3はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、RP3はt−ブチルである。いくつかの実施形態において、RP3はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、RP3はフェニルである。
いくつかの実施形態において、PXはPMe3である。
いくつかの実施形態において、PXはPEt3である。
いくつかの実施形態において、PXはPEt2Meである。
いくつかの実施形態において、PXはPEtMe2である。
いくつかの実施形態において、PXはPMe3である。
いくつかの実施形態において、PXはP(Ph)3である。
いくつかの実施形態において、PXはP(i−Pr)3である。
いくつかの実施形態において、PXはP(Me)(Ph)2である。
いくつかの実施形態において、PXはP(Ph)(Me)2である。
いくつかの実施形態において、RP3は、N、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基である。これらの実施形態において、RP3は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びチオラニルから選択され得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり得る。
いくつかの実施形態において、PXは
である。
である。
いくつかの実施形態において、RP3は、−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H及び−CH2CH2ORPBからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RPBは、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル(例えば、メチル)であり得る。
いくつかの実施形態において、PXまたはPYは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、RP3は、−CH2Q及び−(CH2)2Qからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RP3は−CH2Qである。これらの実施形態のうちのその他において、RP3は−(CH2)2Qである。
これらの実施形態のいずれかにおいて、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Qは非置換であり得る。これらの実施形態のうちのその他において、Qは置換されていてもよく、特にQがN環原子を含む場合、Qはメチル基により置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Qは独立して
から選択され、
式中、
Q1は、O、S及びNRPEから独立して選択され;
Q2〜Q4の各々は、N及びCRPAから独立して選択され;
Q5〜Q9のうちの2つはCRPAから選択され、Q5〜Q9のうちの他の1つはNから選択され、残りはN、CH及びCRPAから選択される。
から選択され、
式中、
Q1は、O、S及びNRPEから独立して選択され;
Q2〜Q4の各々は、N及びCRPAから独立して選択され;
Q5〜Q9のうちの2つはCRPAから選択され、Q5〜Q9のうちの他の1つはNから選択され、残りはN、CH及びCRPAから選択される。
いくつかの実施形態において、PXまたはPYは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、RP1及びRP2はメチルであり、RP3はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、RP1及びRP2はメチルであり、RP3はt−ブチルである。
いくつかの実施形態において、PXまたはPYはP2である。
いくつかの実施形態において、RP4はメチルである。他の実施形態において、RP4はエチルである。
いくつかの実施形態において、mは1である。他の実施形態において、mは2である。さらなる実施形態において、mは3である。
いくつかの実施形態において、P2内の環は非置換である。他の実施形態において、P2内の環上に1つのRM置換基が存在する。さらなる実施形態において、P2内の環上に2つのRM置換基が存在する。
いくつかの実施形態において、RMはRPCであり、RPCはメチルであり得る。他の実施形態において、RMはOHである。さらなる実施形態において、RPCはOMeである。
いくつかの実施形態において、PXまたはPYは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、PXまたはPYはP3である。
いくつかの実施形態において、−LB−はメチレンである。他の実施形態において、−LB−はエチレンである。
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、R1はNである。これらの実施形態のうちのその他において、R1はCHである。これらの実施形態のうちのさらなる場合において、R1はCRPCである。いくつかの実施形態において、RPCは非置換C1〜3アルキル(例えば、メチル)である。
LBが不在の場合、いくつかの実施形態において、R1は、O、NRZ及びSO2からなる群から選択される。これらの実施形態において、RZは、H及びC1〜3アルキル(例えば、メチル)から選択され得る。
LBが不在の場合、いくつかの実施形態において、R1は、CH2、CHF、CF2及びCHRPCからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、R1はCH2である。これらの実施形態のうちのその他において、R1はCHFである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、R1はCF2である。これらの実施形態のうちのさらなる場合において、R1はCHRPCである。いくつかの実施形態において、RPCは非置換C1〜3アルキル(例えば、メチル)である。
いくつかの実施形態において、PXまたはPYは、
から選択される。
から選択される。
(第一及び第二の態様)
(LC)
いくつかの実施形態において、−LC−は存在しない。
(LC)
いくつかの実施形態において、−LC−は存在しない。
いくつかの実施形態において、−LC−はメチレンである。
いくつかの実施形態において、−LC−はエチレンである。
(RB)
いくつかの実施形態において、RBはA1である。
いくつかの実施形態において、RBはA1である。
いくつかの実施形態において、Y1、Y2、Y3、Y4及びY9のうちの1つはNである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y1はNであり、Y2、Y3、Y4及びY9はCHである。これらの実施形態のうちのその他において、Y3はNであり、Y1、Y2、Y4及びY9はCHである。これらの実施形態のうちのその他において、Y4はNであり、Y1、Y2、Y3及びY9はCHである。これらの実施形態において、A1はピリジルである。
いくつかの実施形態において、Y1、Y2、Y3、Y4及びY9のうちの2つはNである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y1、Y4及びY9はCHであり、Y2及びY3はNである。これらの実施形態のうちのその他において、Y2、Y4及びY9はCHであり、Y1及びY3はNである。これらの実施形態のうちのその他において、Y3、Y4及びY9はCHであり、Y1及びY2はNである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y1及びY4はNであり、Y2、Y3及びY9はCHである。これらの実施形態のうちのその他において、Y2及びY4はNであり、Y1、Y3及びY9はCHである。これらの実施形態のうちのその他において、Y3及びY4はNであり、Y1、Y2及びY9はCHである。これらの実施形態のうちのその他において、Y3及びY9はNであり、Y1、Y2及びY4はCHである。これらの実施形態において、A1はピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Y1、Y2、Y3、Y4及びY9の全てはCHであり、すなわち、A1はフェニルである。
いくつかの実施形態において、RBはA2である。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、VはOである。
これらの実施形態のうちのその他において、VはCH−ORO1であり、式中RO1は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RO1はHである。これらの実施形態のうちのその他において、RO1はC1〜3非分枝状アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピルである。
これらの実施形態のうちのその他において、VはN−CO2−RC2であり、式中RC2は、C1〜3非分枝状アルキルまたはC3〜4分枝状アルキルのいずれかである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RC2は、C1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、n−プロピルである。これらの実施形態のうちのその他において、RC2はC3〜4分枝状アルキル、すなわち、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである。
これらの実施形態のうちのその他において、VはN−RN2であり、式中RN2はC1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、n−プロピルである。いくつかの実施形態において、RN2はメチルである。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、(RC6によって表される)任意選択によるメチル置換基は存在しない。
これらの実施形態のうちのその他において、RC6によって表される単一のメチル置換基は存在する。
これらの実施形態のうちのその他において、RC6によって表される2つのメチル置換基がある。
これらの実施形態のうちのその他において、RC6によって表される単一のメチル置換基は存在する。
これらの実施形態のうちのその他において、RC6によって表される2つのメチル置換基がある。
いくつかの実施形態において、RBはA3である。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、XはNHである。これらの実施形態のうちのその他において、XはOである。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y5、Y6、Y7及びY8の全てはCHである。これらの実施形態のうちのその他において、Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはNである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y5はNであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y6はNであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y7はNであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Y8はNであり得る。
いくつかの実施形態において、RBはA4である。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RC1はO−RO2である。RO2は、C1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、n−プロピルである。
これらの実施形態のうちのその他において、RC1はNHRN1である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RN1はHである。これらの実施形態のうちのその他において、RN1は、C1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、n−プロピルである。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RC4及びはRC5はいずれもHである。
これらの実施形態のうちのその他において、RC4はHであり、RC5はMeである。
これらの実施形態のうちのその他において、RC4及びはRC5はいずれもMeである。
いくつかの実施形態において、RBはA5である。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、RC3は、C1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、n−プロピルである。これらの実施形態のうちのその他において、RC3はC2H4CO2Hである。
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、nは、4〜8の整数である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、nは7または8である。
(第三及び第四の態様)
(LA)
いくつかの実施形態において、LAは、1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレンである。
(LA)
いくつかの実施形態において、LAは、1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレンである。
いくつかの実施形態において、LAは、1つまたは2つのメチル基で置換されたメチレンである。
いくつかの実施形態において、LAはメチレンである。
いくつかの実施形態において、LAは、1つ以上のR1A1基で置換されたエチレンである。
いくつかの実施形態において、LAは、1つ以上のメチル基で置換されたエチレンである。
いくつかの実施形態において、LAはエチレンである。
いくつかの実施形態において、LAは単結合である。
(RA)
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから選択され、そのうちの少なくとも1個はNである4個までのヘテロ原子を含有する、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから選択され、そのうちの少なくとも1個はNである4個までのヘテロ原子を含有する、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、N及びOから選択され、そのうちの少なくとも1個はNである4個までのヘテロ原子を含有する、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから選択され、そのうちの少なくとも1個はNである4個までのヘテロ原子を含有し、環炭素にて硫黄に結びついた、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは非置換テトラゾリルである。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、任意選択により、直鎖状C1〜3アルキルから選択される1つ以上の基でN置換され、
任意選択により、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
から選択される1つ以上の基でC置換された、5員のヘテロ芳香族基である。
任意選択により、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
から選択される1つ以上の基でC置換された、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、任意選択により、
メチル及びエチル
から選択される1つ以上の基でN置換され、
任意選択により、
直鎖状または分枝状のC1〜3アルキル
から選択される1つ以上の基でC置換された、5員のヘテロ芳香族基である。
メチル及びエチル
から選択される1つ以上の基でN置換され、
任意選択により、
直鎖状または分枝状のC1〜3アルキル
から選択される1つ以上の基でC置換された、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、任意選択により1つ以上のメチル基でN置換され、任意選択により1つ以上のメチル基でC置換された、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、PXはP(CH3)3であり、RAは、N、O及びSから選択される単一のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、PXはP(CH3)3であり、RAは、
非置換テトラゾリル;
非置換ピラゾリルまたはイミダゾリル;
任意選択により1つ以上のRA1基でC置換され、任意選択により1つ以上のRNA1でN置換された、オキサゾリルまたはイソキサゾリル;及び
任意選択により直鎖状または分枝状のC1〜6アルキルから選択される1つまたは2つの基でモノ置換またはジ置換された、トリアゾリル
からなる群から選択される、5員のヘテロ芳香族基である。
非置換テトラゾリル;
非置換ピラゾリルまたはイミダゾリル;
任意選択により1つ以上のRA1基でC置換され、任意選択により1つ以上のRNA1でN置換された、オキサゾリルまたはイソキサゾリル;及び
任意選択により直鎖状または分枝状のC1〜6アルキルから選択される1つまたは2つの基でモノ置換またはジ置換された、トリアゾリル
からなる群から選択される、5員のヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは
である。
である。
いくつかの実施形態において、RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、−CF2H、
−COC1〜3アルキル、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、及び
−SO2RA2
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、−CF2H、
−COC1〜3アルキル、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、及び
−SO2RA2
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、
−COOH、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、及び
−SO2RA2
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、
−COOH、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、及び
−SO2RA2
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、
−COOH、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、及び
−SO2(C1〜3アルキル)
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、
−COOH、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、及び
−SO2(C1〜3アルキル)
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
−F、−CN、
−OH、−OMe、
−CF3、
−COOH、−CONH2、
−OCOMe、及び
−SO2Me
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
−F、−CN、
−OH、−OMe、
−CF3、
−COOH、−CONH2、
−OCOMe、及び
−SO2Me
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
−F、
−OH、−OMe、
−CF3及び
−COOH
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル
−F、
−OH、−OMe、
−CF3及び
−COOH
から選択される1つ以上の基で置換された、6員の芳香族炭素環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される1つ以上の基でオルト置換及び/もしくはメタ置換された、
かつ/または
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される1つ以上の基でパラ置換された、
6員の芳香族炭素環式基から選択される。
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される1つ以上の基でオルト置換及び/もしくはメタ置換された、
かつ/または
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される1つ以上の基でパラ置換された、
6員の芳香族炭素環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、1つ以上のRA1基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、1つ以上のRA1基で置換された、1個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NHRA2、−NRA2 2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NHRA2、−NRA2 2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NHRA2、−NRA2 2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NHRA2、−NRA2 2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−O(C1〜3アルキル)、
−CF3、−CF2H、
−CO(C1〜3アルキル)、
−CH2OH、−CH2O(C1〜3アルキル)、
−COOH、−COO(C1〜3アルキル)、−CONH2、−CONH(C1〜3アルキル)、−CON(C1〜3アルキル)2、
−OCO(C1〜3アルキル)、−OCONH2、−OCONH(C1〜3アルキル)、−OCON(C1〜3アルキル)2、
−NH2、−NH(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、
−NHCOH、−NHCO(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)COH及び−N(C1〜3アルキル)CO(C1〜3アルキル)
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−O(C1〜3アルキル)、
−CF3、−CF2H、
−CO(C1〜3アルキル)、
−CH2OH、−CH2O(C1〜3アルキル)、
−COOH、−COO(C1〜3アルキル)、−CONH2、−CONH(C1〜3アルキル)、−CON(C1〜3アルキル)2、
−OCO(C1〜3アルキル)、−OCONH2、−OCONH(C1〜3アルキル)、−OCON(C1〜3アルキル)2、
−NH2、−NH(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、
−NHCOH、−NHCO(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)COH及び−N(C1〜3アルキル)CO(C1〜3アルキル)
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、
−OH、−O(C1〜3アルキル)、
−CF3、
−CO(C1〜3アルキル)、
−CH2OH、−CH2O(C1〜3アルキル)、
−COOH、−COO(C1〜3アルキル)、−CONH2、−CONH(C1〜3アルキル)、−CON(C1〜3アルキル)2、
−NH2、−NH(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、
−NHCOH、−NHCO(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)COH
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、
−F、−Cl、
−OH、−O(C1〜3アルキル)、
−CF3、
−CO(C1〜3アルキル)、
−CH2OH、−CH2O(C1〜3アルキル)、
−COOH、−COO(C1〜3アルキル)、−CONH2、−CONH(C1〜3アルキル)、−CON(C1〜3アルキル)2、
−NH2、−NH(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、
−NHCOH、−NHCO(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)COH
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
メチル、
−F、−Cl、
−OH、−OMe、
−CF3、
−COMe、
−CH2OH、−CH2OMe、
−COOH、−COOMe、−CONH2、−CONHMe、−CONMe2、
−NH2、−NHMe、−NMe2、
−NHCOH、−NHCOMe及び−NMeCOH
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
メチル、
−F、−Cl、
−OH、−OMe、
−CF3、
−COMe、
−CH2OH、−CH2OMe、
−COOH、−COOMe、−CONH2、−CONHMe、−CONMe2、
−NH2、−NHMe、−NMe2、
−NHCOH、−NHCOMe及び−NMeCOH
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
メチル、
−F、−Cl、
−OH、−OMe、
−CF3、
−COMe、
−CH2OH、−CH2OMe、
−COOH及び−COOMe
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
メチル、
−F、−Cl、
−OH、−OMe、
−CF3、
−COMe、
−CH2OH、−CH2OMe、
−COOH及び−COOMe
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
−COOH、−CON(C1〜6アルキル)2、−COO(C1〜6アルキル)、
−CONH2、及び
−CF3
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
−COOH、−CON(C1〜6アルキル)2、−COO(C1〜6アルキル)、
−CONH2、及び
−CF3
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
−COOH、−CON(Me)2、−COO(Me)、
−CONH2、及び
−CF3
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
−COOH、−CON(Me)2、−COO(Me)、
−CONH2、及び
−CF3
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
−CONH2、及び
−CF3
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
−CONH2、及び
−CF3
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、
から選択される。
から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する8〜10員のヘテロビシクリル基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する8〜10員のヘテロビシクリル基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、N及びOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する8〜10員のヘテロビシクリル基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する9員のヘテロビシクリル基から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、環炭素原子を通じて硫黄に結びついた、9員のヘテロビシクリル基から選択される。
いくつかの実施形態において、ヘテロビシクリル基はヘテロ芳香族基である。
いくつかの実施形態において、RAは、N、O及びSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する8〜10員のヘテロビシクリル基から選択され、当該ヘテロビシクリル基は、RA1から独立して選択される1つ以上の基で置換されている。
いくつかの実施形態において、RAは
である。
である。
いくつかの実施形態において、RAは(C1)基である
(式中、
Z3は、CH2、CHF及びCF2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
O、
NH、NRA2、
N(CO−RA2)、N(CO−NHRA2)、N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は、
CH2、CHRAL、CRAL 2及び
O
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とする)。
(式中、
Z3は、CH2、CHF及びCF2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
O、
NH、NRA2、
N(CO−RA2)、N(CO−NHRA2)、N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は、
CH2、CHRAL、CRAL 2及び
O
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とする)。
いくつかの実施形態において、Z3は、CH2、CHF及びCF2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5はCH2である。
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5はCH2である。
いくつかの実施形態において、Z3は、CH2、CHF及びCF2からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5はCH2である。
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5はCH2である。
いくつかの実施形態において、RAは
である。
である。
いくつかの実施形態において、RAは
である。
である。
いくつかの実施形態において、RAは(C2)基である
(式中、
Q1〜Q4のうちの1つは、
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4
からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4は、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とする)。
(式中、
Q1〜Q4のうちの1つは、
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL、CRAL 2、
N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4
からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4は、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とする)。
いくつかの実施形態において、Q1〜Q4のうちの1つは、
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4は、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択される。
O、
NH、NRA2、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4は、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Q1〜Q4のうちの1つは、
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4はCH2である。
CH2、CHRAL及びCRAL 2
からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4はCH2である。
いくつかの実施形態において、RAは(C3)基である
(式中、
EAは、
−O−RA2、
−NH−RA2、
−NRA2 2、
−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2
からなる群から選択され、
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE7は、−H及び−RA2から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択される)。
(式中、
EAは、
−O−RA2、
−NH−RA2、
−NRA2 2、
−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2
からなる群から選択され、
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE7は、−H及び−RA2から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択される)。
いくつかの実施形態において、EAは、
−O−RA2、
−NH−RA2、
−NRA2 2、及び
−NREA1−EA1−COREA2
からなる群から選択される。
−O−RA2、
−NH−RA2、
−NRA2 2、及び
−NREA1−EA1−COREA2
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、EAは、−NREA1−EA1−COREA2から選択される。
いくつかの実施形態において、EAは、
−O−RA2、
−NH−RA2、及び
−NRA2 2
からなる群から選択される。
−O−RA2、
−NH−RA2、及び
−NRA2 2
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、REA2は、−ORE7から選択される。
いくつかの実施形態において、REA2は、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択される。
いくつかの実施形態において、REA2は、−NH2から選択される。
いくつかの実施形態において、LAはメチレンであり、EAは、
−O−RA2、
−NH−RA2、及び
−NRA2 2
からなる群から選択される。
−O−RA2、
−NH−RA2、及び
−NRA2 2
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、LAはメチレンであり、EAは、
−NH−RA2、及び
−NRA2 2
からなる群から選択される。
−NH−RA2、及び
−NRA2 2
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、LAはメチレンであり、EAは、
−O(C1〜3アルキル)、
−NH−(C1〜3アルキル)、及び
−N(C1〜3アルキル)2
からなる群から選択される。
−O(C1〜3アルキル)、
−NH−(C1〜3アルキル)、及び
−N(C1〜3アルキル)2
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、LAはメチレンであり、EAは、
−NH−(C1〜3アルキル)、及び
−N(C1〜3アルキル)2
からなる群から選択される。
−NH−(C1〜3アルキル)、及び
−N(C1〜3アルキル)2
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、LAはメチレンであり、EAは、
−NH−CH3、及び
−N(CH3)2
からなる群から選択される。
−NH−CH3、及び
−N(CH3)2
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、RAは
である。
である。
いくつかの実施形態において、RAは(C4)基から選択される
(式中、
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、
EBA、
−CO−EB1−NREARE2、及び
−CO−EB2−EB3-NREBRE2から選択され、
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAは−Hであり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBは−Hであり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB3がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
RE2は、−H及び−COCH3から選択され;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロアリール
から選択される基を形成する)。
(式中、
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、
EBA、
−CO−EB1−NREARE2、及び
−CO−EB2−EB3-NREBRE2から選択され、
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAは−Hであり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBは−Hであり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB3がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
RE2は、−H及び−COCH3から選択され;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロアリール
から選択される基を形成する)。
いくつかの実施形態において、EBは、EBAから選択される。
いくつかの実施形態において、EBは、
−CO−EB1−NREARE2、及び
−CO−EB2−EB3-NREBRE2
から選択される。
−CO−EB1−NREARE2、及び
−CO−EB2−EB3-NREBRE2
から選択される。
いくつかの実施形態において、EBは−CO−EB1−NREARE2である。
いくつかの実施形態において、RE2は−Hである。
いくつかの実施形態において、RE2は−COCH3である。
(C4)基のいくつかの実施形態において、RE1は−Hである。
(C4)基のいくつかの実施形態において、RE1はメチルである。
いくつかの実施形態において、RAは(C5)基である
(式中、
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
ECは、
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され、
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、
−RE5、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
式中、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDは−Hであり;
ただし、RAはL−システインでないことを条件とする)。
(式中、
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
ECは、
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され、
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、
−RE5、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
式中、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDは−Hであり;
ただし、RAはL−システインでないことを条件とする)。
いくつかの実施形態において、ECは、
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され;
EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6
から選択される。
−OH、
−ORA2、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され;
EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6
から選択される。
いくつかの実施形態において、ECは、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され;
EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6
から選択される。
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され;
EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6
から選択される。
いくつかの実施形態において、ECは、
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され;
EDは−CO−ED1−NREDRE6である。
−NH2、NHRA2、NRA2 2、及び
−NREC1−EC1−COREC2
から選択され;
EDは−CO−ED1−NREDRE6である。
いくつかの実施形態において、ECは−NREC1−EC1−COREC2であり、
EDは−CO−ED1−NREDRE6である。
EDは−CO−ED1−NREDRE6である。
いくつかの実施形態において、RE3及びはRE4は同じである。
いくつかの実施形態において、RE3及びはRE4はいずれも−Hである。
いくつかの実施形態において、RE3及びはRE4はいずれもメチルである。
(C5)基のいくつかの実施形態において、RE1は−Hである。
いくつかの実施形態において、RAは
である。
である。
いくつかの実施形態において、RAは(C6)基である
(式中、
Z6は、N−CO−RA2及びN−CO−NHRA2から選択され;
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基である)。
(式中、
Z6は、N−CO−RA2及びN−CO−NHRA2から選択され;
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基である)。
本発明の別の態様によれば、以下の化合物が提供される。
本発明の別の態様によれば、以下の化合物が提供される。
さらなる態様において、本発明は、細菌感染の予防または治療における使用のための以下の化合物を提供する。別の態様は、細菌感染の予防及び/または治療のための医薬品製造における以下の化合物の使用である。別の態様は、ヒトまたは動物における細菌感染の予防または治療の方法であって、前記患者に有効量の、以下の化合物のうちの1つを含有する医薬組成物を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための以下の化合物を提供することによる、真菌感染の治療に関し得る。
本発明の特定の実施形態を、実施例で示す。
(細菌感染)
ヒトの感染を引き起こす細菌としては、下の表1に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒトの感染を引き起こす細菌としては、下の表1に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物によって予防及び/または治療される細菌感染は、1以上のグラム陽性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陰性菌を上回る1以上のグラム陽性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陰性菌の増殖の有意な阻害をまったく示すことがないことがある。
本発明の化合物によって予防及び/または治療される細菌感染は、1以上のグラム陰性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌を上回る1以上のグラム陰性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陽性菌の増殖の有意な阻害をまったく示さないことがある。
さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方の増殖を阻害することがある。
治療指数は、CHOまたはHepG22細胞の50%の増殖阻害を生じる用量を黄色ブドウ球菌(S.aureus)の増殖の50%が阻害される用量で除した比である。いくつかの実施形態において、化合物は1より大きい治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は4より大きい治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は8より大きい治療指数を有する。
グラム陽性菌の代表例としては、スタフィロコッカス(Staphylococcus)(例えば、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis))、クロストリジウム(Clostridia)(例えば、クロストリジウム・ディフィシレ(C.difficile))、プロピオニバクテリア(Propionibacteria)(例えば、アクネ菌(P.acnes))及び連鎖球菌(Streptococcus)が挙げられる。
動物における細菌感染は例えば、参照により本明細書により組み込まれる「Pathogenesis of Bacterial Infections in Animals」,Carlton L.Gyles,John F.Prescott,J.Glenn Songer,及びCharles O.Thoen編,Wiley−Blackwell公開(Fourth edition,2010−ISBN 978−0−8138−1237−3)において説明されている。多くは、ヒトについて先に列挙したのと同じである。
(組み合わせ)
本明細書に説明する治療は、1以上の公知の抗生物質と併用されることがあり、その例を以下に説明する。
(a)アミノグリオシド:アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、
(b)アンサマイシン:ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、
(c)カルバセフェム:ロラカルベフ、
(d)カバペネム:エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、
(e)第1世代セファロスポリン:セファドロキシル、セファゾリン、セファロチンまたはセファロチン、セファレキシン、
(f)第2世代セファロスポリン:セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、
(g)第3世代セファロスポリン:セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、
(h)第4世代セファロスポリン:セフェピム、
(i)第五世代セファロスポリン:セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、セフトロザン−タゾバクタム、セフタロリン、
(j)糖ペプチド:テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、
(k)リンコサミド:クリンダマイシン、リンコマイシン、
(l)リポペプチド:ダプトマイシン、
(m)マクロライド:アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、リファブチン、フィダキソマイシン、
(n)モノバクタム:アズトレオナム、
(o)ニトロフラン:フラゾリドン、ニトロフラントイン、
(p)オキサゾリドノン:リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、テジゾリド、テジゾリドリン酸エステル、
(q)ペニシリン:アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、
(r)ポリペプチド:バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、ポリミキシンE(コリスチン)、
(s)キノロン:シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、
(t)スルホンアミド:マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、
(u)テトラサイクリン:デモシクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、
(v)抗体:ベズロトクスマブ、
(w)非βラクタムβ−ラクタマーゼ阻害剤:アビバクタム、
(x)キノリン:ベダキリン、及び
(y)組合せ:セフタジジム−アビバクタム、コリスチン−セフタジジム、コリスチン−リファブチン。
本明細書に説明する治療は、1以上の公知の抗生物質と併用されることがあり、その例を以下に説明する。
(a)アミノグリオシド:アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、
(b)アンサマイシン:ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、
(c)カルバセフェム:ロラカルベフ、
(d)カバペネム:エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、
(e)第1世代セファロスポリン:セファドロキシル、セファゾリン、セファロチンまたはセファロチン、セファレキシン、
(f)第2世代セファロスポリン:セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、
(g)第3世代セファロスポリン:セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、
(h)第4世代セファロスポリン:セフェピム、
(i)第五世代セファロスポリン:セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、セフトロザン−タゾバクタム、セフタロリン、
(j)糖ペプチド:テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、
(k)リンコサミド:クリンダマイシン、リンコマイシン、
(l)リポペプチド:ダプトマイシン、
(m)マクロライド:アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、リファブチン、フィダキソマイシン、
(n)モノバクタム:アズトレオナム、
(o)ニトロフラン:フラゾリドン、ニトロフラントイン、
(p)オキサゾリドノン:リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、テジゾリド、テジゾリドリン酸エステル、
(q)ペニシリン:アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、
(r)ポリペプチド:バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、ポリミキシンE(コリスチン)、
(s)キノロン:シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、
(t)スルホンアミド:マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、
(u)テトラサイクリン:デモシクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、
(v)抗体:ベズロトクスマブ、
(w)非βラクタムβ−ラクタマーゼ阻害剤:アビバクタム、
(x)キノリン:ベダキリン、及び
(y)組合せ:セフタジジム−アビバクタム、コリスチン−セフタジジム、コリスチン−リファブチン。
(一般的な実験)
本発明は、式IIの化合物
の調製プロセスも提供し、
当該プロセスは、一般式III、IV、V、VIまたはIXの化合物
を、一般式VIIのクロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体
と反応させることを含む。
式(I)の化合物は、類似の方法で合成することができる。
本発明は、式IIの化合物
の調製プロセスも提供し、
当該プロセスは、一般式III、IV、V、VIまたはIXの化合物
を、一般式VIIのクロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体
と反応させることを含む。
式(I)の化合物は、類似の方法で合成することができる。
(異性体、塩及び溶媒和物)
(異性体)
ある化合物は、1つ以上の特定の幾何異性形態、光学形態、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性形態、互変異性形態、配座異性形態、またはアノマー形態において存在することがあり、これには、シス及びトランス形、E及びZ形、c、t、及びr形、エンド及びエキソ形、R、S、及びメソ形、D及びL形、d及びl形、(+)及び(−)形、ケト、エノール、及びエノラート形、シン及びアンチ形、シンクリナル(synclinal)及びアンチクリナル(anticlinal)形。α及びβ形、アキシアル及びエクアトリアル形、舟、いす、ねじれ、エンベロープ及び半いす形、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されず、以後集約的に「異性体」(または「異性形態」)と呼ぶ。
(異性体)
ある化合物は、1つ以上の特定の幾何異性形態、光学形態、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性形態、互変異性形態、配座異性形態、またはアノマー形態において存在することがあり、これには、シス及びトランス形、E及びZ形、c、t、及びr形、エンド及びエキソ形、R、S、及びメソ形、D及びL形、d及びl形、(+)及び(−)形、ケト、エノール、及びエノラート形、シン及びアンチ形、シンクリナル(synclinal)及びアンチクリナル(anticlinal)形。α及びβ形、アキシアル及びエクアトリアル形、舟、いす、ねじれ、エンベロープ及び半いす形、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されず、以後集約的に「異性体」(または「異性形態」)と呼ぶ。
互変異性形態について以下に論議する場合を除き、「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造(structural)(または構造(constitutional))異性体(すなわち、空間において単に原子の位置によるよりもむしろ原子環の結合において異なる異性体)である。例えば、メトキシ基(−OCH3)に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基(−CH2OH)に対する言及として解釈すべきではない。同様に、オルトクロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及として解釈すべきではない。しかしながら、あるクラスの構造に対する言及には、当該クラス内に収まる構造異性形態を十分に含むことがある(例えば、C1〜7アルキルには、n−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルにはn−、イソ−、sec−、及びtert−ブチルを含み、メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む)。
先の除外は、例えば、以下の互変異性対、すなわち、ケト/エノール(以下に示す)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N−ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及びニトロ/アシ−ニトロにあるような、互変異性形態、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート形態に関するものではない。
「異性体」という用語に具体的に含まれるのが、1つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)、及び3H(T)を含む任意の同位体形態にあることがあり、Cは、12C,13C、及び14Cを含む任意の同位体形態にあることがあり、Oは、16O及び18Oを含む任意の同位体形態にあることがあり、Auは、197Au及び195Auを含む任意の同位体形態にあることがあり、Sは、32S、33S、34S及び36Sを含む任意の同位体形態にあることがあり、Pは、31P、33P及び32Pを含む任意の同位体形態にあることがあり、ならびにこれらに類する。
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、(全体的なまたは部分的な)ラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含む、このような異性形態を全て含む。このような異性形態の調製(例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段)及び分離のための方法は、当該技術分野で公知であり、または本明細書に教示する方法、もしくは公知の方法を公知の様式で適用することによって容易に得られるかのいずれかである。
(塩)
活性のある化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容され得る塩を調製、精製、及び/または取り扱うことは、好都合または望ましいものであり得る。医薬として許容され得る塩の例は、Bergeら,J.Pharm.Sci.,66,1〜19(1977)において論議されている。
活性のある化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容され得る塩を調製、精製、及び/または取り扱うことは、好都合または望ましいものであり得る。医薬として許容され得る塩の例は、Bergeら,J.Pharm.Sci.,66,1〜19(1977)において論議されている。
例えば、当該化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であることがある官能基を有する場合(例えば、−COOHは−COO-であることがある)、適切な陽イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陽イオンの例としては、Na+及びK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+などのアルカリ土類陽イオン、ならびにAl+3などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+,NH2R2 +,NHR3 +,NR4 +)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +である。
当該化合物が陽イオン性であり、または陽イオン性であることがある官能基を有する場合(例えば、−NH2は−NH3 +であることがある)、適切な陰イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸、すなわち塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸、すなわち2−アセチルオキシ安息香酸(2−acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸(glucheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、こはく酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定しない。適切なポリマー有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、その塩形態も含む。
(溶媒和物)
活性のある化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/または取り扱うことは好都合または望ましいものであり得る。「溶媒和物」という用語は、従来の意味において、溶質(例えば、活性のある化合物、活性のある化合物の塩)と溶媒とからなる複合体を指すために本明細書で使用する。当該溶媒が水の場合、当該溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと好都合に呼ばれ得る。
活性のある化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/または取り扱うことは好都合または望ましいものであり得る。「溶媒和物」という用語は、従来の意味において、溶質(例えば、活性のある化合物、活性のある化合物の塩)と溶媒とからなる複合体を指すために本明細書で使用する。当該溶媒が水の場合、当該溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと好都合に呼ばれ得る。
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、その溶媒形態も含む。
(対象/患者)
対象/患者は、動物、哺乳類動物、胎盤動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ類(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタのようなもの(例えば、ブタ)、ヒツジのようなもの(例えば、ヒツジ)、ウシのようなもの(例えば、ウシ)、霊長類、サルのようなもの(例えば、サルまたは類人猿)、サル(マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであり得る。
対象/患者は、動物、哺乳類動物、胎盤動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ類(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタのようなもの(例えば、ブタ)、ヒツジのようなもの(例えば、ヒツジ)、ウシのようなもの(例えば、ウシ)、霊長類、サルのようなもの(例えば、サルまたは類人猿)、サル(マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであり得る。
さらに、対象/患者は、その発達形態のうちのいずれか、例えば、胎児であり得る。1つの好ましい実施形態において、当該対象/患者はヒトである。
(薬用量及び製剤)
患者に投与する薬用量は、通常は処方医師により決定し、一般的には、年齢、体重及び個々の患者の反応、ならびに患者の症状の重症度及び提唱される投与経路に応じて、変動することになる。しかし、ほとんどの場合において、有効な治療上の1日薬用量は、約0.05mg/体重kg〜約100mg/体重kg、好ましくは0.05mg/体重kg〜5mg/体重kgの範囲において、単回用量または分割した用量で投与することになる。しかし、場合によっては、これらの限界を逸脱した薬用量を使用する必要があり得る。
患者に投与する薬用量は、通常は処方医師により決定し、一般的には、年齢、体重及び個々の患者の反応、ならびに患者の症状の重症度及び提唱される投与経路に応じて、変動することになる。しかし、ほとんどの場合において、有効な治療上の1日薬用量は、約0.05mg/体重kg〜約100mg/体重kg、好ましくは0.05mg/体重kg〜5mg/体重kgの範囲において、単回用量または分割した用量で投与することになる。しかし、場合によっては、これらの限界を逸脱した薬用量を使用する必要があり得る。
活性成分を未加工の化学物質として単独投与することも可能だが、医薬製剤として提示する方が好ましい。本発明の製剤は、獣医学用、ヒト医療用のいずれにおいても、医薬的に許容される担体と合わせて、よってさらに任意選択により他の治療成分(複数可)と合わせて、式(I)の化合物を含む。担体(複数可)は、他の成分と適合性があるという意味で、そして製剤を受ける側に対し有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
好都合には、製剤の単位用量は、0.1mgから1gの間の有効成分を含有する。好ましくは、当該製剤は、1日に2〜4回など、1〜6回の投与に適している。局所投与については、有効成分は好ましくは、製剤の1重量%〜2重量%を含むが、当該有効成分は10%(w/w)と同程度を含むことがある。以後に説明する自己推進型粉末分配製剤など、鼻内または頬側投与に適した製剤は、有効成分の0.1〜20%(w/w)、例えば2%(w/w)を含むことがある。
当該製剤には、経口、点眼、直腸、非経口(皮下、膣、腹腔内、筋肉内及び静脈内を含む)、関節内、局所、鼻内または頬側投与に適した形態にあるものを含む。本発明に従った化合物のうちのあるものについての毒性は、全身性経路による当該化合物の投与を不可能にするであろうし、当該化合物において、及び他の点眼(opthalmic)、局所または頬側投与の場合、及び特に局所投与の場合、局所感染の治療に好ましい。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が事前に決めておいた量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤のような離散単位形態に、粉末または顆粒の形態に、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態に、あるいは水中油エマルションまたは油中水エマルションの形態にある場合がある。当該有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストの形態にあることもある。このような製剤に対して、1%〜99%、好ましくは5%〜50%及びより好ましくは10%〜25%希釈など、ビヒクル中の有効成分のある範囲の希釈物は適切である。
直腸投与のための製剤は、有効成分及びカカオバターなどの担体を組み込む坐剤の形態に、または浣腸の形態にあることがある。
非経口投与に適した製剤は、先に説明した液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好都合には、受け手の血液と好ましく等張性である有効成分の滅菌済み水性調製物を含む。
関節内投与に適した製剤は、微結晶性形態にあることがある有効成分の滅菌済み水性調製物の形態に、例えば、水性微結晶性懸濁液の形態にまたはミセル分散剤もしくは懸濁剤としてであることがある。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、特に関節内及び点眼の両投与にとっての有効成分を呈するために使用することがある。
局所投与に適した製剤には、塗布薬、ローションまたはアプリケーションのような液体または半液体調製物、クリーム、軟膏またはペーストのような水中油または油中水エマルション、あるいは点滴薬のような液剤または懸濁剤を含む。例えば、点眼投与に対して、有効成分は、水性点眼薬の形態で、例えば0.1〜1.0%溶液として呈することがある。
本発明による点滴薬は、滅菌水性または油性液剤を含むことがある。点滴薬中に含むのに適した保存料、殺菌薬及び殺真菌薬は、フェニル第二水銀塩(0.002%)、塩化ベンザルコニウム(0.01%)及び酢酸クロルヘキシジン(0.01%)である。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセロール、希アルコール及びプロピレングリコールを含む。
本発明によるローションには、眼への適用に適したものを含む。眼のローションは、点眼薬の調製のための方法に類似した方法によって調製した、任意選択により殺菌薬または保存料を含有する滅菌済み水溶液を含むことがある。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬には、アルコールのような、乾燥を促進し皮膚を冷却させるための作用因子、またはグリセロールのような柔軟剤もしくは湿潤剤またはひまし油もしくはラッカセイ油のような油も含むことがある。
本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外部適用のための基剤中の有効成分からなる半固体製剤である。当該基剤は、硬質、軟質もしくは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、ゴムのり、植物油、例えばアーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ひまし油もしくはオリーブ油、綿脂もしくはその誘導体のような油、または脂肪酸の脂肪酸エステルのうちの1つ以上を、プロピレングリコールもしくはマクロゴールのようなアルコールと共に含むことがある。当該製剤は、グリコールまたはそのポリオキシエチレン誘導体のような陰イオン性、陽イオン性または非イオン性界面活性剤のような、適切な界面活性剤も含むことがある。天然ゴムのような懸濁剤は、任意選択により、ケイ素質シリカのような他の無機材料、及びラノリンのような他の成分と共に組み込まれることがある。
鼻または口腔への投与に適した製剤には、吸入または吹送に適したものを含み、エアゾール及び噴霧薬のような散剤、自己推進剤及びスプレー剤を含む。当該製剤は、分散する場合、好ましくは10〜200μmの範囲の粒径を有する。
このような製剤は、粉末吸入装置からの肺への投与のための細かく砕いた散剤または自己推進性粉末分散製剤の形態にあることがあり、この中で、有効成分は細かく砕いた散剤として、当該製剤の最高99.9%(w/w)を含むことがある。
自己推進性粉末分散製剤は好ましくは、固体有効成分の分散した粒子、及び大気圧で18℃未満の沸点を有する液体推進薬を含む。概して、当該推進薬は、当該製剤の50〜99.9%(w/w)を構成するのに対し、当該有効成分は、当該製剤の0.1〜20%(w/w)、例えば、約2%(w/w)を構成する。
このような自己推進性製剤における医薬として許容され得る担体には、推進薬に加えて、他の構成要素、特に界面活性剤または固体希釈剤またはこれらの両者を含むことがある。特に価値があるのは、液体非イオン性界面活性剤及び固体陰イオン性界面活性剤またはこれらの混合物である。液体非イオン性界面活性剤は、当該製剤の0.01〜20%(w/w)を構成することがあるが、好ましくは当該製剤の1%(w/w)未満を構成する。固体陰イオン性界面活性剤は、当該製剤の0.01〜20%(w/w)を構成することがあるが、好ましくは当該組成物の1%(w/w)を構成する。
本発明の製剤は、有効成分がローション中に存在する自己推進性製剤の形態にもあることがある。このような自己推進性製剤は、当該有効成分、推進剤及び共溶媒、ならびに有利には抗酸化物質安定化剤を含むことがある。適切な共溶媒は、低級アルキルアルコール及びこれらの混合物である。当該共溶媒は、当該製剤の5〜40%(w/w)を構成することがあるが、好ましくは、当該製剤の20%(w/w)未満を構成することがある。抗酸化物質安定化剤は、有効成分の劣化を阻害するためにこのような液剤製剤中に組み込まれることがあり、好都合にはアスコルビン酸アルカリ金属または重亜硫酸アルカリ金属である。当該抗酸化物質安定化剤は好ましくは、当該製剤の最高0.25%(w/w)の量で存在する。
本発明の製剤は、ネブライザーまたはアトマイザ中での使用のための有効成分の水溶液または希アルコール溶液、任意選択により滅菌溶液の形態でもあることがあり、この中で、加速した気流を使用して、当該溶液の小さな液滴からなる細かい霧を生じる。
上記の成分に加えて、本発明の製剤には、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸塩(抗酸化物質を含む)、乳化剤及びこれらに類するものなどの1つ以上の追加の成分を含むことがある。本発明の製剤中での使用に特に好ましい担体または希釈剤は、オレイン酸のようなC18〜C24モノ不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばオレイン酸エチルである。他の適切な担体または希釈剤には、商標名ミグリオール、例えばミグリオール810の下で販売されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドのような、カプリン酸エステルもしくはカプリル酸エステルまたはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物を含む。
これより、本発明の実施形態を単なる例として説明する。
(分析方法)
生成物及び中間体の分析を、逆相分析HPLC−MSを使用して、以下に示すパラメーターを用いて行った。
生成物及び中間体の分析を、逆相分析HPLC−MSを使用して、以下に示すパラメーターを用いて行った。
HPLC分析法:
AnalpH2_MeOH_4min:Phenomenex Luna C18(2)3μm、50x4.6mm;A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;45℃;%B:0.0分5%、1.0分37.5%、3.0分95%、3.5分95%、3.51分5%、4.0分5%;2.25mL/分。
AnalpH2_MeOH_4min:Phenomenex Luna C18(2)3μm、50x4.6mm;A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;45℃;%B:0.0分5%、1.0分37.5%、3.0分95%、3.5分95%、3.51分5%、4.0分5%;2.25mL/分。
(分取HPLC法)
逆相分析HPLC−MS:分取C−18カラム(Phenomenex Luna C18(2)、100x21.2mm、5μm)を用いた分取HPLC−MSによるマスダイレクテッド精製。
逆相分析HPLC−MS:分取C−18カラム(Phenomenex Luna C18(2)、100x21.2mm、5μm)を用いた分取HPLC−MSによるマスダイレクテッド精製。
全般的な酸性状態:
A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;20℃;%B:0.0分初期2%〜50%、初期に従って0.1分%、7.0分40%〜95%、9.0分95%、10.0分95%、10.1分初期%に戻る;12.0分初期%;20.0mL/分。
A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;20℃;%B:0.0分初期2%〜50%、初期に従って0.1分%、7.0分40%〜95%、9.0分95%、10.0分95%、10.1分初期%に戻る;12.0分初期%;20.0mL/分。
全般的な塩基性状態:
A=水pH9(重炭酸アンモニウム10mM);B=MeOH;20℃;%B:0.0分初期2%〜50%、初期に従って0.1分%、7.0分40%〜95%、9.0分95%、10.0分95%、10.1分初期%に戻る;12.0分初期%;20.0mL/分。
A=水pH9(重炭酸アンモニウム10mM);B=MeOH;20℃;%B:0.0分初期2%〜50%、初期に従って0.1分%、7.0分40%〜95%、9.0分95%、10.0分95%、10.1分初期%に戻る;12.0分初期%;20.0mL/分。
最終化合物の特性決定のためにNMRも使用した。別段の記載がない限り、室温におけるBruker Advance 400またはBruker DRX 400によりNMRスペクトルを得た。1H NMRスペクトルはppmで報告し、テトラメチルシラン(0.00ppm)、DMSO−d6(2.50ppm)、CDCl3(7.26ppm)またはCD3OD(3.31ppm)のいずれかを基準とする。
(使用略語)
以下の実施例において、そして本出願全体にわたって、下記の略語は下記の意味を有する。用語に定義がない場合、その用語は一般に認められた意味を有する。
℃ 摂氏
Ac アセチル
app 見かけ上
aq. 水性
br 幅広の
d 二重線
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
FA ギ酸
g グラム
h 時間(複数可)
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
J カップリング定数
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分(複数可)
mL ミリリットル
mmol ミリモル
Ms メシル
O/N 一晩
ppm 百万分率
ppt 沈殿物
q 四重線
quint 五重線
rt 室温
ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム四水和物
s 一重線
TCEP.HCl トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
t 三重線
WIPE 水/イソプロパノール/酢酸エチル(1:2:9)
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
以下の実施例において、そして本出願全体にわたって、下記の略語は下記の意味を有する。用語に定義がない場合、その用語は一般に認められた意味を有する。
℃ 摂氏
Ac アセチル
app 見かけ上
aq. 水性
br 幅広の
d 二重線
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
FA ギ酸
g グラム
h 時間(複数可)
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
J カップリング定数
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分(複数可)
mL ミリリットル
mmol ミリモル
Ms メシル
O/N 一晩
ppm 百万分率
ppt 沈殿物
q 四重線
quint 五重線
rt 室温
ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム四水和物
s 一重線
TCEP.HCl トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
t 三重線
WIPE 水/イソプロパノール/酢酸エチル(1:2:9)
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
(主要中間体の合成)
金(I)ホスフィンクロリド錯体VIIとのカップリングに必要な複数の必須前駆体III、IV、V、VI及びIXは、市販の出発材料から合成する必要があった。その他の前駆体は市販されていた。
金(I)ホスフィンクロリド錯体VIIとのカップリングに必要な複数の必須前駆体III、IV、V、VI及びIXは、市販の出発材料から合成する必要があった。その他の前駆体は市販されていた。
((S)−2−アセチルアミノ−4−[(R)−1−(エトキシカルボニルメチル−カルバモイル)−2−メルカプト−エチルカルバモイル]−酪酸エチルエステル I−3)
(a)(4S,9R,14R,19S)−エチル19−アセトアミド−9,14−ビス((2−エトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−4−(エトキシカルボニル)−2,7,16−トリオキソ−11,12−ジチア−3,8,15−トリアザイコサン−20−オエート I−2
酸化L−グルタチオン I−1(980mg、1.6mmol)を乾燥EtOH(40mL)に懸濁させた。反応混合物を0℃に冷却し、AcCl(6.82mL、96mmol)を5分にわたって滴下添加した。反応混合物を一晩50℃に加熱し、次に蒸発乾固させてピンク色の粗製固体を得た。粗製材料を乾燥THF(50mL)に再懸濁させ、DIPEA(600μL、3.44mmol)を添加し、次に無水酢酸(4.9mL、51.84mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を分取HPLC(酸性条件)により精製して表題化合物を得た(90mg、0.11mmol、7%)。
(a)(4S,9R,14R,19S)−エチル19−アセトアミド−9,14−ビス((2−エトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−4−(エトキシカルボニル)−2,7,16−トリオキソ−11,12−ジチア−3,8,15−トリアザイコサン−20−オエート I−2
酸化L−グルタチオン I−1(980mg、1.6mmol)を乾燥EtOH(40mL)に懸濁させた。反応混合物を0℃に冷却し、AcCl(6.82mL、96mmol)を5分にわたって滴下添加した。反応混合物を一晩50℃に加熱し、次に蒸発乾固させてピンク色の粗製固体を得た。粗製材料を乾燥THF(50mL)に再懸濁させ、DIPEA(600μL、3.44mmol)を添加し、次に無水酢酸(4.9mL、51.84mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を分取HPLC(酸性条件)により精製して表題化合物を得た(90mg、0.11mmol、7%)。
(b)(4S,9R,14R,19S)−エチル19−アセトアミド−9,14−ビス((2−エトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−4−(エトキシカルボニル)−2,7,16−トリオキソ−11,12−ジチア−3,8,15−トリアザイコサン−20−オエート I−3
I−2(90mg、0.11mmol)をMeOH(0.5mL)及び水(0.5mL)の混合物に溶解した。TCEP(165mg、0.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留固体を水に溶解し、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥及び蒸発させて表題化合物を白色の固体として得た(90mg、0.11mmol、定量的)。
I−2(90mg、0.11mmol)をMeOH(0.5mL)及び水(0.5mL)の混合物に溶解した。TCEP(165mg、0.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留固体を水に溶解し、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥及び蒸発させて表題化合物を白色の固体として得た(90mg、0.11mmol、定量的)。
(2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−イソチオウレア I−6)
(a)5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾール I−5
N−メチルクロロアセトアミド I−4(1.0g、9.3mmol)を乾燥トルエン(30mL)に溶解した。PCl5(2.13g、10.23mmol)を一度に添加し、反応混合物をN2雰囲気下、室温で1時間攪拌した。トリメチルシリルアジド(1.85mL、13.95mmol)を15分にわたって滴下添加し、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、2MのNaOH(水性)及び鹹水で洗浄した。有機画分を濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera Four、25g KP−Silカラム、イソヘキサンからEtOAcへのグラジエントで溶離)により精製して、所望の生成物を得た(283mg、2.14mmol、23%)。
(a)5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾール I−5
N−メチルクロロアセトアミド I−4(1.0g、9.3mmol)を乾燥トルエン(30mL)に溶解した。PCl5(2.13g、10.23mmol)を一度に添加し、反応混合物をN2雰囲気下、室温で1時間攪拌した。トリメチルシリルアジド(1.85mL、13.95mmol)を15分にわたって滴下添加し、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、2MのNaOH(水性)及び鹹水で洗浄した。有機画分を濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera Four、25g KP−Silカラム、イソヘキサンからEtOAcへのグラジエントで溶離)により精製して、所望の生成物を得た(283mg、2.14mmol、23%)。
(b)2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−イソチオウレア I−6
5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾール I−5 (240mg、1.81mmol)及びチオウレア(138mg、1.81mmol)のEtOH(10mL)中混合物を一晩加熱還流した。白色のpptの形成を観察した。反応混合物を室温に冷却し、pptを濾過し、高真空下で一晩乾燥して表題化合物を得た(311mg、1.81mmol、定量的)。
5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾール I−5 (240mg、1.81mmol)及びチオウレア(138mg、1.81mmol)のEtOH(10mL)中混合物を一晩加熱還流した。白色のpptの形成を観察した。反応混合物を室温に冷却し、pptを濾過し、高真空下で一晩乾燥して表題化合物を得た(311mg、1.81mmol、定量的)。
(1H−テトラゾール−5−チオール I−8)
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−チオール I−7(200mg、0.90mmol)をTFA(1.7mL)及びアニソール(0.3mL)の混合物に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で100℃に2時間加熱した。形成された白色のpptを濾過し、TFA(2x1mL)で粉砕し、高真空下で一晩乾燥して表題化合物を白色の固体として得た(60mg、0.59mmol、65%)。
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−チオール I−7(200mg、0.90mmol)をTFA(1.7mL)及びアニソール(0.3mL)の混合物に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で100℃に2時間加熱した。形成された白色のpptを濾過し、TFA(2x1mL)で粉砕し、高真空下で一晩乾燥して表題化合物を白色の固体として得た(60mg、0.59mmol、65%)。
(6−メルカプト−ニコチンアミド I−10)
6−クロロニコチンアミド I−9(400mg、2.55mmol)及びチオウレア(214mg、2.81mmol)をEtOH(30mL)に懸濁させ、反応混合物を2日間加熱還流した。形成された黄色のpptを濾過及び乾燥した。pptのLC−MS分析(AnalpH2_MeOH_4min)から、チオールの部分的加水分解が示された。結果として、pptをEtOH(30mL)及び水性NaOHの混合物に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させ、水に再溶解し、濃縮水性HClでpH1に酸性化し、DCM(3x)で抽出した。水性画分中に沈殿した黄色の固体を濾過し、MeOH(3x)で粉砕して、所望の生成物を黄色の固体として得た(10mg、0.06mmol、3%)。
6−クロロニコチンアミド I−9(400mg、2.55mmol)及びチオウレア(214mg、2.81mmol)をEtOH(30mL)に懸濁させ、反応混合物を2日間加熱還流した。形成された黄色のpptを濾過及び乾燥した。pptのLC−MS分析(AnalpH2_MeOH_4min)から、チオールの部分的加水分解が示された。結果として、pptをEtOH(30mL)及び水性NaOHの混合物に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させ、水に再溶解し、濃縮水性HClでpH1に酸性化し、DCM(3x)で抽出した。水性画分中に沈殿した黄色の固体を濾過し、MeOH(3x)で粉砕して、所望の生成物を黄色の固体として得た(10mg、0.06mmol、3%)。
(S−[3−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル I−13)
(a)O−[3−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル I−12
3−メタンスルホニルフェノール I−11(1.0g、5.81mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解した。発泡を観察したポイントにNaH(鉱油中60%分散体、255mg、6.39mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間攪拌した。N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(790mg、6.39mmol)を添加し、反応混合物を80℃に1時間加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を鹹水に注ぎ、DCMで数回抽出した。合わせた有機画分を乾燥し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera Four、25g KP−Silカラム、イソヘキサンから40% EtOAc/イソヘキサンへのグラジエントで溶離)により精製して、表題化合物を得た(1.42g)。これを粗製[LC−MS(AnalpH2_MeOH_4min)により80%]のまま次のステップで使用した。
(a)O−[3−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル I−12
3−メタンスルホニルフェノール I−11(1.0g、5.81mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解した。発泡を観察したポイントにNaH(鉱油中60%分散体、255mg、6.39mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間攪拌した。N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(790mg、6.39mmol)を添加し、反応混合物を80℃に1時間加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を鹹水に注ぎ、DCMで数回抽出した。合わせた有機画分を乾燥し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera Four、25g KP−Silカラム、イソヘキサンから40% EtOAc/イソヘキサンへのグラジエントで溶離)により精製して、表題化合物を得た(1.42g)。これを粗製[LC−MS(AnalpH2_MeOH_4min)により80%]のまま次のステップで使用した。
(b)S−[3−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル I−13
O−[3−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル I−12(粗製490mg、1.51mmol、80%純度に基づく)をDMSO(11mL)に溶解した。反応物を、マイクロ波反応器内で180℃に4時間加熱した。分取HPLC(酸性条件)により精製を行って、表題化合物を得た(20mg、0.08mmol、5%)。
O−[3−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル I−12(粗製490mg、1.51mmol、80%純度に基づく)をDMSO(11mL)に溶解した。反応物を、マイクロ波反応器内で180℃に4時間加熱した。分取HPLC(酸性条件)により精製を行って、表題化合物を得た(20mg、0.08mmol、5%)。
(3,4−ジアセトキシベンゼンチオール I−17)
(a)4−[(3,4−ジメトキシフェニル)ジスルファニル]−1,2−ジメトキシ−ベンゼン I−15
3,4−ジメトキシベンゼンチオール I−14(1.0g、6.3mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、激しい攪拌下で5滴の35%の過酸化水素を添加した。室温で18時間攪拌した後、得られた沈殿物を収集し、冷たいEtOHで洗浄して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(600mg、1.77mmol、56%)。
(a)4−[(3,4−ジメトキシフェニル)ジスルファニル]−1,2−ジメトキシ−ベンゼン I−15
3,4−ジメトキシベンゼンチオール I−14(1.0g、6.3mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、激しい攪拌下で5滴の35%の過酸化水素を添加した。室温で18時間攪拌した後、得られた沈殿物を収集し、冷たいEtOHで洗浄して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(600mg、1.77mmol、56%)。
(b)4−[(3,4−アセトキシフェニル)ジスルファニル]−1,2−ジメトキシ−ベンゼン I−16
4−[(3,4−ジメトキシフェニル)ジスルファニル]−1,2−ジメトキシ−ベンゼン I−15(356mg、1.05mmol)の0℃の乾燥DCM(20mL)中溶液に、三臭化ホウ素のDCM(6.3mL、6.3mmol)中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間攪拌し、次にシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g KP−Silカラム、30% EtOAc/isohexaneから80% EtOAc/isohexane)により精製して得た褐色の油(83mg、28%)を直接使用した。この褐色の油をピリジン(30μL)に可溶化した。無水酢酸(65μL、0.66mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、水(2x15mL)及び鹹水で洗浄した後に相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g KP−Silカラム、25% EtOAc/イソヘキサンから50% EtOAc/isohexane)により精製して、表題化合物を褐色の油として得た(115mg、0.26mmol、2ステップかけて24%)。
4−[(3,4−ジメトキシフェニル)ジスルファニル]−1,2−ジメトキシ−ベンゼン I−15(356mg、1.05mmol)の0℃の乾燥DCM(20mL)中溶液に、三臭化ホウ素のDCM(6.3mL、6.3mmol)中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間攪拌し、次にシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g KP−Silカラム、30% EtOAc/isohexaneから80% EtOAc/isohexane)により精製して得た褐色の油(83mg、28%)を直接使用した。この褐色の油をピリジン(30μL)に可溶化した。無水酢酸(65μL、0.66mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、水(2x15mL)及び鹹水で洗浄した後に相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g KP−Silカラム、25% EtOAc/イソヘキサンから50% EtOAc/isohexane)により精製して、表題化合物を褐色の油として得た(115mg、0.26mmol、2ステップかけて24%)。
(c)3,4−ジアセトキシベンゼンチオール I−17
4−[(3,4−アセトキシフェニル)ジスルファニル]−1,2−ジメトキシ−ベンゼン I−16(37mg、0.081mmol)のMeOH/水1:1(1mL)中溶液に、TCEP.HCl(116mg、0.41mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解し、DCM(3x10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物をピンク色の油として得た(11mg、0.05mmol、60%)。
4−[(3,4−アセトキシフェニル)ジスルファニル]−1,2−ジメトキシ−ベンゼン I−16(37mg、0.081mmol)のMeOH/水1:1(1mL)中溶液に、TCEP.HCl(116mg、0.41mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解し、DCM(3x10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物をピンク色の油として得た(11mg、0.05mmol、60%)。
(4−スルファニルベンゼン−1,2−ジオール I−19)
3,4−ジメトキシベンゼンチオール I−18(150mg、0.66mmol)の0℃の乾燥DCM(10mL)中溶液に、三臭化ホウ素のDCM(2mL、2mmol)中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間攪拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(2x10mL)、鹹水(10mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物のおよそ2:1(NMRによる)混合物及び対応するジスルフィドをピンク色の油として得た(48mg)。
3,4−ジメトキシベンゼンチオール I−18(150mg、0.66mmol)の0℃の乾燥DCM(10mL)中溶液に、三臭化ホウ素のDCM(2mL、2mmol)中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間攪拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(2x10mL)、鹹水(10mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物のおよそ2:1(NMRによる)混合物及び対応するジスルフィドをピンク色の油として得た(48mg)。
(チオ酢酸4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル I−23)
(a)4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノール I−21
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン I−20(205mg、1.53mmol)の0℃のMeOH(4mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(116mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、MeOHを真空中で除去し、水層をDCM(3x10mL)で抽出した。合わせた有機画分を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、粗製の表題化合物を無色の油として得た(216mg)。
(a)4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノール I−21
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン I−20(205mg、1.53mmol)の0℃のMeOH(4mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(116mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、MeOHを真空中で除去し、水層をDCM(3x10mL)で抽出した。合わせた有機画分を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、粗製の表題化合物を無色の油として得た(216mg)。
(b)メタンスルホン酸4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル I−22
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノール I−21(216mg)のDCM(5mL)中溶液に、塩化メシル(148μL、1.9mmol)及びトリエチルアミン(442μL、3.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応を水(5mL)でクエンチし、層を分離し、水層をDCM(3x5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(308mg、1.44mmol、2ステップかけて94%)。
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノール I−21(216mg)のDCM(5mL)中溶液に、塩化メシル(148μL、1.9mmol)及びトリエチルアミン(442μL、3.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応を水(5mL)でクエンチし、層を分離し、水層をDCM(3x5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(308mg、1.44mmol、2ステップかけて94%)。
(c)チオ酢酸4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル I−23
4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル I−22(82mg、0.38mmol)のDMA(2mL)中溶液に、チオ酢酸カリウム(131mg、1.1mmol)を添加した。反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Et2O(10mL)及び水(10mL)を添加した。層を分離し、水層をEt2O(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄した後に相分離カートリッジ(Biotage)に通した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcへのグラジエントで溶離)により精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(42mg、0.21mmol、57%)。
4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル I−22(82mg、0.38mmol)のDMA(2mL)中溶液に、チオ酢酸カリウム(131mg、1.1mmol)を添加した。反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Et2O(10mL)及び水(10mL)を添加した。層を分離し、水層をEt2O(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄した後に相分離カートリッジ(Biotage)に通した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcへのグラジエントで溶離)により精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(42mg、0.21mmol、57%)。
前駆体III、IV、V、VI及びIXとのカップリングに必要な、必須クロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体VIIのうちのいくつかは、市販の出発材料から合成する必要があった。
(ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27)
(a)ジメチルホスフィンボラン I−25
セリウム(III)クロリド(25g、101.4mmol)をTHF(100mL)に懸濁させ、室温で1時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(3.8g、101.4mmol)を添加し、懸濁液を室温でさらに1時間攪拌した。反応物を0℃に冷却したところでジメチルエチルホスフィンオキシド I−24(2.6g、33.8mmol)を滴下添加し、次に水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、40.7mL、40.7mmol)も滴下添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、トルエン(50mL)で希釈し、次にH2O(25mL)及び水性HCl(6N、25mL)でクエンチした。懸濁液をセライトで濾過し、層を分離した。水相をDCM(3×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(1×40mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、25g KP−Silカラム、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンへのグラジエントで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(1.49g、19.6mmol、58%)。
(a)ジメチルホスフィンボラン I−25
セリウム(III)クロリド(25g、101.4mmol)をTHF(100mL)に懸濁させ、室温で1時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(3.8g、101.4mmol)を添加し、懸濁液を室温でさらに1時間攪拌した。反応物を0℃に冷却したところでジメチルエチルホスフィンオキシド I−24(2.6g、33.8mmol)を滴下添加し、次に水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、40.7mL、40.7mmol)も滴下添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、トルエン(50mL)で希釈し、次にH2O(25mL)及び水性HCl(6N、25mL)でクエンチした。懸濁液をセライトで濾過し、層を分離した。水相をDCM(3×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(1×40mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、25g KP−Silカラム、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンへのグラジエントで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(1.49g、19.6mmol、58%)。
(b)ジメチルエチルホスフィンボラン I−26
ジメチルホスフィンボラン I−25(100mg、1.3mmol)をTHF(3mL)中に溶解し、無色の溶液を0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%分散体、53mg、1.3mmol)を一度に添加したところ、発泡が観察された。不透明な反応物を室温で10分間攪拌し、次に0℃に冷却し、それからヨードエタン(0.12mL、1.4mmol)を一度に添加した。TLCが反応完了を示したところで水(10mL)及びEt2O(10mL)を添加し、相を分離した。水相をEt2O(2×15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(1×20mL)で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中での濃縮により、粗生成物を無色のゴムとして得た。カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、10g KP−Silカラム、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンへのグラジエントで溶離)による精製で、表題化合物を白色の固体として得た(122mg、1.1mmol、90%)。
ジメチルホスフィンボラン I−25(100mg、1.3mmol)をTHF(3mL)中に溶解し、無色の溶液を0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%分散体、53mg、1.3mmol)を一度に添加したところ、発泡が観察された。不透明な反応物を室温で10分間攪拌し、次に0℃に冷却し、それからヨードエタン(0.12mL、1.4mmol)を一度に添加した。TLCが反応完了を示したところで水(10mL)及びEt2O(10mL)を添加し、相を分離した。水相をEt2O(2×15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(1×20mL)で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中での濃縮により、粗生成物を無色のゴムとして得た。カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、10g KP−Silカラム、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンへのグラジエントで溶離)による精製で、表題化合物を白色の固体として得た(122mg、1.1mmol、90%)。
(c)ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27
ジメチルエチルホスフィンボランI−26(225mg、2.0mmol)をTHF(5mL)に溶解し、無色の溶液を5分間窒素で脱気した。DABCO(640mg、6.0mmol)を添加し、反応物をテフロンスクリューキャップで密封した。反応物を100℃に加熱し、この温度で4時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、クロロ(テトラヒドロチオフェン)金(I)(640mg、2.0mmol)の乾燥DCM 5mL中溶液を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をDCM(10mL)及び水(10mL)で希釈し、相を分離した。水相をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(20mL)で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して褐色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、25% EtOAc/イソヘキサンから60% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を白色の固体として得た(265mg、0.82mmol、41%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.85 (2H, dq, J = 10.9, 7.6 Hz), 1.57 (6H, d, J = 11.1 Hz), 1.26 (3H, dt, J = 20.5, 7.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 4.07 (s).
ジメチルエチルホスフィンボランI−26(225mg、2.0mmol)をTHF(5mL)に溶解し、無色の溶液を5分間窒素で脱気した。DABCO(640mg、6.0mmol)を添加し、反応物をテフロンスクリューキャップで密封した。反応物を100℃に加熱し、この温度で4時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、クロロ(テトラヒドロチオフェン)金(I)(640mg、2.0mmol)の乾燥DCM 5mL中溶液を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をDCM(10mL)及び水(10mL)で希釈し、相を分離した。水相をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(20mL)で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して褐色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、25% EtOAc/イソヘキサンから60% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を白色の固体として得た(265mg、0.82mmol、41%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.85 (2H, dq, J = 10.9, 7.6 Hz), 1.57 (6H, d, J = 11.1 Hz), 1.26 (3H, dt, J = 20.5, 7.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 4.07 (s).
(1−メチルホスホラン金(I)クロリド I−30及び1−メチルホスホラン金(I)クロリド I−31)
(a)1−メチルホスホランボラン I−28
マグネシウム(1.0g、0.04mol)を65℃の乾燥THF(50mL)中の1,4−ジブロモブタン(4.3g、20mmol)で3時間処理することにより、ビス−グリニャール試薬を調製した。反応混合物を0℃に冷却した後、ジクロロメチルホスフィン(2.3g、20mmol)の乾燥THF(25mL)中冷却(10℃)溶液を、温度を10℃に維持しながら滴下添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ボラン−THF錯体(1.0M、20mL、20mmol)を滴下添加し、反応混合物をさらに4時間攪拌した。反応混合物を、氷(200g)及び水性HCl(2M、100mL)の混合物に激しく攪拌しながら注いだ。水相をDCM(3x100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、50g KP−Silカラム、イソヘキサンからDCMで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(700mg、6.0mmol、30%)。
(a)1−メチルホスホランボラン I−28
マグネシウム(1.0g、0.04mol)を65℃の乾燥THF(50mL)中の1,4−ジブロモブタン(4.3g、20mmol)で3時間処理することにより、ビス−グリニャール試薬を調製した。反応混合物を0℃に冷却した後、ジクロロメチルホスフィン(2.3g、20mmol)の乾燥THF(25mL)中冷却(10℃)溶液を、温度を10℃に維持しながら滴下添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ボラン−THF錯体(1.0M、20mL、20mmol)を滴下添加し、反応混合物をさらに4時間攪拌した。反応混合物を、氷(200g)及び水性HCl(2M、100mL)の混合物に激しく攪拌しながら注いだ。水相をDCM(3x100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、50g KP−Silカラム、イソヘキサンからDCMで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(700mg、6.0mmol、30%)。
(b)1−メチルホスフィンボラン I−29
1−メチルホスホランボラン I−28について記載したものと同様の手順で1,5−ジブロモペンタン(4.6g、20mmol)から開始して、表題化合物を無色の油として得た(546mg、4.2mmol、21%)。
1−メチルホスホランボラン I−28について記載したものと同様の手順で1,5−ジブロモペンタン(4.6g、20mmol)から開始して、表題化合物を無色の油として得た(546mg、4.2mmol、21%)。
(c)1−メチルホスホラン金(I)クロリド I−30
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順で1−メチルホスホランボラン I−28(116mg、1.0mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(200mg、0.6mmol、60%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.35−2.19 (2H, m), 2.03−1.85 (6H, m), 1.55 (3H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 11.82 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順で1−メチルホスホランボラン I−28(116mg、1.0mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(200mg、0.6mmol、60%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.35−2.19 (2H, m), 2.03−1.85 (6H, m), 1.55 (3H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 11.82 (s).
(d)1−メチルホスフィナン金(I)クロリド I−31
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順で1−メチルホスフィナンボラン I−29(130mg、1.0mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(120mg、0.35mmol、35%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.16−2.05 (2H, m), 1.95−1.64 (7H, m), 1.55 (3H, d, J = 10.9 Hz) 1.39 (1H, m).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm −1.38 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順で1−メチルホスフィナンボラン I−29(130mg、1.0mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(120mg、0.35mmol、35%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.16−2.05 (2H, m), 1.95−1.64 (7H, m), 1.55 (3H, d, J = 10.9 Hz) 1.39 (1H, m).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm −1.38 (s).
(4−メチル−[1,4]オキサホスフィナン金(I)クロリド I−34)
(a)4−メチル−[1,4]オキサホスフィナンボラン I−33
ジエチルメチルホスホナート(1.5g、10.0mmol)の乾燥THF(30mL)中溶液に、0℃の水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、15mL、15.0mmol)を添加し、混合物を室温に加温して4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、それからBuLi(ヘキサン中1.6M、12.5mL、20mmol)を5分かけて添加し、0℃で45分間攪拌を継続した。次に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(2.3g、10mmol)を一度に添加し、反応混合物をさらに4時間攪拌した。ボラン−THF錯体(THF中1M、20mL、20mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに72時間攪拌した後、激しく攪拌しながら水(60mL)及び2M HCl(水性160mL)で希釈した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して得た粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Silカラム、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(220mg、1.7mmol、17%)。
(a)4−メチル−[1,4]オキサホスフィナンボラン I−33
ジエチルメチルホスホナート(1.5g、10.0mmol)の乾燥THF(30mL)中溶液に、0℃の水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、15mL、15.0mmol)を添加し、混合物を室温に加温して4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、それからBuLi(ヘキサン中1.6M、12.5mL、20mmol)を5分かけて添加し、0℃で45分間攪拌を継続した。次に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(2.3g、10mmol)を一度に添加し、反応混合物をさらに4時間攪拌した。ボラン−THF錯体(THF中1M、20mL、20mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに72時間攪拌した後、激しく攪拌しながら水(60mL)及び2M HCl(水性160mL)で希釈した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して得た粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Silカラム、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(220mg、1.7mmol、17%)。
(b)4−メチル−[1,4]オキサホスフィナン金(I)クロリド I−34
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順で4−メチル[1,4]オキサホスフィナンボラン I−33(220mg、1.7mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(186mg、0.5mmol、32%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.19−3.95 (4H, m), 2.24−2.13 (2H, m), 2.09−2.01 (2H, m), 1.75 (3H, d, J = 11.1 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm −7.26 (s),
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順で4−メチル[1,4]オキサホスフィナンボラン I−33(220mg、1.7mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(186mg、0.5mmol、32%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.19−3.95 (4H, m), 2.24−2.13 (2H, m), 2.09−2.01 (2H, m), 1.75 (3H, d, J = 11.1 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm −7.26 (s),
(ジエチルメチルホスフィン金(I)クロリド I−36)
(a)ジエチルメチルホスフィンボラン I−35
ジエチルクロロホスフィン(1.0g、8.0mmol)のTHF(20mL)中の冷たい(0℃)溶液に、不活性雰囲気下で、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M、2.7mL、8.0mmol)をゆっくりと添加した。室温に加温し4時間攪拌した後、反応物を0℃に冷却し、それからボラン−THF錯体(THF中1M、8mL、8.0mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、次にEt2O(30mL)及び水(20mL)で希釈した。相を分離し、有機層を水(2x10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥し真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(388mg、3.2mmol、40%)。
(a)ジエチルメチルホスフィンボラン I−35
ジエチルクロロホスフィン(1.0g、8.0mmol)のTHF(20mL)中の冷たい(0℃)溶液に、不活性雰囲気下で、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M、2.7mL、8.0mmol)をゆっくりと添加した。室温に加温し4時間攪拌した後、反応物を0℃に冷却し、それからボラン−THF錯体(THF中1M、8mL、8.0mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、次にEt2O(30mL)及び水(20mL)で希釈した。相を分離し、有機層を水(2x10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥し真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(388mg、3.2mmol、40%)。
(b)ジエチルメチルホスフィン金(I)クロリド I−36
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジエチルメチルホスフィンボラン I−35(385mg、3.2mmol)から開始して、表題化合物を白色の固体として得た(475mg、1.41mmol、44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.95−1.75 (4H, m), 1.52 (3H, d, J = 10.6 Hz), 1.21 (6H, dt, J = 19.7, 7.6 Hz), 1.75 (3H, d, J = 11.1 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 18.13 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジエチルメチルホスフィンボラン I−35(385mg、3.2mmol)から開始して、表題化合物を白色の固体として得た(475mg、1.41mmol、44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.95−1.75 (4H, m), 1.52 (3H, d, J = 10.6 Hz), 1.21 (6H, dt, J = 19.7, 7.6 Hz), 1.75 (3H, d, J = 11.1 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 18.13 (s).
(1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナン金(I)クロリド I−39)
(a)1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド I−37
メチルホスホン酸ジクロリド(2.0g、15mmol)のTHF(30mL)中溶液を−78℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、30mL、30.0mmol)の溶液を滴下添加し、得られた混合物を一晩ゆっくりと室温に加温した。次に反応混合物を封管に移し、その中にメチルアミン(THF中2M、9mL、18mmol)、次にMeOH(30mL)を添加した。管を密閉し、70℃で一晩加熱し、その後に反応物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を最小限量の水/MeOHに溶解し、SCX−2カートリッジ(Biotage)に装填し、水、MeOH、そして最後にNH3/MeOH溶液(2M)で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物を淡黄色の結晶性固体として得た(620mg、4.2mmol、28%)。
(a)1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド I−37
メチルホスホン酸ジクロリド(2.0g、15mmol)のTHF(30mL)中溶液を−78℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、30mL、30.0mmol)の溶液を滴下添加し、得られた混合物を一晩ゆっくりと室温に加温した。次に反応混合物を封管に移し、その中にメチルアミン(THF中2M、9mL、18mmol)、次にMeOH(30mL)を添加した。管を密閉し、70℃で一晩加熱し、その後に反応物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を最小限量の水/MeOHに溶解し、SCX−2カートリッジ(Biotage)に装填し、水、MeOH、そして最後にNH3/MeOH溶液(2M)で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物を淡黄色の結晶性固体として得た(620mg、4.2mmol、28%)。
(b)1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナンボラン I−38
ジメチルホスフィンボラン I−25について記載したものと同様の手順で1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド I−37(300mg、2.0mmol)から開始して、表題化合物を、白色の固体としての、ビス−ボラン錯体 I−123との約1:1混合物(1H NMR)として得た(130mg)。
ジメチルホスフィンボラン I−25について記載したものと同様の手順で1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド I−37(300mg、2.0mmol)から開始して、表題化合物を、白色の固体としての、ビス−ボラン錯体 I−123との約1:1混合物(1H NMR)として得た(130mg)。
(c)(1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナン金(I)クロリド I−39)
ジメチルエチルホスフィン金クロリド I−27について記載したものと同様の手順で1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナンボラン I−38及び1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナンジボラン I−123の1:1混合物(130mg)から開始して、表題化合物を褐色の固体として得た(170mg、0.46mmol、2ステップかけて23%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.90−2.68 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.22−2.15 (2H, m), 2.10−1.98 (2H, m), 1.65 (3H, d, J = 11.1 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm −7.30 (s).
ジメチルエチルホスフィン金クロリド I−27について記載したものと同様の手順で1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナンボラン I−38及び1,4−ジメチル−[1,4]アザホスフィナンジボラン I−123の1:1混合物(130mg)から開始して、表題化合物を褐色の固体として得た(170mg、0.46mmol、2ステップかけて23%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.90−2.68 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.22−2.15 (2H, m), 2.10−1.98 (2H, m), 1.65 (3H, d, J = 11.1 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm −7.30 (s).
([ヒドロキシメチル(メチル)ホスファニル]メタノール I−40)
([ヒドロキシメチル(メチル)ホスファニル]メタノール I−40)
テトラキス(ヒドロキシメチル)ホスホニウムクロリド(水性、80%、7.5mL、50mmol)の溶液を真空中で濃縮して水を除去した後に、TEA(30mL)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。濾過して塩を除去した後、上清をTHF(60mL)に溶解し、−40℃に冷却した後にMeI(1.8mL、29mmol)を添加した。溶液を一晩室温に加温し、真空中で濃縮した後、TEA(20mL)を添加した。真空中の濃縮により黄色の油として得た表題化合物(1.77g、16.38mmol、33%)をそのまま次のステップで使用した。
([ヒドロキシメチル(メチル)ホスファニル]メタノール I−40)
テトラキス(ヒドロキシメチル)ホスホニウムクロリド(水性、80%、7.5mL、50mmol)の溶液を真空中で濃縮して水を除去した後に、TEA(30mL)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。濾過して塩を除去した後、上清をTHF(60mL)に溶解し、−40℃に冷却した後にMeI(1.8mL、29mmol)を添加した。溶液を一晩室温に加温し、真空中で濃縮した後、TEA(20mL)を添加した。真空中の濃縮により黄色の油として得た表題化合物(1.77g、16.38mmol、33%)をそのまま次のステップで使用した。
(4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィナン金(I)クロリド I−44)
(a)4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィンオキシド I−42
[ヒドロキシメチル(メチル)ホスファニル]メタノール I−40(1.7g、15.6mmol)のピリジン(40mL)中溶液に、ジビニルスルホン(1.7mL、16mmol)を添加した。得られた混合物を130℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、MeOHを添加して過剰なジビニルスルホンをクエンチし、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で濃縮した後、アセトン(20mL)を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトン(2x10mL)で洗浄して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(1.3g、7.1mmol、46%)。
(a)4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィンオキシド I−42
[ヒドロキシメチル(メチル)ホスファニル]メタノール I−40(1.7g、15.6mmol)のピリジン(40mL)中溶液に、ジビニルスルホン(1.7mL、16mmol)を添加した。得られた混合物を130℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、MeOHを添加して過剰なジビニルスルホンをクエンチし、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で濃縮した後、アセトン(20mL)を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトン(2x10mL)で洗浄して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(1.3g、7.1mmol、46%)。
(b)4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィナンボラン I−43
セリウム(III)クロリド(1.63g、6.6mmol)をTHF(30mL)に懸濁させ、室温で30分間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(250mg、6.6mmol)を添加し、懸濁液を室温でさらに30分間攪拌した。反応物を0℃に冷却したところでTHF(30mL)中の4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィンオキシド I−42(400mg、2.2mmol)を滴下添加し、次に水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、2.65mL、2.65mmol)も滴下添加した。反応物を一晩室温に加温した後、0℃に冷却し、10%水性ロッシェル塩溶液(20mL)でクエンチした。水層をEtOAc(3x10mL)で抽出し、有機物を合わせ、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空中で濾過物を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(140mg、0.76mmol、35%)。
セリウム(III)クロリド(1.63g、6.6mmol)をTHF(30mL)に懸濁させ、室温で30分間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(250mg、6.6mmol)を添加し、懸濁液を室温でさらに30分間攪拌した。反応物を0℃に冷却したところでTHF(30mL)中の4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィンオキシド I−42(400mg、2.2mmol)を滴下添加し、次に水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、2.65mL、2.65mmol)も滴下添加した。反応物を一晩室温に加温した後、0℃に冷却し、10%水性ロッシェル塩溶液(20mL)でクエンチした。水層をEtOAc(3x10mL)で抽出し、有機物を合わせ、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空中で濾過物を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(140mg、0.76mmol、35%)。
(c)4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィナン金(I)クロリド I−44
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載した手順に従って4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィナンボラン I−43(135mg、0.7mmol)から開始して、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、10g KP−Sil)のDCMからDCM中5% MeOHによる溶離後に、表題化合物を白色の固体として得た(31mg、0.1mmol、11%)。1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ ppm 3.60−3.25 (4H, m), 2.63−2.55 (4H, m), 1.82 (3H, d, J = 11.9 Hz).31P−NMR (162 MHz, DMSO−d6): δ ppm −4.35 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載した手順に従って4−メチル−[1,4]スルホニルホスフィナンボラン I−43(135mg、0.7mmol)から開始して、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、10g KP−Sil)のDCMからDCM中5% MeOHによる溶離後に、表題化合物を白色の固体として得た(31mg、0.1mmol、11%)。1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ ppm 3.60−3.25 (4H, m), 2.63−2.55 (4H, m), 1.82 (3H, d, J = 11.9 Hz).31P−NMR (162 MHz, DMSO−d6): δ ppm −4.35 (s).
(ジメチル[2−(メチル)チアゾール]ホスフィン金(I)クロリド I−49及びジメチルl[2−(メチル)オキサゾール]ホスフィン金(I)クロリド I−50)
(a)2−(クロロメチル)チアゾール I−45
2−(ヒドロキシメチル)チアゾール(500mg、4.3mmol)の0℃のDCM(25mL)中溶液に、塩化チオニル(4.4mL、60.8mmol)を滴下添加した。5時間攪拌した後、溶液を真空中で濃縮した。得られた固体をEt2O(20mLx2)で粉砕して、表題化合物を黄色の固体として得た(550mg、4.1mmol、95%)。
(a)2−(クロロメチル)チアゾール I−45
2−(ヒドロキシメチル)チアゾール(500mg、4.3mmol)の0℃のDCM(25mL)中溶液に、塩化チオニル(4.4mL、60.8mmol)を滴下添加した。5時間攪拌した後、溶液を真空中で濃縮した。得られた固体をEt2O(20mLx2)で粉砕して、表題化合物を黄色の固体として得た(550mg、4.1mmol、95%)。
(b)2−(クロロメチル)オキサゾール I−46
2−(ヒドロキシメチル)オキサゾール(450mg、4.5mmol)の0℃のDCM(25mL)中溶液に、塩化チオニル(3.25mL、45mmol)を滴下添加した。1時間攪拌した後、水(50mL)及びEtOAc(60mL)を添加した。相を分離し、有機抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(200mg、1.7mmol、37%)。
2−(ヒドロキシメチル)オキサゾール(450mg、4.5mmol)の0℃のDCM(25mL)中溶液に、塩化チオニル(3.25mL、45mmol)を滴下添加した。1時間攪拌した後、水(50mL)及びEtOAc(60mL)を添加した。相を分離し、有機抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(200mg、1.7mmol、37%)。
(c)ジメチル[2−(メチル)チアゾール]ホスフィンボラン I−47
ジメチルホスフィンボラン I−25(200mg、2.6mmol)の0℃のTHF(30mL)溶液に、NaH(鉱油中60%分散体、112mg、2.8mmol)を一度に添加したところ、発泡が観察された。不透明な反応物を室温で10分間攪拌し、次に0℃に再び冷却し、それから2−(クロロメチル)チアゾール I−45(341mg、2.6mmol)及びNaI(383mg、2.6mmol)を添加した。混合物を一晩室温に加温し、次に水(10mL)及びDCM(10mL)を添加し、相を分離した。水相をDCM(2×15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(20mL)で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、KP−Sil 25g)のDCMからDCM中3% MeOHによる溶離で精製して、表題化合物を黄色の油として得た(73mg、0.4mmol、16%)。
ジメチルホスフィンボラン I−25(200mg、2.6mmol)の0℃のTHF(30mL)溶液に、NaH(鉱油中60%分散体、112mg、2.8mmol)を一度に添加したところ、発泡が観察された。不透明な反応物を室温で10分間攪拌し、次に0℃に再び冷却し、それから2−(クロロメチル)チアゾール I−45(341mg、2.6mmol)及びNaI(383mg、2.6mmol)を添加した。混合物を一晩室温に加温し、次に水(10mL)及びDCM(10mL)を添加し、相を分離した。水相をDCM(2×15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(20mL)で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、KP−Sil 25g)のDCMからDCM中3% MeOHによる溶離で精製して、表題化合物を黄色の油として得た(73mg、0.4mmol、16%)。
(d)ジメチル[2−(メチル)オキサゾール]ホスフィンボラン I−48
ジメチル[2−(メチル)チアゾール]ホスフィンボラン I−47について記載したものと同様の手順で、2−(クロロメチル)オキサゾール I−46(200mg、1.8mmol)から開始。カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、10g KP−Sil)のイソヘキサンから50% EtOAc/イソヘキサンによる溶離で精製して、表題化合物を無色の油として得た(183mg、1.1mmol、64%)。
ジメチル[2−(メチル)チアゾール]ホスフィンボラン I−47について記載したものと同様の手順で、2−(クロロメチル)オキサゾール I−46(200mg、1.8mmol)から開始。カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera 4、10g KP−Sil)のイソヘキサンから50% EtOAc/イソヘキサンによる溶離で精製して、表題化合物を無色の油として得た(183mg、1.1mmol、64%)。
(e)ジメチル[2−(メチル)チアゾール]ホスフィン金(I)クロリド I−49
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジメチル[2−(メチル)チアゾール]ホスフィンボラン I−47(73mg、0.41mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(17mg、0.04mmol、11%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 3.3, 1.2 Hz), 3.73 (2H, d, J = 11.4 Hz), 1.70 (6H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 4.52 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジメチル[2−(メチル)チアゾール]ホスフィンボラン I−47(73mg、0.41mmol)から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(17mg、0.04mmol、11%)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 3.3, 1.2 Hz), 3.73 (2H, d, J = 11.4 Hz), 1.70 (6H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 4.52 (s).
(f)ジメチル[2−(メチル)オキサゾール]ホスフィン金(I)クロリド I−50
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジメチル[2−(メチル)オキサゾール]ホスフィンボラン I−48(180mg、1.1mmol)から開始して、表題化合物を白色の固体として得た(165mg、0.4mmol、39%)。1H−NMR δ ppm (400MHz, CDCl3): 7.67 (1H, s), 7.11 (1H, s), 3.45 (2H, d, J = 10.6 Hz), 1.69 (6H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 0.29 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジメチル[2−(メチル)オキサゾール]ホスフィンボラン I−48(180mg、1.1mmol)から開始して、表題化合物を白色の固体として得た(165mg、0.4mmol、39%)。1H−NMR δ ppm (400MHz, CDCl3): 7.67 (1H, s), 7.11 (1H, s), 3.45 (2H, d, J = 10.6 Hz), 1.69 (6H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 0.29 (s).
(ジエチルシクロペンチルホスフィン金(I)クロリド I−52)
(a)ジエチルシクロペンチルホスフィンボラン I−51
ジメチルエチルホスフィンボラン I−26について記載したものと同様の手順でジメチルホスフィンボラン I−25(200mg、2.6mmol)及びブロモシクロペンタン(0.36mL、2.9mmol)から開始して、表題化合物を無色の油として得た(208mg、1.4mmol、56%)。
(a)ジエチルシクロペンチルホスフィンボラン I−51
ジメチルエチルホスフィンボラン I−26について記載したものと同様の手順でジメチルホスフィンボラン I−25(200mg、2.6mmol)及びブロモシクロペンタン(0.36mL、2.9mmol)から開始して、表題化合物を無色の油として得た(208mg、1.4mmol、56%)。
(b)ジエチルシクロペンチルホスフィン金(I)クロリド I−52
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジメチルシクロペンチルホスフィンボラン I−51(104mg、0.72mmol)から開始して、表題化合物を無色の油として得た(58mg、0.16mmol、22%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.11−1.91 (3H, m), 1.85−1.74 (2H, m), 1.72−1.58 (4H, m), 1.56 (6H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 14.10 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でジメチルシクロペンチルホスフィンボラン I−51(104mg、0.72mmol)から開始して、表題化合物を無色の油として得た(58mg、0.16mmol、22%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.11−1.91 (3H, m), 1.85−1.74 (2H, m), 1.72−1.58 (4H, m), 1.56 (6H, d, J = 10.6 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 14.10 (s).
(tert−ブチルジメチルホスフィン金(I)クロリド I−54)
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でtert−ブチルジメチルホスフィンボラン I−53(100mg、0.76mmol)から開始して、表題化合物を白色の固体として得た(73mg、0.21mmol、27%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.51 (6H, d, J = 10.1 Hz), 1.21 (9H, d, J = 16.7 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 24.61 (s).
ジメチルエチルホスフィン金(I)クロリド I−27について記載したものと同様の手順でtert−ブチルジメチルホスフィンボラン I−53(100mg、0.76mmol)から開始して、表題化合物を白色の固体として得た(73mg、0.21mmol、27%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.51 (6H, d, J = 10.1 Hz), 1.21 (9H, d, J = 16.7 Hz).31P−NMR (162 MHz, CDCl3): δ ppm 24.61 (s).
(メルカプト−N,N−ジアルキル−ベンズアミド I−71〜I−81)
(a)2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58
2,2−ジチオ安息香酸 I−55(500mg、1.6mmol)を無水トルエン(5mL)及びDMF(31μL)に懸濁させた。塩化チオニル(310μL、4.3mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。次に、ジメチルアミン塩酸塩(1.3g、16.3mmol)、DIPEA(5.7mL、32.6mmol)及びTHF(10mL)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、DCMに懸濁させ、水、10%水性K2CO3及び飽和水性クエン酸で順次洗浄した。有機相を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、25g KP−Sil、EtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(360mg、1.0mmol、62%)。
(a)2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58
2,2−ジチオ安息香酸 I−55(500mg、1.6mmol)を無水トルエン(5mL)及びDMF(31μL)に懸濁させた。塩化チオニル(310μL、4.3mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。次に、ジメチルアミン塩酸塩(1.3g、16.3mmol)、DIPEA(5.7mL、32.6mmol)及びTHF(10mL)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、DCMに懸濁させ、水、10%水性K2CO3及び飽和水性クエン酸で順次洗浄した。有機相を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、25g KP−Sil、EtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(360mg、1.0mmol、62%)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載した手順に従って、以下のジチオベンズアミド I−59〜I−70を調製した。別段の記載がない限り、全ての反応は10当量の適切なアミンを使用して実施した。
(b)2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジエチルベンズアミド) I−59
ジエチルアミン(1.7mL、16.3mmol)を用いて、表題化合物を黄色の油として得た(164mg、0.4mmol、48%)。
ジエチルアミン(1.7mL、16.3mmol)を用いて、表題化合物を黄色の油として得た(164mg、0.4mmol、48%)。
(c)2,2’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−60
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(796mg、8.2mmol)を用いて、表題化合物を無色のゴムとして得た(106mg、0.3mmol、33%)。
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(796mg、8.2mmol)を用いて、表題化合物を無色のゴムとして得た(106mg、0.3mmol、33%)。
(d)(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン))ビス(モルホリノメタノン) I−61
モルホリン(0.71mL、8.2mmol)を用いて、表題化合物を黄色のゴムとして得た(203mg、0.5mmol、56%)。
モルホリン(0.71mL、8.2mmol)を用いて、表題化合物を黄色のゴムとして得た(203mg、0.5mmol、56%)。
(e)(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン))ビス(チオモルホリノメタノン) I−62
チオモルホリン(0.82mL、8.2mmol)を用いて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(140mg、0.3mmol、36%)。
チオモルホリン(0.82mL、8.2mmol)を用いて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(140mg、0.3mmol、36%)。
(f)2,2’−ジスルファンジイルビス(N−メチル−N−(2−(メチルチオ)エチル)ベンズアミド) I−63
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(100mg、0.33mmol)及びN−メチル−2−(メチルチオ)エタンアミン(100mg、0.95mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(63mg、0.13mmol、40%)。
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(100mg、0.33mmol)及びN−メチル−2−(メチルチオ)エタンアミン(100mg、0.95mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(63mg、0.13mmol、40%)。
(g)2,2’−ジスルファンジイルビス(N−イソプロピル−N−メチルベンズアミド) I−64
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(250mg、0.82mmol)及びN−イソプロピルメチルアミン(0.51mL、4.9mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(175mg、0.42mmol、51%)。
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(250mg、0.82mmol)及びN−イソプロピルメチルアミン(0.51mL、4.9mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(175mg、0.42mmol、51%)。
(h)2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジイソプロピルベンズアミド) I−65
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(250mg、0.8mmol)及びジイソプロピルアミン(0.69mL、4.9mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の固体として得た(144mg、0.3mmol、37%)。
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(250mg、0.8mmol)及びジイソプロピルアミン(0.69mL、4.9mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の固体として得た(144mg、0.3mmol、37%)。
(i)4,4’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−66
4,4’−ジチオ安息香酸 I−57(250mg、0.82mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(665mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(132mg、0.37mmol、45%)。
4,4’−ジチオ安息香酸 I−57(250mg、0.82mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(665mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(132mg、0.37mmol、45%)。
(j)2,2’−ジスルファンジイルビス(N−エチル−N−イソプロピルベンズアミド) I−67
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(250mg、0.82mmol)及びN−エチルイソプロピルアミン(711mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(124mg、0.28mmol、34%)。
2,2’−ジチオ安息香酸 I−55(250mg、0.82mmol)及びN−エチルイソプロピルアミン(711mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(124mg、0.28mmol、34%)。
(k)3,3’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−68
3,3’−ジチオ安息香酸 I−56(250mg、0.82mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(665mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た(125mg、0.35mmol、42%)。
3,3’−ジチオ安息香酸 I−56(250mg、0.82mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(665mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た(125mg、0.35mmol、42%)。
(l)4,4’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−69
4,4’−ジチオ安息香酸 I−57(250mg、0.82mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(796mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(108mg、0.28mmol、34%)。
4,4’−ジチオ安息香酸 I−57(250mg、0.82mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(796mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(108mg、0.28mmol、34%)。
(m)3,3’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−70
3,3’−ジチオ安息香酸 I−56(250mg、0.82mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(796mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色のゴムとして得た(165mg、0.42mmol、51%)。
3,3’−ジチオ安息香酸 I−56(250mg、0.82mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(796mg、8.2mmol)を使用したこと以外は、2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色のゴムとして得た(165mg、0.42mmol、51%)。
(n)2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71
2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58(50mg、0.14mmol)をMeOH(4mL)及び水(3mL)に溶解した後、TCEP.HCl(200mg、0.7mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(45mg、0.25mmol、89%)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−58(50mg、0.14mmol)をMeOH(4mL)及び水(3mL)に溶解した後、TCEP.HCl(200mg、0.7mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(45mg、0.25mmol、89%)。
(o)2−メルカプト−N,N−ジエチル−ベンズアミド I−72
2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジエチルベンズアミド) I−59(40mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(138mg、0.48mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た(28mg、0.13mmol、70%)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジエチルベンズアミド) I−59(40mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(138mg、0.48mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た(28mg、0.13mmol、70%)。
(p)2−メルカプト−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド I−73
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−60(50mg、0.13mmol)及びTCEP.HCl(183mg、0.64mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た(46mg、0.23mmol、92%)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−60(50mg、0.13mmol)及びTCEP.HCl(183mg、0.64mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た(46mg、0.23mmol、92%)。
(q)(2−メルカプト−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン I−74
(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン))ビス(モルホリノメタノン) I−61(42mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(135mg、0.47mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(39mg、0.17mmol、93%)。
(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン))ビス(モルホリノメタノン) I−61(42mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(135mg、0.47mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(39mg、0.17mmol、93%)。
(r)(2−メルカプト−フェニル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン I−75
(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン))ビス(チオモルホリノメタノン) I−62(50mg、0.11mmol)及びTCEP.HCl(150mg、0.53mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の固体として得た(46mg、0.19mmol、91%)。
(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン))ビス(チオモルホリノメタノン) I−62(50mg、0.11mmol)及びTCEP.HCl(150mg、0.53mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の固体として得た(46mg、0.19mmol、91%)。
(s)2−メルカプト−N−(2−メチルスルファニル−エチル)−ベンズアミド I−76
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−メチル−N−(2−(メチルチオ)エチル)ベンズアミド) I−63(29mg、0.06mmol)及びTCEP.HCl(86mg、0.3mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(29mg、0.12mmol、定量的)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−メチル−N−(2−(メチルチオ)エチル)ベンズアミド) I−63(29mg、0.06mmol)及びTCEP.HCl(86mg、0.3mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た(29mg、0.12mmol、定量的)。
(t)N−イソプロピル−2−メルカプト−N−メチル−ベンズアミド I−77
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−イソプロピル−N−メチルベンズアミド) I−64(43mg、0.10mmol)及びTCEP.HCl(148mg、0.52mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た(42mg、0.2mmol、97%)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−イソプロピル−N−メチルベンズアミド) I−64(43mg、0.10mmol)及びTCEP.HCl(148mg、0.52mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た(42mg、0.2mmol、97%)。
(u)N,N−ジイソプロピル−2−メルカプト−ベンズアミド I−78
2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジイソプロピルベンズアミド) I−65(44mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(135mg、0.47mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(42mg、0.18mmol、94%)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジイソプロピルベンズアミド) I−65(44mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(135mg、0.47mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た(42mg、0.18mmol、94%)。
(v)4−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−79
4,4’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−66(47mg、0.13mmol)及びTCEP.HCl(188mg、0.66mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(50mg、0.28mmol、定量的)。
4,4’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−66(47mg、0.13mmol)及びTCEP.HCl(188mg、0.66mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(50mg、0.28mmol、定量的)。
(w)N−エチル−N−イソプロピル−2−メルカプト−ベンズアミド I−80
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−エチル−N−イソプロピルベンズアミド) I−67(42mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(135mg、0.47mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の油として得た(38mg、0.17mmol、90%)。
2,2’−ジスルファンジイルビス(N−エチル−N−イソプロピルベンズアミド) I−67(42mg、0.09mmol)及びTCEP.HCl(135mg、0.47mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の油として得た(38mg、0.17mmol、90%)。
(x)3−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−81
3,3’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−68(42mg、0.12mmol)及びTCEP.HCl(168mg、0.59mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の油として得た(43mg、0.24mmol、定量的)。
3,3’−ジスルファンジイルビス(N,N−ジメチルベンズアミド) I−68(42mg、0.12mmol)及びTCEP.HCl(168mg、0.59mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の油として得た(43mg、0.24mmol、定量的)。
(y)4−メルカプト−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド I−82
4,4’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−69(63mg、0.16mmol)及びTCEP.HCl(230mg、0.8mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(56mg、0.28mmol、88%)。
4,4’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−69(63mg、0.16mmol)及びTCEP.HCl(230mg、0.8mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(56mg、0.28mmol、88%)。
(z)3−メルカプト−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド I−83
3,3’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−70(46mg、0.12mmol)及びTCEP.HCl(168mg、0.59mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(53mg、0.27mmol、定量的)。
3,3’−ジスルファンジイルビス(N−メトキシ−N−メチルベンズアミド) I−70(46mg、0.12mmol)及びTCEP.HCl(168mg、0.59mmol)を使用したこと以外は、2−メルカプト−N,N−ジメチル−ベンズアミド I−71について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(53mg、0.27mmol、定量的)。
(5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86)
(a)5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−85
5−ブロモ−4−ピリミジンカルボン酸 I−84(858mg、4.23mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、塩化チオニル(77μL、1.06mmol)を室温で滴下添加した。反応混合物を70℃に加熱し、この温度で3時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残渣を水(25mL)及び飽和水性NaHCO3(25mL)に再溶解した後、EtOAc(3x50mL)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(40mL)及び鹹水(40mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た(502mg、2.31mmol、55%)。
(a)5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−85
5−ブロモ−4−ピリミジンカルボン酸 I−84(858mg、4.23mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、塩化チオニル(77μL、1.06mmol)を室温で滴下添加した。反応混合物を70℃に加熱し、この温度で3時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残渣を水(25mL)及び飽和水性NaHCO3(25mL)に再溶解した後、EtOAc(3x50mL)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(40mL)及び鹹水(40mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た(502mg、2.31mmol、55%)。
(b)5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86
5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−85(500mg、2.3mmol)、メチル−3−メルカプトプロピオネート(280uL、2.3mmol)、Pd2(dba)3(84mg、0.092mmol)、キサントホス(106mg、0.18mmol)、DIPEA(801uL、4.6mmol)及びジオキサン(15mL)の混合物を窒素で脱気し、LC−MS(AnalpH2_MeOH_4min)が反応完了を示すまで混合物を110℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈した後、飽和水性NH4Cl(30mL)、飽和水性NaHCO3(30mL)及び鹹水(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥した後、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、100g KP−Sil、20% EtOAc/イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(378mg、1.5mmol、64%)。
5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−85(500mg、2.3mmol)、メチル−3−メルカプトプロピオネート(280uL、2.3mmol)、Pd2(dba)3(84mg、0.092mmol)、キサントホス(106mg、0.18mmol)、DIPEA(801uL、4.6mmol)及びジオキサン(15mL)の混合物を窒素で脱気し、LC−MS(AnalpH2_MeOH_4min)が反応完了を示すまで混合物を110℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈した後、飽和水性NH4Cl(30mL)、飽和水性NaHCO3(30mL)及び鹹水(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥した後、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、100g KP−Sil、20% EtOAc/イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(378mg、1.5mmol、64%)。
(スルファニル−プロピオン酸メチルエステル I−94〜I−98)
(a)5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89
5−ブロモ−4−ピリミジンカルボン酸 I−84(410mg、2.0mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(329mg、4.0mmol)を合わせ、DCM(13mL)に懸濁させた。DIPEA(1.1mL、6.1mmol)を添加し、次にHATU(1.1g、2.9mmol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、層を分離した。水性画分をDCM(x2)で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、50g KP−Sil、50% EtOAc/イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(353mg、1.5mmol、76%)。
(a)5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89
5−ブロモ−4−ピリミジンカルボン酸 I−84(410mg、2.0mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(329mg、4.0mmol)を合わせ、DCM(13mL)に懸濁させた。DIPEA(1.1mL、6.1mmol)を添加し、次にHATU(1.1g、2.9mmol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、層を分離した。水性画分をDCM(x2)で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、50g KP−Sil、50% EtOAc/イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(353mg、1.5mmol、76%)。
(b)(5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン I−90
1−メチルピペラジン(546μL、4.9mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。最終精製は実施しなかった。粗製の表題化合物を黄色の油として得た(1.9g、6.7mmol、>100%)。
1−メチルピペラジン(546μL、4.9mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。最終精製は実施しなかった。粗製の表題化合物を黄色の油として得た(1.9g、6.7mmol、>100%)。
(c)3−ブロモ−N,N−ジメチル−イソニコチンアミド I−91
3−ブロモイソニコチン酸 I−87(350mg、1.7mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(141mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。表題化合物を橙色の油として得た(1.1g、6.7mmol、>100%)。
3−ブロモイソニコチン酸 I−87(350mg、1.7mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(141mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。表題化合物を橙色の油として得た(1.1g、6.7mmol、>100%)。
(d)3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド I−92
3−ブロモピリジン−2−カルボン酸 I−88(350mg、1.7mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(141mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。粗製の表題化合物を橙色の油として得た(1.2g、6.7mmol、>100%)。
3−ブロモピリジン−2−カルボン酸 I−88(350mg、1.7mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(141mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。粗製の表題化合物を橙色の油として得た(1.2g、6.7mmol、>100%)。
(e)(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン I−93
3−ブロモピリジン−2−カルボン酸 I−88(400mg、2.0mmol)及び1−メチルピペラジン(0.27mg、2.4mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(520mg、1.8mmol、92%)。
3−ブロモピリジン−2−カルボン酸 I−88(400mg、2.0mmol)及び1−メチルピペラジン(0.27mg、2.4mmol)を使用したこと以外は、5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(520mg、1.8mmol、92%)。
(f)3−(4−ジメチルカルバモイル−ピリミジン−5−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−94
5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89(353mg、1.5mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た(130mg、0.48mmol、31%)。
5−ブロモ−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド I−89(353mg、1.5mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た(130mg、0.48mmol、31%)。
(g)3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−イルスルファニル]−プロピオン酸メチルエステル I−95
(5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン I−90(700mg、2.5mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。分取HPLC(塩基性条件)により精製を行って、表題化合物を無色の油として得た(85mg、0.3mmol、11%)。
(5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン I−90(700mg、2.5mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。分取HPLC(塩基性条件)により精製を行って、表題化合物を無色の油として得た(85mg、0.3mmol、11%)。
(h)3−(4−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−96
3−ブロモ−N,N−ジメチル−イソニコチンアミド I−91(396mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、120g KP−C18−HS、水からMeOHで溶離)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(185mg、079mmol、41%)。
3−ブロモ−N,N−ジメチル−イソニコチンアミド I−91(396mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、120g KP−C18−HS、水からMeOHで溶離)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(185mg、079mmol、41%)。
(i)3−(2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−97
3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド I−92(396mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、120g KP−C18−HS、水からMeOHで溶離)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(145mg、0.5mmol、32%)。
3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド I−92(396mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage、Isolera 4、120g KP−C18−HS、水からMeOHで溶離)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(145mg、0.5mmol、32%)。
(j)3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−3−イルスルファニル]−プロピオン酸メチルエステル I−98
(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン I−93(520mg、1.8mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。分取HPLC(塩基性条件)により精製を行って、表題化合物を白色の固体として得た(157mg、0.5mmol、27%)。
(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン I−93(520mg、1.8mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。分取HPLC(塩基性条件)により精製を行って、表題化合物を白色の固体として得た(157mg、0.5mmol、27%)。
(3−(ピリミジン−5−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−101及び3−(2−メチル−ピリミジン−5−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−102)
(3−(ピリミジン−5−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−101)
5−ブロモピリミジン I−99(300mg、1.9mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た(231mg、1.2mmol、62%)。
(3−(ピリミジン−5−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−101)
5−ブロモピリミジン I−99(300mg、1.9mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た(231mg、1.2mmol、62%)。
上記手順に対する若干の改変として、分取HPLC(酸性条件)により精製を行った場合でも、表題化合物を無色の油として得た(1.2g、5.8mmol、92%)。
(3−(2−メチル−ピリミジン−5−イルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステル I−102)
5−ブロモ−2−メチルピリミジン I−100(300mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(101mg、0.48mmol、27%)。
5−ブロモ−2−メチルピリミジン I−100(300mg、1.7mmol)を使用したこと以外は、5−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル I−86について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(101mg、0.48mmol、27%)。
(チオ酢酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル I−106)
(a)2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−104
2,6−ジメチルテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(ジアステレオ異性体の混合物として) I−103(360mg、2.77mmol)を無水MeOH(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(116mg、2.77mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を18時間にわたって室温に加温し、それから反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。水相をEt2O(x2)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得(242mg)、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
(a)2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−104
2,6−ジメチルテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(ジアステレオ異性体の混合物として) I−103(360mg、2.77mmol)を無水MeOH(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(116mg、2.77mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を18時間にわたって室温に加温し、それから反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。水相をEt2O(x2)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得(242mg)、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
(b)メタンスルホン酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル I−105
2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−104(242mg、1.9mmol)の無水DCM(10mL)中の冷却(0℃)溶液に、塩化メシル(0.17mL、2.2mmol)を添加し、次にTEA(0.51mL、3.7mmol)を添加した。反応混合物を0℃で4時間攪拌し、それから水を添加し、水層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム及び鹹水で洗浄した後、相分離器(Biotage)に通した。真空中で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油としてのジアステレオ異性体の混合物として得た(490mg)。
2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−104(242mg、1.9mmol)の無水DCM(10mL)中の冷却(0℃)溶液に、塩化メシル(0.17mL、2.2mmol)を添加し、次にTEA(0.51mL、3.7mmol)を添加した。反応混合物を0℃で4時間攪拌し、それから水を添加し、水層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム及び鹹水で洗浄した後、相分離器(Biotage)に通した。真空中で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油としてのジアステレオ異性体の混合物として得た(490mg)。
(c)チオ酢酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル I−106
メタンスルホン酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル(490mg、粗製) I−105をDMA(7mL)に溶解し、チオ酢酸カリウム(640mg、5.5mmol)を一度に添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水性の残渣をEt2O(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た(159mg、0.85mmol、3ステップかけて46%)。
メタンスルホン酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル(490mg、粗製) I−105をDMA(7mL)に溶解し、チオ酢酸カリウム(640mg、5.5mmol)を一度に添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水性の残渣をEt2O(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た(159mg、0.85mmol、3ステップかけて46%)。
(4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−チオール I−110)
(a)1,6−ジオキサ−スピロ[2.5]オクタン I−108
トリメチルスルホキソニウムヨージド(286mg、13mmol)を窒素雰囲気下でDMSO(20mL)に溶解した。次にNaH(鉱油中60%分散体、520mg、13mmol)を少しずつ添加した(激しい発泡観察に注意のこと)。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌し、それからテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン I−107(0.93mL、10mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温でさらに1時間攪拌し、次に水/氷スラリーに注いだ。水相をEt2O(x3)で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た(725mg、6.3mmol、63%)。
(a)1,6−ジオキサ−スピロ[2.5]オクタン I−108
トリメチルスルホキソニウムヨージド(286mg、13mmol)を窒素雰囲気下でDMSO(20mL)に溶解した。次にNaH(鉱油中60%分散体、520mg、13mmol)を少しずつ添加した(激しい発泡観察に注意のこと)。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌し、それからテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン I−107(0.93mL、10mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温でさらに1時間攪拌し、次に水/氷スラリーに注いだ。水相をEt2O(x3)で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た(725mg、6.3mmol、63%)。
(b)6−オキサ−1−チア−スピロ[2.5]オクタン I−109
1,6−ジオキサ−スピロ[2.5]オクタン I−108(725mg、6.3mmol)を無水MeOH(20mL)に溶解し、チオウレア(480mg、6.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4.5時間加熱したところで水を添加した。水相をEt2O(x3)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(130mg、1mmol、16%)。
1,6−ジオキサ−スピロ[2.5]オクタン I−108(725mg、6.3mmol)を無水MeOH(20mL)に溶解し、チオウレア(480mg、6.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4.5時間加熱したところで水を添加した。水相をEt2O(x3)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(130mg、1mmol、16%)。
(c)4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−チオール I−110
6−オキサ−1−チア−スピロ[2.5]オクタン I−109(130mg、1mmol)をTHF(3.5mL)に溶解し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。次に水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、0.5mL、0.5mmol)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、HCl(1N、3.5mL)を滴下添加した。次に水相をEt2O(2x10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、ペンタンから10% Et2O/ペンタンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(56mg、0.42mmol、42%)。
6−オキサ−1−チア−スピロ[2.5]オクタン I−109(130mg、1mmol)をTHF(3.5mL)に溶解し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。次に水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、0.5mL、0.5mmol)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、HCl(1N、3.5mL)を滴下添加した。次に水相をEt2O(2x10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、ペンタンから10% Et2O/ペンタンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(56mg、0.42mmol、42%)。
((±)チオ酢酸−S−((3S,4S)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)エステル I−113)
(a)3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−チオール I−124
THF(10mL)中のジイソピルアミン(1.1mL、6.0mmol)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン、3.8mL、6.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で攪拌し、2時間にわたって徐々に室温に加温した後、もう一度−78℃に冷却した。次に、THF(20mL)中溶液としてのテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン I−107(500mg、5.0mmol)及びHMPA(0.88mL)を滴下添加し、続いて反応物を−78℃で攪拌し、2時間にわたって徐々に室温に加温した。反応混合物を0℃に冷却し、それから飽和水性塩化アンモニウムを添加し、水相をEt2O(x2)で抽出した。減圧下で濃縮して得た粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(400mg、2.8mmol、56%)。
THF(10mL)中のジイソピルアミン(1.1mL、6.0mmol)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン、3.8mL、6.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で攪拌し、2時間にわたって徐々に室温に加温した後、もう一度−78℃に冷却した。次に、THF(20mL)中溶液としてのテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン I−107(500mg、5.0mmol)及びHMPA(0.88mL)を滴下添加し、続いて反応物を−78℃で攪拌し、2時間にわたって徐々に室温に加温した。反応混合物を0℃に冷却し、それから飽和水性塩化アンモニウムを添加し、水相をEt2O(x2)で抽出した。減圧下で濃縮して得た粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンから20% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(400mg、2.8mmol、56%)。
(b)3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−111
3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オン I−124(350mg、2.5mmol)を使用したこと以外は、2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−104について記載したものと同様の手順。粗製の表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た(440mg)。
3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オン I−124(350mg、2.5mmol)を使用したこと以外は、2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−104について記載したものと同様の手順。粗製の表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た(440mg)。
(a)(±)(3S,4R)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−112a
3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−111(140mg、1.2mmol)を使用したこと以外は、メタンスルホン酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル I−105について記載したものと同様の手順。表題化合物を得た(127mg、0.65mmol、54%)。トランス異性体I−112bも単離した(30mg、0.15mmol、13%)。
3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−111(140mg、1.2mmol)を使用したこと以外は、メタンスルホン酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル I−105について記載したものと同様の手順。表題化合物を得た(127mg、0.65mmol、54%)。トランス異性体I−112bも単離した(30mg、0.15mmol、13%)。
(b)(±)チオ酢酸−S−((3S,4S)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)エステル I−113
(±)(3S,4R)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−112a(111mg、0.57mmol)を使用したこと以外は、チオ酢酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル I−106について記載したものと同様の手順。表題化合物を得た(44mg、0.25mmol、44%)。
(±)(3S,4R)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール I−112a(111mg、0.57mmol)を使用したこと以外は、チオ酢酸2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル I−106について記載したものと同様の手順。表題化合物を得た(44mg、0.25mmol、44%)。
(4−アセチルスルファニル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−121及び4−アセチルスルファニル−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル I−122)
(a)4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−115
4−ピペリドン I−114(300mg、3.0mmol)の水(2mL)中冷却(0℃)溶液に、炭酸カリウム(1.05g、7.6mmol)の水(5mL)中溶液を添加し、次にクロロギ酸メチル(350μl、4.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、層を分離し、水相をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(320mg、2.0mmol、68%)。
(a)4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−115
4−ピペリドン I−114(300mg、3.0mmol)の水(2mL)中冷却(0℃)溶液に、炭酸カリウム(1.05g、7.6mmol)の水(5mL)中溶液を添加し、次にクロロギ酸メチル(350μl、4.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、層を分離し、水相をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(320mg、2.0mmol、68%)。
(b)4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−117
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−115(315mg、2.0mmol)の0℃のMeOH(5mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(114mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、MeOHを真空中で除去し、水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(140mg、0.88mmol、44%)。
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−115(315mg、2.0mmol)の0℃のMeOH(5mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(114mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、MeOHを真空中で除去し、水層をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(140mg、0.88mmol、44%)。
(c)4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−119
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−117(140mg、0.88mmol)のDCM(3mL)中溶液に、塩化メシル(82μL、1.0mmol)及びTEA(245μL、1.76mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応を水(5mL)でクエンチし、層を分離し、水層をDCM(3x5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(168mg、0.71mmol、80%)。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−117(140mg、0.88mmol)のDCM(3mL)中溶液に、塩化メシル(82μL、1.0mmol)及びTEA(245μL、1.76mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応を水(5mL)でクエンチし、層を分離し、水層をDCM(3x5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(168mg、0.71mmol、80%)。
(d)4−アセチルスルファニル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−121
4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−119(168mg、0.71mmol)のDMA(4mL)中溶液に、チオ酢酸カリウム(243mg、2.1mmol)を添加した。反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Et2O(10mL)及び水(10mL)を添加した。層を分離し、水層をEt2O(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄した後に相分離カートリッジ(Biotage)に通した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を淡い橙色の油として得た(78mg、0.36mmol、51%)。
4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−119(168mg、0.71mmol)のDMA(4mL)中溶液に、チオ酢酸カリウム(243mg、2.1mmol)を添加した。反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Et2O(10mL)及び水(10mL)を添加した。層を分離し、水層をEt2O(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)及び鹹水(10mL)で洗浄した後に相分離カートリッジ(Biotage)に通した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、25g KP−Sil、イソヘキサンからEtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を淡い橙色の油として得た(78mg、0.36mmol、51%)。
(e)4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル I−116
クロロギ酸エチル(0.43mL、4.5mmol)を使用したこと以外は、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−115について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(332mg、1.9mmol、65%)。
クロロギ酸エチル(0.43mL、4.5mmol)を使用したこと以外は、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−115について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(332mg、1.9mmol、65%)。
(f)4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル I−118
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−117について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(337mg、1.9mmol、100%)。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−117について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(337mg、1.9mmol、100%)。
(g)4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル I−120
4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−119について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(423mg、1.7mmol、94%)。
4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−119について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た(423mg、1.7mmol、94%)。
(h)4−アセチルスルファニル−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル I−122
4−アセチルスルファニル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−121について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡い赤色の油として得た(218mg、0.9mmol、59%)。
4−アセチルスルファニル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル I−121について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡い赤色の油として得た(218mg、0.9mmol、59%)。
(チオ酢酸S−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)エステル I−126)
チオ酢酸カリウム(460mg、4.0mmol)を濃HCl(32%、10.2M)に溶解し、0℃に冷却した。次にジヒドロピラン I−125(0.37mL、4.0mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で2時間攪拌し、それから反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンから10% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(630mg、3.9mmol、98%)。
チオ酢酸カリウム(460mg、4.0mmol)を濃HCl(32%、10.2M)に溶解し、0℃に冷却した。次にジヒドロピラン I−125(0.37mL、4.0mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で2時間攪拌し、それから反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP1、10g KP−Sil、イソヘキサンから10% EtOAc/イソヘキサンで溶離)により精製して、表題化合物を得た(630mg、3.9mmol、98%)。
(実施例1)
式VIIのクロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体と一般式IIIのチオール誘導体とのカップリングを介して、式Iの化合物を合成した。
方法A:クロロホスフィン金(I)化合物VII(0.32mmol)の0℃のEtOH(1mL)中攪拌懸濁液に、水性K2CO3(10%w/v、1mL)中溶液としての適切なチオールIII(0.32mmol)をゆっくりと添加した。次に反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後に水(5mL)で希釈し、DCM(4x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、溶媒を蒸発させて表題の化合物Iを得た。
式VIIのクロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体と一般式IIIのチオール誘導体とのカップリングを介して、式Iの化合物を合成した。
方法A:クロロホスフィン金(I)化合物VII(0.32mmol)の0℃のEtOH(1mL)中攪拌懸濁液に、水性K2CO3(10%w/v、1mL)中溶液としての適切なチオールIII(0.32mmol)をゆっくりと添加した。次に反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後に水(5mL)で希釈し、DCM(4x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、溶媒を蒸発させて表題の化合物Iを得た。
方法B:チオールIIIをK2CO3(水性、1mL)及びEtOH(1mL)の混合物に予め溶解したこと以外は、方法Aと同様。
方法C:反応物を50℃で18時間加熱したこと以外は、方法Aと同様。
方法D:適切なチオールIII(0.17mmol)及びクロロホスフィン金(I)化合物VII(0.17mmol)を合わせ、窒素雰囲気下でDCM(5mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した後、TEA(0.34mmol)を5分にわたって滴下添加した。反応物を0℃で45分間攪拌し、それから反応物を水(15mL)で希釈し、相を分離した。水性残渣をDCM(2x10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水(1x15mL)で洗浄した後、相分離カートリッジ(Biotage)に通した。真空中で濃縮して表題の化合物Iを得た。
方法E:クロロホスフィン金(I)化合物VII(0.32mmol)の0℃のEtOHまたはMeOH(1mL)中攪拌懸濁液に、10% K2CO3(水性、1mL)中溶液としての適切なチオールIII(0.32mmol)をゆっくりと添加した。反応物を0℃で1時間攪拌した後、水(5mL)で希釈し、KHSO4(水性)でpH3に酸性化した。水層をDCM(4x15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、その後に真空中で濃縮して表題の化合物Iを得た。
方法F:MeOHを反応溶媒として使用し、クロロホスフィン金(I)化合物VII及びチオールIIIの攪拌溶液に水性K2CO3(10%w/v)を添加したこと以外は、方法Aと同様。反応中に形成された、得られた沈殿物を濾過により収集し、MeOH、EtOH、水、Et2Oまたはヘキサンの組合せで洗浄して、表題化合物を得た。
方法G:0℃で1時間攪拌し、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集したこと以外は、方法Aと同様。固体をMeOH、EtOH、水、Et2Oまたはヘキサンの組合せで洗浄して、表題化合物を得た。
方法H:水性処理後、生成物を粉砕により精製したこと以外は、方法Aと同様。
方法I:水性処理後、生成物を粉砕により精製したこと以外は、方法Eと同様。
方法J:EtOHを反応溶媒として使用したこと以外は、方法Fと同様。
方法K:チオールIII(0.1mmol)をTHF(10mL)に溶解し、NaH(鉱油中60%分散体、0.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、それからクロロホスフィン金(I)化合物VII(0.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、水(10mL)を添加し、次に水性KHSO4(2M)をpH6に達するまで添加した。水層をEtOAc(3x30mL)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。1:1のEt2O/イソヘキサンで粉砕して表題の化合物Iを得た。
方法L:MeOHを反応溶媒として使用したこと以外は、方法Aと同様。
方法M:適切なチオールIII(0.32mmol)をEtOH(2.0mL)に溶解し、水性NaOH(1M、2mL)を添加した。次に反応物を0℃に冷却し、クロロホスフィン金(I)錯体VII(0.32mmol)を一度に添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、それから反応物を水に注ぎ、DCM(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して生成物Iを得た。
ターゲット化合物Iの粉砕及び単離に使用する溶媒(または溶媒の組合せ)は、以下から選択することができる:MeOH、EtOH、水、Et2O、EtOAc、イソヘキサンまたはDCM。
化合物のうちのいくつかは、一般的な方法にわずかな改変を施した方法を用いて調製した。具体的には、これらの方法は、以下のものに対する少々の変更を伴うものであった:試薬の化学量論(1〜2当量)、反応の持続時間(1〜18時間)及び溶媒の容量(1〜2mL)。
以下の化合物は、これらの方法を用いて作製した。
チオール前駆体IV、V、VI及びIXから合成した式Iの化合物は、チオール脱保護及びクロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体VIIとのin situカップリングを含むワンポットでの2ステップ手順を介して合成した。
(実施例2)
適切な保護チオールIVまたはV(0.33mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、水性NaOH(10%w/v、0.3mL)を一度に添加した。反応物をマイクロ波反応器で100℃に1時間加熱し、それから反応物を0℃に冷却し、クロロホスフィン金(I)化合物VII(0.33mmol)を一度に添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、その後に水(5mL)で希釈し、DCM(4x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、溶媒を蒸発させて表題の化合物Iを得た。
適切な保護チオールIVまたはV(0.33mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、水性NaOH(10%w/v、0.3mL)を一度に添加した。反応物をマイクロ波反応器で100℃に1時間加熱し、それから反応物を0℃に冷却し、クロロホスフィン金(I)化合物VII(0.33mmol)を一度に添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、その後に水(5mL)で希釈し、DCM(4x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、溶媒を蒸発させて表題の化合物Iを得た。
以下の化合物は、この方法を用いて作製した。
(実施例3)
窒素雰囲気下で、脱気EtOH(1.0mL)中溶液としての適切な保護チオールVI(0.11mmol)及び水性NaOH(1M、1.0mL)を、クロロホスフィン金(I)化合物VII(0.11mmol)に対し一度に添加した。反応物を0℃で2時間攪拌し、それから水(10mL)を添加し、混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して得た粗生成物をペンタン/Et2O(x2)で粉砕して、表題の化合物Iを得た。
窒素雰囲気下で、脱気EtOH(1.0mL)中溶液としての適切な保護チオールVI(0.11mmol)及び水性NaOH(1M、1.0mL)を、クロロホスフィン金(I)化合物VII(0.11mmol)に対し一度に添加した。反応物を0℃で2時間攪拌し、それから水(10mL)を添加し、混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して得た粗生成物をペンタン/Et2O(x2)で粉砕して、表題の化合物Iを得た。
化合物78は、MeOHを反応溶媒として使用したこと以外は、一般方法に記載のように調製し単離した。
以下の化合物は、この方法を用いて作製した。
*ジアステレオ異性体の混合物
**ラセミ体
*ジアステレオ異性体の混合物
**ラセミ体
(実施例4)
適切な保護チオールIX(0.18mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解し、水性NaOH(10%w/v、0.5mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で100℃に1時間加熱した。次に反応物を0℃に冷却し、クロロホスフィン金(I)錯体VII(0.18mmol)を一度に添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、それから反応物を水(10mL)に注ぎ、DCM(3x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して生成物Iを得た。
適切な保護チオールIX(0.18mmol)をMeOH(2.0mL)に溶解し、水性NaOH(10%w/v、0.5mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で100℃に1時間加熱した。次に反応物を0℃に冷却し、クロロホスフィン金(I)錯体VII(0.18mmol)を一度に添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、それから反応物を水(10mL)に注ぎ、DCM(3x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ(Biotage)に通し、真空中で濃縮して生成物Iを得た。
化合物52は、0℃で1時間攪拌した後に水を添加し、次に水性KHSO4(2M)でpH3に酸性化したこと以外は、一般方法に記載のように調製し単離した。
I−86におけるメチルエステルも、化合物52を調製するための反応中にカルボン酸に加水分解される。
化合物65は、粉砕により表題化合物を単離したこと以外は、一般方法に記載のように調製した。
ターゲット化合物Iの粉砕及び単離に使用する溶媒(または溶媒の組合せ)は、以下から選択することができる:MeOH、EtOH、水、Et2O、EtOAc,、イソヘキサンまたはDCM。
以下の化合物は、この方法を用いて作製した。
(実施例4)
(増殖培地)
(トリプシンダイズブロス)
使用指示:30gの培地を1リットルの精製水中に溶解し、完全に混合し、次に121℃のオートクレーブで15分間処理する。
(増殖培地)
(トリプシンダイズブロス)
使用指示:30gの培地を1リットルの精製水中に溶解し、完全に混合し、次に121℃のオートクレーブで15分間処理する。
(ルリアブロス)
使用指示:構成要素を1リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、121℃のオートクレーブで15分間処理することによって滅菌する。
使用指示:構成要素を1リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、121℃のオートクレーブで15分間処理することによって滅菌する。
(ミューラー・ヒントンIIブロス(カチオン調整))
使用指示:構成要素を1リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、121℃のオートクレーブで15分間処理することによって滅菌する。
使用指示:構成要素を1リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、121℃のオートクレーブで15分間処理することによって滅菌する。
(脳心臓注入ブロス)
使用指示:構成要素を1リットルの精製水中に溶解する。混合物を頻繁な攪拌で加熱して、培地を完全に溶解し、121℃のオートクレーブで15分間処理することによって滅菌する。
使用指示:構成要素を1リットルの精製水中に溶解する。混合物を頻繁な攪拌で加熱して、培地を完全に溶解し、121℃のオートクレーブで15分間処理することによって滅菌する。
(黄色ブドウ球菌(S.aureus)についての増殖アッセイ)
ジメチルスルホキシド(DMSO)中の試験化合物(20mg/ml)のストック溶液をDMSOで連続希釈し、各希釈化合物を二つ組で96ウェルプレートへ添加し、最終的なDMSO濃度を2%(v/v)にした。トリプシンダイズブロス(TSB)中で増殖した黄色ブドウ球菌(S.aureus)(オックスフォード株)の一晩培養物をおよそ5×107cfu/mlまで希釈し、この試料150μlを96ウェルプレートの各ウェルへ添加した。対照ウェルは、2%DMSO及び陰性試料(2%DMSOの存在下で150μlのTSB増殖培地を含有)の存在下でTSB中の細菌を有する「未処理の」対照を含んでいた。プレートを37℃の振盪インキュベーター中で22〜24時間インキュベートして、595nmの波長での吸光度によって細菌の増殖を評価した。最小発育阻止濃度(MIC)は、非処置対照と比較して増殖を阻害した化合物の最低濃度として定義した。
ジメチルスルホキシド(DMSO)中の試験化合物(20mg/ml)のストック溶液をDMSOで連続希釈し、各希釈化合物を二つ組で96ウェルプレートへ添加し、最終的なDMSO濃度を2%(v/v)にした。トリプシンダイズブロス(TSB)中で増殖した黄色ブドウ球菌(S.aureus)(オックスフォード株)の一晩培養物をおよそ5×107cfu/mlまで希釈し、この試料150μlを96ウェルプレートの各ウェルへ添加した。対照ウェルは、2%DMSO及び陰性試料(2%DMSOの存在下で150μlのTSB増殖培地を含有)の存在下でTSB中の細菌を有する「未処理の」対照を含んでいた。プレートを37℃の振盪インキュベーター中で22〜24時間インキュベートして、595nmの波長での吸光度によって細菌の増殖を評価した。最小発育阻止濃度(MIC)は、非処置対照と比較して増殖を阻害した化合物の最低濃度として定義した。
増殖アッセイの変法:
肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannnii)または大腸菌(E.coli)(ATCC 25922):1/100一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップ、使用培地:ルリアブロス(LB);振盪なしでインキュベート。
肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannnii)または大腸菌(E.coli)(ATCC 25922):1/100一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップ、使用培地:ルリアブロス(LB);振盪なしでインキュベート。
緑膿菌(P.aeruginosa)(ATCC 27853):1/100一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップ、使用培地:カチオン調整したミューラー・ヒントンブロス(CaMHB);振盪なしでインキュベート。
*=幾何平均
*=幾何平均
(固体培地における淋菌(Neisseria gonorrhoeae)(NCTC8375)増殖阻害)
淋菌(N.gonorrhoeae)をチョコレートアガープレート(BD Diagnostics)上で、37℃で48時間増殖させた。プレートから1白金耳量の細菌培養物を採集し、50μlの滅菌リン酸緩衝食塩液に再懸濁させた。懸濁液を新鮮なチョコレートアガープレートの表面に均一に広げ、乾燥させた(およそ5分)。小ディスク型の吸取紙をアガープレートの表面に置いて、3μlの試験化合物(20mg/mlにて)をディスクに適用した。プレートを一晩37℃でインキュベートし、ディスク周囲のクリアランスゾーンを測定した。
淋菌(N.gonorrhoeae)をチョコレートアガープレート(BD Diagnostics)上で、37℃で48時間増殖させた。プレートから1白金耳量の細菌培養物を採集し、50μlの滅菌リン酸緩衝食塩液に再懸濁させた。懸濁液を新鮮なチョコレートアガープレートの表面に均一に広げ、乾燥させた(およそ5分)。小ディスク型の吸取紙をアガープレートの表面に置いて、3μlの試験化合物(20mg/mlにて)をディスクに適用した。プレートを一晩37℃でインキュベートし、ディスク周囲のクリアランスゾーンを測定した。
(HepG2細胞阻害アッセイ)
細胞計数キット8(Sigma,CCK−8)アッセイを実施して、細胞生存率に及ぼす化合物の効果を評価した。本アッセイは、水溶性テトラゾリウム塩(WST−8)を細胞内でヒドロゲナーゼによって、分光光度計で検出することのできるホルマザン色素へ還元することを基にしている。96ウェルプレートにヒト肝細胞細胞株(HepG2)をウェルあたりおよそ8×103個で、10%熱失活ウシ胎仔血清2mMグルタミン及び1%非必須アミノ酸(NEAA)を補充したイーグルの塩及び重炭酸ナトリウムを有するイーグル最小必須培地(EMEM)中に播種した。翌日、化合物の連続希釈物(DMSO中に溶解及び希釈)を二つ組の細胞に添加した。対照ウェルには、細胞を1%DMSOの存在下で増殖させた「未処置」対照、及び培地のみ対照(に加えて1%DMSO)が含まれた。24時間後、CCK−8試薬(10μl)を各ウェルに添加し、2〜3時間後の450nmの波長での吸光度を測定することによって、細胞生存率を評価した。生細胞のみがテトラゾリウム塩を有色ホルマザン生成物へと還元することができる。結果は、「未処置」対照と比較した50%増殖阻害(TD50)値として表した。
細胞計数キット8(Sigma,CCK−8)アッセイを実施して、細胞生存率に及ぼす化合物の効果を評価した。本アッセイは、水溶性テトラゾリウム塩(WST−8)を細胞内でヒドロゲナーゼによって、分光光度計で検出することのできるホルマザン色素へ還元することを基にしている。96ウェルプレートにヒト肝細胞細胞株(HepG2)をウェルあたりおよそ8×103個で、10%熱失活ウシ胎仔血清2mMグルタミン及び1%非必須アミノ酸(NEAA)を補充したイーグルの塩及び重炭酸ナトリウムを有するイーグル最小必須培地(EMEM)中に播種した。翌日、化合物の連続希釈物(DMSO中に溶解及び希釈)を二つ組の細胞に添加した。対照ウェルには、細胞を1%DMSOの存在下で増殖させた「未処置」対照、及び培地のみ対照(に加えて1%DMSO)が含まれた。24時間後、CCK−8試薬(10μl)を各ウェルに添加し、2〜3時間後の450nmの波長での吸光度を測定することによって、細胞生存率を評価した。生細胞のみがテトラゾリウム塩を有色ホルマザン生成物へと還元することができる。結果は、「未処置」対照と比較した50%増殖阻害(TD50)値として表した。
(ハチノスツヅリガ(Galleria mellonella)モデルにおける効能試験)
第5または第6虫齢期のハチノスツヅリガ(Galleria mellonella)幼生を市販の供給元から購入し、3日間以内に使用した。感染に先立って、幼生は室温で維持した。幼生は、滅菌ハミルトン注射器を用いて細菌(黄色ブドウ球菌(S.aureus)、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、大腸菌(E.coli)及び緑膿菌(P.aeruginosa)を含む種々のグラム陽性菌及び陰性菌)に感染させた。細菌培養物は一晩増殖させ、PBS中で3回洗浄し、PBS中に再懸濁した。幼生は70%エタノールで拭き、10μlの細菌溶液(3〜4日以内で80%〜100%死滅を生じる)を当該幼生の右下腹脚へと注射した。10μlのPBSを注射した幼生は、陰性対照として使用した。幼生は次に、37℃の皿底に濾紙を収容したペトリ皿(1条件あたり1枚)の中に置いた。感染後の種々の時点(1〜6時間)の後に、幼生は、インキュベーターから取り出して、70%エタノールで再度拭き、5%ジメチルスルホキシド、5%エタノールまたは5%1−メチル−2−ピロリジノンのいずれかに溶解した10μlの種々の濃度の化合物を左手側にある腹脚へと注射した。対照幼生は10μlの5%溶媒を受けた。10匹の幼生を各条件につき注射した。当該化合物の毒性を評価するために、幼生に種々の濃度の化合物単独を注射した。幼生は37℃のインキュベーターに戻し、毎日チェックした。幼生は、圧迫鉗子で触れても動かない場合、死亡とみなした。動きをまだ示している黒色または退色した幼生は、生存とみなした。死亡した幼生の数は、各日に記録した。
第5または第6虫齢期のハチノスツヅリガ(Galleria mellonella)幼生を市販の供給元から購入し、3日間以内に使用した。感染に先立って、幼生は室温で維持した。幼生は、滅菌ハミルトン注射器を用いて細菌(黄色ブドウ球菌(S.aureus)、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、大腸菌(E.coli)及び緑膿菌(P.aeruginosa)を含む種々のグラム陽性菌及び陰性菌)に感染させた。細菌培養物は一晩増殖させ、PBS中で3回洗浄し、PBS中に再懸濁した。幼生は70%エタノールで拭き、10μlの細菌溶液(3〜4日以内で80%〜100%死滅を生じる)を当該幼生の右下腹脚へと注射した。10μlのPBSを注射した幼生は、陰性対照として使用した。幼生は次に、37℃の皿底に濾紙を収容したペトリ皿(1条件あたり1枚)の中に置いた。感染後の種々の時点(1〜6時間)の後に、幼生は、インキュベーターから取り出して、70%エタノールで再度拭き、5%ジメチルスルホキシド、5%エタノールまたは5%1−メチル−2−ピロリジノンのいずれかに溶解した10μlの種々の濃度の化合物を左手側にある腹脚へと注射した。対照幼生は10μlの5%溶媒を受けた。10匹の幼生を各条件につき注射した。当該化合物の毒性を評価するために、幼生に種々の濃度の化合物単独を注射した。幼生は37℃のインキュベーターに戻し、毎日チェックした。幼生は、圧迫鉗子で触れても動かない場合、死亡とみなした。動きをまだ示している黒色または退色した幼生は、生存とみなした。死亡した幼生の数は、各日に記録した。
(初代細胞生存率アッセイ)
過去に記載された(Nauseef,Methods in Molecular Biology,412(2007),pp.15−20)通りに、健康なボランティアから得た静脈血から好中球及び末梢血単核球(PBMC)を単離した。簡潔に述べると、ヘパリン添加血を3% デキストラン−500 PBS溶液(Sigma)で1:1希釈して赤血球沈殿を生じさせた。バフィーコートをHypaque−Ficoll(GE Lifescience)を介して遠心処理し、Hypaque−Ficoll及び上方の液層の界面からPBMCを慎重に収集した。存在する赤血球を低張溶解した後に、ペレット状の好中球を収集した。単離細胞を洗浄し、培地(RPMI+10% FBS)に2x106細胞/mLで懸濁させた。細胞懸濁液を、DMSOで連続希釈した化合物を含有する96ウェルプレートに移した(1%最終容量)。24時間後に反応を停止し、細胞をアネキシンV及び7−AADで染色した。FACSCaliburにより結果を決定し、アネキシンV/7−AAD二重陰性細胞集団について生存率を定義した。
過去に記載された(Nauseef,Methods in Molecular Biology,412(2007),pp.15−20)通りに、健康なボランティアから得た静脈血から好中球及び末梢血単核球(PBMC)を単離した。簡潔に述べると、ヘパリン添加血を3% デキストラン−500 PBS溶液(Sigma)で1:1希釈して赤血球沈殿を生じさせた。バフィーコートをHypaque−Ficoll(GE Lifescience)を介して遠心処理し、Hypaque−Ficoll及び上方の液層の界面からPBMCを慎重に収集した。存在する赤血球を低張溶解した後に、ペレット状の好中球を収集した。単離細胞を洗浄し、培地(RPMI+10% FBS)に2x106細胞/mLで懸濁させた。細胞懸濁液を、DMSOで連続希釈した化合物を含有する96ウェルプレートに移した(1%最終容量)。24時間後に反応を停止し、細胞をアネキシンV及び7−AADで染色した。FACSCaliburにより結果を決定し、アネキシンV/7−AAD二重陰性細胞集団について生存率を定義した。
(バイオフィルム防止アッセイ(黄色ブドウ球菌(S.aureus)))
Merrittら,Current Protocols in Microbiology,2011,1B.1.1−1B1.18によって説明されるバイオフィルム防止アッセイを若干改変したものを用いて、黄色ブドウ球菌(S.aureus)バイオフィルムの形成に及ぼす検査化合物の効果を評価した。簡潔に述べると、黄色ブドウ球菌(S.aureus)をトリプシン処理したダイズブロス(TSB)中で一晩増殖させ、1/100に希釈した後、150μLを平底96ウェルプレートのウェルへ添加した。DMSO中で適切に希釈した3マイクロリットルの化合物をウェルへ二つ組で添加した。対照には、2%DMSOを含むTSB中に細菌単体を有する陽性対照、及び2%DMSOを含有する150μLのTSBを有する陰性対照(細菌なし)が含まれた。プレートはAeraSeal(商標)で密封し、37℃で24時間インキュベートした。次に、プレートをPBSで3回洗浄し、60℃で1時間乾燥し、クリスタルバイオレットで1時間染色する。これらのプレートをさらに水で3回洗浄し、次に乾燥し、33%酢酸を添加して、付着細胞に結合したクリスタルバイオレット染色を再度可溶化する。次に、吸光度を595nmで測定し、細菌のみ対照の百分率として表した。バイオフィルム阻害濃度(BIC90)は、バイオフィルム質量(クリスタルバイオレット染色により測定)が未処理対象と比較して少なくとも90%減少する濃度として決定した。
Merrittら,Current Protocols in Microbiology,2011,1B.1.1−1B1.18によって説明されるバイオフィルム防止アッセイを若干改変したものを用いて、黄色ブドウ球菌(S.aureus)バイオフィルムの形成に及ぼす検査化合物の効果を評価した。簡潔に述べると、黄色ブドウ球菌(S.aureus)をトリプシン処理したダイズブロス(TSB)中で一晩増殖させ、1/100に希釈した後、150μLを平底96ウェルプレートのウェルへ添加した。DMSO中で適切に希釈した3マイクロリットルの化合物をウェルへ二つ組で添加した。対照には、2%DMSOを含むTSB中に細菌単体を有する陽性対照、及び2%DMSOを含有する150μLのTSBを有する陰性対照(細菌なし)が含まれた。プレートはAeraSeal(商標)で密封し、37℃で24時間インキュベートした。次に、プレートをPBSで3回洗浄し、60℃で1時間乾燥し、クリスタルバイオレットで1時間染色する。これらのプレートをさらに水で3回洗浄し、次に乾燥し、33%酢酸を添加して、付着細胞に結合したクリスタルバイオレット染色を再度可溶化する。次に、吸光度を595nmで測定し、細菌のみ対照の百分率として表した。バイオフィルム阻害濃度(BIC90)は、バイオフィルム質量(クリスタルバイオレット染色により測定)が未処理対象と比較して少なくとも90%減少する濃度として決定した。
予め形成した黄色ブドウ球菌(S.aureus)に及ぼす試験化合物の効果も評価することができる。簡潔に述べると、黄色ブドウ球菌(S.aureus)を上述のように96ウェルプレートに播種し、37℃で24時間インキュベートした。次に、バイオフィルムをTSBで3回洗浄し、150μLの新鮮TSB及びDMSO中に適切に希釈した3μLの化合物を、二つ組でウェルに添加した。プレートを再度AeraSeal(商標)で密封し、37℃で24時間再インキュベートした。次にバイオフィルムを上述のとおりに検出した。
(アシネトバクター・バウマンニ(A.baumannii)についてのバイオフィルムアッセイ)
アシネトバクター・バウマンニ(A.baumannii)をLBブロスで一晩増殖させ、200μLを加える前に1/00〜1/500希釈した後、TSP 96ピン蓋を挿入した平底96ウェルプレートのウェルに添加した。ピンを挿したプレートを37℃で24時間インキュベートした。ピンを滅菌リン酸緩衝食塩液で3回洗浄し、LBブロス中の所定の濃度の化合物に24時間曝露した。ピンを再度洗浄し、黄色ブドウ球菌(S.aureus)バイオフィルムアッセイに記載のクリスタルバイオレットで染色するか、またはLB培地で24時間インキュベートし、最小バイオフィルム撲滅濃度(MBEC)を、さらなるプランクトン増殖を予防する化合物の最低濃度として測定した。
アシネトバクター・バウマンニ(A.baumannii)をLBブロスで一晩増殖させ、200μLを加える前に1/00〜1/500希釈した後、TSP 96ピン蓋を挿入した平底96ウェルプレートのウェルに添加した。ピンを挿したプレートを37℃で24時間インキュベートした。ピンを滅菌リン酸緩衝食塩液で3回洗浄し、LBブロス中の所定の濃度の化合物に24時間曝露した。ピンを再度洗浄し、黄色ブドウ球菌(S.aureus)バイオフィルムアッセイに記載のクリスタルバイオレットで染色するか、またはLB培地で24時間インキュベートし、最小バイオフィルム撲滅濃度(MBEC)を、さらなるプランクトン増殖を予防する化合物の最低濃度として測定した。
(生残菌細胞アッセイ)
黄色ブドウ球菌(S.aureus)生残菌細胞が試験化合物を用いた処置に対して感受性があるかどうかを判定するために、NCTC8325−4の生残菌細胞(またはSCV)単離物であるhemB突然変異体を使用した(Von Eiffら,(1997)J Bacteriol 179:4706−4712)。この生残菌細胞バリアントは、エリスロマイシンならびにアミノグリコシドであるゲンタマイシン及びカナマイシンに対する変化する耐性を示す。増殖アッセイを、実質的に上述通りに、細菌をTSB中で増殖させて実施した。ディスクアッセイも、TSBアガー上に細菌を播種することによって実施した。一定量の試験化合物を植え込んだディスクを、アガーの上部に置いた。これらのプレートを37℃で一晩インキュベートし、細菌阻害のいかなる区域も観察した。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)生残菌細胞が試験化合物を用いた処置に対して感受性があるかどうかを判定するために、NCTC8325−4の生残菌細胞(またはSCV)単離物であるhemB突然変異体を使用した(Von Eiffら,(1997)J Bacteriol 179:4706−4712)。この生残菌細胞バリアントは、エリスロマイシンならびにアミノグリコシドであるゲンタマイシン及びカナマイシンに対する変化する耐性を示す。増殖アッセイを、実質的に上述通りに、細菌をTSB中で増殖させて実施した。ディスクアッセイも、TSBアガー上に細菌を播種することによって実施した。一定量の試験化合物を植え込んだディスクを、アガーの上部に置いた。これらのプレートを37℃で一晩インキュベートし、細菌阻害のいかなる区域も観察した。
(多剤耐性臨床単離物の感受性)
多剤耐性細菌株に対する試験化合物の活性を、ディスク拡散アッセイにより評価した。この方法は、微生物の抗菌感受性について評価するための標準化された方法である(EUCAST,Version 5,January 2015から適合)。簡潔に述べると、細菌培養物をリン酸緩衝液に懸濁させ、血液アガープレート上に均一に広げた。セルロースディスクをアガープレート上に置き、ピペットで3μlの試験化合物(60μg/ディスク)を中央に移した。標準的な抗生剤ディスク(Sigma)のパネルを使用して、個々の株の抗菌耐性プロファイルをコントロールした(量は表に示すとおり)。次にプレートをサーモインキュベーターの中に入れ、37℃で一晩培養した。ディスク周囲のクリアランスゾーン(mm)を測定することにより、活性を記録した。
多剤耐性細菌株に対する試験化合物の活性を、ディスク拡散アッセイにより評価した。この方法は、微生物の抗菌感受性について評価するための標準化された方法である(EUCAST,Version 5,January 2015から適合)。簡潔に述べると、細菌培養物をリン酸緩衝液に懸濁させ、血液アガープレート上に均一に広げた。セルロースディスクをアガープレート上に置き、ピペットで3μlの試験化合物(60μg/ディスク)を中央に移した。標準的な抗生剤ディスク(Sigma)のパネルを使用して、個々の株の抗菌耐性プロファイルをコントロールした(量は表に示すとおり)。次にプレートをサーモインキュベーターの中に入れ、37℃で一晩培養した。ディスク周囲のクリアランスゾーン(mm)を測定することにより、活性を記録した。
(参考文献)
Claims (174)
- 細菌感染の予防または治療における使用のための式(II)の化合物
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物
(式中、
PXは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から選択され;
式中、
RP1及びRP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され;
RP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、
t−ブチル、
フェニル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC
から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり;
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、O、NRZ、SO2、CH2、CHF、CF2及びCHRPCからなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキルであり;
式中、RPAは、任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル;−F;−Cl;−Br;−CN;−OH;−ORPE;−CF3;−CF2H;−CORPE;−CH2OH;−CH2ORPE;−COOH;−COORPE;−CONH2;−CONHRPE;−CONRPE 2;−OCORPE;−OCONH2;−OCONHRPE;−OCONRPE 2;−NH2;−NHRPE;−NRPE 2;−SO2NH2;−SO2NHRPE 2;−SO2NRPE 2;−SO2RPE;−NHCOH;−NHCORPE;−NRPECOH及び−NRPECORPEからなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル;
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル;及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、F、OH及びOC1〜3アルキルからなる群から選択され;
−LA−は、
任意選択により1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により1つ以上のR1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され;
RAは、以下(i)〜(iv)からなる群から選択され、
(i)任意選択により1つ以上のRA1基でC置換され、任意選択により1つ以上のRNA1基でN置換された、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基、
(ii)1つ以上のRA1基で置換された、6員の芳香族基または1〜3個のN原子を含有するヘテロ芳香族基、
(iii)RAが(A3)基または(X3a)〜(X3b)基から選択されないことを条件とする、8〜10員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
(式中、Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり、Xは独立してNH、S及びOから選択される)、
ならびに
(iv)(C1)〜(C6)基
(ただし、Lが単結合の場合、RAは(C3)基ではないことを条件とする);
Z3は、CH2、CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、CH2;CHRAL;CRAL 2;O;NH;NRA2;N(CO−RA2);N(CO−NHRA2);N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は、CH2;CHRAL;CRAL 2及びOからなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
Q1〜Q4のうちの1つは、O;NH;NRA2;CH2;CHRAL;CRAL 2;N−CO−RA2;N−CO−NHRA2;N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4は、NH;NRA2;CH2;CHRAL及びCRAL 2からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とし;
EAは、−O−RA2;−NH−RA2;−NRA2 2;−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2からなる群から選択され;
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、EBA、−CO−EB1−NREARE2及び−CO−EB2−EB3−NREBRE2から選択され;
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAはRE1であり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBはRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB2がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員のヘテロアリール
から選択される基を形成し;
ECは、−OH;−ORA2;−NH2;NHRA2;NRA2 2及び−NREC1−EC1−COREC2から選択され;
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、−H及び−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、−RE5及び−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDはRE1であり;
RE2、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
RE7、RE8及びRE9はそれぞれ、−H及び−RA2から独立して選択され;
Z6は、N−CO−RA2、N−CO−NHRA2、N−SO2−RA2から選択され;
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基であり、
RA1は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−CH2OH、−CH2ORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
RA2は、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(当該アルキル鎖は、任意選択により、O及びSから選択される1個以上の原子により中断されている);
OC1〜6アルキル;
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル;
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
Nが2つのRA2基により置換されている場合、N及びRA2基は一緒になって、任意選択により直鎖状の非置換C1〜6アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換された、Nを含有するC5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
RNA1は、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
R1A1は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA3は、H及び非分枝状の非置換C1〜3アルキルから選択され;
RA4は、直鎖状または分枝状の非置換C1〜4アルキルから選択され;
RALは、
−F、−CN、
−OH、−ORA2、
−CF3、−CF2H、
−CORA2、
−COOH、−COORA2、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2 2、
−OCORA2、−OCONH2、−OCONHRA2、−OCONRA2 2、
−NH2、−NHRA2、−NRA2 2、
−SO2NH2、−SO2NHRA2 2、−SO2NRA2 2、
−SO2RA2、
−NHCOH、−NHCORA2、−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から選択され;
式中、RARは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−OR1A1、
−CF3、−CF2H、
−COR1A1、
−CH2OH、−CH2OR1A1、−CHR1A1OH、CHR1A1OR1A1、
−COOH、−COOR1A1、−CONH2、−CONHR1A1、−CONR1A1 2、
−OCOR1A1、−OCONH2、−OCONHR1A1、−OCONR1A1 2、
−NH2、−NHR1A1、−NR1A1 2、
−SO2NH2、−SO2NHR1A1 2、−SO2NR1A1 2、
−SO2R1A1、
−NHCOH、−NHCOR1A1、−NR1A1COH及び−NR1A1COR1A1
からなる群から選択され;
RATは、
−F、−CN、
−OH、−OC1〜3アルキル、
−CF3、−CF2H、
−COC1〜3アルキル、
−COOH、−COOC1〜3アルキル、−CONH2、−CONHC1〜3アルキル、−CON(C1〜3アルキル)2、
−OCOC1〜3アルキル、−OCONH2、−OCONHC1〜3アルキル、−OCON(C1〜3アルキル)2、
−NH2、−NHC1〜3アルキル、−N(C1〜3アルキル)2、
−SO2NH2、−SO2NH(C1〜3アルキル)2、−SO2N(C1〜3アルキル)2、
−SO2(C1〜3アルキル)、
−NHCOH、−NHCO(C1〜3アルキル)、−N(C1〜3アルキル)COH及び−N(C1〜3アルキル)CO(C1〜3アルキル)
からなる群から選択される)。 - PXはP1であり、RP3はメチルである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- PXはP1であり、RP3はエチルである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- PXはP1であり、RP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- PXは、
である、請求項4に記載の使用のための化合物。 - PXはP1であり、RP3は、−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H及び−CH2CH2ORPB(式中、RPBは直鎖状または分枝状のC1〜6アルキルである)からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物。
- PXは、
から選択される、請求項6に記載の使用のための化合物。 - PXはP1であり、RP3は−CH2Qである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- PXは、
から選択される、請求項8に記載の使用のための化合物。 - PXはP2であり、RP4はメチルである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- PXはP2であり、RP4はエチルである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- P2内の環は非置換である、請求項10または請求項11のいずれかに記載の使用のための化合物。
- PXは、
から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物。 - PXはP3であり、−LB−はメチレンである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- PXはP3であり、−LB−はエチレンである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- R1はNである、請求項14または請求項15のいずれかに記載の使用のための化合物。
- R1はCHである、請求項14または請求項15のいずれかに記載の使用のための化合物。
- R1はCRPC(式中、RPCは非置換C1〜6アルキルである)である、請求項14または請求項15のいずれかに記載の使用のための化合物。
- PXはP3であり、−LB−は存在しない、請求項1に記載の使用のための化合物。
- R1は、O、NRZ及びSO2(式中、RZは、H及びC1〜3アルキルから選択される)からなる群から選択される、請求項19に記載の使用のための化合物。
- R1は、CH2、CHF、CF2及びCHRPC(式中、RPCは非置換C1〜3アルキルである)からなる群から選択される、請求項19に記載の使用のための化合物。
- PXは、
から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物。 - LAは、1つまたは2つのR1A1基で置換されたメチレンである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R1A1はメチルである、請求項23に記載の使用のための化合物。
- LAはメチレンである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- LAは、1つ以上のR1A1基で置換されたエチレンである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R1A1はメチルである、請求項26に記載の使用のための化合物。
- LAはエチレンである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- LAは単結合である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RAは、N、O及びSから選択され、そのうちの少なくとも1個はNである4個までのヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記4個までのヘテロ原子はN及びOから選択され、そのうちの少なくとも1個はNである、請求項30に記載の使用のための化合物。
- 前記5員のヘテロ芳香族基は、環の炭素にて硫黄に結びついている、請求項30に記載の使用のための化合物。
- 前記5員のヘテロ芳香族基は、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含有する、請求項30〜32のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RAは非置換テトラゾリルである、請求項33に記載の使用のための化合物。
- RAは、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、任意選択により、直鎖状のC1〜3アルキルから選択される1つ以上の基でN置換され、任意選択により、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル(任意選択により、1つ以上のRAL基で置換されている)から選択される1つ以上の基でC置換された、5員のヘテロ芳香族基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記任意選択によるN置換基はメチル及びエチルから選択され、かつ前記任意選択によるC置換基は直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルである、請求項35に記載の使用のための化合物。
- 前記任意選択によるN置換基はメチルであり、かつ前記任意選択によるC置換基はメチルである、請求項36に記載の使用のための化合物。
- RAは、
から選択される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−CN;−OH;−ORA2;−CF3;−CF2H;−CORA2;−CH2OH;−CH2ORA2;−COOH;−COORA2;−CONH2;−CONHRA2;−CONRA2 2;−OCORA2;−OCONH2;−OCONHRA2;−OCONRA2 2;−NH2;−NHRA2;−NRA2 2;−SO2NH2;−SO2NHRA2 2;−SO2NRA2 2;−SO2RA2;−NHCOH;−NHCORA2;−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される1つ以上の基で置換された6員の芳香族炭素環式基から選択される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−CN;−OH;−OC1〜3アルキル;−CF3;−CF2H;−COC1〜3アルキル;−COOH;−COORA2;−CONH2;−CONHRA2;−CONRA2 2;−OCORA2;−OCONH2;−OCONHRA2;−OCONRA2 2;−SO2NH2;−SO2NHRA2 2;−SO2NRA2 2;及び−SO2RA2
から選択される、請求項39に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−CN;−OH;−OC1〜3アルキル;−CF3;−COOH;−CONH2;−CONHRA2;−CONRA2 2;−OCORA2;−SO2NH2;−SO2NHRA2 2;−SO2NRA2 2;及び−SO2RA2
から選択される、請求項40に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−CN;−OH;−OC1〜3アルキル;−CF3;−COOH;−CONH2;−CONHRA2;−CONRA2 2;−OCORA2;及び−SO2C1〜3アルキル
から選択される、請求項41に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−CN;−OH;−OMe;−CF3;−COOH;−CONH2;−OCOMe;及び−SO2Me
から選択される、請求項42に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−OH;−OMe;−CF3及び−COOH
から選択される、請求項43に記載の使用のための化合物。 - RAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のC2〜6アルキル;−F;−CN;−OH;−ORA2;−CF3;−CF2H;−CORA2;−CH2OH;−CH2ORA2;−COOH;−COORA2;−CONH2;−CONHRA2;−CONRA2 2;−OCORA2;−OCONH2;−OCONHRA2;−OCONRA2 2;−NHRA2;−NRA2 2;−SO2NH2;−SO2NHRA2 2;−SO2NRA2 2;−SO2RA2;−NHCOH;−NHCORA2;−NRA2COH及び−NRA2CORA2;
から選択される1つ以上の基でオルト及び/もしくはメタ置換された、
かつ/または、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のC1〜6アルキル;−F;−CN;−OH;−ORA2;−CF3;−CF2H;−CORA2;−CH2OH;−CH2ORA2;−COORA2;−CONH2;−CONHRA2;−CONRA2 2;−OCORA2;−OCONH2;−OCONHRA2;−OCONRA2 2;−NH2;−NHRA2;−NRA2 2;−SO2NH2;−SO2NHRA2 2;−SO2NRA2 2;−SO2RA2;−NHCOH;−NHCORA2;−NRA2COH及び−NRA2CORA2
から選択される基でパラ置換された、
6員の芳香族炭素環式基から選択される、請求項39に記載の使用のための化合物。 - RAは以下から選択される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RAは、1つ以上のRA1基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記6員のヘテロアリール基は1個の窒素原子を含有する、請求項47に記載の使用のための化合物。
- RAは、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−Cl;−Br;−CN;−OH;−ORA2;−CF3;−CF2H;−CORA2;−CH2OH;−CH2ORA2;−COOH;−COORA2;−CONH2;−CONHRA2;−CONRA2 2;−OCORA2;−OCONH2;−OCONHRA2;−OCONRA2 2;−NH2;−NHRA2;−NRA2 2;−NHCOH;−NHCORA2;−NRA2COH及び−NRA2CORA2
からなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換された、1個または2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基から選択される、請求項47に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−Cl;−Br;−CN;−OH;−O(C1〜3アルキル);−CF3;−CF2H;−CO(C1〜3アルキル);−CH2OH;−CH2O(C1〜3アルキル);−COOH;−COO(C1〜3アルキル);−CONH2;−CONH(C1〜3アルキル);−CON(C1〜3アルキル)2;−OCO(C1〜3アルキル);−OCONH2;−OCONH(C1〜3アルキル);−OCON(C1〜3アルキル)2;−NH2,−NH(C1〜3アルキル);−N(C1〜3アルキル)2;−NHCOH,−NHCO(C1〜3アルキル);−N(C1〜3アルキル)COH及び−N(C1〜3アルキル)CO(C1〜3アルキル)
からなる群から独立して選択される、請求項49に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、
直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル;−F;−Cl;−OH;−O(C1〜3アルキル);−CF3;−CO(C1〜3アルキル);−CH2OH;−CH2O(C1〜3アルキル);−COOH;−COO(C1〜3アルキル);−CONH2;−CONH(C1〜3アルキル);−CON(C1〜3アルキル)2;−NH2;−NH(C1〜3アルキル);−N(C1〜3アルキル)2;−NHCOH;−NHCO(C1〜3アルキル)及び−N(C1〜3アルキル)COH
からなる群から独立して選択される、請求項50に記載の使用のための化合物。 - 前記置換基は、−CONH2及び−CF3からなる群から独立して選択される、請求項51に記載の使用のための化合物。
- RAは以下から選択される、請求項52に記載の使用のための化合物。
- RAは、N、O及びSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する8〜10員のヘテロビシクリル基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記ヘテロビシクリル基はヘテロ芳香族基である、請求項54に記載の使用のための化合物。
- RAは(C1)基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物
(C1)
(式中、
Z3は、CH2、CHF及びCF2からなる群から選択され;
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、CH2;CHRAL;CRAL 2;O;NH;NRA2;N(CO−RA2);N(CO−NHRA2);N(SO2−RA2)及びN(CO2−RA4)からなる群から選択され;
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は、CH2;CHRAL;CRAL 2及びOからなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに1,2または1,3の関係にない可能性があり、Z1またはZ5がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とする)。 - Z3は、CH2;CHF及びCF2からなる群から独立して選択され、
Z1、Z2、Z4及びZ5のうちの1つは、CH2;CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され、
残りのZ1、Z2、Z4及びZ5は、CH2から独立して選択される、
請求項56に記載の使用のための化合物。 - Z1、Z2、Z4及びZ5は全てCH2である、請求項57に記載の使用のための化合物。
- RAは
である、請求項58に記載の使用のための化合物。 - RAはいくつかの実施形態において、RAは(C2)基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物
(式中、
Q1〜Q4のうちの1つは、O;NH;NRA2;CH2;CHRAL;CRAL 2;N−CO−RA2;N−CO−NHRA2;N−SO2−RA2及びN−CO2−RA4からなる群から選択され;
残りのQ1〜Q4は、CH2;CHRAL及びCRAL 2からなる群から独立して選択され;
ただし、環が0個または1個の酸素原子を含有し、環が0個または1個の窒素原子を含有し、Q1またはQ4がNである場合、Lが単結合ではない可能性があることを条件とする)。 - Q1〜Q4のうちの1つは、O;NH;NRA2;CH2;CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され、残りのQ1〜Q4は、CH2;CHRAL及びCRAL 2からなる群から独立して選択される、請求項60に記載の使用のための化合物。
- Q1〜Q4のうちの1つは、CH2;CHRAL及びCRAL 2からなる群から選択され、残りのQ1〜Q4はCH2である、請求項61に記載の使用のための化合物。
- RAは(C3)基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物
(式中、
EAは、−O−RA2;−NH−RA2;−NRA2 2;−NREA1−EA1−COREA2及び−NREA1−EA2−EA3−COREA2からなる群から選択され;
式中、EA1、EA2及びEA3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREA1−及び−COREA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EA1がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
EA2がProの場合、REA1は存在しないか、さもなければREA1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EA2及びEA3が存在し、EA3がProでない場合、EA2とEA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
REA2は、−ORE7、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE7は、−H及び−RA2から選択され;
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択される)。 - EAは、−O−RA2;−NH−RA2;−NRA2 2;及び−NREA1−EA1−COREA2からなる群から選択される、請求項63に記載の使用のための化合物。
- EAは、−NREA1−EA1−COREA2から選択される、請求項64に記載の使用のための化合物。
- EAは、−O−RA2;−NH−RA2及び−NRA2 2からなる群から選択される、請求項63に記載の使用のための化合物。
- REA2は、−ORE7から選択される、請求項63に記載の使用のための化合物。
- REA2は、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択される、請求項63に記載の使用のための化合物。
- いくつかの実施形態において、REA2は、−NH2から選択される、請求項68に記載の使用のための化合物。
- LAはメチレンであり、EAは、−O−RA2;−NH−RA2及び−NRA2 2からなる群から選択される、請求項63に記載の使用のための化合物。
- EAは、−NH−RA2及び−NRA2 2からなる群から選択される、請求項70に記載の使用のための化合物。
- EAは、−O(C1〜3アルキル);−NH−(C1〜3アルキル)及び−N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される、請求項70に記載の使用のための化合物。
- EAは、−NH−(C1〜3アルキル)及び−N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される、請求項72に記載の使用のための化合物。
- EAは、−NH−CH3及び−N(CH3)2からなる群から選択される、請求項73に記載の使用のための化合物。
- RAは
である、請求項74に記載の使用のための化合物。 - RAは(C4)基から選択される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物
(式中、
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
EBは、EBA、−CO−EB1−NREARE2及び−CO−EB2−EB3−NREBRE2から選択され;
式中、EB1、EB2及びEB3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから独立して選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−CO−、−NREARE2及び−NREBRE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EB1がProの場合、REAは存在しないか、さもなければREAはRE1であり;
EB3がProの場合、REBは存在しないか、さもなければREBはRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;EB2及びEB3が存在し、EB2がProでない場合、EB2とEB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりRE1で置換されてもよく;
RE2は、−H及び−COCH3から選択され;
EBがEBAである場合、RE1及びEBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のRA1基で置換された、5員または6員の飽和ヘテロアリール
から選択される基を形成する)。 - EBはEBAである、請求項76に記載の使用のための化合物。
- EBは、−CO−EB1−NREARE2及び−CO−EB2−EB3−NREBRE2から選択される、請求項76に記載の使用のための化合物。
- EBは−CO−EB1−NREARE2である、請求項78に記載の使用のための化合物。
- RE2はHである、請求項78または請求項79のいずれかに記載の使用のための化合物。
- RE2は−COCH3である、請求項78または請求項79のいずれかに記載の使用のための化合物。
- RE1は−Hである、請求項76に記載の使用のための化合物。
- RE1はメチルである、請求項76に記載の使用のための化合物。
- RAは(C5)基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物
(式中、
RE1は、H及び直鎖状または分枝状のC1〜3アルキルから選択され;
ECは、−OH;−ORA2;−NH2;NHRA2;NRA2 2及び−NREC1−EC1−COREC2から選択され;
式中、EC1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREC1−及び−COREC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
EC1がProの場合、REC1は存在しないか、さもなければREC1はRE1であり;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
REC2は、−ORE9、−NH2、−NHRA2及び−NRA2RE1から選択され;
RE3及びRE4は、−H及び−CH3から独立して選択され;
RE1がHであり、ECが−OC1〜3アルキル、−NH2または−NHC1〜3アルキルである場合、EDは、
−H、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択されるか、
さもなければ、EDは、
−RE5、及び
−CO−ED1−NREDRE6から選択され;
式中、ED1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるD−またはL−アミノ酸残基であり、−NREDRE6−及び−CO−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し;
アミノ酸残基Asp及びGluは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく;
アミド結合を形成しないAsp及びGluの酸官能性は、−CONH2、−CONHRA2、−CONRA2RE1及び−COORA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく;Ser、Thr及びTyrのヒドロキシル側鎖基は、−O(C1〜3アルキル)及び−OCOCH3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく;
式中、RE5及びRE6は、−H及び−COCH3から独立して選択され;
ED1がProの場合、REDは存在しないか、さもなければREDは−Hであり;
ただし、RAはL−システインでないことを条件とする)。 - ECは、−OH;−ORA2;−NH2;NHRA2;NRA2 2及び−NREC1−EC1−COREC2から選択され、
EDは、−H及び−CO−ED1−NREDRE6から選択される、請求項84に記載の使用のための化合物。 - ECは、−NH2;−NHRA2;NRA2 2及び−NREC1−EC1−COREC2から選択され、EDは、−H及び−CO−ED1−NREDRE6から選択される、請求項85に記載の使用のための化合物。
- ECは、−NH2;−NHRA2;NRA2 2及び−NREC1−EC1−COREC2から選択され、EDは、−CO−ED1−NREDRE6である、請求項86に記載の使用のための化合物。
- ECは、−NREC1−EC1−COREC2である、請求項87に記載の使用のための化合物。
- RE3及びRE4は同じである、請求項84〜88のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RE3及びRE4はいずれも−Hである、請求項84〜88のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RE3及びRE4はいずれもメチルである、請求項84〜88のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RE1は−Hである、請求項84〜91のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RAは
である、請求項84に記載の使用のための化合物。 - RAは(C6)基である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための化合物
(式中、
Z6は、N−CO−RA2及びN−CO−NHRA2から選択され、
RZ6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基である)。 - 細菌感染の予防または治療のための、式(I)による化合物
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物
(式中、
PYは、(P1)、(P2)及び(P3)からなる群から独立して選択され;
式中、
−LC−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
RP1及びRP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され;
−LC−が存在しない場合、RP3は、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
−LC−がメチレンまたはエチレンである場合、RP3は、
メチル及びエチル、
NRZ、O及びSから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した4員または5員のヘテロシクロアルキル基、
−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H、−CH2CH2ORPB、
−CH2Qならびに−(CH2)2Q
からなる群から選択され;
式中、Qは、任意選択により1つ以上のRPA基で置換されたC5〜6ヘテロアリール基であり;
RP4は、メチル及びエチルから選択され;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
RMは、以下から独立して選択される、環上の1つ以上の任意選択の置換基であり、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はRPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−OH、−OC1〜3アルキル及びRPC;
−LB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず;
−LB−が存在する場合、RP4は存在せず、R1はN、CH及びCRPCから選択され;
−LB−が存在しない場合、R1は、
O、
NRZ、
SO2、
CH2、CHF、CF2及びCHRPC
からなる群から選択され;
式中、RZは、
−H、−C1〜3アルキル、−COC1〜3アルキル及び−SO2C1〜3アルキル
からなる群から選択され;
R5及びR8はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
R6及びR7はそれぞれ、−H及び−RPCから独立して選択され;
式中、RPCは、
任意選択により1つ以上のRPD基で置換されたC1〜3アルキル
からなる群から選択され;
式中、RPAは、
任意選択により1つ以上のRAL基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
−F、−Cl、−Br、−CN、
−OH、−ORPE、
−CF3、−CF2H、
−CORPE、
−CH2OH、−CH2ORPE、
−COOH、−COORPE、−CONH2、−CONHRPE、−CONRPE 2、
−OCORPE、−OCONH2、−OCONHRPE、−OCONRPE 2、
−NH2、−NHRPE、−NRPE 2、
−SO2NH2、−SO2NHRPE 2、−SO2NRPE 2、
−SO2RPE、
−NHCOH、−NHCORPE、−NRPECOH及び−NRPECORPE
からなる群から選択され;
RPBは、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル、
任意選択により1つ以上のRAT基で置換された、C3〜6シクロアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキル、C5〜6シクロアルケニルまたはC5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により1つ以上のRAR基で置換されたC5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され;
RPEは、任意選択により1つ以上のRPD基で置換された、直鎖状または分枝状のC1〜4アルキルから選択され;
RPDは、
F、
OH及びOC1〜3アルキル
からなる群から選択され、;
RBは、(A1)〜(A5)からなる群から独立して選択され、
式中、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY9の各々は独立して、CHまたはNから選択され、Y1、Y2、Y3、Y4及びY9のうちの少なくとも3つは独立して、CHであり;
Vは、O、CH−ORO1、N−CO−RC8、N−CO−NHRC8、N−SO2−RC8、N−CO2−RC2及びN−RN2から独立して選択され;
Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはCH及びNから選択され、その他はCHであり;
Xは、NH、SまたはOから独立して選択され;
RC1は、O−RO2またはNHRN1から選択され;
RO1は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RO2は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RN1は、H及びC1〜3非分枝状アルキルから選択され;
RN2は、C1〜3非分枝状アルキルであり;
RC2及びRC8はそれぞれ、C1〜3非分枝状アルキル及びC3〜4分枝状アルキルから独立して選択され;
RC3は、C1〜3非分枝状アルキル及びC2H4CO2Hから選択され;
RC4は、HまたはMeのいずれかであり;
RC5は、HまたはMeのいずれかであり;
RC6は、1つまたは2つの任意選択によるメチル置換基を表し;
RC7は、−H及び−COCH3から選択され;
nは、2〜8から選択される整数である)。 - PYはP1であり、RP3はメチルである、請求項95に記載の使用のための化合物。
- PYはP1であり、RP3はエチルである、請求項95に記載の使用のための化合物。
- PYはP1であり、RP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項95に記載の使用のための化合物。
- PYは、
である、請求項98に記載の使用のための化合物。 - PYはP1であり、RP3は、−CF3、−CH2CF3、−CH2CF2H及び−CH2CH2ORPB(式中、RPBは直鎖状または分枝状のC1〜6アルキルである)からなる群から選択される、請求項95に記載の使用のための化合物。
- PYは、
から選択される、請求項100に記載の使用のための化合物。 - PYはP1であり、RP3は−CH2Qである、請求項95に記載の使用のための化合物。
- PYは、
から選択される、請求項102に記載の使用のための化合物。 - PYはP2であり、RP4はメチルである、請求項95に記載の使用のための化合物。
- PYはP2であり、RP4はエチルである、請求項104に記載の使用のための化合物。
- P2内の環は非置換である、請求項104または請求項105のいずれかに記載の使用のための化合物。
- PYは、
から選択される、請求項104に記載の使用のための化合物。 - PYはP3であり、−LB−はメチレンである、請求項95に記載の使用のための化合物。
- PYはP3であり、−LB−はエチレンである、請求項95に記載の使用のための化合物。
- R1はNである、請求項108または請求項109のいずれかに記載の使用のための化合物。
- R1はCHである、請求項108または請求項109のいずれかに記載の使用のための化合物。
- R1はCRPC(式中、RPCは非置換C1〜3アルキルである)である、請求項108または請求項109のいずれかに記載の使用のための化合物。
- PYはP3であり、−LB−は存在しない、請求項95に記載の使用のための化合物。
- R1は、O、NRZ及びSO2(式中、RZは、H及びC1〜3アルキルから選択される)からなる群から選択される、請求項113に記載の使用のための化合物。
- R1は、CH2、CHF、CF2及びCHRPC(式中、RPCは非置換C1〜3アルキルである)からなる群から選択される、請求項113に記載の使用のための化合物。
- PYは、
から選択される、請求項95に記載の使用のための化合物。 - RBはA1である、請求項95〜116のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- Y1、Y2、Y3、Y4及びY9のうちの1つはNである、請求項117に記載の使用のための化合物。
- Y1、Y2、Y3、Y4及びY9のうちの2つはNである、請求項117に記載の使用のための化合物。
- RBはフェニルである、請求項117に記載の使用のための化合物。
- RBはA2である、請求項95〜116のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- VはOである、請求項121に記載の使用のための化合物。
- VはCH−ORO1である、請求項121に記載の使用のための化合物。
- RO1はHである、請求項123に記載の使用のための化合物。
- VはN−CO2−RC2である、請求項121に記載の使用のための化合物。
- RC2はtert−ブチルである、請求項125に記載の使用のための化合物。
- VはN−RN2である、請求項121に記載の使用のための化合物。
- RN2はメチルである、請求項127に記載の使用のための化合物。
- 任意選択によるメチル置換基は存在しない、請求項121〜128のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RC6によって表される単一のメチル置換基は存在する、請求項121〜128のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RC6によって表される2つのメチル置換基は存在する、請求項121〜128のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RBはA3である、請求項95〜116のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- XはOであり、Y5、Y6、Y7及びY8のうちの1つはNである、請求項132に記載の使用のための化合物。
- XはNHであり、Y5、Y6、Y7及びY8はCHである、請求項132に記載の使用のための化合物。
- RBはA4である、請求項95〜116のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RC7はCOMeである、請求項135に記載の使用のための化合物。
- RC1はO−RO2(式中、RO2はメチルである)である、請求項135または請求項136のいずれかに記載の使用のための化合物。
- RC1はNHRN1であり、RN1はHである、請求項135または請求項136のいずれかに記載の使用のための化合物。
- RC4及びRC5はいずれもHである、請求項135〜138のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RC4はHであり、RC5はMeである、請求項135〜138のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RC4及びRC5はいずれもMeである、請求項135〜138のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- RBはA5である、請求項95〜116のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- LCは存在しない、請求項95〜142のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- LCはメチレンである、請求項95〜142のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- LCはエチレンである、請求項95〜142のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 予防及び/または治療される前記細菌感染は、1つ以上のグラム陽性菌による感染である、請求項1〜145のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 予防及び/または治療される前記細菌感染は、1つ以上のグラム陰性菌細菌による感染である、請求項1〜145のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- バイオフィルムを有効量の請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法。
- バイオフィルムを有効量の請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法。
- バイオフィルムを有効量の請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法。
- バイオフィルムを有効量の請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法。
- 前記バイオフィルムは、成立したバイオフィルムである。請求項147〜151のいずれか一項に記載の方法。
- バイオフィルムを有効量の請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムの形成の阻害方法。
- 請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、前記表面または界面に含浸され、またはさもなければ前記表面または界面と接触する、請求項153に記載の方法。
- 前記表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置、インプラント、人工器官である、請求項154に記載の方法。
- バイオフィルムを有効量の請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、既存の前記バイオフィルムの除去方法もしくは排除方法、前記バイオフィルム形成の阻害方法、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、前記バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法。
- 微生物の生残菌細胞を有効量の請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法。
- 既存のバイオフィルムを除去もしくは排除し、バイオフィルム形成を阻害し、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルムからの微生物の分散を促進し、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物を増感させ、バイオフィルム内の微生物を殺滅し、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害を治療もしくは予防し、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害し、微生物の生残菌細胞を殺滅し、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための、請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 既存のバイオフィルムの除去方法もしくは排除方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための、請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記バイオフィルムは細菌を含み、または前記微生物の生残菌細胞は細菌である、請求項146〜157のいずれか一項に記載の方法、請求項158に記載の使用、または請求項159に記載の化合物。
- 前記細菌はグラム陽性菌である、請求項146〜157のいずれか一項に記載の方法、請求項158に記載の使用、または請求項159に記載の化合物。
- 前記細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)属である、請求項146〜157のいずれか一項に記載の方法、請求項158に記載の使用、または請求項159に記載の化合物。
- 前記細菌は多剤耐性菌である、請求項146〜157のいずれか一項に記載の方法、請求項158に記載の使用、または請求項159に記載の化合物。
- 前記細菌は小コロニーバリアントである、請求項146〜157のいずれか一項に記載の方法、請求項158に記載の使用、または請求項159に記載の化合物。
- 少なくとも1つの追加の抗菌薬をさらに投与することを含む、請求項146〜157のいずれか一項に記載の方法、請求項158に記載の使用、または請求項159に記載の化合物。
- 請求項1〜145のいずれか一項に記載の化合物を被覆または含浸した医用装置。
- 式(II)の化合物
(式中、PX、LA及びRAは、請求項1〜94のいずれか一項で定義のとおりであり、
ただし、PXはPMe3であり、LAは単結合であり、RAは以下の群から選択されないことを条件とする)。
- 式(I)の化合物
(式中、PY、LB及びRBは、請求項95〜145のいずれか一項で定義のとおりである)。 - 請求項167または請求項168のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 医薬的に許容される希釈剤または賦形剤も含む、請求項169に記載の医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項166または請求項167に記載の化合物。
- 式IIの化合物
を合成する方法であって、一般式III、IV、V、VIまたはIXの化合物
を、一般式VIIのクロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体
と反応させることを含む、前記方法
(式中、PX、LA及びRAは、請求項1〜94のいずれか一項で定義のとおりである)。 - PXはPMe3であり、LAは単結合であり、RAは以下の群から選択されないことを条件とする、請求項172に記載の方法。
- 式Iの化合物
を合成する方法であって、一般式III’、IV’、V’、VI’またはIX’の化合物
を、一般式VII’のクロロ(トリアルキルホスフィン)金(I)錯体
と反応させることを含む、前記方法
(式中、PY、LC及びRBは、請求項95〜145のいずれか一項で定義のとおりである)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1521238.4 | 2015-12-02 | ||
GBGB1521238.4A GB201521238D0 (en) | 2015-12-02 | 2015-12-02 | Anti-bacterial compounds |
PCT/EP2016/079679 WO2017093543A2 (en) | 2015-12-02 | 2016-12-02 | Anti-bacterial compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019502667A true JP2019502667A (ja) | 2019-01-31 |
Family
ID=55177567
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018528279A Pending JP2019502667A (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-02 | 抗菌化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180360856A1 (ja) |
EP (1) | EP3383880A2 (ja) |
JP (1) | JP2019502667A (ja) |
GB (1) | GB201521238D0 (ja) |
WO (1) | WO2017093543A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101801521B (zh) | 2007-05-14 | 2015-06-17 | 纽约州立大学研究基金会 | 生物膜中细菌细胞内的生理学分散响应诱导 |
CN110974838B (zh) * | 2019-12-02 | 2021-04-13 | 南方科技大学 | 金化合物在制备抗菌剂中的应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106573944A (zh) * | 2014-05-28 | 2017-04-19 | 奥斯弗伦里克斯有限公司 | 作为抗菌剂的金(i)‑膦化合物 |
EA201692190A1 (ru) * | 2014-05-28 | 2017-03-31 | Осферикс Лимитед | Соединения фосфина золота (i) в качестве антибактериальных агентов |
-
2015
- 2015-12-02 GB GBGB1521238.4A patent/GB201521238D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-12-02 EP EP16809330.0A patent/EP3383880A2/en not_active Withdrawn
- 2016-12-02 JP JP2018528279A patent/JP2019502667A/ja active Pending
- 2016-12-02 WO PCT/EP2016/079679 patent/WO2017093543A2/en active Application Filing
- 2016-12-02 US US15/781,094 patent/US20180360856A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB201521238D0 (en) | 2016-01-13 |
WO2017093543A2 (en) | 2017-06-08 |
US20180360856A1 (en) | 2018-12-20 |
WO2017093543A3 (en) | 2017-07-20 |
EP3383880A2 (en) | 2018-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017529357A (ja) | 抗菌薬としての金(i)−ホスフィン化合物 | |
JP2017519817A (ja) | 抗菌薬としての金(i)−ホスフィン化合物 | |
US8324264B1 (en) | Inhibitors of bacterial biofilms and related methods | |
JP2007502861A (ja) | 抗菌方法及び組成物 | |
KR20140029372A (ko) | 항생제 그리고 분산제 또는 항-부착제를 포함하는 조성물 | |
CN112512515A (zh) | 用于抑制炎症的化合物 | |
JP2019506365A (ja) | アミノ金ホスフィン錯体に基づいた抗菌化合物 | |
US11434241B2 (en) | Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infections | |
JP2018048191A (ja) | 細菌感染症を治療するための方法および組成物 | |
JP2019502667A (ja) | 抗菌化合物 | |
WO2017093544A1 (en) | Alkynyl phosphine gold complexes for treating bacterial infections | |
US20210290625A1 (en) | Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of gram-negative bacterial infection, contamination and fouling | |
WO2018220171A1 (en) | Gold compounds and their use in therapy | |
US11617741B1 (en) | Method for inhibiting growth of bacteria | |
AU2003290779A1 (en) | Peptide deformylase activated prodrugs | |
CN104981238A (zh) | 抗细菌化合物 | |
WO2024136758A1 (en) | Thiopeptide compounds | |
EP2712863A1 (en) | Novel inhibitors of bacterial biofilms and related methods |