JP2018118991A - インフルエンザの中和のための薬剤 - Google Patents

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Sasisekharan Viswanathan
サシセカラン ビスワナサン
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サンダララジャン ベンカタラマナン
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サシセカラン ラム
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Abstract

【課題】複数のインフルエンザ株に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体など）を提供すること。
【解決手段】
具体的には、本発明は、インフルエンザ血球凝集素（ＨＡ）に結合する結合剤を提供する。特に、本発明は、インフルエンザＨＡに結合するある特定の抗体を提供する。いくつかの実施形態では、このような抗体は、グループ１ウイルス、グループ２ウイルスまたはいくつかの実施形態ではその両方由来の特定のＨＡエピトープおよび／またはＨＡに結合することを特徴とする。
【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年５月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／６４５，４５３
号における米国特許法§１１９（ｅ）の下で利益を請求し、その内容は、全体が参照によ
って本開示に援用される。
（政府支援）
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金Ｒ３７ ＧＭ０５０７３によ
る国庫補助によってなされた。政府は本発明における特定の権利を有する。
（配列表）
本明細書は、（２０１３年３月１４日に「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ
」という名称の．ｔｘｔファイルとして電子的に提出した）配列表を参照する。この．ｔ
ｘｔファイルは２０１３年３月１１日に作成したものであり、サイズが３９．３ｋｂであ
る。この配列表の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の背景）
インフルエンザウイルスは、年間３００，０００を超える死亡の原因である世界的な健
康の脅威である。このウイルスは、加速的な抗原連続変異、ドメイン再集合、遺伝子組換
え、およびその表面糖タンパク質のグリコシル化ベースのマスキングの組み合わせを行う
ことによって免疫認識から逃れる。このウイルスのこの急速な突然変異能は、現在のＨ１
Ｎ１「ブタインフルエンザ」パンデミックによる脅威の増大、ならびに高病原性トリＨ５
Ｎ１「トリインフルエンザ」インフルエンザ株による最近の感染症についての憂慮すべき
世界的急増という状況で特に深刻になっている（Ｋｈａｎｎａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，．３３（４）：４７５，２００８，Ｓｏｕｎｄａｒａｒａｊ
ａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２７：５１０，２００９）。さら
に、前世紀における２つの主要なインフルエンザパンデミックは、ヒト感染を可能にする
ようにその遺伝的性質を変化させたトリインフルエンザウイルスから生じた。
有効な抗インフルエンザ予防薬および治療薬を開発する必要がある。さらに、これらの
インフルエンザウイルスの進化の高度な予測不可能性を考慮すると、株間で有効な（例え
ば、「ユニバーサル」または「広域スペクトル」）抗インフルエンザ予防薬および治療薬
を開発する必要が特にある。このような有効な抗インフルエンザ剤、特にこのようなユニ
バーサルまたは広域スペクトル抗インフルエンザ剤は、流通している特定の「季節性」ウ
イルス株を標的とするように設計されたワクチンを代替または増強し得る（Ｅｋｉｅｒｔ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２４（５９２４）：２４６，２００９およびＳｕｉら、Ｎａｔ
Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１６（３）：２６５，２００９）。あるいはまたは加
えて、現在の抗ウイルス治療を代替または増強し得る有効な抗インフルエンザ予防薬また
は治療剤を開発する必要がある。このような薬剤の重要性は、現在の抗ウイルス剤タミフ
ル／リレンザ（ＮＡ阻害剤）およびアマンタジン／リマンタジン（ＭＰ−２阻害剤）に対
する新たな薬物耐性によって強調される（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４５３：１
２５８，Ｓｔｏｕｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，４５１：５９６，２００８，Ｐｉｅｌａｋ
ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０６：７３７９，２００９）。
例えば、２０１１年／２０１２年のインフルエンザの季節におけるＨ１Ｎ１株の９８％超
、および１００％が、それぞれ、タミフルおよびアダマンタン誘導体（アマンタジン／リ
マンタジン）に対して耐性である。
Ｋｈａｎｎａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，．３３（４）：４７５，２００８ Ｓｏｕｎｄａｒａｒａｊａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２７：５１０，２００９ Ｅｋｉｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２４（５９２４）：２４６，２００９ Ｓｕｉら、Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１６（３）：２６５，２００９ Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４５３：１２５８，Ｓｔｏｕｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，４５１：５９６，２００８ Ｐｉｅｌａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０６：７３７９，２００９
（概要）
本発明は、新たなインフルエンザ結合剤を提供する。とりわけ、本発明は、複数のイン
フルエンザ株に結合するインフルエンザ結合剤を提供する。具体的には、本発明は、イン
フルエンザ血球凝集素（ＨＡ）に結合する結合剤を提供する。特に、本発明は、インフル
エンザＨＡに結合するある特定の抗体を提供する。いくつかの実施形態では、このような
抗体は、グループ１ウイルス、グループ２ウイルスまたはいくつかの実施形態ではその両
方由来の特定のＨＡエピトープおよび／またはＨＡに結合することを特徴とする。いくつ
かの実施形態では、提供される抗体は、サブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６
、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６および
それらの組み合わせのＨＡポリペプチドからなる群より選択されるＨＡに結合する。いく
つかの実施形態では、提供される抗体は、グループ１ウイルス、グループ２ウイルスまた
はいくつかの実施形態ではその両方による感染を中和する能力を特徴とする。いくつかの
このような実施形態では、このような提供される抗体は、本明細書に記載および／または
例示される範囲内の中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。いくつかの実施形態では、この
ような提供される抗体は、下限が約０．１ｕｇ／ｍｌであり、上限が約１０ｕｇ／ｍｌで
ある中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。いくつかの実施形態では、このような提供され
る抗体は、下限が０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７
、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７
、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０ｕｇ／ｍ
ｌまたはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下限よりも高く、１．５、１．６
、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０
、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．
０ｕｇ／ｍｌまたはそれ以上からなる群より選択される中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示
す。
いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は、２０００ｎＭ未満、１５００
ｎＭ未満、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２２５ｎＭ未満、２０
０ｎＭ未満、１７５ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１２５ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５
ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＫＤ（ｎＭ）で、インフルエンザＨＡ（例えば、グループ
１および／またはグループ２サブタイプ）に対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は、下限が約０．０１×１０５Ｍ
−１ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６Ｍ−１ｓ−１であるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）で
、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．０
１×１０５、０．０２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１０
５、０．１×１０５、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１０
５、１．０×１０５、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１０
５、２．０×１０５Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下
限よりも高く、１．０×１０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、３
．０×１０５、３．５×１０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、６
．０×１０５、６．５×１０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、８
．５×１０５、９．０×１０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、１
．２×１０６、１．３×１０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、１
．７×１０６、１．８×１０６、１．９×１０６Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる群
より選択されるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は、下限が約０．０１×１０５ｓ
−１であり、上限が約１．０×１０６ｓ−１であるＫｄ（ｓ−１）で、インフルエンザＨ
Ａに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．０１×１０５、０．０
２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１０５、０．１×１０５
、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１０５、１．０×１０５
、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１０５、２．０×１０５
ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下限よりも高く、１．０×１
０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、３．０×１０５、３．５×１
０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、６．０×１０５、６．５×１
０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、８．５×１０５、９．０×１
０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、１．２×１０６、１．３×１
０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、１．７×１０６、１．８×１
０６、１．９×１０６ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択されるＫａ（ｓ−１）で
、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
本発明はまた、特定の機能的属性（例えば、ＨＡ結合、中和、サブタイプ特異性など）
を付与するある特定の提供される抗体の構造的特徴を定義する。したがって、本発明は、
このような構造的特徴を共有する結合剤を提供し、したがっていくつかの実施形態では、
これらの提供される抗体の機能的属性も提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本
発明は、本明細書の表２および／または３に記載されているアミノ酸配列を有するある特
定の提供される抗体の１つまたは複数の構造的特徴および機能的属性を共有する結合剤を
提供する。
いくつかの実施形態では、このようなある特定の提供される抗体のこのような構造的特
徴は、表２および３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜６０）と配列が少なくと
も８０％同一の１つまたは複数のＣＤＲまたは１つまたは複数のＦＲを含む。いくつかの
実施形態では、このようなある特定の提供される抗体のこのような構造的特徴は、表２お
よび３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜６０）と配列が同一の１つまたは複数
のＣＤＲおよび／または１つまたは複数のＦＲを含む。いくつかの実施形態では、このよ
うなある特定の提供される抗体のこのような構造的特徴は、表２および３に記載されてい
るもの（配列番号１〜６０）と配列が同一のＣＤＲおよびＦＲを含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＣＤＲまたはＦＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ
酸置換を含む以外はその参照配列要素とそれぞれ同一のＣＤＲおよびＦＲ配列要素であっ
て、表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較
して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、
９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個または１個の置換をＣＤＲおよびＦＲ
配列に共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このよ
うな構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ参照配列要素（配列番号１
〜６０）と比較して１８個以下の置換を共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲおよ
びＦＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１５個以下の置換を共に含有するＣ
ＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＦＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＦＲ配列要素であって、表２および３の対応するＦＲ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＦＲ配列に含有するＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＣＤＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含
む以外はその参照配列要素と同一のＣＤＲ配列要素であって、表２および３の対応するＣ
ＤＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個
、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３
個、２個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＣＤＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＶＨ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＶＨ配列要素であって、表２および３の対応するＶＨ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＶＨ配列要素を含む。いくつかの実施形態で
は、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＶＨ参照配列要素（配列番号１〜
６０）と比較して、ＶＨ−１、ＶＨ−２、ＶＨ−３、ＶＨ−４、ＶＨ−５、ＶＨ−６、Ｖ
Ｈ−７、ＶＨ−８、ＶＨ−９、ＶＨ−１０、ＶＨ−１１、ＶＨ−１２、ＶＨ−１３、ＶＨ
−１４、ＶＨ−１５、ＶＨ−１６またはそれらの断片のいずれか１つに対応する構造要素
を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＶＬ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＶＬ配列要素であって、表２および３の対応するＶＨ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＶＬ配列要素を含む。いくつかの実施形態で
は、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＶＬ参照配列要素（配列番号１〜
６０）と比較して、ＶＬ−１、ＶＬ−２、ＶＬ−３、ＶＬ−４、ＶＬ−５、ＶＬ−６、Ｖ
Ｌ−７、ＶＬ−８、ＶＬ−９、ＶＬ−１０、ＶＬ−１１またはそれらの断片のいずれか１
つに対応する構造要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、ＶＨ−１、ＶＨ−２、ＶＨ−３、
ＶＨ−４、ＶＨ−５、ＶＨ−６、ＶＨ−７、ＶＨ−８、ＶＨ−９、ＶＨ−１０、ＶＨ−１
１、ＶＨ−１２、ＶＨ−１３、ＶＨ−１４、ＶＨ−１５、ＶＨ−１６またはそれらの断片
のいずれか１つとＶＬ−１、ＶＬ−２、ＶＬ−３、ＶＬ−４、ＶＬ−５、ＶＬ−６、ＶＬ
−７、ＶＬ−８、ＶＬ−９、ＶＬ−１０、ＶＬ−１１またはそれらの断片のいずれか１つ
とが結合したものに対応する構造要素を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ−１（配列
番号１）は、ＶＬ−１（配列番号３３）と結合している。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２の参照ＶＨフレームワーク領
域配列要素（配列番号１〜１６）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超
、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを示すＶＨフレームワーク領域
配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表３の参照ＶＬフレームワーク領
域配列要素（配列番号３３〜４３）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％
超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを示すＶＬフレームワーク領
域配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、結合剤であって、提供される結合剤が、グループ
１サブタイプ、グループ２サブタイプおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され
るインフルエンザＨＡに結合する機能的属性をある特定の提供される抗体と共有するよう
に、このようなある特定の提供される抗体のこのような構造的特徴を含む結合剤を提供す
る。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、特定の提供される抗体について本明細
書に記載される範囲内のインフルエンザ中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。いくつかの
実施形態では、提供される結合剤は、グループ１サブタイプ、グループ２サブタイプまた
はその両方のインフルエンザウイルスに対してこのようなＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す
。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、本明細書に記載および／または例示さ
れる範囲内のインフルエンザ中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）の機能的属性を特徴とする。い
くつかの実施形態では、このような提供される結合剤は、下限が約０．１ｕｇ／ｍｌであ
り、上限が約１０ｕｇ／ｍｌである中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。いくつかの実施
形態では、このような提供される結合剤は、下限が０．０５、０．１、０．２、０．３、
０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、
１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、
４．０、４．５、５．０ｕｇ／ｍｌまたはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記
下限よりも高く、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、
３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、
８．５、９．０、９．５、１０．０ｕｇ／ｍｌまたはそれ以上からなる群より選択される
中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される結合剤は、２０００ｎＭ未満、１５０
０ｎＭ未満、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２２５ｎＭ未満、２
００ｎＭ未満、１７５ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１２５ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７
５ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＫＤ（ｎＭ）で、インフルエンザＨＡ（例えば、グルー
プ１および／またはグループ２サブタイプ）に対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される結合剤は、下限が約０．０１×１０５
Ｍ−１ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６Ｍ−１ｓ−１であるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）
で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．
０１×１０５、０．０２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１
０５、０．１×１０５、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１
０５、１．０×１０５、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１
０５、２．０×１０５Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記
下限よりも高く、１．０×１０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、
３．０×１０５、３．５×１０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、
６．０×１０５、６．５×１０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、
８．５×１０５、９．０×１０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、
１．２×１０６、１．３×１０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、
１．７×１０６、１．８×１０６、１．９×１０６Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる
群より選択されるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される結合剤は、下限が約０．０１×１０５
ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６ｓ−１であるＫｄ（ｓ−１）で、インフルエンザ
ＨＡに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．０１×１０５、０．
０２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１０５、０．１×１０
５、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１０５、１．０×１０
５、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１０５、２．０×１０
５ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下限よりも高く、１．０×
１０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、３．０×１０５、３．５×
１０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、６．０×１０５、６．５×
１０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、８．５×１０５、９．０×
１０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、１．２×１０６、１．３×
１０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、１．７×１０６、１．８×
１０６、１．９×１０６ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択されるＫａ（ｓ−１）
で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、本発明は、結合剤であって、提供される結合剤が、少なくと
も１つのＨＡポリペプチドに対する結合について、表２および３に列挙されている抗体（
配列番号１〜６０）の１つまたは複数と競合する機能的属性をある特定の提供される抗体
と共有するように、このようなある特定の提供される抗体のこのような構造的特徴を含む
結合剤を提供する。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、少なくとも２つの異
なるＨＡサブタイプ遺伝子型に見られるＨＡポリペプチドタンパク質を含む複数の異なる
ＨＡポリペプチドに対する結合について、表２および３に列挙されている抗体（配列番号
１〜６０）の１つまたは複数と競合するこのような構造的特徴を含む。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、サブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、
Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およ
び／またはＨ１６のＨＡポリペプチドの１つまたは複数に結合する機能的属性を特徴とす
る。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、サブタイプＨ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７
およびＨ９の少なくとも２つのＨＡポリペプチドに結合する。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ＨＡポリペプチドのＭＰＥＲ領域にお
ける１つまたは複数のエピトープに結合する機能的属性を特徴とする。いくつかの実施形
態では、提供される結合剤は、そのグリコシル化にかかわらず、ＨＡポリペプチドのＭＰ
ＥＲ領域における１つまたは複数のエピトープに結合する機能的属性を特徴とする。いく
つかの実施形態では、提供される結合剤は、ＨＡポリペプチドのＨＡ−１（ヘッド）およ
び／またはＨＡ−２（ストーク）ドメインにおける１つまたは複数のエピトープに結合す
る機能的属性を特徴とする。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ＨＡ−１／
ＨＡ−２インターフェイスの膜近位エピトープ領域（ＭＰＥＲ）内に位置する１つまたは
複数のエピトープに結合する機能的属性を特徴とする。いくつかの実施形態では、提供さ
れる結合剤は、基準α−ヘリックスおよび／またはその周辺の残基内に位置する１つまた
は複数のエピトープに結合する機能的属性を特徴とする。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ポリペプチドであるか、またはこれを
含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、抗体もしくはその断片であるか、
またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、モノクローナル抗体
もしくはその断片であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、天
然に生産された抗体で生じるように、ジスルフィド結合によって場合により会合した２本
の重鎖および２本の軽鎖を含有する「全長」抗体であるか、またはこれを含む。いくつか
の実施形態では、結合剤は、全長抗体に見られる配列の全部ではなく一部を含有する全長
抗体の断片であるか、またはこれを含む。例えば、いくつかの実施形態では、結合剤は、
限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖダイア
ボディおよびＦｄ断片を含む抗体断片であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態
では、提供される結合剤は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはそれらの断
片からなる群より選択される抗体クラスのメンバーである抗体であるか、またはこれを含
む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、化学合成によって生産される抗体で
あるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、細胞によっ
て産生される抗体であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結
合剤は、ヒト定常および／または可変領域ドメインを有する、例えばマウス、ラット、ウ
マ、ブタまたは他の種由来のキメラ抗体であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、抗体のＣＤＲを有するポリペプチドで
あるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、１つまたは
複数のＣＤＲを提示するのに使用される足場ドメイン、例えばプロテインＡ、リポクリン
、アンキリン（ａｎｋｒｙｉｎ）コンセンサスリピートドメイン、チオレドキシン、アド
ネクチン、アンチカリン、セントリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）、アビマードメイン、ユビキ
チン、ジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質（ＺＥＰ）またはＩｇＮＡＲであるか、ま
たはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、シスチンノットミニタ
ンパク質であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、
アヴィボディ（ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ）であるか、またはこれを含む
。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、スコーピオン構造が免疫グロブリンＦ
ｃドメインによって分離した２つの結合部分を含むスコーピオン（Ｓｃｏｐｉｏｎ）であ
るか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、重鎖のみを含
むＶＨＨ（すなわち、抗原特異的ＶＨＨ）抗体であるか、またはこれを含む。いくつかの
実施形態では、ＶＨＨは、ラマまたは他のラクダ抗体（例えば、ラクダＩｇＧ２もしくは
ＩｇＧ３、またはこのようなラクダＩｇ由来のＣＤＲ提示フレーム）に由来する。いくつ
かの実施形態では、このようなＶＨＨは、サメに由来する。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ヒンジ領域によってｓＦｖから分離し
たオリゴマー化ドメインをそのＣ末端に含むｓＦｖポリペプチド鎖である１つまたは複数
の「ミニ抗体」または「ミニボディ」であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態
では、ヒンジ領域は自己会合α−ヘリックスまたはロイシンジッパーを含み、これは、さ
らなるジスルフィド結合によってさらに安定化されていてもよいし、または安定化されて
いなくてもよい。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ペプチド模倣体である
か、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ミモトープ（ｍ
ｉｍｅｏｔｏｐｅ）であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、（結合剤またはその機能的部分を含む
か、またはこれからなる）結合剤部分とコンジュゲート部分とのコンジュゲートであるか
、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、このようなコンジュゲート部分は、実体
である。いくつかの実施形態では、このような実体は、ポリペプチド、炭水化物、脂質、
有機低分子、有機ポリマー、無機ポリマー、金属、イオン、同位体またはそれらの組み合
わせからなる群より選択される化学クラスである。いくつかの実施形態では、このような
コンジュゲート部分は、治療もしくは診断ペイロードであるか、またはこれを含む。いく
つかの実施形態では、このようなコンジュゲート部分は、検出可能なペイロードであるか
、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、このようなコンジュゲート部分は、検出
可能な実体であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、このようなコンジュ
ゲート部分は、親和剤であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、このよう
なコンジュゲート部分は、標的化剤であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態で
は、このようなコンジュゲート部分は、マスキング剤および／もしくは安定化剤であるか
、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供されるコンジュゲートは、単一の結
合剤部分および複数のコンジュゲート部分を含む；いくつかの実施形態では、このような
複数のコンジュゲート部分は、複数の同じコンジュゲート部分を含む；いくつかの実施形
態では、このような複数のコンジュゲート部分は、場合により異なる種類（例えば、治療
ペイロード、検出可能なペイロード、標的化剤、親和剤など）の２つ以上の異なるコンジ
ュゲート部分を含む。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、核酸、例えばＤＮＡもしくはＲＮＡで
あるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、血球凝集素（ＨＡ）ポリ
ペプチド内のエピトープを模倣するように設計されている。いくつかの実施形態では、核
酸は、１つまたは複数のインフルエンザＨＡポリペプチドサブタイプ内の保存されたエピ
トープを模倣するように設計されている。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は
、１つまたは複数のオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）であるか、
またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、二次構造、例えばル
ープ、ヘアピン、フォールドまたはそれらの組み合わせを含む１つまたは複数のオリゴヌ
クレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）であるか、またはこれを含む。いくつか
の実施形態では、提供される結合剤は、より高次の（三次または四次）構造を含む１つま
たは複数のオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）であるか、またはこ
れを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、アプタマーであるか、または
これを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される結合剤を発現する細胞また
は細胞株を提供する。いくつかの実施形態では、このような細胞または細胞株は、哺乳動
物細胞または細胞株である。ある特定の実施形態では、このような細胞または細胞株は、
ハイブリドーマである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者を処置する方法であって、インフルエンザ感
染症の１つまたは複数の徴候もしくは効果の発生率および／もしくは重症度の軽減ならび
に／またはこれらの発症の遅延と相関する計画にしたがって送達するのに適切な単位剤形
の本明細書に記載される結合剤を含む組成物を、インフルエンザ感染症を患っているかま
たはこれにかかりやすい患者に投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、１つまたは複数の容器を含むセットにおいて、投
与デバイスによる投与のために製剤化された少なくとも１つの本明細書に記載される結合
剤をこのような投与デバイスと共に含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、適
切な投与デバイスは、注射器、注射針、塗布器およびそれらの組み合わせからなる群より
選択される。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、使用説明書を含む。
提供される結合剤、組成物および方法は、例えば、調査および／または医学に有用であ
る。いくつかの実施形態では、提供される結合剤、組成物および方法は、例えば、インフ
ルエンザの予防、処置、診断および／または研究に有用である。例えば、いくつかの実施
形態（ｅｍｂｏｄｉｅｎｔｓ）では、提供される結合剤または組成物を、インフルエンザ
感染症を患っているかまたはこれにかかりやすい被験体に投与する。いくつかの実施形態
では、インフルエンザまたは特定のインフルエンザサブタイプもしくは株に対する既知曝
露前に、提供される結合剤または組成物を投与する。いくつかの実施形態では、インフル
エンザまたは特定のインフルエンザサブタイプもしくは株に対する既知曝露後に、提供さ
れる結合剤を投与する。いくつかの実施形態では、インフルエンザ感染症の効果もしくは
症候またはインフルエンザ感染症（１つまたは複数の特定のインフルエンザサブタイプま
たは株によるインフルエンザ感染症を含む）の１つまたは複数の特定の効果もしくは症候
の徴候前に、提供される結合剤または組成物を投与する。いくつかの実施形態では、イン
フルエンザ感染症の効果もしくは症候またはインフルエンザ感染症（１つまたは複数の特
定のインフルエンザサブタイプまたは株によるインフルエンザ感染症を含む）の１つまた
は複数の特定の効果もしくは症候の徴候の前に、提供されるｂｄ結合剤（ｂｄｂｉｎｄｉ
ｎｇ ａｇｅｎｔｓ）または組成物を投与する。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤または組成物を、１つまたは複数の他の抗
インフルエンザ治療および／またはインフルエンザ感染症の症候（例えば、炎症、発熱、
吐き気、体重減少、食欲不振、呼吸促迫、心拍数の増加、高血圧、体の痛み、筋肉痛、眼
痛、疲労、倦怠、乾性咳、鼻水および／または咽頭痛）に対する効果のための１つまたは
複数の他の治療と組み合わせて被験体に投与する。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
複数の異なる血球凝集素（ＨＡ）ポリペプチドに対する結合について、表２および３に列挙されている抗体（配列番号１〜６０）の１つまたは複数と競合する抗体であって、該複数の異なるＨＡポリペプチドが、少なくとも２つの異なるＨＡサブタイプに見られるＨＡポリペプチドタンパク質を含む、抗体。
（項目２）
表２および３の対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）またはフレームワーク領域（ＦＲ）（配列番号１〜６０）と配列が同一の１つまたは複数のＣＤＲまたは１つまたは複数のＦＲを含む、項目１に記載の抗体。
（項目３）
表２および３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜６０）と配列が少なくとも８０％同一の１つまたは複数のＣＤＲまたは１つまたは複数のＦＲを含む、抗体。
（項目４）
表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ配列（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下の置換を共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列を含む、抗体。
（項目５）
表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ配列（配列番号１〜６０）と比較して１５個以下の置換を共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列を含む、抗体。
（項目６）
表２および３のＣＤＲ１領域（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）１を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目７）
表２および３のＣＤＲ１領域（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少なくとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目８）
表２および３のＣＤＲ１領域（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目９）
表２および３のＣＤＲ１領域（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１０）
表２および３のＣＤＲ２領域（配列番号１９〜２０および／または配列番号５５〜５８）と少なくとも６５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）２を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１１）
表２および３のＣＤＲ２領域（配列番号１９〜２０および／または配列番号５５〜５８）と比較して少なくとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１２）
表２および３のＣＤＲ２領域（配列番号１９〜２０および／または配列番号５５〜５８）と比較して２個未満のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１３）
表２および３のＣＤＲ２領域（配列番号１９〜２０および／または配列番号５５〜５８）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１４）
表２および３のＣＤＲ３領域（配列番号２１〜３２および／または配列番号５９〜６０）と少なくとも６５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）３を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１５）
表２および３のＣＤＲ３領域（配列番号２１〜３２および／または配列番号５９〜６０）と比較して少なくとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１６）
表２および３のＣＤＲ３領域（配列番号２１〜３２および／または配列番号５９〜６０）と比較して２個未満のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１７）
表２および３のＣＤＲ３領域（配列番号２１〜３２および／または配列番号５９〜６０）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１８）
表２のＶＨフレームワーク領域（配列番号１〜１６）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを共有するＶＨフレームワーク領域を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１９）
表３のＶＬフレームワーク領域（配列番号３３〜４３）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを共有する本発明のＶＬフレームワーク領域を含む、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２０）
グループ１サブタイプ、グループ２サブタイプおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるインフルエンザＨＡに対する結合を示す、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２１）
グループ１サブタイプ、グループ２サブタイプおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるインフルエンザＨＡの中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２２）
Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるサブタイプの少なくとも１つのＨＡポリペプチドに結合する、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２３）
Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７、Ｈ９およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるサブタイプのＨＡポリペプチドの少なくとも２つに結合する、項目２２に記載の抗体。
（項目２４）
ＩｇＧである、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２５）
モノクローナル抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２６）
ヒト抗体、マウス抗体、ウサギ抗体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２７）
ヒト抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２８）
ＶＨ−１、ＶＨ−２、ＶＨ−３、ＶＨ−４、ＶＨ−５、ＶＨ−６、ＶＨ−７、ＶＨ−８、ＶＨ−９、ＶＨ−１０、ＶＨ−１１、ＶＨ−１２、ＶＨ−１３、ＶＨ−１４、ＶＨ−１５、ＶＨ−１６またはそれらの断片のいずれか１つとＶＬ−１、ＶＬ−２、ＶＬ−３、ＶＬ−４、ＶＬ−５、ＶＬ−６、ＶＬ−７、ＶＬ−８、ＶＬ−９、ＶＬ−１０、ＶＬ−１１またはそれらの断片のいずれか１つとが結合したものを含む、抗体。
（項目２９）
ＶＨ−１（配列番号１）とＶＬ−１（配列番号３３）とが結合したものを有する、項目２８に記載の抗体。
（項目３０）
結合剤であって、該結合剤が、グループ１サブタイプ、グループ２サブタイプおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるインフルエンザウイルスに対してＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示すように、該結合剤の構造が項目１〜２９のいずれか一項に記載の抗体の１つまたは複数の特徴を含む、結合剤。
（項目３１）
結合剤であって、該結合剤が、２０００ｎＭ未満、１５００ｎＭ未満、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２２５ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１７５ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１２５ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＫＤでインフルエンザＨＡに対する結合を示すように、該結合剤の構造が項目１〜２９のいずれか一項に記載の抗体の１つまたは複数の特徴を含む、結合剤。
（項目３２）
結合剤であって、該結合剤が、下限が約０．０１×１０５Ｍ−１ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６Ｍ−１ｓ−１であるＫａでインフルエンザＨＡに対する結合を示すように、該結合剤の構造が項目１〜２９のいずれか一項に記載の抗体の１つまたは複数の特徴を含む、結合剤。
（項目３３）
結合剤であって、該結合剤が、下限が約０．０１×１０５ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６ｓ−１であるＫｄで結合を示すように、該結合剤の構造が項目１〜２９のいずれか一項に記載の抗体の１つまたは複数の特徴を含む、結合剤。
（項目３４）
ポリペプチドを含む、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の結合剤。
（項目３５）
前記ポリペプチドが、ペグ化された少なくとも１つのアミノ酸を含む、項目３４に記載のポリペプチド。
（項目３６）
前記ポリペプチドが、グリコシル化された少なくとも１つのアミノ酸を含む、項目３４に記載のポリペプチド。
（項目３７）
前記ポリペプチドが抗体を含む、項目３４に記載のポリペプチド。
（項目３８）
前記抗体が抗体断片を含む、項目３７に記載の抗体。
（項目３９）
アルブミン、キトサン、ヘパリン、パクリタキセル、ポリ−（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリ−（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）、葉酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される天然ポリマーにコンジュゲートされている、項目３７に記載の抗体。
（項目４０）
ステープルペプチドを含む、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の結合剤。
（項目４１）
足場タンパク質を含む、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の結合剤。
（項目４２）
前記足場タンパク質が、フィブロネクチン、リポカリン、アンチカリン、タンパク質、チオレドキシンＡ、アンキリンリピート、アルマジロリピート、テトラトリコペプチドリピートおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目４１に記載の足場タンパク質。
（項目４３）
ミニ抗体を含む、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の結合剤。
（項目４４）
ペプチド模倣体を含む、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の結合剤。
（項目４５）
ミモトープを含む、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の結合剤。
（項目４６）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の抗体を発現する、細胞株。
（項目４７）
哺乳動物細胞株である、項目４６に記載の細胞株。
（項目４８）
ハイブリドーマである、項目４６に記載の細胞株。
（項目４９）
項目１〜２９のいずれか一項から選択される抗体；および；
薬学的に許容され得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
（項目５０）
項目１〜２９のいずれか一項から選択される抗体によって認識されるエピトープを認識する結合剤；および；
薬学的に許容され得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
（項目５１）
項目１〜２９のいずれか一項から選択される抗体の断片であって、全抗体の抗原結合活性を保持している断片；および
薬学的に許容され得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
（項目５２）
少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含む、項目４９〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５３）
被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜２９、３０〜４５および４９〜５２のいずれか一項に記載の抗体、結合剤または医薬組成物を、インフルエンザ感染症を患っているかまたはこれにかかりやすい被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目５４）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの抗体；
該少なくとも１つの抗体を被験体に投与するための注射器、注射針または塗布器；および使用説明書
を含む、キット。
（項目５５）
項目３０〜４５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの結合剤；
該少なくとも１つの抗体を被験体に投与するための注射器、注射針または塗布器；および使用説明書
を含む、キット。
合わせて図面を構成する下記の図は、限定ではなく単に例示目的のためのものである。
図１は、哺乳動物抗体の様々な部分、領域およびドメインの構造図を示す。
図２ＡおよびＢは、例示的な抗体のＨＡ結合親和性を示す。図１Ａ（上のパネル）は、示されている特定の抗体が、差次的な結合親和性でグループ１およびグループ２サブタイプの両方のＨＡに結合することを実証しており、図１Ａ（下のパネル）および図１Ｂは、この抗体がＨＡに特異的に結合することを示す。 図２ＡおよびＢは、例示的な抗体のＨＡ結合親和性を示す。図１Ａ（上のパネル）は、示されている特定の抗体が、差次的な結合親和性でグループ１およびグループ２サブタイプの両方のＨＡに結合することを実証しており、図１Ａ（下のパネル）および図１Ｂは、この抗体がＨＡに特異的に結合することを示す。
図３Ａ〜Ｅは、様々な濃度にわたる例示的な抗体のＨＡ結合親和性および動態を示す。特定の抗体は、差次的な結合親和性および動態でグループ１およびグループ２サブタイプの両方のＨＡに結合する。 図３Ａ〜Ｅは、様々な濃度にわたる例示的な抗体のＨＡ結合親和性および動態を示す。特定の抗体は、差次的な結合親和性および動態でグループ１およびグループ２サブタイプの両方のＨＡに結合する。 図３Ａ〜Ｅは、様々な濃度にわたる例示的な抗体のＨＡ結合親和性および動態を示す。特定の抗体は、差次的な結合親和性および動態でグループ１およびグループ２サブタイプの両方のＨＡに結合する。 図３Ａ〜Ｅは、様々な濃度にわたる例示的な抗体のＨＡ結合親和性および動態を示す。特定の抗体は、差次的な結合親和性および動態でグループ１およびグループ２サブタイプの両方のＨＡに結合する。 図３Ａ〜Ｅは、様々な濃度にわたる例示的な抗体のＨＡ結合親和性および動態を示す。特定の抗体は、差次的な結合親和性および動態でグループ１およびグループ２サブタイプの両方のＨＡに結合する。
図４は、例示的な抗体のＨＡ結合親和性および中和を示す。特定の抗体は、６つの異なる用量について、ＰＲ８ウイルス（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルス誘導性プラーク産生を阻害する。
図５は、例示的な抗体とＰＲ８とのプレインキュベーションがＭＤＣＫ細胞における感染性に及ぼす効果を示す。感染後、様々な濃度の抗体を含む無ウイルス培地中でＭＤＣＫ細胞を４８時間成長させてから、ウイルスに対して特異的なプライマーを使用してリアルタイムＰＣＲによってウイルス力価を定量して、ＩＣ５０値を計算した。
図６は、Ｈ１Ｎ１負荷における、例示的な抗体で処置したマウスからのデータを示す。この負荷では、例示的な抗体で処置したマウスは、感染後の体重減少率が未処置対照と比較して低い。
図７は、マウスにおけるＨ１Ｎ１負荷からのデータを示す。分かるように、例示的な抗体は、マウスにおけるＨ１Ｎ１感染症の発症を、ＰＢＳ対照で観察されたものと比較して遅延させる。例示的な抗体の存在下で観察された感染性（すなわち、感染症の症候の発症率）の減少は、抗ウイルス薬リバビリンで見られるものと同程度である。
図８は、Ｈ１Ｎ１負荷における、例示的な抗体で処置したマウスからのデータを示す。この負荷では、感染後に例示的な抗体で処置したマウスは、体重の回復を示す。
図９は、例示的な抗体で処置したマウスで観察された薬物動態プロファイルを示す。例示的な抗体で処置した後に血清試料を経時的に採取し、抗体濃度について評価した。
図１０Ａ〜Ｂは、例示的なＶＨ（図１０Ａ）およびＶＬ（図１０Ｂ）配列のアラインメントを示す。それぞれの例示的な配列は、表２および／または３にも示されている。 図１０Ａ〜Ｂは、例示的なＶＨ（図１０Ａ）およびＶＬ（図１０Ｂ）配列のアラインメントを示す。それぞれの例示的な配列は、表２および／または３にも示されている。
（定義）
親和性：当技術分野で公知であるように、「親和性」は、特定のリガンド（例えば、抗
体）のそのパートナー（例えば、エピトープ）に対する結合の堅固さの尺度である。親和
性は様々な方法で測定され得る。
アミノ酸：本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、その最も広い意味
で、ポリペプチド鎖に組み込むことができる任意の化合物および／または物質を指す。い
くつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有す
る。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。いくつかの
実施形態では、アミノ酸は、合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸は
、ｄ−アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸は、ｌ−アミノ酸である。「
標準アミノ酸」は、天然に存在するペプチドに一般に見られる２０種の標準ｌ−アミノ酸
のいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、合成により調製されるか、または天然源から
得られるかに関係なく、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。本明細書で使用され
る場合、「合成アミノ酸」は、限定されないが、塩、アミノ酸誘導体（アミドなど）およ
び／または置換体を含む化学的に修飾されたアミノ酸を包含する。ペプチドにおけるカル
ボキシおよび／またはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、それらの活性に有害な影響
を及ぼすことなく、メチル化、アミド化、アセチル化、基の保護および／またはペプチド
の循環半減期を変化させることができる他の化学基による置換により修飾することができ
る。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与してもよい。アミノ酸は、１つまたは複数の化
学成分（例えば、メチル基、酢酸基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノ
イド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分
など）との結合などの１つまたは複数の翻訳後修飾を含んでいてもよい。「アミノ酸」と
いう用語は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸および／またはペプチ
ドのアミノ酸残基を指し得る。遊離アミノ酸またはペプチドの残基を指すかは、該用語が
使用される文脈から明らかであろう。
動物：本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを
指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、いずれかの性別であり、任意の発生段階に
あるヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発生段階にある非ヒト動
物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウ
ス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類の動物および／またはブ
タ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、限定されないが、哺乳動物、鳥、
爬虫類、両生類、魚、昆虫および／または虫が挙げられる。ある特定の実施形態では、動
物は、インフルエンザによる感染にかかりやすい。いくつかの実施形態では、動物は、ト
ランスジェニック動物、遺伝子操作された動物および／またはクローンであり得る。
抗体：本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、当技術分野で理解されてい
るように、免疫グロブリンの構造的特徴を有するポリペプチドを指す。哺乳動物細胞によ
って天然に産生される場合、免疫グロブリンは、図１に示されている構造を有する。典型
的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含むことが公知である。各四量体は２
本の同一のポリペプチド鎖対から構成され、各対は、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤ）およ
び１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与
する約１００〜１１０アミノ酸またはそれ以上の可変領域を規定する。「可変軽鎖」（Ｖ
Ｌ）および「可変重鎖」（ＶＨ）という用語は、それぞれこれらの軽鎖および重鎖を指す
。各可変領域は、超可変（ＨＶ）およびフレームワーク（ＦＲ）領域にさらに細分化され
る。超可変領域は、β−シート構造を形成し、ＨＶ領域を所定の位置に保持する足場とし
て機能する４つのフレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ２およびＦＲ４）によって
隔てられた相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）と称される３つの超可
変配列領域を含む。各重鎖および軽鎖のＣ末端は、軽鎖（ＣＬ）の場合には１つのドメイ
ンからなり、重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）の場合には３つからなる定常領域を規
定する。多くの実施形態では、抗体は、そのアミノ酸配列が、相補性決定領域（ＣＤＲ）
として当業者（ｔｈｏｓｅ ｓｋｉｌｌｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｒｅ）によって認識され
ている１つまたは複数の構造要素を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、
抗体は、そのアミノ酸配列が、免疫グロブリン可変ドメインとして当業者によって認識さ
れている構造要素を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に
生産された抗体で生じるように、ジスルフィド結合によって場合により会合した２本の重
鎖および２本の軽鎖を含有する「全長」である。いくつかの実施形態では、抗体は、全長
抗体に見られる配列の全部ではなく一部を含有する全長抗体の断片である。例えば、いく
つかの実施形態では、抗体断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（
ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖダイアボディおよびＦｄ断片が挙げられる。いく
つかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥからなる群
より選択される抗体クラスのメンバーである。いくつかの実施形態では、抗体は、化学合
成によって生産される。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では
、抗体は、細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、抗体は、化学合成によっ
て生産される。いくつかの実施形態では、抗体は、哺乳動物に由来する。いくつかの実施
形態では、抗体は、限定されないが、マウス、ラット、ウマ、ブタまたはヤギなどの動物
に由来する。いくつかの実施形態では、抗体は、組換え細胞培養系を使用して生産される
。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト定常および／または可変領域ドメインを有する
、例えばマウス、ラット、ウマ、ブタまたは他の種由来のキメラ抗体である。いくつかの
実施形態では、抗体は、ヒトに由来する。いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクロー
ナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
おおよそ：本明細書で使用される場合、「おおよそ」または「約」という用語は、対象
の１つまたは複数の値に適用されるように、規定の基準値と似ている値を指す。ある特定
の実施形態では、「おおよそ」または「約」という用語は、特に断らない限り、または文
脈から別の方法で明らかではない限り（このような数が可能な値の１００％を超える場合
を除く）、規定の基準値のプラスマイナス（より大きいまたはより小さい）２５％、２０
％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０
％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満の範囲内に
収まる値の範囲を指す。
結合剤：本明細書で使用される場合、「結合剤」という用語は、抗原または生物学的標
的に結合することができる作用物質を指す。いくつかの実施形態では、結合剤は、タンパ
ク質を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、天然に存在するタンパク質であるか、
またはこれを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、細胞またはウイルスに由来する
。いくつかの実施形態では、結合剤は、合成タンパク質または化学合成タンパク質である
。いくつかの実施形態では、結合剤は、天然アミノ酸から構成される。他の実施形態では
、結合剤は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、結合剤
は、天然および非天然アミノ酸の組み合わせから構成される。いくつかの実施形態では、
結合剤は、共有結合または非共有結合した１本、２本またはそれ以上のポリペプチド鎖か
ら構成される。いくつかの実施形態では、結合剤は、結合剤が相互作用のためのその三次
元構造および配置を保持している限り、より長いポリペプチド鎖（またはその一部）に連
結されていてもよい。いくつかの実施形態では、結合剤は、別のポリペプチド（これは結
合剤であるか、または結合剤ではない）の配列のＮ末端またはＣ末端に付加されていても
よい。いくつかの実施形態では、結合剤が、別のポリペプチド（これは結合剤であるか、
または結合剤ではない）の配列に組み込まれており、それにより前記ポリペプチド配列が
２つ以上のセグメントに分離されていてもよい。
いくつかの実施形態では、結合剤は抗体と同様に機能するタンパク質であり、特定の抗
原に結合して複合体を形成し、生物学的反応を引き起こす（例えば、特定の生物学的活性
をアゴナイズまたはアンタゴナイズする）ことができる。いくつかの実施形態では、結合
剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、結合剤は、天然に生産された抗体で生じる
ように、ジスルフィド結合によって場合により会合した２本の重鎖および２本の軽鎖を含
有する「全長」抗体であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、
全長抗体に見られる配列の全部ではなく一部を含有する全長抗体の断片であるか、または
これを含む。例えば、いくつかの実施形態では、結合剤は、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆ
ａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖダイアボディおよびＦｄ断片を含む
抗体断片であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、
重鎖のみを含むＶＨＨ（すなわち、抗原特異的ＶＨＨ）抗体であるか、またはこれを含む
。いくつかの実施形態では、ＶＨＨは、ラマまたは他のラクダ抗体（例えば、ラクダＩｇ
Ｇ２もしくはＩｇＧ３、またはこのようなラクダＩｇ由来のＣＤＲ提示フレーム）に由来
する。いくつかの実施形態では、ＶＨＨは、サメに由来する。いくつかの実施形態では、
提供される結合剤は、ヒンジ領域によってｓＦｖから分離したオリゴマー化ドメインをそ
のＣ末端に含むｓＦｖポリペプチド鎖である１つまたは複数の「ミニ抗体」または「ミニ
ボディ」であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は自己会合
α−ヘリックスまたはロイシンジッパーを含み、これは、さらなるジスルフィド結合によ
ってさらに安定化されていてもよいし、または安定化されていなくてもよい。
いくつかの実施形態では、結合剤は、足場タンパク質、例えば限定されないが、プロテ
インＡ、リポクリン、アンキリン（ａｎｋｒｙｉｎ）コンセンサスリピートドメイン、チ
オレドキシン、アドネクチン、アンチカリン、セントリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）、アビマ
ードメイン、ユビキチン、ジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質（ＺＥＰ）またはＩｇ
ＮＡＲである。いくつかの実施形態では、結合剤は、１つまたは複数のＣＤＲを提示する
ように操作された足場タンパク質である。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は
、シスチンノットミニタンパク質であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では
、提供される結合剤は、アヴィボディ（ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ）であ
るか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、スコーピオン
構造が免疫グロブリンＦｃドメインによって分離した２つの結合部分を含むスコーピオン
であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ペプチド
模倣体であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ス
テープルペプチドであるか、またはこれを含む。
いくつかの実施形態では、結合剤は、選択された結合部位に結合することができる薬剤
を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、血球凝集素（ＨＡ）ポリペプチドにおける
選択された結合部位に結合することができる。いくつかの具体的な実施形態では、結合剤
は、ＨＡポリペプチドの膜近位エピトープ領域（ＭＰＥＲ）における選択された結合部位
に結合することができる。いくつかの具体的な実施形態では、結合剤は、ＨＡポリペプチ
ドのＨＡ−１（ヘッド）および／またはＨＡ−２（ストーク）ドメインにおける選択され
た結合部位に結合することができる。いくつかの具体的な実施形態では、結合剤は、ＨＡ
−１／ＨＡ−２インターフェイスの膜近位エピトープ領域（ＭＰＥＲ）における選択され
た結合部位に結合することができる。
いくつかの実施形態では、結合剤は、１つまたは複数の標的残基との相互作用によって
結合標的と会合することができる薬剤である。いくつかの実施形態では、このような標的
残基は、アミノ酸、多糖またはそれらの組み合わせである。いくつかの具体的な実施形態
では、結合剤は、修飾されたＨＡポリペプチド、例えば限定されないが、Ｎ結合型グリカ
ン、シアル化グリカンおよび／またはそれらの組み合わせに結合することができる。
いくつかの実施形態では、結合剤は、インフルエンザウイルスとＨＡポリペプチドとの
間の結合が、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、
少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、
少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくと
も１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍
、少なくとも１９倍または少なくとも２０倍減少するように、ＨＡポリペプチドに対する
結合についてインフルエンザウイルスと競合することができる薬剤である。いくつかの実
施形態では、結合剤は、インフルエンザウイルスとＨＡ受容体上のグリカンとの間の結合
が、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくと
も５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくと
も１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍
、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なく
とも１９倍または少なくとも２０倍減少するように、ＨＡ受容体上のグリカンに対する結
合についてインフルエンザウイルスと競合することができる薬剤である。
いくつかの実施形態では、結合剤は、核酸、例えばＤＮＡもしくはＲＮＡであるか、ま
たはこれを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、１つまたは複数のオリゴヌクレオ
チド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、
二次構造、例えばループ、ヘアピン、フォールドまたはそれらの組み合わせを含む１つま
たは複数のオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）であるか、またはこ
れを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、より高次の（三次または四次）構造を含
む１つまたは複数のオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）であるか、
またはこれを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、血球凝集素（ＨＡ）ポリペプチ
ド内に見られるエピトープを模倣するように設計された構造を形成する核酸である。いく
つかの実施形態では、結合剤は、１つまたは複数のインフルエンザＨＡポリペプチドサブ
タイプ内に見られる保存されたエピトープを模倣するように設計された構造を形成する核
酸である。いくつかの実施形態では、結合剤は、アプタマーであるか、またはこれを含む
。
生物学的に活性な：本明細書で使用される場合、「生物学的に活性な」という語句は、
生物系（例えば、細胞培養物、生物など）において活性を有する任意の物質の特徴を指す
。例えば、生物に投与される場合にその生物に対して生物学的効果を有する物質は、生物
学的に活性であるとみなされる。特定の実施形態では、タンパク質またはポリペプチドが
生物学的に活性である場合、そのタンパク質またはポリペプチドの少なくとも１つの生物
学的活性を共有するそのタンパク質またはポリペプチドの一部は、典型的には「生物学的
に活性な」部分と称される。
広域スペクトル：本明細書で使用される場合、「広域スペクトル」という語句は、異な
るインフルエンザウイルス株由来の様々なＨＡポリペプチドに結合する薬剤を指す。いく
つかの実施形態では、広域スペクトル薬剤は、複数の異なるＨＡポリペプチドに結合する
。例示的なこのようなＨＡポリペプチドとしては、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６
、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、および／もし
くはＨ１６ポリペプチド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態
では、提供される薬剤は、これらが、ウイルスの少なくとも２つの異なるクレードまたは
クラスタ由来のＨＡポリペプチドに結合するという点で広域スペクトルである。いくつか
の実施形態では、提供される薬剤は、これらが、ウイルスのすべての公知のクレード由来
のＨＡポリペプチドに結合するという点で広域スペクトルである。いくつかの実施形態で
は、提供される薬剤は、これらが、グループ１およびグループ２のインフルエンザウイル
ス由来のＨＡポリペプチドに結合するという点で広域スペクトルである。いくつかの実施
形態では、広域スペクトルは、特定の宿主、例えば、トリ、ラクダ、イヌ、ネコ、ジャコ
ウネコ、ウマ、ヒト、ヒョウ、ミンク、マウス、アザラシ、ストーンマーチン（ｓｔｏｎ
ｅ ｍａｒｔｉｎ）、ブタ、トラ、クジラなどの感染を媒介する一部または全部の種類の
ＨＡポリペプチドに結合する薬剤を指す。
特徴的な部分：本明細書で使用される場合、物質の「特徴的な部分」という用語は、そ
の最も広い意味で、物質全体についてある程度の配列同一性または構造同一性を共有する
ものである。ある特定の実施形態では、特徴的な部分は、完全な物質と少なくとも１つの
機能的特徴を共有している。例えば、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的な部分」
は、共にタンパク質またはポリペプチドに特徴的である連続的なアミノ酸ストレッチまた
は連続的なアミノ酸ストレッチの集合を含有するものである。いくつかの実施形態では、
それぞれのこのような連続的なストレッチは、一般に、少なくとも２個、５個、１０個、
１５個、２０個、５０個またはそれ以上のアミノ酸を含有する。一般に、物質（例えば、
タンパク質、抗体などの）の特徴的な部分は、上で明記した配列同一性および／または構
造同一性に加えて、関連する完全な物質と少なくとも１つの機能的特徴を共有するもので
ある。いくつかの実施形態では、特徴的な部分は、生物学的に活性であり得る。
特徴的な配列：「特徴的な配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーのすべての
メンバーに見られる配列であって、それ故に当業者がそのファミリーのメンバーを定義す
るのに使用することができる配列である。
併用療法：「併用療法」という用語は、本明細書で使用される場合、被験体が両薬剤に
同時に曝露されるように、２つ以上の異なる薬剤を重複計画で投与する状況を指す。
剤形：本明細書で使用される場合、「剤形」および「単位剤形」という用語は、処置さ
れるべき患者のための治療用タンパク質（例えば、抗体）の物理的に別個の単位を指す。
各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。しか
しながら、組成物の総投与量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医により決定される
と理解されよう。
投与計画：「投与計画」（または「治療計画」）は、その用語が本明細書で使用される
場合、典型的にはある期間で区切って被験体に個々に投与される一連の単位用量（典型的
には１回より多い）である。いくつかの実施形態では、所定の治療剤は、１つまたは複数
の用量を含み得る推奨投与計画を有する。いくつかの実施形態では、投与計画は、それぞ
れが同じ長さのある期間で互いに区切られた複数の用量を含む；いくつかの実施形態では
、投与計画は、複数の用量と、個々の用量を区切る少なくとも２つの異なる期間とを含む
。
発現：本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、以下の事象の１つまたは複
数を指す。（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の生成（例えば、転写による）；（２）Ｒ
ＮＡ転写産物のプロセシング（例えば、スプライシング、エディティング、５’キャップ
形成および／または３’末端形成による）；（３）ＲＮＡのポリペプチドもしくはタンパ
ク質への翻訳；および／または（４）ポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾。
機能的：本明細書で使用される場合、「機能的」生物学的分子は、それが特徴とする特
性および／または活性を示す形態にある生物学的分子である。
遺伝子：本明細書で使用される場合、「遺伝子」という用語は、当技術分野で理解され
ているその意味を有する。当業者であれば、「遺伝子」という用語が遺伝子調節配列（例
えば、プロモーター、エンハンサーなど）および／またはイントロン配列を含み得ること
を認識するであろう。遺伝子の定義は、タンパク質をコードせずに、ｔＲＮＡ、ＲＮＡｉ
誘導物質などの機能的ＲＮＡ分子をコードする核酸への言及を含むとさらに認識されよう
。明確にする目的のために、本発明者らは、本出願で使用される場合、「遺伝子」という
用語が一般にはタンパク質をコードする核酸の一部を指すことを指摘する；該用語は、当
業者には文脈から明らかであるように、調節配列を場合により包含し得る。この定義は、
「遺伝子」という用語を非タンパク質コード発現ユニットに適用することを除外するもの
ではなく、ほとんどの場合において、該用語が本文書で使用される場合にはタンパク質コ
ード核酸を指すことを明確にするものである。
遺伝子産物または発現産物：本明細書で使用される場合、「遺伝子産物」または「発現
産物」という用語は、一般に、遺伝子から転写されたＲＮＡ（プロセシング前および／ま
たは後）または遺伝子から転写されたＲＮＡよりコードされるポリペプチド（修飾前およ
び／または後）を指す。
血球凝集素（ＨＡ）ポリペプチド：本明細書で使用される場合、「血球凝集素ポリペプ
チド」（または「ＨＡポリペプチド」）という用語は、そのアミノ酸配列がＨＡの少なく
とも１つの特徴的な配列を含むポリペプチドを指す。インフルエンザ分離株由来の多種多
様なＨＡ配列が当技術分野で公知である；実際、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏ
ｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）は、データベー
ス（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｏｍｅｓ／ＦＬＵ／ＦＬＵ．ｈ
ｔｍｌ）（これは、本出願の出願時点では９７９６個のＨＡ配列を含んでいた）を整備し
ている。当業者であれば、このデータベースを参照して、一般にはＨＡポリペプチド、お
よび／または特定のＨＡポリペプチド（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、
Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、もしくはＨ１６
ポリペプチド）；または特定の宿主、例えば、トリ、ラクダ、イヌ、ネコ、ジャコウネコ
、環境、ウマ、ヒト、ヒョウ、ミンク、マウス、アザラシ、ストーンマーチン、ブタ、ト
ラ、クジラなどの感染を媒介するＨＡポリペプチドに特徴的な配列を容易に同定すること
ができる。
相同性：本明細書で使用される場合、「相同性」という用語は、ポリマー分子間、例え
ば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）間および／またはポリペ
プチド分子間の全体的な関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子の配列が
少なくとも２５％、３０％，３５％，４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％
、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％同一である場合、ポリ
マー分子は互いに「相同」であるとみなされる。いくつかの実施形態では、ポリマー分子
の配列が少なくとも２５％、３０％，３５％，４０％、４５％、５０％、５５％、６０％
、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％類似である場
合、ポリマー分子は互いに「相同」であるとみなされる。
同一性：本明細書で使用される場合、「同一性」という用語は、ポリマー分子間、例え
ば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）間および／またはポリペ
プチド分子間の全体的な関連性を指す。例えば、２つの核酸配列の同一性の割合の計算は
、最適な比較目的のために２つの配列をアライメントすること（例えば、最適なアライメ
ントのためにギャップを第１および第２の核酸配列の一方または両方に導入することがで
き、比較目的のために非同一配列を無視することができる）により行うことができる。あ
る特定の実施形態では、比較目的のためにアライメントされる配列の長さは、参照配列の
長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少
なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または実質的
に１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置におけるヌクレオチドを比較する
。第１の配列におけるある位置が、第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチド
によって占められている場合、分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性の割
合は、２つの配列の最適なアライメントのために導入する必要があるギャップの数および
各ギャップの長さを考慮に入れた、配列が共有する同一の位置の数の関数である。２つの
配列間の配列の比較および同一性の割合の決定は、数学的アルゴリズムを使用して行うこ
とができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性の割合は、ＰＡＭ１２０重み残
基表（ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｔａｂｌｅ）、１２のギャップ長ペナルティーお
よび４のギャップペナルティーを使用してＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０
）に組み込まれたＭｅｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ，１９
８９，４：１１−１７）を使用して決定することができる。あるいは、２つのヌクレオチ
ド配列間の同一性の割合は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用したＧＣＧ
ソフトウエアパッケージにおけるＧＡＰプログラムを使用して決定することができる。
単離された：本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、（１）（天然
においておよび／または実験的環境においてかにかかわらず）最初に生産された際に付随
していた成分の少なくとも一部から分離され、ならびに／または（２）人の手によって生
産、調製および／もしくは製造された作用物質または実体を指す。単離された物質および
／または実体は、それらが最初に付随していた他の成分の約１０％、約２０％、約３０％
、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％
、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約９
９％超から分離され得る。いくつかの実施形態では、単離された作用物質は、約８０％、
約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、
約９７％、約９８％、約９９％または約９９％超純粋である。本明細書で使用される場合
、物質は、他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。本明細書で使用される場
合、単離された物質および／または実体の純度の割合の計算は、賦形剤（例えば、緩衝液
、溶媒、水など）を含むべきではない。
ミモトープ：本明細書で使用される場合、「ミモトープ」という用語は、エピトープの
構造を模倣する高分子を指す。いくつかの実施形態では、ミモトープは、その対応するエ
ピトープによって誘発されるものと同一または類似の抗体反応を誘発する。いくつかの実
施形態では、エピトープを認識する抗体は、エピトープを模倣するミモトープも認識する
。いくつかの実施形態では、ミモトープは、ペプチドである。いくつかの実施形態では、
ミモトープは、低分子、炭水化物、脂質または核酸である。いくつかの実施形態では、ミ
モトープは、保存されたインフルエンザエピトープのペプチドまたは非ペプチドミモトー
プである。いくつかの実施形態では、定義されたウイルスエピトープの構造を模倣するこ
とによって、ミモトープは、インフルエンザウイルス粒子がその天然結合パートナーに結
合する能力を、例えば、天然結合パートナー自体に結合することによって妨害する。
核酸：本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、その最も広い意味で、オリ
ゴヌクレオチド鎖に組み込まれるかまたは組み込まれ得る任意の化合物および／または物
質を指す。いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合によりオリゴヌクレ
オチド鎖に組み込まれるかまたは組み込まれ得る化合物および／または物質である。いく
つかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチドおよび／また
はヌクレオシド）を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基を含む
オリゴヌクレオチド鎖を指す。本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」およ
び「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用され得る。いくつかの実施形態では
、「核酸」は、ＲＮＡならびに一本鎖および／または二本鎖ＤＮＡおよび／またはｃＤＮ
Ａを包含する。さらに、「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」および／または類似用語は、
核酸類似体、すなわち、ホスホジエステル主鎖以外を有する類似体を含む。例えば、当技
術分野で公知であり、主鎖にホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有するいわ
ゆる「ペプチド核酸」は、本発明の範囲内にあるとみなされる。「アミノ酸配列をコード
するヌクレオチド」という用語は、互いの縮重型であり、および／または同じアミノ酸配
列をコードするすべてのヌクレオチド配列を含む。タンパク質および／またはＲＮＡをコ
ードするヌクレオチド配列は、イントロンを含み得る。核酸は、天然源から精製し、組換
え発現系を使用して生産し、場合により精製し、化学的に合成するなどすることができる
。適切な場合、例えば、化学的に合成された分子の場合、核酸は、化学的に修飾された塩
基もしくは糖、主鎖修飾などを有する類似体などのヌクレオシド類似体を含み得る。核酸
配列は、特に示さない限り、５’から３’方向に示す。「核酸セグメント」という用語は
、本明細書では、より長い核酸配列の一部である核酸配列を指すのに使用される。多くの
実施形態では、核酸セグメントは、少なくとも３個、４個、５個、６個、７個、８個、９
個、１０個またはそれ以上の残基を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、天然ヌクレ
オシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシア
デノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）；ヌクレオ
シド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロピリ
ミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニルシチジン、Ｃ−
５プロピニルウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロ
ウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−プロピニルシチジ
ン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザ
グアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン
および２−チオシチジン）；化学的に修飾された塩基；生物的に修飾された塩基（例えば
、メチル化塩基）；挿入塩基（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ ｂａｓｅｓ）；修飾糖（例え
ば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノースおよび
ヘキソース）；および／または修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−
Ｎ−ホスホルアミダイト結合）であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、
本発明は特に、送達を促進または達成するために化学的に修飾されていない核酸（例えば
、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシドを含むポリヌクレオチドおよび残基）を意味
する「非修飾核酸」を対象とする。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」または「被験体」という用語は、提供され
る組成物を、例えば実験、診断、予防、美容および／または治療の目的で投与し得る任意
の生物を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラッ
ト、ウサギ、非ヒト霊長類および／またはヒト）が挙げられる。いくつかの実施形態では
、患者はヒトである。
薬学的に許容され得る：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という
用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応し、過度の毒性、刺
激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接
触して使用するのに適切な物質を指す。
ポリペプチド：本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」は、一般に言えば、ペプ
チド結合によって互いに結合した少なくとも２つのアミノ酸のストリングである。いくつ
かの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれが少なくとも１つのペプチド結合によって
他のものに結合した少なくとも３〜５のアミノ酸を含み得る。当業者であれば、ポリペプ
チドは、それでもなお場合によりポリペプチド鎖に組み込まれ得る「非天然」アミノ酸ま
たは他の実体を含むことがあることを認識するであろう。
タンパク質：本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド
（すなわち、ペプチド結合により互いに連結した少なくも２つのアミノ酸のストリング）
を指す。タンパク質は、アミノ酸以外の部分（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカン
などであり得る）を含んでいてもよく、および／または他の方法でプロセシングもしくは
修飾されていてもよい。当業者であれば、「タンパク質」は、細胞により産生された完全
なポリペプチド鎖（シグナル配列の有無にかかわらず）でもよいし、またはその特徴的部
分でもよいことを認識するであろう。当業者であれば、タンパク質は、例えば、１つまた
は複数のジスルフィド結合により連結した、または他の手段により会合した１つより多く
のポリペプチド鎖を含み得ることがあることを認識するであろう。ポリペプチドは、ｌ−
アミノ酸、ｄ−アミノ酸またはその両方を含有してもよいし、または当技術分野で公知の
様々なアミノ酸修飾または類似体のいずれかを含有してもよい。有用な修飾としては、例
えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化などが挙げられる。いくつかの実施形態では
、タンパク質は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、合成アミノ酸およびそれらの組み合わ
せを含み得る。「ペプチド」という用語は、一般に、約１００アミノ酸未満、約５０アミ
ノ酸未満、２０アミノ酸未満または１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指す
のに使用される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体断片、その生物学
的に活性な部分および／またはその特徴的な部分である。
参照構造要素：本明細書で使用される場合、「参照構造要素」という用語は、それに対
して別の要素を比較する化学構造要素である。いくつかの実施形態では、参照構造要素は
、互いに対しておよび／もしくは三次元空間においてある原子配置もしくは部分配置であ
るか、またはこれを含む。いくつかのこのような実施形態では、関連する原子または部分
は、化学的同一性（例えば、特定のアミノ酸または化学基もしくは構造など）によって、
および／または機能（例えば、水素結合供与体または受容体、フリーラジカルなど）によ
って定義される。参照構造要素が参照ポリマー中に見られるいくつかの特定の実施形態で
は、参照構造要素は、参照ポリマー中に存在するモノマーの配列であり得るか、またはこ
れを含み得る。例えば、いくつかのこのような実施形態では、参照構造要素は、ポリペプ
チドでは特定のアミノ酸配列要素、ポリヌクレオチドでは特定のヌクレオチド配列の要素
、およびもしくは多糖では特定のグリカン構造であり得るか、またはこれを含み得る。
低分子：一般に、「低分子」は、サイズが約５キロダルトン（ｋＤ）未満の分子である
。いくつかの実施形態では、低分子は、約４ｋＤ未満、３ｋＤ、約２ｋＤまたは約１ｋＤ
である。いくつかの実施形態では、低分子は、約８００ダルトン（Ｄ）未満、約６００Ｄ
、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄまたは約１００Ｄである。いくつか
の実施形態では、低分子は、約２０００ｇ未満／ｍｏｌ、約１５００ｇ未満／ｍｏｌ、約
１０００ｇ未満／ｍｏｌ、約８００ｇ未満／ｍｏｌまたは約５００ｇ未満／ｍｏｌである
。いくつかの実施形態では、低分子は、非ポリマー性である。いくつかの実施形態では、
本発明にしたがって、低分子は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド
、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖、糖タンパク質、プロテオグリカンなど
ではない。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、対象の特徴または
特性の完全またはほぼ完全な程度または度合を示す定性的状態を指す。生物学分野の当業
者であれば、生物学的および化学的な現象が完了し、および／もしくは完全な状態に進行
し、または絶対的な結果を達成もしくは回避することは（あるとしても）めったにないこ
とを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの
生物学的および化学的な現象に固有の完全な状態の潜在的な欠如をとらえるのに使用され
る。
実質的な相同性：「実質的な相同性」という語句は、本明細書では、アミノ酸または核
酸配列間の比較を指すのに使用される。当業者によって認識されているように、２つの配
列は、一般に、対応する位置において相同残基を含有する場合に「実質的に相同」である
とみなされる。相同残基は、同一残基であり得る。あるいは、相同残基は、適切には、類
似の構造的および／または機能的特徴を有する非同一残基であり得る。例えば、当業者に
は周知であるように、ある特定のアミノ酸は、典型的には、「疎水性」もしくは「親水性
」アミノ酸と、および／または「極性」もしくは「非極性」側鎖を有すると分類される。
あるアミノ酸を同じ種類の別のアミノ酸に置換することは、多くの場合に「相同」置換と
みなされ得る。
当技術分野で周知であるように、アミノ酸または核酸配列は、商業コンピュータープロ
グラムにおいて利用可能なもの、例えば、ヌクレオチド配列用のＢＬＡＳＴＮ、ならびに
アミノ酸配列用のＢＬＡＳＴＰ、ギャップドＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−ＢＬＡＳＴなど
を含む様々なアルゴリズムのいずれかを使用して比較することができる。例示的なこのよ
うなプログラムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ
ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３−４１０，
１９９０；Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ａｌｔ
ｓｃｈｕｌら、”Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ ａｎｄ ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴ：ａ ｎｅｗ
ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈ ｐ
ｒｏｇｒａｍｓ”， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２
，１９９７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉ
ｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９８；およびＭｉｓｅｎｅｒら、（ｅｄｓ．），Ｂｉ
ｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２），Ｈｕｍａｎａ
Ｐｒｅｓｓ，１９９９に記載されている。相同配列を同定することに加えて、上述のプロ
グラムは、典型的には、相同性の程度の指標を提供する。いくつかの実施形態では、２つ
の配列は、それらの対応する残基の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％
、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％
、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上が、関連する残基ストレッチにわたって相同
である場合に、実質的に相同であるとみなされる。いくつかの実施形態では、関連するス
トレッチは完全な配列である。いくつかの実施形態では、関連するストレッチは、少なく
とも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０
、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、
２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、
５００、またはそれ以上の残基である。
実質的な同一性：「実質的な同一性」という語句は、本明細書では、アミノ酸または核
酸配列間の比較を指すのに使用される。当業者によって認識されているように、２つの配
列は、一般に、対応する位置において同一の残基を含有する場合に「実質的に同一」であ
るとみなされる。当技術分野で周知であるように、アミノ酸または核酸配列は、商業コン
ピュータープログラムにおいて利用可能なもの、例えば、ヌクレオチド配列用のＢＬＡＳ
ＴＮ、ならびにアミノ酸配列用のＢＬＡＳＴＰ、ギャップドＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−
ＢＬＡＳＴなどを含む様々なアルゴリズムのいずれかを使用して比較することができる。
例示的なこのようなプログラムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌ
ｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４
０３−４１０，１９９０；Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ
ｏｇｙ；Ａｌｔｓｃｈｕｌら、 Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９
−３４０２，１９９７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ Ｐ
ｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ
ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９８；およびＭｉｓｅｎｅｒら、（ｅｄｓ
．），Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２），Ｈｕ
ｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，１９９９に記載されている。同一配列を同定することに加えて、
上述のプログラムは、典型的には、同一性の程度の指標を提供する。いくつかの実施形態
では、２つの配列は、それらの対応する残基の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５
％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５
％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上が、関連する残基ストレッチにわ
たって同一である場合に実質的に同一であるとみなされる。いくつかの実施形態では、関
連するストレッチは完全な配列である。いくつかの実施形態では、関連するストレッチは
、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６
５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、
２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、
４７５、５００、またはそれ以上の残基である。
を患っている：疾患、障害または症状（例えば、インフルエンザ）「を患っている」個
体は、疾患、障害もしくは症状と診断され、および／またはこれらの１つまたは複数の症
候を示す。
にかかりやすい：疾患、障害または症状（例えば、インフルエンザ）に「かかりやすい
」個体は、疾患、障害または症状を発症するリスクがある個体である。いくつかの実施形
態では、疾患、障害または症状にかかりやすい個体は、疾患、障害または症状のいかなる
症候も示さない。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症状にかかりやすい個体は
、疾患、障害および／または症状を有すると診断されていない。いくつかの実施形態では
、疾患、障害または症状にかかりやすい個体は、疾患、障害または症状の発症に関連する
条件に曝露された個体である（例えば、その個体は、インフルエンザに曝露されたことが
ある）。
症候が軽減される：本発明によれば、特定の疾患、障害または症状の１つまたは複数の
症候が程度（例えば、強度、重症度など）または頻度の点で軽減される場合、「症候が軽
減された」ことになる。明確にする目的のために、特定の症候の発症の遅延は、その症候
の頻度が軽減する一形態であるとみなされる。本発明は、症候が除かれる場合のみに限定
されないものとする。本発明は特に、１つまたは複数の症候が、完全には除かれないが軽
減される（およびそれにより被験体の症状が「改善」される）ような処置を企図する。
治療剤：本明細書で使用される場合、「治療剤」という語句は、被験体に投与した場合
に治療効果を有し、ならびに／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を引
き起こす任意の薬剤を指す。
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、被験体集団に
投与した場合に、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、特定の治療効
果と統計学的に相関する治療剤（例えば、タンパク質、具体的には例えば抗体）の量を指
す。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能）ま
たは主観的（すなわち、被験体が効果の指標を与えるかまたは効果を感知する）であり得
る。特に、「治療有効量」は、疾患、障害または症状の１つまたは複数の特徴、症候もし
くは特性の発生率および／もしくは重症度を軽減し、ならびに／またはこれらの発症を遅
延するのに有効な治療剤の量を指す。治療有効量は、一般的に、複数の単位用量を含み得
る投与計画で投与される。任意の特定の治療用タンパク質に関して、治療有効量（および
／または有効な投与計画内の適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の医薬品との組
み合わせに応じて変化し得る。また、任意の特定の患者のための具体的な治療有効量（お
よび／または単位用量）は、処置されている障害、および障害の重症度；用いられる具体
的な医薬品の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別
および食事；投与時間、投与経路および／または用いられる具体的な融合タンパク質の排
出または代謝の速度；処置の持続期間；ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む様々
な要因に依存し得る。
処置：本明細書で使用される場合、「処置」（さらには「処置する」または「処置する
こと」）という用語は、特定の疾患、障害および／または症状（例えば、インフルエンザ
）の１つまたは複数の症候、特徴および／または原因を部分的もしくは完全に緩和し、改
善し、軽減し、抑制し、その発症を遅延し、その重症度を軽減し、および／またはその発
生率を軽減する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。このような処置
は、関連する疾患、障害および／もしくは症状の兆候を示さない被験体ならびに／または
疾患、障害および／もしくは症状の初期兆候のみを示す被験体に対するものであり得る。
あるいはまたは加えて、このような処置は、関連する疾患、障害および／または症状の１
つまたは複数の確立された兆候を示す被験体に対するものであり得る。いくつかの実施形
態では、処置は、関連する疾患、障害および／または症状を患っていると診断された被験
体に対するものであり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害およ
び／または症状の発症のリスク増大と統計学的に相関する１つまたは複数の感受性因子を
有することが公知の被験体に対するものであり得る。
ユニバーサル抗インフルエンザ剤：本明細書で使用される場合、「ユニバーサル抗イン
フルエンザ剤」という用語は、インフルエンザウイルス株、グループ、クレードおよびク
ラスタにわたって広域スペクトルの中和を有する薬剤を指す。
非天然アミノ酸：本明細書で使用される場合、「非天然アミノ酸」という用語は、２０
種の天然に存在するアミノ酸のうちの１つではない任意のアミノ酸、修飾アミノ酸、およ
び／またはアミノ酸類似体を指す。その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米
国特許第７，０４５，３３７号、米国特許第７，３８５，０２８号、および米国特許第７
，３３２，５７１号を参照のこと。本明細書で使用される場合、「非天然アミノ酸」は、
限定されないが、塩、アミノ酸誘導体（アミドなど）、および／または置換体を含む化学
的に修飾されたアミノ酸も包含する。ペプチドにおけるカルボキシおよび／またはアミノ
末端アミノ酸を含むアミノ酸は、ペグ化、メチル化、アミド化、アセチル化、および／ま
たは結合剤の活性に悪影響を及ぼさない他の化学基による置換により修飾することができ
る。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与し得る。「アミノ酸」という用語は、「アミノ
酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸および／またはペプチドのアミノ酸残基を指
し得る。遊離アミノ酸またはペプチドの残基を指すかは、該用語が使用される文脈から明
らかであろう。
ワクチン接種：本明細書で使用される場合、「ワクチン接種」という用語は、免疫応答
を生じさせることを目的とする組成物、例えば、病原体の投与を指す。本発明の目的のた
めに、ワクチン接種は、病原体への曝露の前、その間および／またはその後に、ある特定
の実施形態では、この病原体への曝露の前、その間および／またはその直後に行うことが
できる。いくつかの実施形態では、ワクチン接種としては、ワクチン接種組成物を適切に
間隔を開けて複数回投与することが挙げられる。
ベクター：本明細書で使用される場合、「ベクター」は、これが結合している別の核酸
を輸送することができる核酸分子を指す。いくつかの実施形態では、ベクターは、真核細
胞および／または原核細胞などの宿主細胞中で、これらが連結されている核酸の染色体外
複製および／または発現をすることができる。作動可能に連結した遺伝子の発現を指示す
ることができるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。
（詳細な説明）
本明細書に記載されるように、本発明は、複数のインフルエンザ株に結合する新たなイ
ンフルエンザ結合剤を提供する。本発明は特に、インフルエンザＨＡに結合するある特定
の抗体、それに加えて、提供される抗体の特定の構造的および／または機能的特徴（ｆｕ
ｎｃｔａｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｓ）を共有する結合剤を提供する。
（インフルエンザ抗原）
（血球凝集素（ＨＡ）ポリペプチド）
インフルエンザウイルスは、ウイルス特有の膜に埋め込まれた２つの糖タンパク質（血
球凝集素（ＨＡ）ポリペプチドおよびノイラミニダーゼ（ＮＡ）ポリペプチド）を含有す
る脂質膜エンベロープを特徴とするＲＮＡウイルスである。１６個の公知のＨＡポリペプ
チドサブタイプ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ
１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、およびＨ１６）、ならびに９個のＮＡポリペプ
チドサブタイプ（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８、およびＮ９）が存
在し、様々なインフルエンザ株が、その株のＨＡポリペプチドおよびＮＡポリペプチドサ
ブタイプの番号に基づいて命名されており、１個のＮＡポリペプチドサブタイプと１個の
ＨＡポリペプチドサブタイプとが合さった様々な組み合わせ（例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ
２、Ｈ１Ｎ３、Ｈ１Ｎ４、Ｈ１Ｎ５など）が存在する。
アミノ酸配列同一性および結晶構造の比較に基づいて、ＨＡポリペプチドサブタイプは
、２つの主要グループおよび４つのより小さいクレードに分けられており、これらはさら
に、５つのクラスタに分けられる。異なるＨＡポリペプチドサブタイプは、必ずしも強い
アミノ酸配列同一性を共有する必要はないが、異なるＨＡポリペプチドサブタイプの全体
的な３Ｄ構造は互いに類似しており、分類目的で使用され得るいくつかのわずかな差異が
ある。例えば、中心α−ヘリックスに関する膜遠位サブドメインの特定の方向は、ＨＡポ
リペプチドサブタイプを決定するのに通常使用される１つの構造的特徴である（Ｒｕｓｓ
ｅｌｌら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３２５：２８７，２００４）。
ＨＡは、天然に存在する場合には、２本のジスルフィド結合ポリペプチド鎖にタンパク
質分解プロセシングされる前駆体をそれぞれ合成する３つの同一の単量体からなる三量体
である。成熟ＨＡポリペプチドは、２つのドメイン、すなわち（１）シアル酸結合ドメイ
ンとして公知のコアＨＡ−１ドメイン、および（２）ＨＡ−２ドメインとして公知のＨＡ
の膜貫通ストークから構成される。ＨＡ−１は、グリカンに対する結合部位を含有し、Ｈ
ＡのＨＡ−受容体に対する結合の媒介に関与すると考えられている。ＨＡ−２は、ＨＡ−
１ドメインの提示に関与する。典型的には、ＨＡ単量体のステムの３本の長いＨＡα−ヘ
リックス間の極性および非極性相互作用は、ＨＡ三量体を安定化させるための主要な力を
提供する。本発明のＨＡポリペプチドは、任意のＨＡドメイン由来のアミノ酸残基および
／または配列（例えば、コアＨＡ−１、膜貫通ＨＡ−２および／またはそれらの組み合わ
せ）を含有し得ると認識されよう。
いくつかの実施形態では、本発明のＨＡポリペプチドは、１つより多くのインフルエン
ザサブタイプにわたって保存された配列を含有する。例えば、すべてのインフルエンザサ
ブタイプ由来のＨＡ配列の分析により、十分に保存されており、有望な治療分子にアクセ
ス可能なＨＡ−１（ヘッド）ドメインおよびＨＡ−２（ストーク）ドメインのインターフ
ェイス内の一連のアミノ酸が示された。研究により、基準α−ヘリックスおよびその周辺
の残基を含む、ＨＡ−１／ＨＡ−２インターフェイスの膜近位エピトープ領域（ＭＰＥＲ
）が広範囲によく保存されていることも観察された（Ｅｋｉｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，
．３２４（５９２４）：２４６，２００９；Ｓｕｉら、Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ
Ｂｉｏｌ．１６（３）：２６５，２００９）。
（ＨＡ受容体）
本明細書に記載されるＨＡポリペプチドは、ＨＡ受容体として公知の糖タンパク質受容
体に結合することによって、細胞の表面と相互作用する。ＨＡポリペプチドのＨＡ受容体
に対する結合は、ＨＡ受容体上のＮ結合型グリカンによって主に媒介される。具体的には
、インフルエンザウイルス粒子の表面上のＨＡポリペプチドは、細胞宿主の表面上のＨＡ
受容体に関連するシアル化グリカンを認識する。認識および結合の後、宿主細胞は、ウイ
ルス細胞を貪食し、ウイルスは、はるかに多くのウイルス粒子を複製および産生すること
によって、隣接する細胞に分布することができる。
天然ＨＡ（多くの実施形態では、ＨＡポリペプチド）は、Ｈ１〜Ｈ１６と称される１６
個のサブタイプのうちの１個のホモ三量体としてウイルス膜中に存在する。これらのサブ
タイプのうちの３個のみ（Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３）がこれまでのところ、ヒト感染に適
応している。ヒトに感染するように適応したＨＡポリペプチド（例えば、パンデミックＨ
１Ｎ１（１９１８年）およびＨ３Ｎ２（１９６７〜６８年）インフルエンザサブタイプ由
来のＨＡポリペプチド）について報告されている１つの特徴は、α２，３シアル化グリカ
ンに選択的に結合するこれらのトリ前駆体と比較した、α２，６シアル化グリカンに選択
的に結合するこれらの能力である（Ｓｋｅｈｅｌ＆Ｗｉｌｅｙ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ，６９：５３１，２０００；Ｒｏｇｅｒｓ，＆Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｖｉｒｏｌｏ
ｇｙ，１２７：３６１，１９８３；Ｒｏｇｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ，３０４：７６，１９
８３；Ｓａｕｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１：９６０９，１９９２；Ｃｏｎ
ｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０５：１７，１９９４；Ｔｕｍｐｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，３１０：７７，２００５）。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ヒト宿主に感染する能力は、特定
の連結のグリカンに対する結合とそれほど相関せず、特定の形態のグリカンに対する結合
とより相関すると提案されている。本発明者らは、具体的には、ヒト感染を媒介するＨＡ
ポリペプチドが傘状形態のグリカンに結合し、円錐状形態のグリカンよりも傘状形態のグ
リカンに対して選択性を示すことが多いことを実証した（円錐状形態のグリカンがα２，
６シアル化グリカンであり得るとしても）（例えば、それぞれが参照により本明細書に組
み込まれる２００９年１月２日に出願された米国特許出願第１２／３４８，２６６号、２
００８年１１月１７日に出願された米国特許出願第１２／３０１，１２６号、２００８年
１月３日に出願された米国仮特許出願第６１／０１８，７８３号、２００８年１月３日に
出願された米国特許出願第１１／９６９，０４０号、２００７年８月１４日に出願された
米国特許出願第１１／８９３，１７１号、２００６年８月１４日に出願された米国仮特許
出願第６０／８３７，８６８号、８月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／８３７
，８６９号、および２００７年８月１４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７
／１８１６０号を参照のこと）。
（α２，３およびα２，６連結の両方の）シアル化オリゴ糖に結合したＨ１（ヒトおよ
びブタ）、Ｈ３（トリ）、およびＨ５（トリ）サブタイプ由来のＨＡポリペプチドのいく
つかの結晶構造は入手可能であり、この結晶構造から、ＨＡポリペプチドとこれらのグリ
カンとの異なる相互作用に関与する特定のアミノ酸に関する分子的洞察が得られる（Ｅｉ
ｓｅｎら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２３２：１９，１９９７；Ｈａら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９８：１１１８１，２００１；Ｈａら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，
３０９：２０９，２００３；Ｇａｍｂｌｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３：１８３８，２
００４；Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３：１８６６，２００４；Ｒｕｓｓｅ
ｌｌら、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ ２３：８５，２００６；Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，３１２：４０４，２００６））。例示的なＨＡ−グリカン相互作用のいくつかの
結晶構造は同定されており、以下の表１に示す。


ＨＡ−α２，６シアル化グリカン複合体は、ＡＳＩ３０＿Ｈ１＿２６およびＡＰＲ３４＿
Ｈ１＿２６（Ｈ１）上のＡＤＵ６３＿Ｈ３およびＡＤＳ９７＿Ｈ５およびＶｉｅｔ０４＿
Ｈ５のＨＡ１サブユニットのＣＡトレース（ＣＡ ｔｒａｃｅ）の重ね合わせによって生
成した。ヒトＡ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２）とα２−６シアル化グリカンとの構
造的複合体は公開されているが（Ｅｉｓｅｎら、１９９７，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２３２：
１９；参照により本明細書に組み込まれる）、タンパク質データパンクではこれらの座標
が入手可能ではなかった。重ね合わせについては、ＳＡＲＦ２プログラムを使用して、異
なるＨＡ１サブユニットの構造的なアライメントを得た。
例えば、Ｈ５（Ａ／ｄｕｃｋ／Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ／３／９７）単独のまたはこれがα
２，３もしくはα２，６シアル化オリゴ糖に結合したものの結晶構造から、結合したグリ
カンと直接相互作用するある特定のアミノ酸が同定され、さらには分離度が１以上離れて
いるアミノ酸も同定される（Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ
ＵＳＡ ９８：１１１８１，２００１）。いくつかの場合では、これらの残基の立体配
座は、結合状態と非結合状態で異なる。例えば、Ｇｌｕ１９０、Ｌｙｓ１９３、およびＧ
ｌｎ２２６はすべて、直接結合相互作用に参加し、結合状態と非結合状態で異なる立体配
座を有する。Ｇｌｕ１９０の近くにあるＡｓｎ１８６の立体配座も、結合状態と非結合状
態で著しく異なる。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＨＡ受容体は、受容体のＨＡポリ
ペプチド結合部位付近のα２，３またはα２，６シアル化グリカンによって修飾され、受
容体に結合したグリカンの連結の種類は、受容体のＨＡポリペプチド結合部位の立体配座
に影響を及ぼし得るので、異なるＨＡポリペプチドに対する受容体の特異性に影響を及ぼ
すと考えられる。例えば、トリＨＡ受容体のグリカン結合ポケットは狭い。いかなる特定
の理論にも束縛されるものではないが、このポケットは、トランス立体配座のα２，３シ
アル化グリカンに結合し、および／またはα２，３またはα２，６連結型にかかわらず円
錐状形態のグリカンに結合すると提案されている。
トリ組織ならびにさらにはヒト深肺および胃腸（ＧＩ）管組織中のＨＡ受容体は、α２
，３シアル化グリカン連結を特徴とし、さらに、円錐状形態を主として採用するα２，３
シアル化グリカンおよび／またはα２，６シアル化グリカンを含むグリカンを特徴とする
。このような円錐状形態のグリカンを有するＨＡ受容体は、本明細書ではＣＴＨＡｒと称
され得る。
一方、上気道の気管支および気管におけるヒトＨＡ受容体は、α２，６シアル化グリカ
ンによって修飾される。α２，３モチーフと異なり、α２，６モチーフは、Ｃ６−Ｃ５結
合のためにさらなる立体配座的自由度を有する（Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ
Ｊ ２３：８５，２００６）。このようなα２，６シアル化グリカンに結合するＨＡポ
リペプチドは、この立体配座的な自由から生じる多様な構造を収容するためのより開いた
結合ポケットを有する。さらに、本発明によれば、ＨＡポリペプチドは、傘状形態のグリ
カン（例えば、α２，６シアル化グリカン）に結合する必要があるものでもよく、特に、
ヒト上気道組織の感染を有効に媒介するために、強い親和性および／または特異性でこの
ような傘状形態のグリカンに結合する必要があるものでもよい。傘状形態のグリカンを有
するＨＡ受容体は、本明細書ではＵＴＨＡｒと称され得る。
これらの空間的に制限されたグリコシル化プロファイルの結果として、ヒトは、通常は
、多くの野生型トリＨＡポリペプチド（例えば、トリＨ５）を含有するウイルスによって
感染されない。具体的には、ウイルスに遭遇する可能性が最も高いヒト気道部分（すなわ
ち、気管および気管支）は、円錐状グリカン（例えば、α２，３シアル化グリカン、およ
び／または短いグリカン）を含む受容体を欠いており、野生型トリＨＡポリペプチドは、
典型的には、円錐状グリカン（例えば、α２，３シアル化グリカン、および／または短い
グリカン）に関連する受容体に主に、またはもっぱら結合するので、ヒトは、トリウイル
スにはめったに感染しない。ウイルスが、傘状グリカン（例えば、長いα２，６シアル化
グリカン）を有する深肺および／または胃腸管受容体にアクセスすることができるほどウ
イルスと十分に密接に接触する場合にのみ、ヒトは実際に感染する。
（インフルエンザ感染症の症候および効果）
インフルエンザ感染症または「インフルエンザ」は、主にヒトの体の鼻、喉および気管
支のウイルス感染症である。上記のように、いくつかの異なるインフルエンザ株およびサ
ブタイプの存在を考慮すると、インフルエンザ感染症に関連する症候の重症度は、感染症
の種類に応じて変化し得る。症候はまた、慢性基礎疾患（例えば、癌、気腫または糖尿病
）を有する個体または免疫不全者では致命的になり得る。症候の重症度は変化し得るが、
インフルエンザ感染症のいくつかの顕著な症候、例えば限定されないが、炎症、発熱、吐
き気、体重減少、食欲不振、呼吸促迫、心拍数の増加、高血圧、体の痛み、筋肉痛、眼痛
、疲労、倦怠、乾性咳、鼻水および／または咽頭痛がある。その結果、いくつかの実施形
態では、患者内の症候の徴候は、インフルエンザ感染症の存在を決定するために予後因子
または診断因子（ｄｉａｇｎｏｓｉｔｃ）として使用することができる。いくつかの実施
形態（ｅｍｂｏｄｉｅｎｔｓ）では、症候の重症度および／または変化は、インフルエン
ザ処置のための投与計画、例えば結合剤の投与を決定するのに使用することができる。い
くつかのの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｎｔｓ）では、患者が示した症候の発症、重症度お
よび／または変化は、患者を結合剤で予防的に処置する必要性を示す（ｉｎｄｉｃｔｅ）
のに使用することができる。いくつかの実施形態では、症候の重症度、変化および／また
は改善（ａｍｅｌｉｏｒｔｉｏｎ）は、インフルエンザ処置の具体的な種類または方法に
対する患者の反応を評価するのに使用することができる。
（抗体）
本明細書に記載されるように、本発明は、ＨＡポリペプチドに結合し、いくつかの実施
形態（ｅｍｂｏｄｍｉｅｎｔｓ）では複数のインフルエンザ株に結合する抗体（例えば、
モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体など）を提供する。いくつかの実施形態では
、このような抗体は、インフルエンザの予防、処置、診断および／または研究に有用であ
る。
本明細書で使用される場合、抗体は、当技術分野で理解されているように、免疫グロブ
リンの構造的特徴を有するポリペプチドを指す。多くの実施形態では、抗体は、そのアミ
ノ酸配列が、相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎ
ｇ ｒｅｇｉｏｎ）（ＣＤＲ）として当業者によって認識されている１つまたは複数の構
造要素を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、抗体は、そのアミノ酸配列
が、免疫グロブリン可変ドメインとして当業者によって認識されている構造要素を含むポ
リペプチドである。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に生産された抗体で生じるよ
うに、ジスルフィド結合によって場合により会合した２本の重鎖および２本の軽鎖を含有
する「全長」である。いくつかの実施形態では、抗体は、全長抗体に見られる配列の全部
ではなく一部を含有する全長抗体の断片である。例えば、いくつかの実施形態では、抗体
断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆ
ｖ、ｄｓＦｖダイアボディおよびＦｄ断片が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体
は、一本鎖抗体断片を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、例えばジスルフィド
結合によって共に連結された複数の鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、多
分子複合体を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約５０アミノ酸を
含み得、より典型的には少なくとも約２００アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥから
なる群より選択される抗体クラスのメンバーである。いくつかの実施形態では、抗体は、
細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、抗体は、組換え細胞培養系を使用し
て生産される。いくつかの実施形態では、抗体は、化学合成によって生産される。いくつ
かの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体
は、ポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、化学合成によって生
産される。いくつかの実施形態では、抗体は、哺乳動物に由来する。いくつかの実施形態
では、抗体は、限定されないが、マウス、ラット、ウマ、ブタまたはヤギなどの動物によ
って産生される。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトに由来する。いくつかの実施形
態では、抗体は、ヒト定常および／または可変領域ドメインを有する、例えばマウス、ラ
ット、ウマ、ブタまたは他の種由来のキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体
は、ヒト化抗体である。本明細書で使用される場合、「ヒト化」抗体という用語は、ヒト
フレームワーク領域と、非ヒト（例えば、マウスまたはラット）免疫グロブリン由来の１
つまたは複数のＣＤＲとを含む免疫グロブリンを指す。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロ
ブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは「アクセ
プター」と称される。「ヒト化抗体」は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖免疫グロブリンを
含む抗体である。
（抗体の改変）
いくつかの実施形態では、提供される抗体における１つまたは複数の配列は、当技術分
野で公知のように、１つまたは複数の特徴または活性を改善させるように（例えば、安定
性を増加させるように、凝集を減少させるように、免疫原性を減少させるようになど）（
例えば、親和性成熟または他の最適化法によって）操作される。いくつかの実施形態では
、抗体は、ペグ化、メチル化、シアル化、アミノ化または硫酸化によって改変される。い
くつかの実施形態では、ポリマーミセルを生産するために、抗体は、両親媒性コア／シェ
ルにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、抗体は、超分岐高分子（すなわち
、デンドリマー）にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、抗体は、アルブミ
ン、キトサン、ヘパリン、パクリタキセル、ポリ−（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリ−（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）
、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）、葉酸および／またはそれらの組み合わせからな
る群より選択される天然ポリマーにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、抗
体は、親水性アミノ酸（ｒＰＥＧ）の１つまたは複数の長い不定形尾部を含む。いくつか
の実施形態では、抗体結合部位を変化させない反応条件を使用して、スルフヒドリル基を
免疫グロブリンのＦｃ領域に選択的に導入することによって免疫グロブリンを誘導体化す
ることが企図される。この方法にしたがって生産された抗体コンジュゲートは、改善され
た寿命、特異性および感度を示し得る（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５
，１９６，０６６号）。Ｆｃ領域における炭水化物残基にコンジュゲートされたエフェク
ターまたはレポーター分子の部位特異的結合も文献（Ｏ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙら、１９８
７）に開示されている。
（提供される抗ＨＡ抗体）
本開示は、インフルエンザＨＡに結合するある特定の抗体を提供する。本発明は特に、
１つまたは複数のインフルエンザグループ由来の特定のＨＡエピトープ（ｅｐｔｉｔｏｐ
ｅ）および／またはＨＡに結合することを特徴とするある特定の抗体を提供する。いくつ
かの実施形態では、このような抗体は、グループ１ウイルス由来の特定のＨＡエピトープ
（ｅｐｔｉｔｏｐｅ）および／またはＨＡに結合することを特徴とする。いくつかの実施
形態では、このような抗体は、グループ２ウイルス由来の特定のＨＡエピトープ（ｅｐｔ
ｉｔｏｐｅ）および／またはＨＡに結合することを特徴とする。いくつかの実施形態では
、このような抗体は、グループ１ウイルスおよびグループ２ウイルス由来の特定のＨＡエ
ピトープ（ｅｐｔｉｔｏｐｅ）および／またはＨＡに結合することを特徴とする。いくつ
かの実施形態では、このような抗体は、サブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６
、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５および／または
Ｈ１６のＨＡポリペプチドに結合する。具体的には、いくつかの実施形態では、このよう
な抗体は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、
Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およびＨ１６のＨＡポリペプチドの１つまたは複数に特
徴的な配列要素を有するＨＡポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、このよ
うな抗体は、異なるＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、
Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およびＨ１６のＨＡポリペプチドの１つまたは
複数に対するその親和性の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、
３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、
８５％、９０％またはそれ以上の親和性で、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７
、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およびＨ１６のＨＡポ
リペプチドの１つまたは複数に結合する。いくつかの実施形態では、このような抗体は、
異なるＨＡポリペプチド（例えば、異なるグループ、クレードもしくはクラスタおよび／
または異なる株由来のＨＡポリペプチド）に対して、互いの５倍以内の結合親和性である
結合親和性を示す。いくつかの実施形態では、このような抗体は、異なるＨＡポリペプチ
ドに対して、互いの２倍以内の結合親和性を示す。いくつかの実施形態では、このような
抗体は、異なるＨＡポリペプチド（例えば、異なるグループ、クレードもしくはクラスタ
および／または異なる株由来のＨＡポリペプチド）に対して、互いの１５０倍以内（例え
ば、１００倍以内、５０倍以内、２５倍以内、１０倍以内または５倍以内）の結合親和性
である結合親和性を示す。
いくつかの実施形態では、このような抗体は、Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７および／または
Ｈ９のＨＡポリペプチドの少なくとも２つに結合する。いくつかの実施形態では、このよ
うな抗体は、Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７および／またはＨ９のＨＡポリペプチドの少なくと
も３つ、４つまたは５つに結合する。
いくつかの実施形態では、このような抗体は、サブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ
５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５および
／またはＨ１６の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに結合し、サブタイプＨ１、Ｈ２、
Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４
、Ｈ１５および／またはＨ１６の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに結合しない。いく
つかの実施形態では、このような抗体は、サブタイプＨ１のＨＡポリペプチドに結合する
。いくつかの実施形態では、このような抗体は、それが少なくとも１つのサブタイプＨ２
、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１
４、Ｈ１５および／またはＨ１６のＨＡポリペプチドに結合する親和性の少なくとも１０
０％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％またはそれ以上の
親和性で、サブタイプＨ１のＨＡポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、こ
のような抗体は、サブタイプＨ３のＨＡポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態で
は、このような抗体は、それが少なくとも１つのサブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ
６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５および／また
はＨ１６のＨＡポリペプチドに結合する親和性の少なくとも１００％、少なくとも１２５
％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％またはそれ以上の親和性で、サブタイプＨ
３のＨＡポリペプチドに結合する。
いくつかの実施形態では、このような抗体は、本明細書に記載および／または例示され
る範囲内の中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。いくつかの実施形態では、このような提
供される抗体は、下限が約０．１ｕｇ／ｍｌであり、上限が約１０ｕｇ／ｍｌである中和
ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は
、下限が０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８
、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８
、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０ｕｇ／ｍｌまたは
それ以上からなる群より選択され、上限が前記下限よりも高く、１．５、１．６、１．７
、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５
、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０ｕｇ／
ｍｌまたはそれ以上からなる群より選択される中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は、２０００ｎＭ未満、１５００
ｎＭ未満、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２２５ｎＭ未満、２０
０ｎＭ未満、１７５ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１２５ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５
ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＫＤ（ｎＭ）で、インフルエンザＨＡ（例えば、グループ
１および／またはグループ２サブタイプ）に対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は、下限が約０．０１×１０５Ｍ
−１ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６Ｍ−１ｓ−１であるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）で
、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．０
１×１０５、０．０２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１０
５、０．１×１０５、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１０
５、１．０×１０５、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１０
５、２．０×１０５Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下
限よりも高く、１．０×１０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、３
．０×１０５、３．５×１０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、６
．０×１０５、６．５×１０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、８
．５×１０５、９．０×１０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、１
．２×１０６、１．３×１０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、１
．７×１０６、１．８×１０６、１．９×１０６Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる群
より選択されるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は、下限が約０．０１×１０５ｓ
−１であり、上限が約１．０×１０６ｓ−１であるＫｄ（ｓ−１）で、インフルエンザＨ
Ａに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．０１×１０５、０．０
２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１０５、０．１×１０５
、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１０５、１．０×１０５
、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１０５、２．０×１０５
ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下限よりも高く、１．０×１
０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、３．０×１０５、３．５×１
０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、６．０×１０５、６．５×１
０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、８．５×１０５、９．０×１
０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、１．２×１０６、１．３×１
０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、１．７×１０６、１．８×１
０６、１．９×１０６ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択されるＫａ（ｓ−１）で
、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される抗体は、特定の構造的特徴を特徴とす
る。いくつかの実施形態では、このようなある特定の提供される抗体のこのような構造的
特徴は、表２および３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜６０）と配列が少なく
とも６５、７０、７５、８０、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３
、９４、９５、９６、９７、９８または９９％同一の１つまたは複数のＣＤＲまたは１つ
または複数のＦＲを含む。いくつかの実施形態では、このようなある特定の提供される抗
体のこのような構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜
６０）と少なくとも６５、７０、７５、８０、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９
１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の相同性を含む１つまたは
複数のＣＤＲまたは１つまたは複数のＦＲを含む。いくつかの実施形態では、このような
ある特定の提供される抗体のこのような構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲま
たはＦＲ（配列番号１〜６０）と配列が同一の１つまたは複数のＣＤＲおよび／または１
つまたは複数のＦＲを含む。いくつかの実施形態では、このようなある特定の提供される
抗体のこのような構造的特徴は、表２および３に記載されているもの（配列番号１〜６０
）と配列が同一のＣＤＲおよびＦＲを含む。




いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＣＤＲまたはＦＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ
酸置換を含む以外はその参照配列要素とそれぞれ同一のＣＤＲおよびＦＲ配列要素であっ
て、表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較
して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、
９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個または１個の置換をＣＤＲおよびＦＲ
配列に共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このよ
うな構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ参照配列要素（配列番号１
〜６０）と比較して１８個以下の置換を共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲおよ
びＦＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１５個以下の置換を共に含有するＣ
ＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＦＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＦＲ配列要素であって、表２および３の対応するＦＲ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＦＲ配列に含有するＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＣＤＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含
む以外はその参照配列要素と同一のＣＤＲ配列要素であって、表２および３の対応するＣ
ＤＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個
、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３
個、２個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＣＤＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＶＨ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＶＨ配列要素であって、表２および３の対応するＶＨ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＶＨ配列要素を含む。いくつかの実施形態で
は、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＶＨ参照配列要素（配列番号１〜
６０）と比較して、ＶＨ−１、ＶＨ−２、ＶＨ−３、ＶＨ−４、ＶＨ−５、ＶＨ−６、Ｖ
Ｈ−７、ＶＨ−８、ＶＨ−９、ＶＨ−１０、ＶＨ−１１、ＶＨ−１２、ＶＨ−１３、ＶＨ
−１４、ＶＨ−１５、ＶＨ−１６またはそれらの断片のいずれか１つに対応する構造要素
を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＶＬ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＶＬ配列要素であって、表２および３の対応するＶＨ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＶＬ配列要素を含む。いくつかの実施形態で
は、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＶＬ参照配列要素（配列番号１〜
６０）と比較して、ＶＬ−１、ＶＬ−２、ＶＬ−３、ＶＬ−４、ＶＬ−５、ＶＬ−６、Ｖ
Ｌ−７、ＶＬ−８、ＶＬ−９、ＶＬ−１０、ＶＬ−１１またはそれらの断片のいずれか１
つに対応する構造要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、ＶＨ−１、ＶＨ−２、ＶＨ−３、
ＶＨ−４、ＶＨ−５、ＶＨ−６、ＶＨ−７、ＶＨ−８、ＶＨ−９、ＶＨ−１０、ＶＨ−１
１、ＶＨ−１２、ＶＨ−１３、ＶＨ−１４、ＶＨ−１５、ＶＨ−１６またはそれらの断片
のいずれか１つとＶＬ−１、ＶＬ−２、ＶＬ−３、ＶＬ−４、ＶＬ−５、ＶＬ−６、ＶＬ
−７、ＶＬ−８、ＶＬ−９、ＶＬ−１０、ＶＬ−１１またはそれらの断片のいずれか１つ
とが結合したものに対応する構造要素を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ−１（配列
番号１）は、ＶＬ−１（配列番号３３）と結合している。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２の参照ＶＨフレームワーク領
域配列要素（配列番号１〜１６）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超
、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを示すＶＨフレームワーク領域
配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表３の参照ＶＬフレームワーク領
域配列要素（配列番号３３〜４３）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％
超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを示すＶＬフレームワーク領
域配列要素を含む。
（結合剤）
（構造および特徴）
本開示は、インフルエンザ結合剤を提供する。本発明は特に、結合剤であって、提供さ
れる結合剤が、特定のインフルエンザグループ由来の特定のＨＡエピトープ（ｅｐｔｉｔ
ｏｐｅ）および／またはＨＡに結合する機能的属性をある特定の提供されるインフルエン
ザ抗体と共有するように、このようなある特定の提供される抗体のこのような構造的特徴
を含む結合剤を提供する。いくつかの実施形態では、このような結合剤は、グループ１ウ
イルス由来の特定のＨＡエピトープ（ｅｐｔｉｔｏｐｅ）および／またはＨＡに結合する
機能的属性を特徴とする。いくつかの実施形態では、このような結合剤は、グループ２ウ
イルス由来の特定のＨＡエピトープ（ｅｐｔｉｔｏｐｅ）および／またはＨＡに結合する
機能的属性を特徴とする。いくつかの実施形態では、このような結合剤は、グループ１ウ
イルスおよびグループ２ウイルス由来の特定のＨＡエピトープ（ｅｐｔｉｔｏｐｅ）およ
び／またはＨＡに結合する機能的属性を特徴とする。いくつかの実施形態では、このよう
な結合剤は、サブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１
０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５および／またはＨ１６のＨＡポリペプチド
に結合する機能的属性を特徴とする。具体的には、いくつかの実施形態では、このような
結合剤は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、
Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およびＨ１６のＨＡポリペプチドの１つまたは複数に特
徴的な配列要素を有するＨＡポリペプチドに結合する機能的属性を特徴とする。いくつか
の実施形態では、このような結合剤は、異なるＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ
７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およびＨ１６のＨＡ
ポリペプチドの１つまたは複数に対するその親和性の少なくとも５％、１０％、１５％、
２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、
７０％、７５％、８０％、８５％、９０％またはそれ以上の親和性で、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３
、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ
１５およびＨ１６のＨＡポリペプチドの１つまたは複数に結合する機能的属性を特徴とす
る。
いくつかの実施形態では、このような結合剤は、異なるＨＡポリペプチド（例えば、異
なるグループ、クレードもしくはクラスタおよび／または異なる株由来のＨＡポリペプチ
ド）に対して、互いの５倍以内の結合親和性である結合親和性を示す。いくつかの実施形
態では、このような結合剤は、異なるＨＡポリペプチドに対して、互いの２倍以内の結合
親和性を示す。いくつかの実施形態では、このような結合剤は、異なるＨＡポリペプチド
（例えば、異なるグループ、クレードもしくはクラスタおよび／または異なる株由来のＨ
Ａポリペプチド）に対して、互いの１５０倍以内（例えば、１００倍以内、５０倍以内、
２５倍以内、１０倍以内または５倍以内）の結合親和性である結合親和性を示す。
いくつかの実施形態では、このような結合剤は、Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７および／また
はＨ９のＨＡポリペプチドの少なくとも２つに結合する機能的属性を特徴とする。いくつ
かの実施形態では、このような結合剤は、Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７および／またはＨ９の
ＨＡポリペプチドの少なくとも３つ、４つまたは５つに結合する機能的属性を特徴とする
。
いくつかの実施形態では、このような結合剤は、サブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、
Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およ
び／またはＨ１６の少なくとも１つに結合する機能的属性を特徴とし、サブタイプＨ１、
Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、
Ｈ１４、Ｈ１５および／またはＨ１６の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに結合しない
。いくつかの実施形態では、このような結合剤は、サブタイプＨ１のＨＡポリペプチドに
結合する。いくつかの実施形態では、このような結合剤は、それが少なくとも１つのサブ
タイプＨ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ
１３、Ｈ１４、Ｈ１５および／またはＨ１６のＨＡポリペプチドに結合する親和性の少な
くとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％または
それ以上の親和性で、サブタイプＨ１のＨＡポリペプチドに結合する。いくつかの実施形
態では、このような結合剤は、サブタイプＨ３のＨＡポリペプチドに結合する。いくつか
の実施形態では、このような結合剤は、それが少なくとも１つのサブタイプＨ１、Ｈ２、
Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１
５および／またはＨ１６のＨＡポリペプチドに結合する親和性の少なくとも１００％、少
なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％またはそれ以上の親和性で
、サブタイプＨ３のＨＡポリペプチドに結合する。
いくつかの実施形態では、このような結合剤は、本明細書に記載および／または例示さ
れる範囲内の中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す機能的属性を特徴とする。いくつかの実
施形態では、このような結合剤は、下限が約０．１ｕｇ／ｍｌであり、上限が約１０ｕｇ
／ｍｌである中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示す。いくつかの実施形態では、このような
結合剤は、下限が０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７
、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７
、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０ｕｇ／ｍ
ｌまたはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下限よりも高く、１．５、１．６
、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０
、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．
０ｕｇ／ｍｌまたはそれ以上からなる群より選択される中和ＩＣ５０（ｕｇ／ｍｌ）を示
す。
いくつかの実施形態では、このような提供される結合剤は、２０００ｎＭ未満、１５０
０ｎＭ未満、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２２５ｎＭ未満、２
００ｎＭ未満、１７５ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１２５ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７
５ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＫＤ（ｎＭ）で、インフルエンザＨＡ（例えば、グルー
プ１および／またはグループ２サブタイプ）に対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される結合剤は、下限が約０．０１×１０５
Ｍ−１ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６Ｍ−１ｓ−１であるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）
で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．
０１×１０５、０．０２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１
０５、０．１×１０５、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１
０５、１．０×１０５、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１
０５、２．０×１０５Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記
下限よりも高く、１．０×１０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、
３．０×１０５、３．５×１０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、
６．０×１０５、６．５×１０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、
８．５×１０５、９．０×１０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、
１．２×１０６、１．３×１０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、
１．７×１０６、１．８×１０６、１．９×１０６Ｍ−１ｓ−１またはそれ以上からなる
群より選択されるＫａ（Ｍ−１ｓ−１）で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このような提供される結合剤は、下限が約０．０１×１０５
ｓ−１であり、上限が約１．０×１０６ｓ−１であるＫｄ（ｓ−１）で、インフルエンザ
ＨＡに対する結合を示す。このような提供される抗体は、下限が０．０１×１０５、０．
０２×１０５、０．０４×１０５、０．０４×１０５、０．０８×１０５、０．１×１０
５、０．２×１０５、０．４×１０５、０．６×１０５、０．８×１０５、１．０×１０
５、１．２×１０５、１．４×１０５、１．６×１０５、１．８×１０５、２．０×１０
５ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択され、上限が前記下限よりも高く、１．０×
１０５、１．５×１０５、２．０×１０５、２．５×１０５、３．０×１０５、３．５×
１０５、４．５×１０５、５．０×１０５、５．５×１０５、６．０×１０５、６．５×
１０５、７．０×１０５、７．５×１０５、８．０×１０５、８．５×１０５、９．０×
１０５、９．５×１０５、１．０×１０６、１．１×１０６、１．２×１０６、１．３×
１０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、１．７×１０６、１．８×
１０６、１．９×１０６ｓ−１またはそれ以上からなる群より選択されるＫａ（ｓ−１）
で、インフルエンザＨＡに対する結合を示す。
いくつかの実施形態では、このようなある特定の結合剤のこのような構造的特徴は、表
２および３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜６０）と配列が少なくとも６５、
７０、７５、８０、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９
５、９６、９７、９８または９９％同一の１つまたは複数のＣＤＲまたは１つまたは複数
のＦＲを含む。いくつかの実施形態では、このような結合剤のこのような構造的特徴は、
表２および３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜６０）と少なくとも６５、７０
、７５、８０、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、
９６、９７、９８または９９％の相同性を含む１つまたは複数のＣＤＲまたは１つまたは
複数のＦＲを含む。いくつかの実施形態では、このような結合剤のこのような構造的特徴
は、表２および３の対応するＣＤＲまたはＦＲ（配列番号１〜６０）と配列が同一の１つ
または複数のＣＤＲおよび／または１つまたは複数のＦＲを含む。いくつかの実施形態で
は、このような結合剤のこのような構造的特徴は、表２および３に記載されているもの（
配列番号１〜６０）と配列が同一のＣＤＲおよびＦＲを含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＣＤＲまたはＦＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ
酸置換を含む以外はその参照配列要素とそれぞれ同一のＣＤＲおよびＦＲ配列要素であっ
て、表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較
して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、
９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個または１個の置換をＣＤＲおよびＦＲ
配列に共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このよ
うな構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲおよびＦＲ参照配列要素（配列番号１
〜６０）と比較して１８個以下の置換を共に含有するＣＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＣＤＲおよ
びＦＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１５個以下の置換を共に含有するＣ
ＤＲおよびＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＦＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＦＲ配列要素であって、表２および３の対応するＦＲ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＦＲ配列に含有するＦＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＣＤＲ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含
む以外はその参照配列要素と同一のＣＤＲ配列要素であって、表２および３の対応するＣ
ＤＲ参照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個
、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３
個、２個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＣＤＲ配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＶＨ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＶＨ配列要素であって、表２および３の対応するＶＨ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＶＨ配列要素を含む。いくつかの実施形態で
は、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＶＨ参照配列要素（配列番号１〜
６０）と比較して、ＶＨ−１、ＶＨ−２、ＶＨ−３、ＶＨ−４、ＶＨ−５、ＶＨ−６、Ｖ
Ｈ−７、ＶＨ−８、ＶＨ−９、ＶＨ−１０、ＶＨ−１１、ＶＨ−１２、ＶＨ−１３、ＶＨ
−１４、ＶＨ−１５、ＶＨ−１６またはそれらの断片のいずれか１つに対応する構造要素
を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または表３に記載さ
れている参照ＶＬ配列要素（配列番号１〜６０）に対して１個以上のアミノ酸置換を含む
以外はその参照配列要素と同一のＶＬ配列要素であって、表２および３の対応するＶＨ参
照配列要素（配列番号１〜６０）と比較して１８個以下、１７個、１６個、１５個、１４
個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２
個または１個の置換をＣＤＲ配列に含有するＶＬ配列要素を含む。いくつかの実施形態で
は、このような構造的特徴は、表２および３の対応するＶＬ参照配列要素（配列番号１〜
６０）と比較して、ＶＬ−１、ＶＬ−２、ＶＬ−３、ＶＬ−４、ＶＬ−５、ＶＬ−６、Ｖ
Ｌ−７、ＶＬ−８、ＶＬ−９、ＶＬ−１０、ＶＬ−１１またはそれらの断片のいずれか１
つに対応する構造要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、ＶＨ−１、ＶＨ−２、ＶＨ−３、
ＶＨ−４、ＶＨ−５、ＶＨ−６、ＶＨ−７、ＶＨ−８、ＶＨ−９、ＶＨ−１０、ＶＨ−１
１、ＶＨ−１２、ＶＨ−１３、ＶＨ−１４、ＶＨ−１５、ＶＨ−１６またはそれらの断片
のいずれか１つとＶＬ−１、ＶＬ−２、ＶＬ−３、ＶＬ−４、ＶＬ−５、ＶＬ−６、ＶＬ
−７、ＶＬ−８、ＶＬ−９、ＶＬ−１０、ＶＬ−１１またはそれらの断片のいずれか１つ
とが結合したものに対応する構造要素を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ−１（配列
番号１）は、ＶＬ−１（配列番号３３）と結合している。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ１配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ１配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）１配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ２配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ２配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）２配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および／または３の参照ＣＤ
Ｒ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と少なくとも６
５％、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超または９９％超の
同一性を示す相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、こ
のような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８およ
び／または配列番号４４〜５４）と比較して２個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定
領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、
表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４
〜５４）と比較して１個以上のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要
素を含む。いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤ
Ｒ３配列要素（配列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して少な
くとも２個のアミノ酸置換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつ
かの実施形態では、このような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配
列番号１７〜１８および／または配列番号４４〜５４）と比較して２個未満のアミノ酸置
換を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。いくつかの実施形態では、この
ような構造的特徴は、表２および３の参照ＣＤＲ３配列要素（配列番号１７〜１８および
／または配列番号４４〜５４）のうちの１つの配列と同一のアミノ酸配列を有する相補性
決定領域（ＣＤＲ）３配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表２の参照ＶＨフレームワーク領
域配列要素（配列番号１〜１６）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超
、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを示すＶＨフレームワーク領域
配列要素を含む。
いくつかの実施形態では、このような構造的特徴は、表３の参照ＶＬフレームワーク領
域配列要素（配列番号３３〜４３）と６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％
超、９０％超、９５％超または９９％超の同一性パーセントを示すＶＬフレームワーク領
域配列要素を含む。
（例示的な結合剤）
（抗体および／または抗体断片）
本明細書で使用される場合、結合剤は、抗原または生物学的標的に結合することができ
る作用物質を指す。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ポリペプチドである
か、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、抗体もしくはそ
の断片であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、モ
ノクローナル抗体もしくはその断片であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態で
は、提供される結合剤は、ポリクローナル抗体もしくはその断片であるか、またはこれを
含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、天然に生産された抗体で生じるように、ジス
ルフィド結合によって場合により会合した２本の重鎖および２本の軽鎖を含有する「全長
」抗体であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、全長抗体に見
られる配列の全部ではなく一部を含有する全長抗体の断片であるか、またはこれを含む。
例えば、いくつかの実施形態では、結合剤は、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（
ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖダイアボディおよびＦｄ断片を含む抗体断片であ
るか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ＩｇＧ、Ｉｇ
Ｍ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはそれらの断片からなる群より選択される抗体クラスの
メンバーである抗体であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される
結合剤は、化学合成によって生産される抗体であるか、またはこれを含む。いくつかの実
施形態では、提供される結合剤は、細胞によって産生される抗体であるか、またはこれを
含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、組換え細胞培養系を使用して生産
される抗体であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は
、ヒト定常および／または可変領域ドメインを有する、例えばマウス、ラット、ウマ、ブ
タまたは他の種由来のキメラ抗体であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施形態では、結合剤は、限定されないが、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’
）２、単一ドメイン抗体（ＤＡＢ）、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）、抗体ＣＤＲを有す
るポリペプチド、ＣＤＲを提示する足場ドメイン（例えば、アンチカリン）またはナノボ
ディを含む１つまたは複数の抗体断片を含む。例えば、提供される抗体は、重鎖のみを含
むＶＨＨ（すなわち、抗原特異的ＶＨＨ）抗体であり得る。このような抗体分子は、ラマ
もしくは他のラクダ抗体（例えば、ラクダＩｇＧ２もしくはＩｇＧ３、またはこのような
ラクダＩｇ由来のＣＤＲ提示フレーム）またはサメ抗体に由来し得る。いくつかの実施形
態では、結合剤は、アヴィボディ（ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ）であるか
、またはこれを含む。様々な抗体ベースの構築物および断片を調製および使用するための
技術は、当技術分野で周知である。抗体を調製および特性決定するための手段も当技術分
野で周知である（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕ
ａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８８を参照
のこと；参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、１つまたは複数の「ミニ抗体」または
「ミニボディ」を含む。ミニボディは、ヒンジ領域によってｓＦｖから分離したオリゴマ
ー化ドメインをそのＣ末端に含むｓＦｖポリペプチド鎖である。Ｐａｃｋら、（１９９２
）Ｂｉｏｃｈｅｍ ３１：１５７９−１５８４。オリゴマー化ドメインは自己会合α−ヘ
リックス、例えばロイシンジッパーを含み、これは、さらなるジスルフィド結合によって
さらに安定化されていてもよい。オリゴマー化ドメインは、ポリペプチドの機能的結合タ
ンパク質へのインビボフォールディングを促進すると考えられるプロセスである膜横断ベ
クトルフォールディング（ｖｅｃｔｏｒｉａｌ ｆｏｌｄｉｎｇ ａｃｒｏｓｓ ａ ｍ
ｅｍｂｒａｎｅ）と適合するように設計される。一般に、ミニボディは、当技術分野で周
知の組換え法を使用して生産される。例えば、Ｐａｃｋら、（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ
３１：１５７９−１５８４；Ｃｕｍｂｅｒら、（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
１４９Ｂ：１２０−１２６．を参照のこと。
（ペプチド模倣体）
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、１つまたは複数の抗体様結合ペプチド
模倣体を含む。Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（Ｎｏｉｓｙ−ｌｅ−ｇｒａｎｄ
）．２００３ Ｍａｒ；４９（２）：２０９−１６には、ペアードダウン抗体（ｐａｒｅ
ｄ−ｄｏｗｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）として作用し、血清半減期がより長くて合成方法
があまり煩雑ではないという一定の利点を有するペプチドである「抗体様結合ペプチド模
倣体」（ＡＢｉＰ）が記載されている。同様に、いくつかの態様では、抗体様分子は、環
式または二環式ペプチドである。例えば、抗原結合二環式ペプチドを（例えば、ファージ
ディスプレイによって）単離するための方法、およびこのようなペプチドを使用するため
の方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１００３１７５４
７号に示されている。
（足場タンパク質）
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、１つまたは複数の抗体様結合足場タン
パク質を含む。例えば、いくつかの実施形態では、抗体から生じる１つまたは複数のＣＤ
Ｒは、タンパク質の足場に移植され得る。一般に、タンパク質の足場は、以下の基準の最
大数を満たし得る：（Ｓｋｅｒｒａ Ａ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎ．，２０００，１
３：１６７−１８７）：優れた系統的保存；公知の三次元構造（例えば、結晶解析法、Ｎ
ＭＲ分光法または当業者に公知の任意の他の技術による）；小さいサイズ；転写後修飾が
少ないかもしくは全くない；ならびに／または生産、発現および精製の容易さ。このよう
なタンパク質の足場の起源は、限定されないが、フィブロネクチン（例えば、フィブロネ
クチン型ＩＩＩドメイン１０）、リポカリン、アンチカリン（Ｓｋｅｒｒａ Ａ．，Ｊ．
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００１，７４（４）：２５７−７５）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのプロテインＡのドメインＢから生じるプロテインＺ、チオレ
ドキシンＡ、またはリピートモチーフ、例えば「アンキリンリピート」（Ｋｏｈｌら、Ｐ
ＮＡＳ，２００３，ｖｏｌ．１００，Ｎｏ．４，１７００−１７０５）、「アルマジロリ
ピート」、「ロイシンリッチリピート」および「テトラトリコペプチドリピート」を有す
るタンパク質であり得る。例えば、アンチカリンまたはリポカリン誘導体は、参照により
本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１００２８５５６４号、米国特許出願公
開第２００６００５８５１０号、米国特許出願公開第２００６００８８９０８号、米国特
許出願公開第２００５０１０６６６０号および国際公開第２００６／０５６４６４号に記
載されている。毒素、例えばサソリ、昆虫、植物、軟体動物など由来の毒素に由来する足
場および神経ＮＯ合成酵素のタンパク質阻害剤（ＰＩＮ）も、本発明にしたがって使用す
ることができる。
（ミモトープ）
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、インフルエンザウイルスとＨＡポリペ
プチド受容体との間の相互作用を破壊するのに使用され得るミモトープを含む。いくつか
の実施形態では、ミモトープは、その対応する標的エピトープによって誘発されるものと
同一または類似の抗体反応を誘発するのに使用される。いくつかの実施形態では、標的エ
ピトープは、１つより多くのインフルエンザサブタイプにわたって保存されている配列で
ある。いくつかの実施形態では、保存されたエピトープは、インフルエンザ型１および２
にわたって保存されている配列である。例えば、ＨＡ−１（ヘッド）およびＨＡ−２（ス
トーク）ドメイン内に位置するすべてのインフルエンザサブタイプ由来のＨＡ配列。いく
つかの実施形態では、エピトープは、ＨＡ−１／ＨＡ−２インターフェイスの膜近位エピ
トープ領域（ＭＰＥＲ）内に位置する保存された配列である。いくつかの実施形態では、
エピトープは、基準α−ヘリックスおよび／またはその周辺の残基内に位置する保存され
た配列である。いくつかの実施形態では、ミモトープは、ペプチドである。いくつかの実
施形態では、ミモトープは、低分子、炭水化物、脂質または核酸である。いくつかの実施
形態では、ミモトープは、保存されたインフルエンザエピトープのペプチドまたは非ペプ
チドミモトープである。いくつかの実施形態では、定義されたウイルスエピトープの構造
を模倣することによって、ミモトープは、インフルエンザウイルス粒子がその天然結合パ
ートナーに結合する能力を、例えば、天然結合パートナー自体に結合することによって妨
害する。
（ステープルペプチド）
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、ステープルペプチドである。いくつか
の実施形態では、ステープルペプチドは、以下で論じられるように、表２および３の抗Ｈ
Ａ抗体の対応するＣＤＲおよび／またはＦＲと少なくとも６５超、７０、７５、８０、８
５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８
または９９％の相同性および／または同一性を含む１つまたは複数のＣＤＲおよび／また
はＦＲをコードするアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ステープルペプチド
は、以下で論じられるように、表２および３の抗ＨＡ抗体の対応するＶＨおよびＶＬ鎖と
少なくとも６５超、７０、７５、８０、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９
２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の相同性および／または同一性を
含む１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ鎖配列をコードするアミノ酸配列を含む。
（核酸）
ある特定の実施形態では、結合剤は、核酸、例えばＤＮＡもしくはＲＮＡであるか、ま
たはこれを含む。ある特定の実施形態では、核酸はＤＮＡまたはＲＮＡであり得、一本鎖
または二本鎖であり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、１つまたは複数の非天然ヌ
クレオチドを含み得る；いくつかの実施形態では、核酸は、天然ヌクレオチドのみを含む
。いくつかの実施形態では、核酸は、血球凝集素（ＨＡ）ポリペプチド内のエピトープを
模倣するように設計される。いくつかの実施形態では、核酸は、１つまたは複数のインフ
ルエンザＨＡポリペプチドサブタイプ内の保存されたエピトープを模倣するように設計さ
れる。いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、１つまたは複数のオリゴヌクレオ
チド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）であるか、またはこれを含む。いくつかの実施
形態では、提供される結合剤は、二次構造、例えばループ、ヘアピン、フォールドまたは
それらの組み合わせを含む１つまたは複数のオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏ
ｔｉｄｅｓ）であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、提供される結合剤
は、より高次の（三次または四次）構造を含む１つまたは複数のオリゴヌクレオチド（ｏ
ｌｉｇｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ）であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では
、提供される結合剤は、アプタマーであるか、またはこれを含む。
（標的化結合）
いくつかの実施形態では、結合剤は、選択された結合部位に結合する薬剤であるか、ま
たはこれを含む。いくつかの実施形態では、このような結合剤は、操作または設計された
ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、このような選択された結合部位は、血球
凝集素（ＨＡ）ポリペプチド内にある。いくつかの実施形態では、このような選択された
結合部位は、ＨＡポリペプチドのＭＰＥＲ領域内にある。いくつかの実施形態では、この
ような選択された結合剤は、そのグリコシル化にかかわらず、ＨＡポリペプチドのＭＰＥ
Ｒ領域内の選択された結合部位に結合することができる。例えば、いくつかの実施形態で
は、結合剤は、ＭＰＥＲ領域に対するそれらの結合がそのグリコシル化によって妨げられ
ていない適切なサイズになるように設計される。いくつかの実施形態では、結合剤は、他
の同一の非グリコシル化ＭＰＥＲ領域に対するその親和性の少なくとも５％、１０％、１
５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６
５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％またはそれ以上の親和性で、グリコシル
化ＭＰＥＲ領域に結合する。いくつかの実施形態では、結合剤は、ＨＡ−１（ヘッド）お
よび／またはＨＡ−２（ストーク）ドメイン内に位置するＨＡポリペプチド配列に結合す
る。いくつかの実施形態では、結合剤は、ＨＡ−１／ＨＡ−２インターフェイスの膜近位
エピトープ領域（ＭＰＥＲ）内に位置するＨＡポリペプチド配列に結合する。いくつかの
実施形態では、結合剤は、基準α−ヘリックスおよび／またはその周辺の残基内に位置す
るＨＡポリペプチド配列に結合する。
いくつかの実施形態では、結合剤は、１つまたは複数の標的残基との相互作用によって
それらの選択された結合部位に結合する。いくつかの実施形態では、このような標的残基
は、アミノ酸、糖、脂質またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、本
発明は、ＨＡポリペプチド、ＨＡポリペプチド上のＮ結合型グリカン、ＨＡ受容体、ＨＡ
受容体上のシアル化グリカンまたはそれらの様々な組み合わせに結合する結合剤を提供す
る。いくつかの実施形態では、ＨＡ受容体に結合する結合剤は、ＨＡ受容体上の１つまた
は複数のグリカンと相互作用する。いくつかの実施形態では、結合剤は、シアル化グリカ
ンに結合する。いくつかの実施形態では、結合剤は、ＨＡ受容体に対する結合について、
インフルエンザウイルスと競合する。いくつかの実施形態では、結合剤は、インフルエン
ザウイルスとＨＡ受容体との間の結合が、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なく
とも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なく
とも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、
少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくと
も１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍または少なくとも２０倍減少するように
、結合についてインフルエンザウイルスと競合する。いくつかの実施形態では、結合剤は
、ＨＡ受容体上のグリカンに対する結合について、インフルエンザウイルスと競合する。
多くの実施形態では、結合剤は、約１０００アミノ酸未満の長さを有する。いくつかの
実施形態では、結合剤は、最大長が約１０００、９７５、９５０、９２５、９００、８７
５、８５０、８２５、８００、７７５、７５０、７２５、７００、６７５、６５０、６２
５、６００、５７５、５５０、５２５、５００、４７５、４５０、４２５、４００、３７
５、３５０、３２５、３００、２７５、２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２０
０、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２５、１２０、１１
５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５
、５０、４５、４０、３５、３０、２５または２０アミノ酸長未満の長さを有する。いく
つかの実施形態では、結合剤は、最小長が約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６
、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、
４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５
３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６
、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９ア
ミノ酸長またはそれ以上よりも大きい長さを有する。いくつかの実施形態では、結合剤は
、最大長が最小長よりも長い限り、このような最小長のいずれか１つと、このような最大
長のいずれか１つとの間の長さを有する。いくつかの特定の実施形態では、結合剤は、約
２０〜５００、または３０〜４００、または４０〜３００、または８０〜２５０アミノ酸
の長さを有する。いくつかの実施形態では、結合剤は、約８４、８８、９３、９５、９８
、１０４、１０６、１１０、１１１、１１６、１１９、１２３、１２４、１３２、２１２
、２１５、２４４、または２４５の長さを有する。
（結合剤の改変）
いくつかの実施形態では、結合剤は、天然アミノ酸から構成される。他の実施形態では
、結合剤は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、結合剤
は、天然および非天然アミノ酸の組み合わせから構成される。いくつかの実施形態では、
結合剤は、共有結合または非共有結合した１本、２本またはそれ以上のポリペプチド鎖か
ら構成される。いくつかの実施形態では、結合剤は、結合剤が相互作用のためのその三次
元構造および配置を保持している限り、より長いポリペプチド鎖（またはその一部）に連
結されていてもよい。いくつかの実施形態では、結合剤は、別のポリペプチド（これは結
合剤であるか、または結合剤ではない）の配列のＮ末端またはＣ末端に付加されていても
よい。いくつかの実施形態では、結合剤が、別のポリペプチド（これは結合剤であるか、
または結合剤ではない）の配列に組み込まれており、それにより前記ポリペプチド配列が
２つ以上のセグメントに分離されていてもよい。
いくつかの実施形態では、結合剤を別のポリペプチド（これは結合剤であるか、または
結合剤ではない）のＮ末端もしくはＣ末端または配列内に付加することは、以下の少なく
とも１つまたは複数を可能にすることができる：免疫原性の減少、循環寿命の増加、より
遅いインビボ分解、局所的な免疫応答の扇動、免疫系分子との相互作用、体積の増加、結
合剤の標的に対する親和性の増加、結合剤の標的に対する特異性の増加、または他の一般
に使用される治療剤／予防剤送達プロトコールの使用。いくつかの実施形態では、結合剤
を別のポリペプチド（これは結合剤であるか、または結合剤ではない）のＮ末端もしくは
Ｃ末端または配列内に付加することは、標的（例えば、ＨＡポリペプチド、ＨＡポリペプ
チドのＭＰＥＲ領域、ＨＡポリペプチド上のＮ−グリカン、ＨＡ受容体、またはＨＡ受容
体上のシアル化グリカン）に対する結合剤の結合に対して直接的な効果を有しない。
（結合剤コンジュゲート）
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、（結合剤またはその機能的部分を含む
か、またはこれからなる）結合剤部分とコンジュゲート部分とのコンジュゲートであるか
、またはこれを含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書に記載される結合剤は、
１つまたは複数の活性剤または「ペイロード」、例えば治療剤または検出剤と併せて提供
および／または利用される。いくつかのこのような実施形態では、結合剤と活性剤および
／またはペイロードとの間の会合は、結合剤コンジュゲートが提供されるように少なくと
も１つの共有結合性相互作用を含む。
いくつかの実施形態では、治療ペイロード剤は、所望の活性、例えば抗ウイルス活性、
抗炎症活性、細胞傷害活性などを有するエフェクター実体である。治療剤は、例えば、タ
ンパク質、炭水化物、脂質、核酸、有機低分子、非生物学的ポリマー、金属、イオン、放
射性同位体などを含む任意のクラスの化学成分であり得るか、またはこれを含み得る。い
くつかの実施形態では、本発明にしたがって使用するための治療剤は、インフルエンザ感
染症の１つまたは複数の症候または原因の処置に関連する生物学的活性（例えば、抗ウイ
ルス、鎮痛、抗炎症、免疫調節、睡眠誘導活性など）を有し得る。いくつかの実施形態で
は、本発明にしたがって使用するための治療剤は、１つまたは複数の他の活性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード検出剤は、例えば、その特定の機能的特性および
／または化学的特徴によるアッセイを使用して検出され得る任意の部分であるか、または
これを含む。このような薬剤の非限定的な例としては、酵素、放射性標識、ハプテン、蛍
光標識、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、光親和性分子、着色粒子または
リガンド、例えばビオチンが挙げられる。
多くの適切なペイロード検出剤は、結合剤に対するそれらの結合のためのシステムと同
様に当技術分野で公知である（例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる米
国特許第５，０２１，２３６号；米国特許第４，９３８，９４８号；および米国特許第４
，４７２，５０９号を参照のこと）。このようなペイロード検出剤の例（Ｅｘｅｍｐｌｅ
ｓ）としては、とりわけ、常磁性イオン、放射性同位体、蛍光色素、ＮＭＲで検出可能な
物質、Ｘ線造影剤が挙げられる。例えば（Ｆｏｒ ｅｘａｐｌｅ）、いくつかの実施形態
では、常磁性イオンは、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ
）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウ
ム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ
）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビ
ウム（ＩＩＩ）、ランタン（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）および／またはビスマ
ス（ＩＩＩ）の１つまたは複数である。
いくつかの実施形態では、放射性同位体は、アスタチン２１１、１４炭素、５１クロム
、３６塩素、５７コバルト、５８コバルト、銅６７、１５２Ｅｕ、ガリウム６７、３水素
、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５、ヨウ素１３１、インジウム１１１、５９鉄、３２リン、
ラジウム２２３、レニウム１８６、レニウム１８８、７５セレン、３５硫黄、テクネチウ
ム（ｔｅｃｈｎｉｃｉｕｍ）９９ｍ、トリウム２２７および／またはイットリウム９０の
１つまたは複数である。放射性標識抗体は、当技術分野で周知の方法にしたがって生産す
ることができる。例えば、モノクローナル抗体は、ヨウ化ナトリウムおよび／またはヨウ
化カリウムならびに化学的酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムまたは酵素酸化剤、例え
ばラクトペルオキシダーゼとの接触によってヨウ素化することができる。提供される結合
剤は、テクネチウム９９ｍを用いてリガンド交換法によって、例えば、第一スズ溶液でパ
ーテクネートを還元し、還元テクネチウムをＳｅｐｈａｄｅｘカラム上にキレートし、抗
体をこのカラムにアプライすることによって標識することができる。いくつかの実施形態
では、提供される結合剤は、直接標識技術を使用して、例えば、パーテクネート、還元剤
、例えばＳＮＣｌ２、緩衝溶液、例えばフタル酸ナトリウム−カリウム溶液および抗体を
インキュベートすることによって標識される。金属イオンとして存在する放射性同位体を
抗体に結合させるのによく使用される中間官能基は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴ
ＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。
いくつかの実施形態では、蛍光標識は、とりわけ、Ａｌｅｘａ ３５０、Ａｌｅｘａ
４３０、ＡＭＣＡ、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５、Ｂ
ＯＤＩＰＹ−ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ−Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ−ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ−ＴＲ
Ｘ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃｙ３、Ｃｙ５，６−ＦＡＭ、フルオレセインイソチオ
シアネート、ＨＥＸ、６−ＪＯＥ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ
Ｇｒｅｅｎ ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、
ＲＥＧ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｒｅｄ、Ｒｅｎｏｇｒ
ａｐｈｉｎ、ＲＯＸ、ＴＡＭＲＡ、ＴＥＴ、テトラメチルローダミンおよび／またはＴｅ
ｘａｓ Ｒｅｄの１つまたは複数であるか、またはこれを含む。
結合剤をペイロードに結合またはコンジュゲートするためのいくつかの方法が当技術分
野で公知である。いくつかの結合方法は、例えば、抗体に結合した有機キレート剤、例え
ばジエチレントリアミン五酢酸無水物（ＤＴＰＡ）；エチレントリアミン四酢酸；Ｎ−ク
ロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドおよび／またはテトラクロロ３α−６α−ジフェニル
グリコウリル−３を用いる金属キレート錯体の使用を含む（それぞれが参照により本明細
書に組み込まれる米国特許第４，４７２，５０９号および米国特許第４，９３８，９４８
号）。提供される結合剤はまた、カップリング剤、例えばグルタルアルデヒドまたは過ヨ
ウ素酸塩の存在下で酵素と反応させることができる。フルオレセインマーカーとのコンジ
ュゲートは、これらのカップリング剤の存在下で、またはイソチオシアネートとの反応に
よって調製される。
（抗インフルエンザ抗体の生産）
提供される抗体および／もしくはその特徴的な部分、またはそれらをコードする核酸は
、任意の利用可能な手段によって生産することができる。抗体（例えば、モノクローナル
抗体および／またはポリクローナル抗体）を作製するための方法は当技術分野で周知であ
る。ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモットまたはヤギを含む広範囲の動物種
を抗血清の生産に使用することができると認識されよう。当業者に公知であるように、動
物の選択は、操作の容易性、コストまたは所望の血清量に応じて決定することができる。
目的の免疫グロブリン重鎖および軽鎖配列がトランスジェニックな哺乳動物または植物を
作製し、それらから回収可能な形態の抗体を産生させることによって、抗体をトランスジ
ェニックに生産することもできると認識されよう。哺乳動物におけるトランスジェニック
生産に関して、ヤギ、ウシまたは他の哺乳動物の乳中に抗体を産生させ、それから回収す
ることができる。例えば、米国特許第５，８２７，６９０号、米国特許第５，７５６，６
８７号、米国特許第５，７５０，１７２号および米国特許第５，７４１，９５７号を参照
のこと。
提供される抗体（または特徴的な部分）は、例えば、本発明の抗体をコードする核酸を
発現するように操作された宿主細胞系を利用することによって生産することができる。あ
るいはまたは加えて、提供される抗体は、（例えば、自動ペプチド合成器を使用して）化
学合成によって部分的にまたは完全に調製することができる。
本発明に適切な抗体調製用の例示的な供給源としては、限定されないが、目的のタンパ
ク質を発現する組換え細胞株の培養、もしくは例えば抗体を産生する細胞、細菌、真菌細
胞、昆虫細胞、トランスジェニック植物もしくは植物細胞、トランスジェニック動物もし
くは動物細胞の細胞抽出物から得られる馴化培養培地、または動物の血清、腹水、ハイブ
リドーマまたは骨髄腫上清が挙げられる。適切な細菌細胞としては、限定されないが、大
腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）細胞が挙げられる。適切な大腸菌（Ｅ．ｃｏ
ｌｉ）株の例としては、ＨＢ１０１、ＤＨ５α、ＧＭ２９２９、ＪＭ１０９、ＫＷ２５１
、ＮＭ５３８、ＮＭ５３９、および外来ＤＮＡを切断することができない任意のＥ．ｃｏ
ｌｉ株が挙げられる。使用され得る適切な真菌宿主細胞としては、限定されないが、Ｓａ
ｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓおよ
びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ細胞が挙げられる。適切な昆虫細胞としては、限定されないが
、Ｓ２シュナイダー細胞、Ｄ．Ｍｅｌ−２細胞、ＳＦ９、ＳＦ２１、Ｈｉｇｈ−５（商標
）、Ｍｉｍｉｃ（商標）−ＳＦ９、ＭＧ１およびＫＣ１細胞が挙げられる。適切な例示的
な組換え細胞株としては、限定されないが、ＢＡＬＢ／ｃのマウス骨髄腫株、ヒト網膜芽
細胞（ＰＥＲ．Ｃ６）、サル腎臓細胞、ヒト胚腎臓株（２９３）、ベビーハムスター腎臓
細胞（ＢＨＫ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、マウスセルトリ細胞、ア
フリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ−７６）、ヒト子宮頸癌種細胞（ＨｅＬａ）、イヌ腎
臓細胞、バッファローラット肝臓細胞、ヒト肺細胞、ヒト肝臓細胞、マウス乳腺腫瘍細胞
、ＴＲＩ細胞、ＭＲＣ ５細胞、ＦＳ４細胞およびヒト肝癌株（Ｈｅｐ Ｇ２）が挙げら
れる。
当技術分野で公知の様々なベクター（例えば、ウイルスベクター）を使用して目的の抗
体を発現させることができ、当技術分野で公知の様々な条件（例えば、フェドバッチ）下
で細胞を培養することができる。抗体を産生するように細胞を遺伝子操作する様々な方法
が当技術分野で周知である。例えば、Ａｕｓａｂｅｌら、ｅｄｓ．（１９９０），Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅ
ｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照のこと。
提供される抗体は、所望により、ろ過、遠心分離および／または様々なクロマトグラフ
ィー法、例えばＨＰＬＣまたはアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製するこ
とができる。いくつかの実施形態では、提供される抗体の断片は、ペプシンもしくはパパ
インなどの酵素による消化を含む方法によって、および／または化学的還元によるジスル
フィド結合の切断によって得られる。
また、当業者であれば、インフルエンザ抗原（例えば、インフルエンザＨＡ）に結合す
ることができるポリペプチドを容易にスクリーニングおよび／または選択するのを可能に
する条件下で、抗体（単独かまたは複合体の一部（ウイルス粒子またはウイルスの一部を
含む）かにかかわらず）を産生する細胞または生物を培養することによって、本明細書に
記載されるポリペプチド、特に抗体を作製、同定、単離、および／または生産することが
できることを認識するであろう。ほんの一例を挙げると、いくつかの実施形態では、（例
えば、特定の特異性および／または親和性で）ＨＡポリペプチドに結合する変異体を明ら
かにし、および／またはこれを好む条件下で、抗体の集合物を生産および／または研究す
ることが有用であり得る。いくつかの実施形態では、このような抗体の集合物は、自然進
化から生じる。いくつかの実施形態では、このような抗体の集合物は、エンジニアリング
から生じる。いくつかの実施形態では、このような抗体の集合物は、エンジニアリングと
自然進化の組み合わせから生じる。
抗体の特徴および／または活性を改善するような方法で、提供される抗体を操作、生産
および／または精製することができると認識されよう。例えば、提供される抗体の特徴の
改善としては、限定されないが、とりわけ、安定性の増加、結合親和性および／またはア
ビディティの改善、結合特異性の増加、生産の増加、凝集の減少、非特異的結合の減少が
挙げられる。
（核酸）
ある特定の実施形態では、本発明は、抗体、または抗体の特徴的な部分もしくは生物学
的に活性な部分をコードする核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗体
、または抗体の特徴的な部分もしくは生物学的に活性な部分をコードする核酸に相補的な
核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、抗体、または抗体の特徴的な部分もしくは生物学
的に活性な部分をコードする核酸にハイブリダイズする核酸分子を提供する。このような
核酸は、例えば、プライマーまたはプローブとして使用することができる。ほんの数例を
挙げると、このような核酸は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）におけるプライマーとし
て、ハイブリダイゼーション（インサイチューハイブリダイゼーションを含む）のための
プローブとして、および／または逆転写−ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）のためのプライマーと
して使用することができる。
ある特定の実施形態では、核酸は、ＤＮＡまたはＲＮＡでもよく、一本鎖でもよいしま
たは二本鎖でもよい。いくつかの実施形態では、核酸は、１つまたは複数の非天然ヌクレ
オチドを含み得る；いくつかの実施形態では、核酸は、天然ヌクレオチドのみを含む。
（結合剤を同定および／または特性決定するためのシステム）
本発明は、インフルエンザ結合剤（例えば、抗ＨＡ抗体）を試験、特性決定および／ま
たは同定するための様々なシステムを提供する。いくつかの実施形態では、提供される結
合剤は、他のインフルエンザ剤（例えば、抗体、ポリペプチド、低分子など）を同定およ
び／または特性決定するのに使用される。
いくつかの実施形態では、提供される結合剤は、結合剤を１つまたは複数の候補基質、
例えば、ＨＡポリペプチドの領域、ＨＡポリペプチド上のＮ−グリカン、ＨＡ受容体、シ
アル化ＨＡ受容体、シアル化ＨＡ受容体上のグリカン、および／またはシアル化ＨＡ受容
体上の傘状形態のグリカンと接触させることを含むシステムおよび方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、薬剤および／または候補基質を溶液中で遊離し、支持体に固
定化し、および／または細胞内および／もしくは細胞表面上に発現させることができる。
候補基質および／または薬剤を標識し、それにより結合の検出を可能にすることができる
。薬剤または候補基質のいずれかは、標識された種である。物質の１つを標識する競合的
結合形式を実施することができ、結合に対する効果を決定するために、結合標識に対する
遊離標識の量を測定することができる。
いくつかの実施形態では、結合アッセイは、例えば、候補基質を薬剤に曝露し、候補基
質と薬剤との間の結合を検出することを含む。結合アッセイは、インビトロで（例えば、
実質的には前述の成分のみを含む候補チューブ内で；無細胞抽出物中で；および／または
実質的に精製された成分中で）行うことができる。あるいはまたは加えて、結合アッセイ
は、インサイトおよび／またはインビボ（例えば、細胞、組織、臓器、および／または生
物内；以下にさらに詳細に記載される）で行うことができる。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの薬剤を少なくとも１つの候補基質と接触さ
せ、効果を検出する。いくつかの実施形態では、例えば、薬剤を候補基質と接触させ、こ
の２つの実体間の結合をモニタリングする。いくつかの実施形態では、アッセイは、候補
基質を薬剤の特徴的な部分と接触させることを含み得る。薬剤の候補基質に対する結合を
検出する。薬剤の断片、部分、相同体、変異体、および／または誘導体は、それらが１つ
または複数の候補基質に結合する能力を含むという条件で用いることができると認識され
よう。
薬剤の候補基質に対する結合は、当技術分野で周知の様々な方法によって決定すること
ができる。本発明は、固相に結合した薬剤を用いて、それらと１つまたは複数の候補基質
との相互作用を検出するアッセイを提供する。したがって、薬剤は、検出可能なマーカー
、例えば、放射性標識、蛍光標識、および／または発光性標識を含み得る。さらに、（例
えば、発色基質を使用する酵素を用いることによる、および／または検出可能な抗体に結
合することによる）間接的な検出を可能にする物質に候補基質をカップリングすることが
できる。候補基質との相互作用の結果としての薬剤の立体配座の変化を、例えば、検出可
能なマーカーの発光の変化によって検出することができる。あるいはまたは加えて、固相
に結合したタンパク質複合体を、質量分析によって分析することができる。
いくつかの実施形態では、薬剤を固定化しなくてもよい。いくつかの実施形態では、非
固定化成分を（例えば、放射性標識、エピトープタグ、酵素−抗体コンジュゲートなどで
）標識することができる。あるいはまたは加えて、結合を、免疫学的検出技術によって決
定することができる。例えば、反応混合物をウエスタンブロッティングに供し、非固定化
成分を検出する抗体でブロットをプローブすることができる。あるいはまたは加えて、酵
素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、結合をアッセイすることができる。
ある特定の実施形態では、薬剤と候補基質との間の結合について、細胞を直接アッセイ
することができる。結合を評価するための免疫組織化学的技術、共焦点技術、および／ま
たは他の技術は、当業者に周知である。この目的のために特に操作された細胞を含む様々
な細胞株をこのようなスクリーニングアッセイに利用することができる。スクリーニング
アッセイにおいて使用される細胞の例としては、哺乳動物細胞、真菌細胞、細菌細胞、ま
たはウイルス細胞が挙げられる。細胞は、増殖因子で刺激された細胞などの刺激細胞であ
り得る。当業者であれば、本明細書に開示される本発明は、薬剤が候補基質に結合する能
力を測定するための多種多様なインサイトアッセイを企図することを理解するであろう。
アッセイに応じて、細胞培養および／または組織培養を必要とし得る。いくつかの様々
な生理学的なアッセイのいずれかを使用して、細胞を検査することができる。あるいはま
たは加えて、限定されないが、タンパク質発現をモニタリングし、および／またはタンパ
ク質−タンパク質相互作用を試験するためのウエスタンブロッティング；他の化学修飾を
モニタリングするための質量分析；などを含む分子分析を実施することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される結合アッセイは、様々な濃度の薬剤お
よび／または候補基質を使用して実施することができる。いくつかの実施形態では、本明
細書に記載される結合アッセイは、候補基質が薬剤に結合する能力を、ある範囲の抗体濃
度（例えば、約１００μｇ／ｍｌ超、約１００μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ、約４０μ
ｇ／ｍｌ、約３０μｇ／ｍｌ、約２０μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ、
約４μｇ／ｍｌ、約３μｇ／ｍｌ、約２μｇ／ｍｌ、約１．７５μｇ／ｍｌ、約１．５μ
ｇ／ｍｌ、約１．２５μｇ／ｍｌ、約１．０μｇ／ｍｌ、約０．９μｇ／ｍｌ、約０．８
μｇ／ｍｌ、約０．７μｇ／ｍｌ、約０．６μｇ／ｍｌ、約０．５μｇ／ｍｌ、約０．４
μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ、約０．０
５μｇ／ｍｌ、約０．０１μｇ／ｍｌ、および／または約０．０１μｇ／ｍｌ未満）にわ
たって評価するのに使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される結合試験のいずれも、ハイスループッ
ト様式で実行することができる。ハイスループットアッセイを使用して、最大数千の薬剤
を１日でスクリーニングすることが可能である。いくつかの実施形態では、選択された候
補基質に対する別個のアッセイを実行するために、マイクロタイタープレートの各ウェル
を使用することもできるし、または濃度および／もしくはインキュベーション時間の効果
を観察しようとする場合には、５〜１０ウェル毎に１つの候補基質を試験することができ
る。したがって、１つの標準的なマイクロタイタープレートは、薬剤と候補基質との間の
最大９６の結合相互作用をアッセイすることができる；１５３６ウェルプレートを使用す
る場合、１つのプレートは、薬剤と候補基質との間の最大１５３６の結合相互作用をアッ
セイすることができる；などである。１日当たりに多くのプレートをアッセイすることが
可能である。例えば、最大約６，０００、約２０，０００、約５０，０００、または約１
００，０００を超えるアッセイスクリーニングを、本発明にしたがってハイスループット
システムを使用して、抗体と候補基質との間の結合相互作用に対して実施することができ
る。
いくつかの実施形態では、このような方法は、動物宿主を利用する。本明細書で使用さ
れる場合、「動物宿主」は、インフルエンザ研究に適切な任意の動物モデルを含む。例え
ば、本発明に適切な動物宿主は、霊長類、フェレット、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、げっ
歯類、例えば、マウス、ハムスター、ウサギ、およびラットを含む任意の哺乳動物宿主で
あり得る。ある特定の実施形態では、本発明に使用される動物宿主はフェレットである。
特に、いくつかの実施形態では、動物宿主は、（場合により、本発明の組成物中の）薬剤
の投与前に、ウイルス曝露または感染に対してナイーブである。いくつかの実施形態では
、薬剤の投与前、または投与と同時に、動物宿主にウイルスを接種するか、感染させるか
、または別の方法で曝露する。当技術分野で公知の任意の方法によって、本発明を実践す
るのに使用される動物宿主にウイルスを接種するか、感染させるか、または別の方法で曝
露することができる。いくつかの実施形態では、動物宿主にウイルスを鼻腔内的に接種す
るか、感染させるか、または別の方法で曝露することができる。
いくつかの実施形態では、適切な動物宿主は、傘状対円錐状形態のグリカンおよび／ま
たはα２，６グリカン対α２，３グリカンについて、ヒト気道に見られる分布に類似した
分布を有し得る。例えば、ヒトにおいてインフルエンザウイルスによって引き起こされる
疾患のモデルとして使用される場合、動物宿主としてのフェレットはマウスよりも代表的
であり得ると企図される（Ｔｕｍｐｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）３１５；６５５
−６５９）。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本発明は、フェレットは、気
道におけるグリカンの分布について、マウスがヒトに対して有するよりも、ヒト気道にお
けるものに類似した分布を有し得るという考えを包含する。
ナイーブおよび／または接種動物は、様々な研究のいずれかに使用することができる。
例えば、このような動物モデルは、当技術分野で公知のウイルス伝播研究に使用すること
ができる。ウイルス伝播研究におけるフェレットの使用は、ヒトにおけるウイルス伝播の
信頼できる予測因子として役立ち得ると企図される。例えば、ウイルス性インフルエンザ
が接種動物（例えば、フェレット）からナイーブ動物に空気伝播することが当技術分野で
公知である（Ｔｕｍｐｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）３１５；６５５−６５９）。
ウイルス伝播研究は、薬剤を試験するのに使用することができる。例えば、動物宿主にお
けるウイルスの結合および／または感染性の遮断についての薬剤の有効性を決定するため
に、ウイルス伝播研究の前、その間、またはその後に、薬剤を適切な動物宿主に投与する
ことができる。動物宿主におけるウイルス伝播研究から集めた情報を使用して、ヒト宿主
におけるウイルスの結合および／または感染性の遮断についての薬剤の有効性を予測する
ことができる。
（医薬組成物）
本発明は、１つまたは複数の提供される結合剤を含む組成物を提供する。いくつかの実
施形態では、本発明は、少なくとも１つの結合剤および少なくとも１つの薬学的に許容さ
れ得る賦形剤を提供する。このような医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる治療活性
物質を場合により含み得、および／またはこれと組み合わせて投与され得る。いくつかの
実施形態では、提供される医薬組成物は、医学に有用である。いくつかの実施形態では、
提供される医薬組成物は、インフルエンザ感染症、またはインフルエンザ感染症に関連も
しくは相関するマイナスの派生効果および／もしくは症候の処置または予防における予防
剤（すなわち、ワクチン）として有用である。いくつかの実施形態では、提供される医薬
組成物は、例えば、インフルエンザ感染症を患っているかまたはこれにかかりやすい個体
における治療用途に有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒトに投与す
るために製剤化される。
例えば、本明細書で提供される医薬組成物は、注射可能な滅菌形態（例えば、皮下注射
または静脈内注入に適切な形態）で提供され得る。例えば、いくつかの実施形態では、医
薬組成物は、注射に適切な液体剤形で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物
は、注射前に場合により真空下で水性希釈剤（例えば、水、緩衝液、塩溶液など）を用い
て再構成される粉末（例えば、凍結乾燥および／または滅菌されたもの）として提供され
る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水、塩化ナトリウム溶液、酢酸ナトリウム
溶液、ベンジルアルコール溶液、リン酸緩衝生理食塩水などで希釈および／または再構成
される。いくつかの実施形態では、粉末を（例えば、振盪せずに）水性希釈剤と穏やかに
混合するべきである。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容さ
れ得る賦形剤（例えば、保存剤、不活性希釈剤、分散剤、界面活性剤および／または乳化
剤、緩衝剤など）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の保
存剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、保存剤を含まない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、冷蔵および／または冷凍可能な形態で提供さ
れる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、冷蔵および／または冷凍不可能な形態で
提供される。いくつかの実施形態では、再構成溶液および／または液体剤形を再構成後に
一定期間（例えば、２時間、１２時間、２４時間、２日間、５日間、７日間、１０日間、
２週間、１カ月間、２カ月間またはそれ以上）保存することができる。
液体剤形および／または再構成溶液は、投与前に粒子状物質および／または変色を含み
得る。いくつかの実施形態では、変色もしくは濁りがある場合、および／またはろ過後に
粒子状物質が残っている場合には、溶液を使用するべきではない。
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、製薬技術分野で公知のまたは今後開発され
る任意の方法によって調製され得る。いくつかの実施形態では、このような調製方法は、
有効成分を１つまたは複数の賦形剤および／または１つまたは複数の他の補助成分と合わ
せ、次いで、必要な場合および／または望ましい場合には、生成物を所望の単回または複
数回投与単位に成形および／またはパッケージングする工程を含む。
本発明の医薬組成物を調製し、パッケージングし、ならびに／または単一単位用量とし
ておよび／もしくは複数の単一単位用量としてバルクで販売することができる。本明細書
で使用される場合、「単位用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個々の量であ
る。有効成分の量は、一般に、被験体に投与される用量、および／またはこのような用量
の手頃な一部（例えば、このような用量の１／２または１／３など）に相当する。
本発明の医薬組成物における有効成分、薬学的に許容され得る賦形剤、および／または
任意のさらなる成分の相対量は、処置される被験体の個体のアイデンティティ、サイズ、
および／もしくは状態に応じて、ならびに／または組成物が投与される経路に応じて変化
し得る。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
本発明の医薬組成物は、所望の特定の剤形に適した薬学的に許容され得る賦形剤（本明
細書で使用される場合、これは、溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分
散もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固形結合剤
、滑沢剤でなどあり得るか、またはこれらを含み得る）をさらに含み得る。Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，
Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６）には、医薬
組成物の製剤化に使用される様々な賦形剤およびその調製のための公知の技術が開示され
ている。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、または医薬組成物の任意
の他の成分と有害な様式で相互作用することにより、任意の従来の賦形剤媒体が物質また
はその誘導体と非適合性である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると企図さ
れる。
（ワクチン）
いくつかの実施形態では、本発明は、インフルエンザ感染症を患っているかまたはこれ
にかかりやすい被験体の受動免疫（すなわち、結合剤を被験体に投与する免疫）で使用お
よび／または試験するためのワクチン組成物を提供する。いくつかの実施形態では、受動
免疫は、抗体が妊娠中に母親から胎児に移動すると起こる。いくつかの実施形態では、受
動免疫は、（例えば、注射、経口、経鼻などによって）抗体を個体に直接投与することを
含む。
いくつかの実施形態では、予防的適用は、ワクチンを投与することを含み得る。いくつ
かの実施形態では、ワクチン接種を個々の患者に合わせる。例えば、下記のように、患者
から血清を採取し、インフルエンザの存在について、いくつかの実施形態では１つまたは
複数の特定のインフルエンザサブタイプについて試験することができる。いくつかの実施
形態では、提供されるワクチンの適切なレシピエントは、提供される抗体が結合および／
または中和する１つまたは複数のインフルエンザサブタイプによる感染症を患っているか
またはこれにかかりやすい個体である。
いくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、少なくとも１つのアジュバントを含む。
任意のアジュバントを本発明にしたがって使用することができる。多数のアジュバントが
公知である；多くのこのような化合物の有用な一覧がＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより作成されており、そのウェブサイトで見ることができ
る。Ａｌｌｉｓｏｎ（１９９８，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄ．，９２：３−１１；参
照により本明細書に組み込まれる）、Ｕｎｋｅｌｅｓｓら、（１９９８，Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：２５１−２８１；参照により本明細書に組み込まれる）およ
びＰｈｉｌｌｉｐｓら、（１９９２，Ｖａｃｃｉｎｅ，１０：１５１−１５８；参照によ
り本明細書に組み込まれる）も参照のこと。数百種の異なるアジュバントが当技術分野で
公知であり、本発明の実施に用いることができる。本発明にしたがって利用することがで
きる例示的なアジュバントとしては、限定されないが、サイトカイン、ゲル型アジュバン
ト（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウムなど）；微生
物アジュバント（例えば、ＣｐＧモチーフを含む免疫調節ＤＮＡ配列；モノホスホリル脂
質Ａなどの内毒素；コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素および百日咳毒素などの外毒素
；ムラミルジペプチドなど）；油エマルジョンおよび乳化剤ベースのアジュバント（例え
ば、フロイントアジュバント、ＭＦ５９［Ｎｏｖａｒｔｉｓ］、ＳＡＦなど）；粒子状ア
ジュバント（例えば、リポソーム、生分解性ミクロスフェア、サポニンなど）；合成アジ
ュバント（例えば、非イオン性ブロックコポリマー、ムラミルペプチド類似体、ポリホス
ファゼン、合成ポリヌクレオチドなど）；および／またはそれらの組み合わせが挙げられ
る。他の例示的なアジュバントとしては、いくつかのポリマー（例えば、ポリホスファゼ
ン；参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５００，１６１号に記載されてい
る）、Ｑ５７、ＱＳ２１、スクアレン、テトラクロロデカオキシドなどが挙げられる。薬
学的に許容され得る賦形剤は、「医薬組成物」という表題の上記セクションでさらに詳細
に記載されている。
（併用療法）
本発明の医薬組成物は、単独で、または限定されないが、ワクチンおよび／もしくは抗
体を含む１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。「と組み合
わせて」は、薬剤を同時に投与したり、または送達のために共に製剤化したりしなければ
ならないことを示すことを意味するものではないが、これらの送達方法は本発明の範囲内
である。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および時間スケジュールで
投与されるであろう。さらに、本発明は、医薬組成物のバイオアベイラビリティーを改善
し、これらの代謝を軽減もしくは改変し、これらの排泄を阻害し、またはこれらの体内分
布を改変することができる薬剤と組み合わせて医薬組成物を送達することを包含する。本
発明の医薬組成物は、処置を必要とする任意の被験体（例えば、任意の動物）を処置する
のに使用することができるが、最も好ましくは、ヒトの処置に使用される。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の他の薬剤と組み合
わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つま
たは複数の他の医薬品（例えば、抗インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤、鎮痛剤、抗
炎症剤、抗生物質、ステロイド剤、抗体、シアリダーゼなど）と組み合わせて投与するこ
とができる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物および／または薬剤（例えば
、抗体）は、アジュバントと組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の抗ウイルス剤と組
み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、このような抗ウイルス剤としては、限
定されないが、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、レマンチジン、ザナミビル（
リレンザ）、オセルタミビル（タミフル）、アマンタジン、リマンタジンおよび／または
それらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数のワクチンと組み合
わせて投与される。いくつかの実施形態では、ワクチンは、抗ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、抗インフルエンザワクチンである。いくつかの実
施形態では、抗インフルエンザワクチンは、季節性インフルエンザ（例えば、一般的には
「インフルエンザ」と称される）を処置するためのものである。いくつかの実施形態では
、抗インフルエンザワクチンは、インフルエンザショットおよび／またはＦｌｕＭｉｓｔ
である。いくつかの実施形態では、抗インフルエンザワクチンは、１つまたは複数のＨＡ
ポリペプチド（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１
０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、またはＨ１６ポリペプチド）の特定の組
み合わせを標的とする。いくつかの実施形態では、抗インフルエンザワクチンは、Ｈ１Ｎ
１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ
３、またはＨ１０Ｎ７ウイルスの１つまたは複数の組み合わせに特異的である。いくつか
の実施形態では、抗インフルエンザワクチンは、Ｈ１Ｎ１ウイルスに特異的である。いく
つかの実施形態では、抗インフルエンザワクチンは、Ｈ３Ｎ２ウイルスに特異的である。
いくつかの実施形態では、抗インフルエンザワクチンは、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２ウイル
スに特異的である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、インフルエンザウイルス感染症に関連する症
候を処置するのに使用される１つまたは複数の他の医薬品と組み合わせて投与することが
できる。いくつかの実施形態では、インフルエンザ感染症に関連する症候を処置するのに
使用される医薬品は、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質および／またはそれらの組み合わせで
ある。いくつかの実施形態では、インフルエンザ感染症に関連する炎症症候を処置するの
に使用される医薬品は、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、グルココルチコイドおよび／またはそ
れらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、インフルエンザ
感染症に関連するインフルエンザ症候を処置するのに使用されるＮＳＡＩＤ医薬品は、ア
セトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンおよび／またはそれらの
組み合わせからなる群より選択される。
（投与方法）
本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、脳室内、経皮、皮内（
ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームまたは液
滴による）、粘膜、経鼻、頬側、経腸、舌下を含む様々な経路によって；気管内点滴注入
、気管支点滴注入、および／もしくは吸入によって；ならびに／または経口スプレー、経
鼻スプレー、および／もしくはエアロゾルとして投与することができる。一般に、最も適
切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、患者の状態
（例えば、患者が経口投与に耐容性を示すことができるか）などを含む様々な要因に依存
するであろう。
現在のところ、経口もしくは経鼻スプレー、またはエアロゾル経路（例えば、吸入によ
る）が、肺および呼吸器系に治療剤を直接送達するのに最もよく使用されている。しかし
ながら、本発明は、薬物送達の科学の進歩可能性を考慮した任意の適切な経路によって、
本発明の医薬組成物を送達することを包含する。
いくつかの実施形態では、吸入送達またはエアロゾル送達のための調製物は、複数の粒
子を含む。いくつかの実施形態では、このような調製物は、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、または１３ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態では、吸
入送達またはエアロゾル送達のための調製物は、乾燥粉末として製剤化される。いくつか
の実施形態では、吸入送達またはエアロゾル送達のための調製物は、例えば、湿潤剤を含
めることによって、湿潤粉末として製剤化される。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、
水、食塩水、または生理学的ｐＨの他の液体からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、鼻腔または頬側口腔に液滴として投与さ
れる。いくつかの実施形態では、用量は、複数の液滴（例えば、１〜１００、１〜５０、
１〜２０、１〜１０、１〜５など）を含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、一定投与量の組成物を送達するデバイス
を使用して投与される。
本明細書に記載される皮内用医薬組成物を送達するのに使用するための適切なデバイス
としては、短い注射針デバイス、例えば、米国特許第４，８８６，４９９号、米国特許第
５，１９０，５２１号、米国特許第５，３２８，４８３号、米国特許第５，５２７，２８
８号、米国特許第４，２７０，５３７号、米国特許第５，０１５，２３５号、米国特許第
５，１４１，４９６号、米国特許第５，４１７，６６２号に記載されているものなどが挙
げられる。皮膚に対する注射針の有効な貫通長さを制限するデバイス、例えば、参照によ
り本明細書に組み込まれる国際公開第９９／３４８５０号に記載されているもの、および
その機能的な均等物などによって、皮内用組成物を投与することもできる。液体ジェット
注射器を介して、または角質層に穴をあけ、真皮に達するジェットを生じさせる注射針を
介して真皮に液体組成物を送達するジェット注射デバイスも適切である。ジェット注射デ
バイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号、米国特許第５，５９９，３０２号
、米国特許第５，３３４，１４４号、米国特許第５，９９３，４１２号、米国特許第５，
６４９，９１２号、米国特許第５，５６９，１８９号、米国特許第５，７０４，９１１号
、米国特許第５，３８３，８５１号、米国特許第５，８９３，３９７号、米国特許第５，
４６６，２２０号、米国特許第５，３３９，１６３号、米国特許第５，３１２，３３５号
、米国特許第５，５０３，６２７号、米国特許第５，０６４，４１３号、米国特許第５，
５２０，６３９号、米国特許第４，５９６，５５６号、米国特許第４，７９０，８２４号
、米国特許第４，９４１，８８０号、米国特許第４，９４０，４６０号、国際公開第９７
／３７７０５号および国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。圧縮ガスを使用
して粉末形態の組成物を皮膚の外層から真皮に加速させる弾道的な粉末（ｂａｌｌａｓｔ
ｉｃ ｐｏｗｄｅｒ）／粒子送達デバイスも適切である。さらに、従来のシリンジを、皮
内投与の古典的なマントー法に使用することができる。
（診断用途）
いくつかの実施形態では、本発明のインフルエンザ結合剤は、診断用途に使用される。
例えば、結合剤の結合プロファイルの多様性により、パンインフルエンザ結合剤（すなわ
ち、パンインフルエンザ抗体）を提供するのと同時に、サブトラクション分析により個々
の遺伝子型および／またはサブタイプを分析するために、複数のインフルエンザの遺伝子
型および／またはサブタイプを検出する診断アッセイを用いることができる。
診断目的のために、ＨＡタンパク質を検出し、インフルエンザの遺伝子型ならびに／ま
たはサブタイプを識別し、ビリオンおよび抗体を検出するための多種多様な形式で結合剤
を使用することができる。診断目的のために、大部分について先に言及した多種多様な標
識を用いることができる。これらとしては、限定されないが、フルオロフォア、化学発光
部分、放射性同位体、酵素、粒子（例えば、コロイド炭素粒子、金粒子、ラテックス粒子
など）、高親和性受容体が存在するリガンド、ならびに活性化されると検出可能なシグナ
ルが得られ得るプロラベルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、遊離タンパク質（例えば、循環タンパク質）として、または
完全なもしくは部分的に完全なビリオンの一部としてインフルエンザ抗原に結合すること
ができるタンパク質で表面をコーティングする。複数のインフルエンザの遺伝子型および
／またはサブタイプに結合する提供される本発明の結合剤を使用することができる。いく
つかの実施形態では、本発明の結合剤は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまた
は５つを超える異なる遺伝子型および／またはサブタイプに結合する。
いくつかの実施形態では、アッセイは、遊離またはインフルエンザ結合タンパク質を含
み得る培地と表面を接触させることを含み得、ここで、培地は、１つまたは複数の遺伝子
型および／またはサブタイプの公知のＨＡの試料または溶液であり得る。インキュベート
および洗浄して、非特異的に結合したタンパク質を除去した後、アッセイするものに応じ
て、アッセイを様々な方法で進めることができる。血清反応陽性と疑われる血液試料をア
ッセイする場合、試料をＨＡタンパク質の層にアプライし、インキュベートし、洗浄し、
タンパク質層に結合したヒト抗体の存在を決定することができる。標識α−ヒト抗体（主
題抗体を最初に使用した場合には、主題抗体のアイソタイプに対するもの以外）を使用す
ることができる。血清反応陽性被験体における抗体についてのアッセイでは、このような
被験体の血清中のヒト抗インフルエンザ抗体を検出するのに使用したのと同じ試薬と共に
、主題抗体を対照として使用することができる。抗ヒト抗体とは異なって標識される主題
抗体を使用し、それらが試料中の抗体によって遮断されるかを決定することによって、試
料中の抗体の特異性を確認することができる。
インフルエンザＨＡタンパク質について試料をアッセイする場合、検出に標識主題抗体
を用いる。この選択は、ＨＡタンパク質の遺伝子型決定かまたは検出に関心があるかに依
存する。非特異的に結合した抗体を洗い流した後、公知の技術にしたがって標識の存在を
検出することにより、標識抗体の存在を決定する。あるいはまたは加えて、主題抗体が表
面に結合している場合、ＨＡの標識レクチンを用いてＨＡタンパク質の存在を検出するこ
とができる。
本発明の結合剤は、血清中の抗体、モノクローナル抗体、遺伝子操作の結果として発現
した抗体などを含む他の結合剤の反応性を測定するのに使用することができる。いくつか
の実施形態では、完全なビリオンを使用する。いくつかの実施形態では、構造的に保存さ
れたエンベロープタンパク質を使用する。
標識主題抗体は、生検材料由来のインフルエンザの存在をアッセイするのに使用するこ
とができる。標識抗体を、肺切片などの固定化生検材料、主題標識抗体の１つまたは複数
の溶液と共にインキュベートすることができる。非特異的に結合した抗体を洗い流した後
、生検組織の細胞に結合した抗体の存在を標識の性質にしたがって検出することができる
。
いくつかの実施形態では、本発明のインフルエンザ結合剤は、インフルエンザ受容体を
同定するのに使用することができる。当業者であれば、これを達成することができる複数
の方法を認識するであろう（Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｃｈ Ｅ．ａｎｄ Ｍ
ａｎｉａｔｉｓ Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐ
ｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９；およびＡｕｓｕｂｅｌら、ｅｄｓ．，Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９８７
；これらの両方が参照により本明細書に組み込まれる）。典型的には、ＨＡに結合するこ
とができる結合剤がインフルエンザ感染症にかかりやすい細胞に対するインフルエンザビ
リオンの付着を阻害することができるかを決定することによって、タンパク質およびペプ
チド受容体を同定することができる。したがって、インフルエンザＨＡタンパク質および
ペプチドの受容体をこのように同定することができる。インフルエンザおよび抗インフル
エンザＨＡ結合剤の存在下で感受性細胞をインキュベートし、細胞結合アッセイを利用し
て、結合剤の存在下で付着が減少するかを決定することができる。
インフルエンザの推定受容体を発現する細胞および／またはインフルエンザの推定受容
体のライブラリーを、インフルエンザに結合するそれらの能力についてスクリーニングす
ることができる。例えば、細胞表面上の推定受容体に対するインフルエンザタンパク質ま
たはペプチドの結合を可能にするのに十分な時間および条件下で、推定インフルエンザ受
容体（例えば、インフルエンザＨＡの受容体）を発現する細胞を、抗体の存在下でインフ
ルエンザタンパク質またはペプチドと接触させることができる。あるいはまたは加えて、
インフルエンザタンパク質、ペプチドまたはビリオンを抗体とプレインキュベートしてか
ら、細胞表面上の推定受容体と接触させることができる。結合は、当技術分野で公知の任
意の手段、例えば、フローサイトメトリなどにより検出することができる（Ａｕｓｕｂｅ
ｌらまたはＳａｍｂｒｏｏｋら、前掲を参照のこと）。抗体の存在下における細胞表面に
対する結合が、抗体の非存在下における細胞の非存在下における結合と比較して減少して
いることは、インフルエンザ受容体の同定を示す。
いくつかの実施形態では、インフルエンザ受容体（例えば、ＨＡ受容体など）を同定す
る方法は、固体支持体、例えばビーズ、カラムなどを使用することを含む。例えば、イン
フルエンザタンパク質およびペプチド（例えば、ＨＡタンパク質および／またはその断片
）ならびに／またはインフルエンザビリオンの受容体は、インフルエンザ抗体を固体支持
体に付着させ、次いで、インフルエンザタンパク質またはペプチドが抗体に結合するのに
十分な時間にわたり抗体をインフルエンザタンパク質またはペプチドと接触させることに
よって同定することができる。これにより、インフルエンザタンパク質またはペプチドに
対する受容体の結合を可能にするのに十分な時間および条件下で、固体支持体上の抗体：
リガンド複合体と接触され得る推定インフルエンザ受容体のインフルエンザタンパク質リ
ガンドが得られる。タンパク質はライブラリーから発現させることもできるし、または天
然もしくは組換え細胞から細胞抽出物もしくは精製タンパク質調製物として得ることもで
きる。インフルエンザタンパク質ペプチド間の特異的結合複合体が形成したら、未結合の
インフルエンザタンパク質またはペプチド（例えば、インフルエンザタンパク質またはペ
プチドに特異的に結合しなかったライブラリータンパク質またはペプチド）を、例えば、
標準的な洗浄工程により除去する。次いで、結合したタンパク質を溶離し、例えば、ゲル
電気泳動により同定する。
（キット）
本発明は、本発明の方法を簡便におよび／または有効に実施するための様々なキットを
提供する。キットは、典型的には、１つまたは複数の本発明のインフルエンザ結合剤を含
む。いくつかの実施形態では、キットは、異なる目的（例えば、診断、処置および／また
は予防）に使用されるべき異なるインフルエンザ結合剤のコレクションを含む。典型的に
は、キットは、使用者が被験体に複数回投与を実施するのを可能にし、および／または複
数の実験を実施するのを可能にするのに十分な量のインフルエンザ結合剤を含むであろう
。いくつかの実施形態では、キットは、購入者が指定した１つまたは複数のインフルエン
ザ抗体と共に供給されるか、またはこれを含む。
ある特定の実施形態では、本発明にしたがって使用するためのキットは、１つまたは複
数の参照試料；（例えば、試料を処理するための、試験を実施するための、結果を解釈す
るための、インフルエンザ結合剤を可溶化するための）説明書；緩衝液；および／または
試験を実施するのに必要な他の試薬を含み得る。ある特定の実施形態では、キットは、抗
体のパネルを含み得る。キットの他の要素は、細胞、細胞培養培地、組織および／または
組織培養培地を含み得る。
キットは、使用説明書を含み得る。例えば、説明書は、インフルエンザ結合剤を含む医
薬組成物を調剤する適切な手順、および／または医薬組成物を被験体に投与するための適
切な手順を使用者に知らせ得る。
いくつかの実施形態では、キットは、インフルエンザ結合剤を含む多くの単位投与量の
医薬組成物を含む。例えば、数字、文字および／もしくは他の印の形態で、ならびに／ま
たは投与量を投与し得る処置スケジュールの日／時を指定するカレンダーへの書き込みに
よって、記憶補助を提供することができる。投与量を毎日服用するキットを提供するため
に、医薬組成物の投与量と類似のまたはこれとは異なる形態のプラセボ投与量および／ま
たはカルシウム栄養補助食品を含めることができる。
個々の要素または試薬を確実に別々に収納することができるように、キットは、１つま
たは複数の入れ物または容器を含み得る。キットは、例えば、商業販売のために個々の容
器を比較的厳重に収めるように封入するための手段であって、説明書、包装材料（例えば
、Ｓｔｙｒｏｆｏａｍ）などを封入することができる手段（例えば、プラスチック箱）を
含み得る。
いくつかの実施形態では、キットは、インフルエンザを患っているか、および／または
これにかかりやすい被験体の処置、診断および／または予防に使用される。いくつかの実
施形態では、本発明のキットは、送達デバイス、例えば注射器、注射針、塗布器、吸入器
などの少なくとも１つの要素を含む。いくつかのこのような実施形態では、本発明は、送
達デバイス、例えば吸入器および／または注射器の少なくとも１つの要素と、一定量の薬
剤とを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、（ｉ）少なくとも１
つのインフルエンザ結合剤；（ｉｉ）少なくとも１つのインフルエンザ結合剤を被験体に
投与するための注射器、注射針、塗布器、吸入器など；および（ｉｉｉ）使用説明書を含
む。
いくつかの実施形態では、キットは、インフルエンザを患っているか、および／または
これにかかりやすい被験体の処置、診断および／または予防に使用される。いくつかの実
施形態では、このようなキットは、（ｉ）凍結乾燥粉末として提供される少なくとも１つ
のインフルエンザ結合剤（すなわち、パンインフルエンザ抗体）；および（ｉｉ）凍結乾
燥粉末を再構成するための希釈剤を含む。このようなキットは、場合により、少なくとも
１つのインフルエンザ結合剤を被験体に投与するための注射器、注射針、塗布器など；お
よび／または使用説明書を含み得る。
本発明は、少なくとも１つのインフルエンザ結合剤を含むワクチンを作製するための試
薬を含有するキットを提供する。いくつかの実施形態では、このようなキットは、（ｉ）
インフルエンザ結合剤、その特徴的な部分および／またはその生物学的に活性な部分を発
現する細胞；（ｉｉ）細胞増殖用培地；および（ｉｉｉ）抗体精製に有用なカラム、樹脂
、緩衝液、チューブおよび他の道具を含み得る。いくつかの実施形態では、このようなキ
ットは、（ｉ）インフルエンザ結合剤、その特徴的な部分および／またはその生物学的に
活性な部分をコードするヌクレオチドを含有するプラスミド；（ｉｉ）前記プラスミドで
形質転換することができる細胞、例えば哺乳動物細胞株、限定されないが、Ｖｅｒｏおよ
びＭＤＣＫ細胞株；（ｉｉｉ）細胞増殖用培地；（ｉｖ）インフルエンザ結合剤をコード
するヌクレオチドを含有しない発現プラスミド（陰性対照として）；（ｖ）抗体精製に有
用なカラム、樹脂、緩衝液、チューブおよび他の道具；および（ｖｉ）使用説明書を含み
得る。
いくつかの実施形態では、キットは、１つまたは複数の試料中のインフルエンザの存在
を検出するのに使用される。このような試料は、限定はされないが、血液、血清／血漿、
末梢血単核細胞／末梢血リンパ球（ＰＢＭＣ／ＰＢＬ）、痰、尿、排泄物、咽頭スワブ、
真皮病変スワブ、脳脊髄液、頸管スミア、膿試料、食品マトリックス、ならびに脳、脾臓
および肝臓などの体の様々な部分由来の組織を含む病理学的試料であり得る。このような
試料は、限定はされないが、土壌、水およびフローラを含む環境試料であり得る。記載さ
れていない他の試料も適用可能であり得る。いくつかの実施形態では、このようなキット
は、（ｉ）少なくとも１つのインフルエンザ結合剤；（ｉｉ）インフルエンザを含有する
ことが公知の試料（陽性対照として）；（ｉｉｉ）インフルエンザを含有しないことが公
知の試料（陰性対照として）；および（ｉｖ）使用説明書を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、１つまたは複数の試料中のインフルエンザを中和
するのに使用される。このようなキットは、少なくとも１つのインフルエンザ結合剤でイ
ンフルエンザ含有試料を処理するために、および処理試料が培養細胞に感染する能力を未
処理試料と比べて試験するために必要な材料を提供し得る。このようなキットは、（ｉ）
少なくとも１つのインフルエンザ結合剤；（ｉｉ）培養してインフルエンザに感染させる
ことができる細胞；（ｉｉｉ）インフルエンザに結合して中和することができない結合剤
（陰性対照として）；（ｉｖ）インフルエンザに結合して中和することができる結合剤（
陽性対照として）；（ｖ）インフルエンザを含有しないことが公知の試料（陰性対照とし
て）；（ｖｉ）インフルエンザを含有することが公知の試料（陽性対照として）；および
（ｖｉｉ）使用説明書を含み得る。
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の実施例を考慮することによってさらに認識
されよう。以下の実施例は本発明のある特定の実施形態を例示するためものであるが、特
許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定するものではない。
（例示）
（実施例１：インフルエンザ抗体の同定および特性決定）
本実施例では、本発明にしたがって提供される様々な抗体の生産および／または試験を
説明する。
抗ＨＡモノクローナル抗体を作製し、フレームワーク（ＦＲ）配列を決定した。表２は
、抗ＨＡ抗体のＶＨドメインの例示的なアミノ酸配列を示す。表３は、抗ＨＡ抗体のＶＬ
ドメインの例示的なアミノ酸配列を示す。重鎖および軽鎖それぞれの相補性決定領域（Ｃ
ＤＲ）を太字で示し、表２および３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の欄に記載する
。
異なるサブタイプのインフルエンザ由来のＨＡに対する結合について、例示的な抗体を
特性決定した。例示的な抗体のフレームワークおよび相補性決定領域の配列を以下の表４
に示す。例示的な抗体は、差次的な結合親和性で、グループ１およびグループ２サブタイ
プの両方のＨＡに結合する。
インビトロ結合アッセイにおいて、ＨＡポリペプチドに対する結合について例示的な抗
体を試験した。０．２μｇの異なるサブタイプ（Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７およびＨ９）の
ＨＡポリペプチドでＭａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルプレートのウェルをコーティングし、
４℃で一晩置いた。ＨＡポリペプチドコーティングプレートをＰＢＳで３回洗浄し、１％
ＢＳＡのＰＢＳＴ溶液でブロッキングした。様々な濃度の例示的な抗体を、Ｃ１７９抗体
（対照）と共に、ＨＡポリペプチドコーティングウェルに追加し、プレートを室温（ＲＴ
）で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、薬剤を含有するウェ
ルを、マウス−抗６×Ｈｉｓ抗体（１：１０００希釈）と共に室温（ＲＴ）で１時間イン
キュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、すべてのウェルをヤギ−抗マウスＨ
ＲＰ抗体と共に室温（ＲＴ）で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェ
ルをＰＢＳＴで洗浄し、ＴＭＢ基質を使用して結合ＨＲＰを測定した。ＴＭＢ基質をウェ
ルに追加し、３分間インキュベートし、続いて１Ｎ硫酸を追加した。吸光度を４５０ｎｍ
で測定した。
図２Ａ（下のパネル）および図２Ｂに見られるように、本発明者らの結果は、例示的な
抗体が様々なＨＡポリペプチド（Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７およびＨ９）に結合することを
示している。
（実施例２．例示的なインフルエンザ抗体とインフルエンザ抗体の標的との間の結合親
和性）
本実施例は、例示的なインフルエンザ抗体と抗体の標的との間の結合親和性（平衡解離
定数（ＫＤ）として表される）の計算を示す。本実施例では、抗体は実施例１の抗体であ
り、抗体の標的は様々なインフルエンザ株由来のＨＡポリペプチドである。
例示的な抗体とＨＡポリペプチドとの間の結合親和性は、抗体およびＨＡポリペプチド
の両方の濃度の関数である。本実施例では、平衡解離速度定数（ＫＤ）を使用して、結合
親和性を定量的に説明する。解離定数を測定する方法の一例を以下に記載する。
ＨＡポリペプチドコーティングプレートを使用して、前記のように、例示的な抗体によ
るＥＬＩＳＡアッセイを実施した。４５０ｎｍで測定した吸光度を使用して、受容体の飽
和度を計算した。抗体のモル濃度の関数として飽和度をプロットした。以下の式：

（式中、ｙは飽和度であり、Ｉ０は抗体濃度であり、ＫＤは平衡解離速度定数である）に
データをフィッティングした。
上述の計算を使用し、回帰分析を適用して、本発明者らは、様々なインフルエンザサブ
タイプ由来のＨＡポリペプチドに対する差次的なＫＤ値を観察した（図２Ａ、上のパネル
）。いくつかの実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプに対す
る抗体の結合について、０．０１〜１００ｎＭの範囲内のＫＤ値を有する例示的な抗体を
観察した。いくつかの実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプ
に対する抗体の結合について、０．１〜５００ｎＭの範囲内のＫＤ値を有する例示的な抗
体を観察した。いくつかの実施形態では、本発明者らは、ＨＡポリペプチドサブタイプに
対する抗体の結合について、１０〜１００ｎＭの範囲内のＫＤ値を観察した。いくつかの
実施形態では、本発明者らは、ＨＡポリペプチドサブタイプに対する抗体の結合について
、５０〜１００ｎＭの範囲内のＫＤ値を観察した。
（実施例３．インフルエンザ抗体の運動速度評価）
本実施例では、インビトロ結合アッセイにおいて、例示的なインフルエンザ抗体がウイ
ルス感染性を軽減する能力を例証する。本実施例は、例示的なインフルエンザ抗体と抗体
の標的との間の結合親和性（会合速度定数（ｋａ）、解離速度定数（ｋｄ）および平衡解
離定数ＫＤとして表される）を計算するための別の方法を示す。本実施例では、抗体は実
施例１の抗体であり、抗体の標的は様々なインフルエンザ株由来のＨＡポリペプチドであ
る。
例示的な抗体とＨＡポリペプチドとの間の結合親和性は、抗体およびＨＡポリペプチド
の両方の濃度の関数である。本実施例では、会合定数（ｋａ）、解離定数（ｋｄ）および
平衡定数（ＫＤ）を使用して、結合親和性を定量的に説明する。これらの定数を測定およ
び計算する方法の一例を以下に記載する。
本実験では、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）システムを使用して、例示的な抗体と様々なＨＡ
ポリペプチドとの間の運動速度相互作用をリアルタイムでモニタリングした。Ｂｉａｃｏ
ｒｅシステムは表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の原理で作動するものであり、表面の屈折
率の変化を正確に測定することができる。簡潔に言えば、ある相互作用体（リガンド）を
センサーチップの表面に固定化する。潜在的な結合パートナーを含有する溶液を固定化表
面に流し、経時的な表面の屈折率の変化（反応単位（ＲＵ））として結合を可視化する。
表面プラズモン共鳴により、目的の相互作用に対する標識の潜在的な影響を弱めるラベル
フリーな方法で相互作用を直ぐに可視化することができる。
以下のビオチン化ポリペプチド；Ｈ１（Ａ／Ｓｏｌｏｍｏｎ Ｉｓｌａｎｄｓ／０３／
０６）、Ｈ３（Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／２００３）、Ｈ５（Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２
０３／２００４）、Ｈ７（Ａ／Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ／２１９／０３）およびＨ９（Ａ
／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／１０７３／９９）を別個のＢｉａｃｏｒｅセンサーチップの表面
にそれぞれ結合させた。様々な濃度の抗体をＳＰＲ結合分析用チップに流した。時間に対
する反応差（ＲＵ単位で測定）の関数としてデータをプロットした。以下の式：

（式中、ｄ［ＡＢ］はＲＵであり、［Ａ］は抗体濃度であり、［Ｂ］は［Ｒｍａｘ−Ｒ］
であり、ｋａは会合定数であり、ｋｄは解離定数であり、ＫＤは平衡解離定数である）を
使用して、様々な運動速度の値を計算した。
上述の計算を使用して、本発明者らは、抗体と様々なインフルエンザサブタイプ由来の
ＨＡポリペプチドとの間の差次的な運動結合速度を観察した（図３Ａ〜Ｅ）。いくつかの
実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプに対する抗体の結合に
ついて、０．０１〜１００ｎＭの範囲内のＫＤ値を有する例示的な抗体を観察した。いく
つかの実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプに対する抗体の
結合について、０．１〜５００ｎＭの範囲内のＫＤ値を有する例示的な抗体を観察した。
いくつかの実施形態では、本発明者らは、ＨＡポリペプチドサブタイプに対する抗体の結
合について、１０〜１００ｎＭの範囲内のＫＤ値を観察した。いくつかの実施形態では、
本発明者らは、ＨＡポリペプチドサブタイプに対する抗体の結合について、５０〜１００
ｎＭの範囲内のＫＤ値を観察した。
いくつかの実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプに対する
抗体の結合について、０．０１×１０５〜０．１×１０５Ｍ−１ｓ−１の範囲内のｋａ値
を有する例示的な抗体を観察した。いくつかの実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡ
ポリペプチドサブタイプに対する抗体の結合について、０．１×１０５〜１．０×１０５
Ｍ−１ｓ−１の範囲内のｋａ値を有する例示的な抗体を観察した。いくつかの実施形態で
は、本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプに対する抗体の結合について、１
．０×１０５〜１．０×１０６Ｍ−１ｓ−１の範囲内のｋａ値を有する例示的な抗体を観
察した。
いくつかの実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプに対する
抗体の結合について、０．０１×１０−５〜０．１×１０−５ｓ−１の範囲内のｋｄ値を
有する例示的な抗体を観察した。いくつかの実施形態では、本発明者らは、様々なＨＡポ
リペプチドサブタイプに対する抗体の結合について、０．１×１０−５〜１．０×１０−
５ｓ−１の範囲内のｋｄ値を有する例示的な抗体を観察した。いくつかの実施形態では、
本発明者らは、様々なＨＡポリペプチドサブタイプに対する抗体の結合について、１．０
×１０−５〜１０．０×１０−６ｓ−１の範囲内のｋｄ値を有する例示的な抗体を観察し
た。
（実施例４．抗体はインビトロでウイルス感染性を阻害する）
本実施例では、インビトロ結合アッセイにおいて、例示的なインフルエンザ抗体がウイ
ルス感染性を抑制する能力を例証する。
実施例１の例示的なインフルエンザ抗体がインフルエンザ感染を阻害する能力を、イン
フルエンザウイルス株の増殖および試験に一般に使用される上皮細胞株であるＭＤＣＫ（
Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓）細胞を使用して、インビトロで評価した。ウイルス産
生量、および宿主細胞に対するインフルエンザ誘導性細胞変性効果（ＣＰＥ）の程度の両
方を測定することによって、感染性に対する抗体の阻害効果を決定した。ウイルス産生を
定量するために、プラークアッセイおよびｑＲＴ−ＰＣＲを用いた。ＣＰＥレベルを測定
するために、細胞生存率アッセイを使用した。宿主細胞導入前の１時間のプレインキュベ
ーション期間の間に、抗体がそのウイルス標的に最初に結合することを可能にするように
、実験を設定した。低レベルのトリプシン（１μＭ）の存在下で感染を行った。コンフル
エントな単層細胞に希釈系列の試験試料を接種し、ポリマーＡｖｉｃｅｌ（ＦＭＣ Ｂｉ
ｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）の粘性懸濁液で覆うことによって、プラークアッセイを実施した。
プラークを３５℃で４８時間発達させ、ホルマリンで固定し、クリスタルバイオレットで
染色し、可視化した（図４）。試験試料中の感染性ウイルス力価を計算するために、プラ
ーク数を使用した。感染後の相対的な生細胞数をＣＰＥの尺度として使用した。サブコン
フルエントな細胞培養物を化合物／ウイルスミックス（ｍｏｉ＝１．０）に３５℃で１時
間曝露した。次いで、未結合のウイルスおよび薬物を除去し、ウイルス増殖培地と交換し
た。ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ試薬（レサズリン）を使用して４８
時間インキュベートした後、非蛍光レサズリンの蛍光レゾルフィンリードへの代謝的変換
の程度として、細胞生存率を決定した（５５５／５８５ｎｍの励起／発光；Ｓｐｅｃｔｒ
ａＭａｘ Ｍ２；分子プローブ）。
これらの研究から、本発明者らは、例示的な抗体がウイルス誘導性プラーク産生を阻害
することを見出した。
（実施例５．インフルエンザ抗体のＩＣ５０評価）
本実施例では、インビトロ結合アッセイにおいて、例示的なインフルエンザ抗体がウイ
ルス感染性を抑制する能力を例証する。
ＨＡを標的とする抗インフルエンザ剤のＩＣ５０を予め定量した。研究では、Ｈ１Ｎ１
インフルエンザ株ＰＲ８（Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／８／３４）を利用した。手短に
言えば、ＰＲ８［４Ｅ３ ＰＦＵ／ｍＬ］をコンフルエントなＭＤＣＫ細胞に感染させ、
様々な濃度の抗インフルエンザ剤と共に４０分間プレインキュベートした。感染の１時間
後、培地を除去し、実験に応じて、無ウイルス薬物含有培地、または無ウイルス無薬物培
地と交換した。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、上清を収集した。
ウイルスＲＮＡを単離し、ウイルスＭタンパク質に対して特異的なプライマーを使用して
リアルタイムＰＣＲによってウイルス力価を定量した。
マイクロ中和アッセイ、続いて定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によって、実施例１の例示的
な抗体のＩＣ５０値の初期評価を決定した。それぞれ様々な力価および濃度のウイルス（
ＰＲ８）およびインフルエンザ標的抗体の混合物を３５℃で１時間プレインキュベートし
てから、９６ウェル組織培養プレート中のＭＤＣＫ細胞培養物にアプライした（細胞約１
０，０００個／ウェル）。さらに４８時間インキュベートした後、ウイルス産生量のため
に培養培地を各ウェルから収集した。
トリプリケートの試料からの培地を合わせ、次いでｑＰＣＲによってウイルス産生量を
直接定量した。内部標準曲線を用いてＰＣＲのＣｔ値からウイルス力価を計算し、計算し
た力価を抗体濃度に対してプロットすることによってＩＣ５０値を決定した（図５）。結
果は、実施例１の抗体によるＰＲ８ウイルス粒子の５０％阻害（ＩＣ５０）が０．５μｇ
／ｍｌであることを示した。これらの結果は、実施例１の抗体が、インフルエンザウイル
ス感染性を阻害することができることを示唆している。いくつかの実施形態では、本発明
者らは、様々なインフルエンザ株のインフルエンザ感染性の阻害について、０．０１〜１
０μｇ／ｍｌの範囲内のＩＣ５０値を観察した。いくつかの実施形態では、本発明者らは
、様々なインフルエンザ株のインフルエンザ感染性の阻害について、０．１〜１００μｇ
／ｍｌの範囲内のＩＣ５０値を観察した。
（実施例６．インフルエンザ抗体はインビボでＨＡポリペプチドに結合する）
本実施例では、インフルエンザ抗体がインビボでＨＡポリペプチドに結合する能力を例
証する。
実施例１の例示的なインフルエンザ抗体がインフルエンザ感染を阻害する能力をインビ
ボで評価した。より具体的には、感染前に様々な濃度で投与した抗体が、インフルエンザ
感染性の軽減において予防として役立ち得るかを評価するために、アッセイを実施した。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＬａｂｓからＢＡＬＢ／ｃマウス（４〜６週齢）を入手
した。マウスを計量し、実験のためにマウス各６匹の４群に分けた。群は以下のものから
構成されていた：群１−非処置対照；群２−−１日目、０日目および１日目に抗ウイルス
薬による処置；群３−単回用量６ｍｇ／ｋｇの抗体による処置；および群４−単回用量１
０ｍｇ／ｋｇの抗体による処置。感染前の初日（−１日目）にイソフルランを各群に投与
し、対照、７５ｍｇ／ｋｇの抗ウイルス薬リバビリンおよびインフルエンザ抗体（６また
は１０ｍｇ／ｋｇのいずれか）を投与し、回復させた（＜２分間）。翌日（０日目）にイ
ソフルランを各群に再投与し、致死用量のＨ１Ｎ１ ＰＲ８ウイルスを鼻腔内負荷した。
上記のように、群２には、実験の０日目および１日目に７５ｍｇ／ｋｇも投与した。ウイ
ルス感染に関連する体重減少の変化について、マウスを１４日間毎日モニタリングし、生
存率を毎日記録した。マウスにおけるインフルエンザ感染症の臨床兆候としては、猫背の
姿勢、被毛の逆立ち、速い呼吸、食欲不振、体重減少および死亡が挙げられる。図６は、
抗体で予防的に処置したマウスが、対照群と比較した場合に体重減少をほとんどあるいは
全く示さなかったことを実証している。
体重減少に加えて、感染後の気管支−肺胞（ａｖｅｏｌａｒ）洗浄アッセイにおいて、
ウイルス産生量を測定した。３日目に、群１、群２および群４それぞれの動物３匹から鼻
洗浄液を採取し、屠殺前にそれらの肺を取り出した。３匹のマウスの気管支−肺胞（ａｖ
ｅｏｌａｒ）洗浄液を合わせて、ｑＰＣＲによってウイルス産生量を直接定量した。ウイ
ルスＲＮＡを単離し、ウイルスＭタンパク質に対して特異的なプライマーを使用してリア
ルタイムＰＣＲによってウイルス力価を定量した。内部標準曲線を用いてＰＣＲのＣｔ値
から、ウイルス力価を計算した。図７に示されているデータは、インフルエンザ感染前の
単回予防的抗体処置により、抗ウイルス薬リバビリンと同様に（ウイルス負荷によって実
証されているように）感染レベルが低下することを示唆している。
これらの研究の結果は、とりわけ、提供される抗体が、感染前に投与した場合にマウス
におけるＨ１Ｎ１感染症の発症を上手く遅延させ、および／または予防することができる
ことを示している。
（実施例７．インビボにおける治療としてのインフルエンザ抗体の評価）
本実施例では、処置として使用するために、インフルエンザ抗体がインビボでＨＡポリ
ペプチドに結合する能力を例証する。
実施例１の例示的なインフルエンザ抗体がインフルエンザ感染を阻害する能力をインビ
ボで評価した。感染後に様々な濃度で投与した抗体が、インフルエンザ感染性の軽減にお
いて処置治療として役立ち得るかを評価するために、アッセイを実施した。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＬａｂｓからＢＡＬＢ／ｃマウス（４〜６週齢）を入手
した。マウスを計量し、実験のためにマウス各６匹の３群に分けた。群は以下のものから
構成されていた：群１−非処置対照；群２−単回用量５ｍｇ／ｋｇの抗体による処置；お
よび群３−単回用量１０ｍｇ／ｋｇの抗体による処置。実験開始時（０日目）にイソフル
ランを各群に投与し、致死用量のＨ１Ｎ１ ＰＲ８ウイルスを鼻腔内負荷した。感染の２
日後（２日目）にイソフルランを各群に再投与し、対照、５ｍｇ／ｋｇのインフルエンザ
抗体または１０ｍｇ／ｋｇのインフルエンザ抗体を投与し、回復させた（＜２分間）。ウ
イルス感染に関連する体重減少の変化について、マウスを１４日間毎日モニタリングし、
生存率を毎日記録した。マウスにおけるインフルエンザ感染症の臨床兆候としては、猫背
の姿勢、被毛の逆立ち、速い呼吸、食欲不振、体重減少および死亡が挙げられる。図８は
、抗体治療で処置したマウスが、感染症の１つまたは複数の症候の回復を示したことを実
証している。例えば、ウイルスに関連する体重減少が回復し、その結果、生存率が対照と
比較して増加している。これらの結果は、抗体治療が、インフルエンザ感染症に関連する
疾患状態および症候を回復させ得ることを示している。
（実施例８．インビボにおける抗体の薬物動態評価）
本実施例では、インビボにおけるインフルエンザ抗体の薬物動態特性を説明する。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＬａｂｓからＢＡＬＢ／ｃマウス（４〜６週齢）を入手
し、実験のためにマウス６匹の単一群とした。５ｍｇ／ｍｌの抗体を各マウスに単回ボー
ラス注射した。１８０時間にわたって所定の時点で、血清試料を採取した。本明細書に記
載される方法を使用してＥＬＩＳＡによって、採取した試料を評価した。簡潔に言えば、
０．２μｇのヒトＩｇＧでｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルプレートのウェルをコーティン
グし、４℃で一晩置いた。ヒトＩｇＧコーティングプレートをＰＢＳで３回洗浄し、１％
ＢＳＡのＰＢＳＴ溶液でブロッキングした。抗体の注射後に１８０時間にわたって採取し
た血清試料をヒトＩｇＧコーティングウェルに追加し、プレートを室温（ＲＴ）で２時間
インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、ウェルをヤギ抗マウスＨＲＰ抗
体と共に室温（ＲＴ）で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルをＰ
ＢＳＴで洗浄し、ＴＭＢ基質を使用して結合ＨＲＰを測定した。ＴＭＢ基質をウェルに追
加し、３分間インキュベートし、続いて１Ｎ硫酸を追加した。吸光度を４５０ｎｍで測定
した。図９のデータは、急速な分散期が０〜３０時間にありピーク血清濃度が約３０時間
の時点にあることを実証している。図９はまた、血清抗体濃度の減少を示す段階的な排出
期が３０〜１６０時間にあることを実証しているが、これは、抗体が除去されるかまたは
マウスの体の別の区画に分配される可能性を示唆している。
（実施例９．診断における結合剤）
本実施例では、例示的なインフルエンザ抗体が（ａ）生物学的試料中のインフルエンザ
ウイルスの存在を同定し、（ｂ）サブタイプに基づいてウイルスを特性決定するための迅
速な方法を提供する能力を例証する。
インフルエンザウイルスの存在を同定し、ウイルスサブタイプを特性決定する目的のた
めに、サンドイッチＥＬＩＳＡ（ウイルスタイピングＥＬＩＳＡアッセイ）アッセイを使
用する。ウイルスタイピングＥＬＩＳＡアッセイのために、２μｇのインフルエンザ抗体
で９６ウェルプレートをコーティングし、４℃で一晩インキュベートする。次いで、プレ
ートをＰＢＳで十分に洗浄し、１％ＢＳＡのＰＢＳＴ溶液で１時間ブロッキングする。ブ
ロッキング後、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、さらに使用するまで４℃で保存する。
インフルエンザウイルスを含有すると疑われる生物学的試料を試料緩衝液（ＰＢＳ）で
直接的にまたは加工後に希釈する。希釈した試料をインフルエンザ抗体コーティングウェ
ルにアプライし、室温（ＲＴ）で２時間インキュベートし、続いて十分に洗浄する。この
ようにして、試料由来のウイルスをインフルエンザ抗体によって捕捉し、さらなる分析に
役立つ（ｌｅｎｄ ｉｔｓｅｌｆ）。サブタイプ特異的抗体を室温（ＲＴ）で１時間にわ
たって異なるウェルにアプライする。ＰＢＳＴでさらに洗浄した後、ＨＲＰコンジュゲー
ト二次抗体をウェルにアプライする。インキュベーション後、ウェルを洗浄し、ＴＭＢ基
質および１Ｎ硫酸で処理する。分光光度計を使用して、４５０ｎｍの吸光度を測定する。
適切な陰性対照および陽性対照を含める。
ウイルスタイピングＥＬＩＳＡアッセイの結果により、試料中のインフルエンザウイル
スの存在およびウイルスサブタイプについての情報が得られる。
（実施例１０．インフルエンザウイルスのグリカンを特性決定するための抗体）
本実施例では、グリカンタイピングアッセイを使用してグリカンを特性決定するために
、インフルエンザウイルスを濃縮および標識する手段としての例示的なインフルエンザ抗
体の能力を例証する。
グリカンタイピングアッセイでは、製造業者の説明書の通りにＥＤＣ化学反応を使用し
て、インフルエンザ抗体をＱｄｏｔ５２５カルボキシル量子ドットにコンジュゲートする
。Ｑｄｏｔ−インフルエンザ抗体複合体を加工した生物学的試料に追加し、十分に２時間
撹拌する。次いで、試料を遠心分離し、Ｑｄｏｔ−インフルエンザ抗体複合体をＰＢＳＴ
で３回洗浄する。次いで、この複合体を（傘状および円錐状形態のグリカンを含有する）
グリカンアレイにアプライする。室温（ＲＴ）で２時間インキュベートした後、ウェルを
ＰＢＳＴで３回洗浄する。ボトムリードモードを使用したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２ｅ
分光光度計を使用して、結合した蛍光を測定する。
このアッセイの結果により、インフルエンザウイルスのグリカン特性決定に関する情報
が得られる。
（実施例１１．最小阻害活性アッセイ）
インフルエンザＡに対するインフルエンザ抗体の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定するた
めの方法を使用する。このアッセイにおいて活性であるために、インフルエンザ抗体は、
ウイルスに結合し、ウイルスのプラーク形成能を中和しなければならない。簡潔に言えば
、インフルエンザ抗体をＰＢＳで２倍増に系列希釈して、複数のウェルにわたって濃度勾
配を形成する。既知数のウイルス性プラーク形成ユニットを各ウェルに追加し、１時間イ
ンキュベートした後、混合物をＭＤＣＫ単層に追加してウイルス結合を可能にする。Ａｖ
ｉｃｅｌオーバーレイによりプラーク形成が促進され、プラークを免疫染色によって可視
化する。プラーク形成を防止するための薬剤の最低濃度をＭＩＣとして報告する。これら
の試験では、Ｈ１Ｎ１株ＰＲ８（Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／８／３４）を利用する。
このアッセイにおけるＨ１Ｎ１に対する代表的なインフルエンザ抗体の活性を決定する。
（均等物）
当業者であれば、ルーチンな実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の具体
的な実施形態の多くの均等物を認識し、またはこれを確認することができるであろう。本
発明の範囲は上記説明に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に示されている
通りである。

Claims (1)

  1. 本明細書に記載の発明。
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