JP2018076359A - メチルフェニデート−プロドラッグ、その製造法及び使用法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)又は式(II)で表される構造を有する少なくとも一つのメチルフェニデートの結合体を含むプロドラッグ組成物。
[Gは夫々独立にアルコール、アミン、アミノ酸、アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、チオール、それらの誘導体又はそれらの組合せ;Eはオキソ酸;mは0〜5の整数]
【選択図】図13
Description
[0001]本願は、2011年7月28日出願の米国仮出願第61/512,658号、発明の名称「メチルフェニデート−オキソ酸結合体、その製造法及び使用法」に基づく優先権の利益を主張し、その全文を引用によって本明細書に援用する。
[0002]適用なし
、鬱病、肥満及び倦怠感を含む一部の認可外適応症にも効果を示している。一部の態様において、本技術のプロドラッグは、注意欠陥多動性障害及びナルコレプシーの治療、又はノルエピネフリン及び/又はドパミン輸送体の遮断を必要とする何らかの状態の治療に投与することができる。
が挙げられる。症状はすぐに鎮静化することも数時間続くこともある。患者によっては、とても重度のリバウンド/クラッシュを経験するため、治療を中断せねばならないこともある。リバウンド/クラッシュ効果は、予期されるリバウンド/クラッシュの負の転帰及び副作用を防止しようとして、追加用量の刺激薬を投与したい誘惑に患者を駆り立てることにより、常習行為をもたらすことにもなりかねない。
を提供する。例えば、非結合メチルフェニデートと比べて増大した結合体(conjugate)の
水溶性は、非結合メチルフェニデートと比べて、高用量担持能力(loading capacity)を有する経口薄膜(oral thin film)又はストリップで結合体又はプロドラッグを投与できる能力を提供する。
ル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、及びポリエチレングリコールからなる群から独立に選ばれ;式中、R3及びR4は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から独立に選ばれ;式中、Lは、不在であるか又は−[−A−Z−]−nであり;式中、Aは、それぞれの反復サブユニットについて、CR5R6、アリール、置換アリール、アリーレン、カルボサイクル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロサイクル及びヘテロアリールからなる群から独立に選ばれ;式中、R5及びR6は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリー
ルスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から選ばれ;式中、Zは不在であるか又はそれぞれの反復サブユニットについて、O、S、Se及びNHからなる群から独立に選ばれ;式中、nは0〜50であり;式中、Gは、それぞれの反復サブユニットについて、アルコール、アミン、アミノ酸、アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、チオール、それらの誘導体及びそれらの組合せからなる群から独立に選ばれ;式中、Eはオキソ酸であり;そして式中、mは0〜5である]の構造を有する少なくとも一つのメチルフェニデートの結合体を含むプロドラッグ組成物を提供する。
力でプロドラッグを一定の剤形に形成することを可能にすると考えられる。一部の態様において、そのような剤形は、例えば、経口薄膜又はストリップなどである。
って不活性形の薬物から活性薬物に変換される物質のことを言う。本技術において、プロドラッグは、少なくとも一つの薬物、メチルフェニデートと、例えば少なくとも一つのオキソ酸との結合体である。従って、本技術の結合体はプロドラッグであり、本技術のプロドラッグは結合体である。
アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカ
ン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩(エナント酸塩)、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、4−アセトアミド安息香酸塩、カンシ
ル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、又はウンデシレン酸塩などでありうるが、これらに限定されない。カチオン性塩の形態は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート(cholinate)、リシニウム(lysinium)、アンモニウム、又
はトロメタミンなどでありうるが、これらに限定されない。
[0076]本技術の結合体の成分の略語:MPHはメチルフェニデートを表し;MPH・HClはメチルフェニデート塩酸塩を表し;Aspはアスパラギン酸塩を表し;Valはバリンを表し;tBuはtert−ブチルを表し;Etはエチルを表す。
Yは、不在であるか又はO、S、Se、NR2又はCR3R4から選ばれ;
R1及びR2は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又はポリエチレングリコールから独立に選ばれ;
R3及びR4は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又はチオールから独立に選ばれ;
Lは、不在であるか又は−[−A−Z−]n−であり;
Aは、それぞれの反復サブユニットについて、CR5R6又は置換されていてもよいアリール、アリーレン、カルボサイクル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロサイクル、ヘテロアリールから独立に選ばれ;
R5及びR6は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフ
ィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又はチオールから選ばれ;
Zは不在であるか又はそれぞれの反復サブユニットについて、O、S、Se又はNHから独立に選ばれ;
nは0〜50であり;
Gは、それぞれの反復サブユニットについて、アルコール、アミン、アミノ酸、アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ(エチレングリコール)(PEG)又はチオール、又はそれらの誘導体又はそれらの組合せから独立に選ばれ;
Eはオキソ酸であり;そして
mは0〜5である。
ール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロサイクルから独立に選ばれる。好ましくは、R7及びR9は、それぞれの反復サブユニットについて、水素、アルキル、アルコキシ、アリール又は置換アリールから独立に選ばれ、R8及びR10は、好ましくは水素であり;
qは、1〜10、好ましくは1〜5であり;
o及びpは、0〜10、好ましくは0〜2であり;そして
Qは、NH又はOである。
R14、R15、R16、R20、R21は、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、
アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又はポリエチレングリコールから独立に選ばれ;
R20は不在でもよく;
R18、R19、R22、R23は、互いに独立に、及び(R17の)各反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又はチオールから選ばれ;そして
iは0〜10である。
介して、又はその置換基の一つのアミノ、ヒドロキシル又はカルボキシル官能基を介して共有結合されている。
る。
式中、R24は、H又はNH2であり;
R25は、H、NH2又はCO2Hであり;
Qは、不在であるか又はOであり;
j及びlは0〜5であり;そして
kは1〜100である。
式中、kは1〜100、好ましくは1〜50又は1〜10である。
[0096]本技術のオキソ酸(oxoacids、oxyacids、oxo acids、oxy-acids、oxiacids、oxacids)は、酸素、少なくとも一つの他の元素、及び酸素に結合された少なくとも一つの水
素を含有し、正の水素イオン(プロトン)を失うことによって共役塩基を生成するクラスの化合物である。オキソ酸は、有機酸又は無機酸及びそれらの誘導体に分類できる。有機酸はカルボン酸を含む。カルボン酸は自然界に広く分布する(天然に存在する)が、カルボン酸は非天然(合成)でもよい。カルボン酸は、それらの分子構造又は式に基づいて多数のクラスに分類でき、異なるクラスの多くは重複しうる。
及びアミノ酸に分類できる。
草酸、メチルヘキサデカン酸、8−メチル−6−ノネン酸、メチルオクタデカン酸、トリメチルオクタコサン酸、トリメチルテトラコセン酸、ヘプタメチルトリアコンタン酸、テトラメチルヘキサデカン酸、テトラメチルペンタデカン酸、乳酸、グリセリン酸、グリコール酸、トレオン酸、3−ヒドロキシプロピオン酸、ヒドロキシオクタデカトリエン酸、ヒドロキシオクタデセン酸、ヒドロキシテトラコサン酸、2−ヒドロキシ酪酸、3−ヒドロキシ酪酸、4−ヒドロキシ酪酸、4−ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシオクタデカジエンジイン酸、ヒドロキシオクタデカジエン酸、10−ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシデセン酸、ヒドロキシエイコセン酸、ヒドロキシエイコサジエン酸、ヒドロキシヘキサデカン酸、ジヒドロキシテトラコセン酸、ジヒドロキシドコサン酸、ヒドロキシドコサン酸、トリヒドロキシオクタデカン酸、トリヒドロキシヘキサデカン酸、トリヒドロキシイコサヘキサエン酸、トリヒドロキシイコサペンタエン酸、2−メトキシ−5−ヘキサデセン酸、2−メトキシヘキサデカン酸、7−メトキシ−4−テトラデセン酸、9−メトキシペンタデカン酸、11−メトキシヘプタデカン酸、3−メトキシドコサン酸、ジアセトキシドコサン酸、2−アセトキシドコサン酸、2−アセトキシテトラコサン酸、2−アセトキシヘキサコサン酸、9−オキソノナン酸、オキソデカン酸、オキソドデセン酸、ヒドロキシオキソデセン酸、10−オキソ−8−デセン酸、フルオロオクタデセン酸、フルオロデカン酸、フルオロテトラデカン酸、フルオロヘキサデカン酸、フルオロオクタデカジエン酸、クロロヒドロキシヘキサデカン酸、クロロヒドロキシオクタデカン酸、ジクロロオクタデカン酸、3−ブロモ−2−ノナエン酸、9,10−ジブロモオクタデカン酸、9,10,12,13−テトラブロモオクタデカン酸、10−ニトロ−9,12−オクタデカジエン酸、12−ニトロ−9,12−オクタデカジエン酸、9−ニトロ−9−オクタデセン酸、9−オキソ−2−デセン酸、9−オキソ−13−オクタデセン酸、オキソオクタデカトリエン酸、15−オキソ−18−テトラコセン酸、17−オキソ−20−ヘキサコセン酸、又は19−オキソ−22−オクタコセン酸などであるが、これらに限定されない。
キシ)−8−ノネン酸、9−(1,3,6−ノナトリエノキシ)−8−ノネン酸、12−(1−ヘキセノキシ)−9,11−ドデカジエン酸、12−(1,3−ヘキサジエノキシ)−9,11−ドデカジエン酸、2−ドデシルスルファニル酢酸、2−テトラデシルスルファニル酢酸、3−テトラデシルスルファニルプロパ−2−エン酸、又は3−テトラデシルスルファニルプロパン酸などであるが、これらに限定されない。環含有カルボン酸の適切な例は、例えば、10−(2−ヘキシルシクロプロピル)デカン酸、3−(2−[6−ブロモ−3,5−ノンジエニルシクロプロピル)プロパン酸、9−(2−ヘキサデシルシクロプロピリデン)ノナ−5−エン酸、8−(2−オクチル−1−シクロプロペニル)オクタン酸、7−(2−オクチル−1−シクロプロペニル)ヘプタン酸、9,10−エポキシオクタデカン酸、9,10−エポキシ12−オクタデセン酸、12,13−エポキシ−9−オクタデセン酸、14,15−エポキシ−11−エイコセン酸、11−(2−シクロペンテン−1−イル)ウンデカン酸、13−(2−シクロペンテン−1−イル)トリデカン酸、13−(2−シクロペンテニル)−6−トリデセン酸、11−シクロヘキシルウンデカン酸、13−シクロヘキシルトリデカン酸、7−(3,4−ジメチル−5−ペンチルフラン−2−イル)ヘプタン酸、9−(4−メチル−5−ペンチルフラン−2−イル)ノナン酸、4−[5]−ラダラン(ladderane)−ブタン酸、6−[5]−ラダラン−ヘキサ
ン酸、又は6−[3]−ラダラン−ヘキサン酸などであるが、これらに限定されない。
術で使用するための適切なアリールカルボン酸は、例えば、芳香環に結合された少なくとも一つのカルボキシル基を含有する化合物などである。本技術の適切なアリールカルボン酸は、例えば、
(a)カルボン酸基がアリール部分に直接結合しているアリールカルボン酸、例えば、これらに限定されないが、ベンゾエート又はヘテロアリールカルボン酸を含む;
(b)カルボン酸基が1個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボン酸、例えば、これらに限定されないが、分枝フェニルプロピオン酸、又はその他のフェニルアセテート誘導体;又は
(c)カルボン酸基が2個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボン酸、例えば、これらに限定されないが、ベンジルアセテート、その置換誘導体又は桂皮酸の類似体
などでありうるが、これらに限定されない。
せに結合された、カテゴリー(a)、(b)、又は(c)のアリールカルボン酸を提供する。本技術の一部の態様は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに結合されたカテゴリー(a)のアリールカルボン酸を提供し、カテゴリー(a)のアリールカルボン酸はベンゾエート、ヘテロアリールカルボン酸又はそれらの誘導体である。
[00104]本技術の一部の態様は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せ
と、少なくとも一つのベンゾエートとの少なくとも一つの結合体を提供する。適切な一般的ベンゾエートは、例えば、安息香酸、又はヒドロキシベンゾエート(例えばサリチル酸類似体)などであるが、これらに限定されない。本技術で使用するためのベンゾエートの一般構造は、式(X):
エステル及びアミドとして、のいずれかで見出すことができる。多数の安息香酸類似体は食品及び医薬品業界でも使用されている。より豊富なベンゾエートの一部はヒドロキシル基を有する誘導体である。ヒドロキシル官能基は、その遊離形で存在することも、又は別の化学部分、好ましくはメチル又はアセチル基(これらに限定されない)でキャップされていることもある。フェニル環は追加の置換基を有していてもよい。
えばサリチル酸類似体)などであるが、これらに限定されない。本技術で使用するためのヒドロキシベンゾエートの適切な例は、例えば、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o,m,p−クレソチン酸、アナカルジン酸、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、o,m,p−アニ
ス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,3−DHB)、α,β,γ−レゾルシル酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−メトキシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、5−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメトキシ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−トリヒドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食子酸(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、又は3,4,5−トリメトキシ安息香酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なヒドロキシベンゾエートのいくつかの構造は図1に見出すことができる。
[00107]他の態様において、本技術は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの
組合せと、一つ又は複数のアリール又はヘテロアリールカルボン酸との少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物を提供する。適切には、一般的な天然産物及び代謝産物のヘテロ原子は窒素である。ヘテロアリールカルボン酸及びその誘導体の一般構造は、式
(XI)、(XII)及び(XIII):
の生物学的機能に関与している。本技術の実施に使用するためのヘテロアリールカルボン酸の適切な例は、例えばピリジン誘導体(このいくつかはニコチネート及びトリプトファン代謝に重要な役割を果たす)などであるが、これに限定されない。これらの化合物では、フェニル環の1個の炭素が窒素原子によって置換されている。カルボキシル基の他に、この組の化合物は、追加の置換基、好ましくはヒドロキシル基(これに限定されない)を有していてもよい。
(ナイアシン)、イソニコチン酸、ピコリン酸、3−ヒドロキシピコリン酸、6−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、2,6−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、6−ヒドロキシキヌレン酸、8−メトキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロキシキヌレン酸、又は7,8−ジヒドロ−7,8−ジヒドロキシキヌレン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なヘテロアリールカルボン酸のいくつかの構造は図2に見出すことができる。
[00110]本技術の一部の態様は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せ
に結合されるカテゴリー(b)のアリールカルボン酸を提供する。ここで、1個の炭素によってアリール部分から隔てられたカルボキシル基を有する適切なカルボン酸は、例えば、分枝フェニルプロピオン酸(すなわち2−メチル−2−フェニルアセテート)又はフェニルアセテートの他の誘導体、例えば以下の式(XIV)に記載されているような一般式を
有する化合物などであるが、これらに限定されない。一部の態様において、カルボン酸は、フェニルアセテート、分枝フェニルプロピオネート、非分枝フェニルプロピオネート(ベンジルアセテート)、フェニルプロペノエート(シンナメート)、それらの塩、それらの誘導体、又はそれらの組合せである。これらの化合物の適切な例は、一定のタイプのNSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、例えばプロフェン、又はとりわけチロシン代謝産物(例えばp−ヒドロキシフェニルピルベート)などであるが、これらに限定されない。本技術のフェニルプロピオン酸又はフェニルアセテートの他の誘導体は、式(XIV):
[00111]フェニル酢酸は、天然産物、代謝産物、及び薬剤の様々なサブセットにまでそ
の範囲が及ぶ。一つのそのような薬剤サブセットはNSAIDの一種で、ある種のフェニルプロピオン酸(すなわち2−メチル−2−フェニル酢酸類似体)の誘導体である“プロフェン”である。一部のその他のフェニルアセテートは、フェニルアラニン及びチロシン代謝において中心的機能を有する。本技術の適切なフェニルアセテートは、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、又はナプロキセンなどであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なフェニルアセテートのいくつかの構造は図3に見出すことができる。
[00112]本技術の一部の態様において、カテゴリー(c)のアリールカルボン酸がメチ
ルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに結合される。カテゴリー(c)のアリールカルボン酸は、例えば、ベンジルアセテート、その置換誘導体又は桂皮酸の類似体、例えば下記の一般式(XV)及び(XVI):
リール)も含む。カルボキシル官能基に直接又はアルキルもしくはアルケニル鎖を通じて連結されたアリール又はヘテロアリール基は、好ましくは6員環であるべきであり、好ましくは0又は1個のヘテロ原子を含有すべきである。当業者であれば、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環がそのような6員アリール又はヘテロアリール部分に縮合していてもよいことは分かるはずである。
によって定義される。アルキル鎖もアリール部分も、例えば、置換基、好ましくはヒドロキシル基を有することができる。このクラスの一部の化合物はフェニルアラニン代謝に見出すことができる。本技術の実施に使用するためのベンジルアセテートの適切な例は、例えば、ベンジル酢酸、メリロート酸、3−ヒドロキシフェニルプロパン酸、4−ヒドロキシフェニルプロパン酸、2,3−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、d,l−フェニル乳酸、o,m,p−ヒドロキシ−d,l−フェニル乳酸、又はフェニルピルビン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なベンジルアセテートのいくつかの構造は図4に見出すことができる。
ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、5−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、又は2−ヒドロキシ−3−フェニルプロペン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なシンナメートの構造は図5に見出すことができる。
[00116]一部の態様において、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せは
、一つ又は複数のジカルボン酸又はトリカルボン酸に結合されうる。ジカルボン酸は、2個のカルボキシル基を有し、一般式HOOC−R−COOHを持つ化合物である。式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基、又はそれらの誘導体でありうる。ジカルボン酸は、直線状炭素鎖又は分枝状炭素鎖を有しうる。炭素鎖の長さは短くても又は長くてもよい。ポリカルボン酸は、3個以上のカルボキシル基を有するカルボン酸である。本技術を実施するためのジカルボン酸及びトリカルボン酸の適切な例は、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸、タプシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ジヒドロキシメソキサル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、メチルマロン酸、メグルトール、ジアミノピメリン酸、カルバモイルアスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、メサコン酸、3−メチルグルタコン酸、トラウマチン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ジピコリン酸、クエン酸、イソクエン酸、カルバリン(carballylic)酸、又はトリメシン酸などであ
るが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なジカルボン酸のいくつかの構造は図6に見出すことができ、本技術の実施に使用するための適切なトリカルボン酸のいくつかの構造は図7に見出すことができる。
[00117]本技術の一部の態様において、少なくとも一つのメチルフェニデート、その誘
導体又はそれらの組合せは、少なくとも一つの無機オキソ酸又はその有機もしくは無機誘導体に結合される。本技術の無機オキソ酸は、−OH基を含有する(例えばリン酸)か又はその有機もしくは無機誘導体でありうる(例えばホスホネート、ジホスフェート)。無機オキソ酸及びそれらの誘導体のいくつかの適切な例は、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホロアミデート(phosphoramidates)、ホスホロアミダイト(phosphoramidites)、ジホスフェート、トリホスフェート、ビホスホネート、ホスホロチオエート(phosphorothioates)、ホスホロジチオエート、ホスファイト、スルフェート、スルホネ
ート、スルファメート、スルファイト、チオスルフェート、チオスルファイト、スルフィネート、ナイトレート、ナイトライト、ボレート、ボロネート、ヒポクロライト、カーボネート、又はカルバメートなどであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するためのいくつかの無機オキソ酸の一般構造は図8に見出すことができ、本技術の実施に使用するための無機オキソ酸のいくつかの有機又は無機誘導体の構造は図9に見出すことができる。
ソ酸を含む。さらに好適な態様は、ホスフェートモノエステルである無機オキソ酸、なおさらに好ましくはリン酸を含む。
、エステル化されていてもよいリン酸及びエステル化されていてもよいジカルボン酸を含む。本技術のさらに好適なオキソ酸は、C2−24カルボン酸、アリールカルボン酸、アミノカプロン酸、リン酸、標準アミノ酸及び非標準アミノ酸である。
[00120]アミノ酸は、生命の最も重要な構成要素の一つである。それらは、タンパク質
、ペプチド、及び多くの二次代謝産物の構造的サブユニットを構成する。タンパク質の主鎖を構成する22の標準(タンパク質構成(proteinogenic))アミノ酸のほか、遊離形で
又は天然産物の成分として発見された数百の他の天然(非標準)アミノ酸がある。本発明のプロドラッグの一部の態様で使用されるアミノ酸は、天然アミノ酸、合成(非天然(non-natural, unnatural))アミノ酸、及びそれらの誘導体などである。
[00121]現在、タンパク質のモノマー単位を構成し、遺伝子コードでコードされている
22の標準又はタンパク質構成アミノ酸が知られている。標準アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを含む。これらの標準アミノ酸は、図10に示された一般構造を有する。式中、Rはα−炭素上の側鎖を表す。
[00122]非標準アミノ酸は、タンパク質に既に組み込まれている標準アミノ酸の化学修
飾によって生じたタンパク質中に見出すことができる。この群には、タンパク質中には見出されないが、遊離形で又は他の分子実体に結合されて生体中になお存在するアミノ酸も含まれる。非標準アミノ酸は大部分、標準アミノ酸の代謝経路における中間体として生じ、遺伝子コードでコードされていない。非標準アミノ酸の例は、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、6−アミノヘキサン酸、サルコシン、カルチニン(cartinine)、2−アミノアジピン酸、パントテ
ン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アミノ酸、例えばβ−アラニン、β−アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ(3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン)、α,α−ジ置換アミノ酸、例えば2−アミノイソ酪酸、イソバリン、ジ−n−エチルグリシン、N−メチル酸、例えばN−メチル−アラニン、L−アブリン、ヒドロキシ−アミノ酸、例えば4−ヒドロキシプロリン、5−ヒドロキシリシン、3−ヒドロキシロイシン、4−ヒドロキシイソロイシン、5−ヒドロキシ−L−トリプトファン、環状アミノ酸、例えば1−アミノシクロプロピル−1−カルボン酸、アゼチジン−2−カルボン酸及びピペコリン酸などであるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグの一部の態様で使用できる適切な非標準アミノ酸のいくつかの構造を図11に示す。
[00123]合成アミノ酸は天然には存在せず、合成的に製造される。例を挙げると、アリ
ルグリシン、シクロヘキシルグリシン、N−(4−ヒドロキシフェニル)グリシン、N−(クロロアセチル)グリシンエステル、2−(トリフルオロメチル)−フェニルアラニン、4−(ヒドロキシメチル)−フェニルアラニン、4−アミノ−フェニルアラニン、2−クロロフェニルグリシン、3−グアニジノプロピオン酸、3,4−デヒドロ−プロリン、2,3−ジアミノ安息香酸、2−アミノ−3−クロロ安息香酸、2−アミノ−5−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、3−フェニルセリン、イソセリン、3−アミノペンタン酸、2−アミノ−オクタン二酸、4−クロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、3−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸、N−イソブチリル−システイン、3−アミノ−チロシン、5−メチル−トリプトファン、2,3−ジアミノプロピオン酸、5−アミノ吉草酸、及び4−(ジメチルアミノ)桂皮酸などであるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグの一部の態様で使用できる適切な合成アミノ酸のいくつかの構造を図12に示す。
[00124]本技術の一部の態様において、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの
組合せは、一つ又は複数のリンカーを介して一つ又は複数の有機又は無機オキソ酸に結合される。一つ又は複数の有機又は無機オキソ酸をメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに連結する本技術のリンカー部分は、好ましくは、一般式:
−C(O)O−X−O−
を有する少なくとも一つの(アシルオキシ)アルキルオキシ基又はその誘導体である。式中、Xは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、又は置換されていてもよいアルコキシ置換基を含む代表群から選ばれる。
。さらに好適な態様は、Xが少なくとも一つのアルキル基であるリンカーを含む。なおさらに好適な態様は、(アシルオキシ)メチルオキシ、(アシルオキシ)エチルオキシ、又は(アシルオキシ)メチル(メチル)オキシリンカーである。
[00126]本技術のプロドラッグ又は結合体組成物は経口投与でき、投与されると、体内
で加水分解された後、活性メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを放出する。何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、本技術のメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに結合されたオキソ酸は、天然代謝産物、薬学的に活性な化合物又はその模倣体もしくはその誘導体である。本技術のプロドラッグ又は結合体は、生理系が容易に認識できるので、加水分解及びメチルフェニデートの放出がもたらされると考えられている。
考えられているので、結果的に親薬物(すなわちメチルフェニデート)とは異なる代謝経路をたどりうる。何らかの理論に拘束されるのではないが、適切なリンカー及びオキソ酸(“リガンド”)を選択することにより、体循環へのメチルフェニデートの放出は、たとえプロドラッグが経口投与以外の経路で投与されたとしても制御できると考えられる。
導体又はそれらの組合せは、驚くべきことに、遊離又は未改質メチルフェニデートと同様のメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを放出すると考えられている。別の代替の態様において、本技術の少なくとも一つの結合メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せは、驚くべきことに、制御又は持続された形態で放出されると考えられている。
体は、非結合メチルフェニデートと比べて増大したバイオアベイラビリティを提供することが分かった。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに非結合メチルフェニデートと比べて増大した水溶性も提供する。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は組成物は、非結合メチルフェニデートの少なくとも約1.2倍又は少なくとも約1.5倍の水溶性を有する。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は組成物は、非結合メチルフェニデートの少なくとも約1.7倍、少なくとも約2.0倍、少なくとも約2.2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3.0倍、少なくとも約4.0倍、又は少なくとも約5倍の水溶性を有し、非結合メチルフェニデートより大
きい水溶性を有するその間の又はそれより高い任意の倍数を含む。何らかの特定理論に拘束されるのではないが、水溶性の増大は、非結合メチルフェニデートよりも高い濃度、有効成分含量(dosage strength)、又は高い用量担持能力で結合体を一定の剤形に形成する
ことを可能にしうる。一部の態様において、これらの剤形は、液体及び経口薄膜又はストリップ(これらに限定されない)などの、水溶性を必要とする形態を含む(これに限定されない)。
思いがけず未改質メチルフェニデートよりも増大した吸収を有すると考えられる。さらに別の態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、思いがけず非結合メチルフェニデートよりも増大したバイオアベイラビリティも有すると考えられる。一部の態様において、結合体は、酵素的に又は加水分解的に活性化されるか又は変換されて活性形になることができる。一態様において、本明細書中に記載の組成物又はプロドラッグは、メチルフェニデート、その活性代謝産物及び/又は誘導体及びそれらの組合せを放出し、等モル用量の遊離又は非結合メチルフェニデートと比べた場合に、増大したピーク血漿中濃度及び/又はメチルフェニデート、その活性代謝産物及び/又は誘導体及びそれらの組合せへの暴露をもたらす。何らかの特定理論に拘束されるのではないが、このことは、未改質メチルフェニデートと比べた場合に、治療効果は同等か又は改良されるが副作用は少ない及び/又はあまり重度でない低用量の投与を可能にできるので、薬物の安全性プロフィールを改良すると考えられる。メチルフェニデートの一般的な副作用は、神経質、動揺(agitation)、不安、及び不眠症又は眠気である。他の一般的副作用は、腹痛、
体重減少、過敏症、吐き気、めまい、動悸、頭痛、運動障害、血圧、脈拍変化、頻脈、狭心症、及び心不整脈である。
離メチルフェニデートよりも改良された水溶性は、大きい曲線下面積(AUC)を参照すると又は高い循環血漿中濃度からすると、良好なメチルフェニデートのバイオアベイラビリティを提供するようである。
ば、体内のメチルフェニデートとその代謝産物、例えば不活性リタリン酸の量及び/又は比率を変えることによって、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの代謝プロフィールを変更するであろう。少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、例えば、未改質メチルフェニデートによって産生される活性、不活性、毒性又は非毒性代謝産物を含む代謝産物の数及び/又は量を低減するであろう。何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、代謝におけるこの変化は、おそらくメチルフェニデートの一定の副作用を軽減し、安全性プロフィールを改良できると考えられる。
ェニデートの血漿中濃度の患者間変動の縮小をもたらす。何らかの特定理論に拘束されるのではないが、メチルフェニデートの血漿中濃度の患者間変動の縮小は、増大したバイオアベイラビリティ又は変更された代謝経路又はこの両方の組合せのいずれかのためであろうと推測できる。別の態様において、本技術のプロドラッグは、未改質メチルフェニデートと比べた場合、放出されたメチルフェニデートの代謝経路を変更するであろう。この新しい代謝が、患者間変動を低減及び/又は非結合メチルフェニデート又はその代謝産物のいずれかに伴う副作用を削減するのであろうと考えられる。
ラセミのd−及びl−メチルフェニデートを含むことができ、l−メチルフェニデートは体内で好ましくはd−メチルフェニデートに加水分解されるので、より多くの治療上活性
なd−異性体が供給される。何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、このことが、l−メチルフェニデート及び/又はその代謝産物によって起こる副作用の可能性を削減するのであろう。
いがけず、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せによって生じるCmax値より高い放出メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せのCmax値を生じると考えられる。更なる態様において、少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるAUC値より高い放出メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せのAUC値を生じると考えられる。さらに別の態様において、少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるCmax及びAUC値より高い放出メチルフェニデートのCmax及びAUC値の両方を生じると考えられる。
メチルフェニデートのAUCの約110%以上、例えば約110%〜約260%、あるいは約120%〜約260%、あるいは約110%〜約250%、例えば約110%、約130%、約150%、約170%、約190%、約210%、約230%、約250%又はその間の約0.5%、約1%、約2%、約2.5%、約5%、約10%、又は約20%刻みの任意の量であるが、これらに限定されない。
合メチルフェニデートのCmaxの約110%以上、例えば約110%〜約260%、あるいは約120%〜約260%、あるいは約110%〜約250%、例えば約110%、約130%、約150%、約170%、約190%、約210%、約230%、約250%又はその間の約0.5%、約1%、約2%、約2.5%、約5%、約10%、又は約20%刻みの任意の量などであるが、これらに限定されない。
、等モル用量で投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるTmax値より長い放出メチルフェニデートのTmax値を生じると考えられる。別の態様において、少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、等モル用量で投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるTmax値と同様の放出メチルフェニデートのTmax値を生じると考えられる。
合に、非結合メチルフェニデートのAUCの約50%以下、例えば約50%〜約0.1%、あるいは約25%〜約0.1%、あるいは約50%〜約1%、例えば約50%、約40%、約30%、約20%、約10%、約1%又はその間の約0.5%、約1%、約2%、約2.5%、約5%、又は約10%刻みの任意の量であるが、これらに限定されない。
めに、中毒及び物質乱用を起こしやすい。経口乱用は、幻覚、パラノイア、陶酔感、及び妄想性障害を招くと報告されている。経口乱用はその後、静脈内及び鼻腔内乱用に発展しうる。メチルフェニデートの静脈内投与後に陶酔感が報告されている。鼻腔内投与された場合、その作用はアンフェタミンの鼻腔内使用と類似してることが分かっている。
及び/又は方法は、過剰摂取の可能性の削減、乱用の可能性の削減を提供し、及び/又は
メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの毒性又は準最適放出プロフィールに関する特徴を改良すると考えられている。本技術の一部の代替の態様において、本技術の一部の組成物は、好ましくは、注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合に、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかしながら、経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。以下の理論に限定したくはないが、過剰摂取からの保護は、結合体が経口投与後異なる酵素及び/又は代謝経路に暴露されるために生じうると考えられる。経口投与によって本技術の結合体は腸及び初回通過代謝に暴露されるのに対し、循環又は鼻粘膜内の酵素への暴露は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せが結合体から放出される能力を制限する。従って、一部の代替の態様において、乱用抵抗性は、代替の投与経路の効果を制限することによって提供される。ここでも何らかの特定理論に拘束されたくはないが、バイオアベイラビリティは、経口投与後に化学結合(すなわち共有結合)が加水分解を受ける結果でありうる。少なくとも一つの代替の態様において、本技術のプロドラッグは、非経口経路を介しては加水分解されないか又は低減された速度でもしくは限定的な程度に加水分解されると想定されている。その結果、それらは、注射又は吸引された場合に、これらの経路を通じて投与された遊離メチルフェニデートと比べて、放出メチルフェニデートの高い血漿中又は血中濃度を生じないと考えられる。
又はそれらの組合せのプロドラッグを含む本技術の少なくとも一部の組成物は、違法な使用時によく採用される静脈内“注射(shooting)”又は鼻腔内“吸引(snorting)”のような非経口投与経路による乱用に対する抵抗性があると想定されている。少なくとも一つの想定される代替の態様において、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの放出は、本技術の組成物が非経口経路によって送達される場合、低減する。一部のその他の想定される代替の態様において、本技術の結合体は、共有結合されたメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを含むと考えられているので、例えば固体形の粉砕又は破砕などの方法によって物理的に操作してメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを結合メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せから放出させることはできない。さらに、本技術の一部代替の結合体は、潜在的薬物乱用者が、例えば結合体の沸騰、又は酸性もしくは塩基性溶液処理によって分子の活性部分を“抽出する”ために適用しうる条件下で、化学的加水分解に対する抵抗性を示すと想定されている。一部の代替の態様において、本技術のプロドラッグ又は結合体を含有する一部の組成物は、好ましくは、注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかしながら、経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。
又は結合体は、驚くべきことに、治療成分(すなわち活性成分/薬物)を送達するために利用される錠剤、カプセル又はその他の経口剤形を破砕した後もその効果及び乱用抵抗性を維持すると想定されている。これは、固有の放出プロフィールが製剤ではなく組成物の特性であるためと考えられる。これに対し、メチルフェニデートの放出を制御するために使用される従来の延長放出製剤は、破砕後直ちに全メチルフェニデート含量に至るまで放出されがちである。破砕された錠剤の中身が注射又は吸引されると、大用量のメチルフェニデートは中毒者が求める“恍惚感(rush)”効果を生じる。
療法及び剤形を提供する。ある種の障害とは、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー障害、広汎性発達障害、睡眠障害、肥満、鬱病、双極性障害、摂食障害、慢性疲労症候群、統合失調症、大鬱病性障害、ナルコレプシー、又は自閉症スペクトラム障害などである。何らかの特定理論
に拘束されたくはないが、本技術の組成物による上記のようなCNS状態の治療は、既存の刺激薬治療法及び剤形と比べて増大したバイオアベイラビリティをもたらすと考えられている。好適な態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は組成物は、注意欠陥多動性障害(ADHD)の治療に使用される。
一人又は複数の患者の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも一つの疾患、障害又は状態を有する患者の一つ又は複数の治療法に使用でき、該方法は、薬学的に有効な量の少なくとも一つの組成物又はプロドラッグを経口投与することを含む。
神経伝達物質の取込み/再取込み又はホルモンの取込み/再取込みを制御、防止、制限、又は阻害することによって媒介される少なくとも一つの疾患、障害又は状態を有する一人又は複数の患者を治療する一つ又は複数の方法に使用でき、該方法は、少なくとも一人の患者に薬学的に有効な量の少なくとも一つのプロドラッグ又は組成物を投与することを含む。一部の態様において、神経伝達物質はセロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンである。一部の態様において、ホルモンはカテコールアミンである。
技術の少なくとも一部の組成物は、刺激薬(コカイン、メタンフェタミン)乱用及び中毒の治療、戦場における警戒態勢(battle field alertness)の改良、及び/又は戦闘神経症(combating fatigue)にも使用できる。
製剤化できる。これらの剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液、経口薄膜(OTF)、経口ストリップ、吸入化合物又は坐剤などであるが、これらに限定されない。好適な経口投与形は、カプセル、錠剤、溶液及びOTFである。本技術の適切な投与ビヒクルは、水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、水中10%トゥイーン(Tween)、及び水中50%PEG−400などであるが、これら
に限定されない。
、バインダ、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味料を含んでいてもよい。
ともできる。製剤は、エマルション、例えば水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションでもよい。オイルは、調製された経腸栄養製剤に精製され滅菌された液体を添加することによって投与できる。次いでこれを嚥下不能患者の栄養チューブに入れる。
油が一般的に使用される)中に分散させて高粘度混合物を形成させることによって製造できる。次にこの混合物を軟質ゲル業界の当業者に公知の技術及び装置を用いてゼラチンベースのフィルムで被包する。次に、このようにして形成された個別単位を恒量になるまで乾燥させる。
けされた錠剤の剤形を形成するために設計された賦形剤と製剤を混合することによって製造できる。従来の錠剤用装置及び手順、例えば直接圧縮及び圧縮前の顆粒化すなわち又はスラグ化が利用できる。製薬用固体剤形の製造に従事する個人は、チュアブル剤形は製薬
業界で非常に一般的な剤形であるので、使用される方法及び装置に熟知している。
せるために、回転パンコーティング法又は流動法(air suspension method)のような技術
を用いて錠剤をコーティングすることによって製造できる。
を混合することによって製造できる。混合物は、当業者に公知の方法及び装置を用いて、直接圧縮されるか又は顆粒化された後圧縮される。得られた圧縮錠剤の用量単位は、次に、市場の需要に応じて、例えば単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなどに包装される。
定している。そのような材料は、希釈剤、バインダ及び接着剤、滑沢剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、フレーバー、甘味剤及び諸材料、例えば特定の薬用組成物を製造するための緩衝剤及び吸着剤などであるが、これらに限定されない。
その他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル及びメタクリル酸コポリマー、製薬用グレーズ(pharmaceutical glaze)、ガム、乳誘導体、例えば乳清、デンプン、及び誘導体、並びに当業者に公知のその他の従来バインダなどの様々な材料から選択できる。非制限的溶媒の例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン又はそれらの混合物及び組合せである。非制限的増量物質の例は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、及び二酸化ケイ素などである。
剤及び酸化防止剤などの他の適切な薬剤を含むこともできる。そのような酸化防止剤は、食品としても許容可能で、ビタミンE、カロテン、BHT又はその他の酸化防止剤を含みうる。
分、例えば、錠剤又はカプセル用の固体及び液体希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン又はリン酸カルシウム、軟質カプセル用のオリーブ油又はオレイン酸エチル、及び懸濁液又はエマルション用の水又は植物油;滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム及び/又はポリエチレングリコール;ゲル化剤、例えばコロイド粘土;増粘剤、例えばトラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム;発泡剤(飽和剤、沸騰剤)(effervescing mixture);色素;甘味剤;湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩;及びその他の治療上許容可能な付属成分、例えばそのような製剤の公知添加剤である保湿剤、保存剤、緩衝剤及び酸化防止剤である。
顆粒は、ドラフト中、水又はシロップ中、乾燥状態でカプセル又はサシェ中、非水性懸濁液中(懸濁化剤を含めてもよい)、又は水もしくはシロップ中の懸濁液中に提供されうる。望ましい場合、フレーバー、保存剤、懸濁化剤、増粘剤又は乳化剤が含まれていてもよい。
シロップは、担体として、例えばサッカロース又はサッカロースとグリセロール及び/又はマンニトール及び/又はソルビトールを含有しうる。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝されない又はごく少量のグルコースにしか代謝されない製品、例えばソルビトールのみを含有できる。懸濁液及びエマルションは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有しうる。
合物として、又は単一のd−異性体として、多数の剤形及び様々な有効成分含量(dosage strength)で市販されている(表1)。推奨日用量は、剤形、活性成分(単一異性体か又
はラセミ混合物か)及び個別患者の用量設定(titration)に依存する。
部としてのメチルフェニデートの各重量パーセンテージ、及びそれらのバイオアベイラビリティ(放出されたメチルフェニデートに関して)に応じて、非結合メチルフェニデートの用量より高いことも又は低いこともある。従って、用量は遊離メチルフェニデートの用量より高いことも又は低いこともある。用量は、メチルフェニデート塩酸塩の有効成分含量に基づいて計算でき、その範囲は、例えば約2.5mg〜約54mg/用量であるが、これらに限定されない。メチルフェニデート塩酸塩からメチルフェニデートプロドラッグへの用量換算は、下記式を用いて実施できる。
MW=分子量
fBA=未改質メチルフェニデートと本技術のプロドラッグ間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。この補正係数は各プロドラッグに特有である。
5mg以上、あるいは約2.5mg以上、あるいは約5.0mg以上、あるいは約7.5mg以上、あるいは約10mg以上、あるいは約20mg以上、あるいは約30mg以上、あるいは約40mg以上、あるいは約50mg以上、あるいは約60mg以上、あるいは約70mg以上、あるいは約80mg以上、あるいは約90mg以上、あるいは約100mg以上、及びその任意の追加増分、例えば、約0.1、約0.2、約0.25、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.75、約0.8、約0.9又は約1.0mg及びその倍数(例えば、約×1、約×2、約×2.5、約×5、約×10、約×100など)の非結合メチルフェニデートの量と等モルの結合メチルフェニデートの量を含む製剤などであるが、これらに限定されない。本技術は、現在認可されているメチルフェニデートの製剤(表1参照)を含む投与製剤も含む。その投与量は、メチルフェニデート塩酸塩の量によって決定される上記式を用いて計算できる。本技術は、単独療法として又は併用療法として製剤化された剤形を提供する。
キソ酸との結合体は一つ又は複数の利点を有する。例えば、非結合メチルフェニデートと比べて、削減又は改良された副作用プロフィール、低潜在毒性代謝産物の形成、低不活性代謝産物の形成、改良された水溶性、削減された薬物乱用可能性及び/又は血漿中濃度の患者間変動の縮小などであるが、これらに限定されない。
[00165]一部の態様において、メチルフェニデートへの結合を妨害しうる何らかの追加
の反応性官能基に、一つ又は複数の保護基を結合させてもよい。官能基の種類及び反応条件に応じて任意の適切な保護基が使用できる。本技術での使用に適切ないくつかの保護基は、アセチル(Ac)、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p−メトキシベンジルカルボニル(Moz)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、3,4−ジメトキシベンジル(DMPM)、p−メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、又はアミド(アセトアミド、フタルアミドなどのような)などであるが、これらに限定されない。
ムにおけるいずれかの工程で塩基が必要なこともある。適切な塩基は、4−メチルモルホリン(NMM)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、任意のアルカリ金属tert−ブトキシド(例えばカリウムtert−ブトキシド)、任意のアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、任意のアルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド)、トリエチルアミン、又は任意のその他の第三級アミンなどであるが、これらに限定されない。
の工程でいずれかの反応のために使用できる適切な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又は水などであるが、これらに限定されない。
な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及び硝酸などであるが、これらに限定されない。一定の他の保護基に関しては、接触水素化が使用されうる(例えば水素ガスの存在下で木炭上パラジウム)。
記の反応を含む。メチルフェニデートのヨードメチルカルバメート(1〜1.5mmol)のトルエン(25〜50mL)中溶液に、各オキソ酸の銀塩(3当量)を加えた。オキソ酸に応じて、反応を80℃から還流まで3時間加熱した。その後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して連結オキソ酸−メチルフェニデート結合体を得た。
ることもあった。例えば、ホスフェート結合体を保護しているベンジル基は、水素バルーンを用い、メタノール中10%Pd/Cで2時間水素化することによって除去した。触媒をろ過し,ろ液を濃縮し、乾燥させて最終脱保護結合体を得た。
デートよりも高水溶性である。
MPH)のカルバメート誘導体(3)を合成するための一般的手順は次の通りである。
アミン(TEA)(4mmol)のジクロロメタン(DCM)(8mL)中溶液に、クロロホルメート2(2mmol)のDCM(2mL)中溶液を室温で滴加した。4〜6時間後、反応を水(1mL)でクエンチングし、15分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル(EtOAc)(50mL)中に溶解し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)(2×40mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム(Na2SO4)下で乾燥させ、真空下で濃縮した。油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取HPLCのいずれかで精製した。
次の通りである。
、3.7mmol)のDCM(8mL)中溶液に、4−フルオロフェニルクロロホルメート(0.33g、1.86mmol)のDCM(3mL)中溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、水(1mL)でクエンチングした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×40mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4下で乾燥させ、真空下で濃縮した。油状残渣を分取HPLCによって精製し、3b(0.35g)を得た。
導体(8)を合成するための一般的手順は次の通りである。
2.5mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。4−ニトロフェニルクロロホルメート(5、1mmol)のDCM(2mL)中溶液を0℃で滴加した。添加後、反応混合物を徐々に室温に戻し、一晩放置した。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させてカーボネート誘導体6を得た。化合物6をジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、該溶液にTEA(3mmol)及びMPH・HCl(1.05mmol)を加えた。混合物を75℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(60mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×40mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて8を得た。これを分取HPLCによって精製した。
3)−)の合成は次の通りである。
のDCM(8mL)中溶液に、TEA(0.69mL、5mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。4−ニトロフェニルクロロホルメート5(0.436g、2.1mmol)のDCM(3mL)中溶液を0℃で滴加した。その後、反応混合物を徐々に室温に戻し、一晩放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体6(A=−CH(CH3)−)を得た。化合物6をDMF(12mL)中に溶解し、該溶液にTEA(0.84mL、6mmol)及びMPH・HCl(0.604g、2.23mmol)を加えた。混合物を65℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(40mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)及びブライン(1×30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させ、分取HPLCによって精製して8b(0.62g)を得た。
誘導体(11)を合成するための一般的手順は次の通りである。
ol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)(1.1mmol)のTHF(8mL)中溶液に、TEA(2mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。その後、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.1mmol)のTHF(2mL)中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して保護誘導体10を得た。これを分取HPLCによって精製した。
温で6時間撹拌した。溶液を真空下で蒸発させ、酢酸イソプロピルと共蒸発させ、乾燥させて11を得た。
H(CH3)−、R=−(CH2)4NH2)の合成は次の通りである。
HCl 9(0.145g、0.37mmol)、NHS(0.044g、0.37mmol)のTHF(8mL)中溶液に、TEA(0.15mL、1.02mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。その後、DCC(0.076g、0.37mmol)のTHF(2mL)中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、10a(0.14g)を得た。
135g)を4N HCl/ジオキサン(8mL)中に溶解し、溶液を室温で6時間撹拌した。該溶液を真空下で蒸発させ、酢酸イソプロピル(IPAc)と共蒸発させ、乾燥させて11a(0.12g)を得た。
(CH3)−、R=−CH3)の合成は次の通りである。
(0.065g、0.36mmol)、NHS(0.044g、0.37mmol)のTHF(8mL)中溶液に、TEA(0.15mL、1.02mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。その後、DCC(0.075g、0.36mmol)のTHF(2mL)中溶液を加え、反応を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、10b(A=−CH(CH3)−、R=−CH3)(0.095g)を得た。
N HCl/ジオキサン(8mL)中に溶解し、溶液を室温で4時間撹拌した。該溶液を真空下で蒸発させ、酢酸イソプロピル(IPAc)と共蒸発させ、乾燥させて11b(0.085g)を得た。
15)を合成するための一般的手順は次の通りである。
2.5mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。4−ニトロフェニルクロロホルメート(5、1mmol)のDCM中溶液を0℃で滴加した。その後、反応混合物を徐々に室温に戻し、室温で一晩放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体13を得た。化合物13をDMF中に溶解し、該溶液にTEA(3mmol)及びMPH・HCl(1.05mmol)を加えた。混合物を65℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(40mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)及びブライン(1×30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて14を得、これを分取HPLCによって精製した。化合物14を4N HCl/ジオキサン中に溶解し、溶液をアルゴン下でアミノ酸誘導体に応じて3〜6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、IPAcと共蒸発させ、乾燥させて15を得た。
。
2.5mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。4−ニトロフェニルクロロホルメート(5、1mmol)のDCM中溶液を0℃で滴加した。その後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体17を得た。化合物17をDMF中に溶解し、該溶液にTEA(3mmol)及びMPH・HCl(1.05mmol)を加えた。混合物を65℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(40mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)及びブライン(1×30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて18を得、これを分取HPLCによって精製した。化合物18を4N HCl/ジオキサンで脱保護し、19(0.38g)を得た。
は次の通りである。
mmol)のTHF(8mL)中溶液に、無水コハク酸(0.025g、0.25mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)中に溶解した。EtOAc相を1%硫酸水素ナトリウム水溶液(NaHSO4)(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて20(0.11g)を白色固体として得た。
導体(23及び25)を合成するための一般的手順は次の通りである。
−AA−OSu(AA=アミノ酸)(21、1.05mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて22を得た。精製後、化合物21を4N HCl/ジオキサン中に溶解し、室温で3〜6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をIPAcと共蒸発させ、乾燥させて23を得た。
H2CH(CH3)−、R1=−(CH2)4NH2)の合成は次の通りである。
mmol)及びBoc−Lys(Boc)−OSu 21(0.113g、0.25mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて22を得た(A=−CH2CH(CH3)−、R1=−(CH2)4NH2)。精製後、化合物22(0.135g)を4N HCl/ジオキサン中に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をIPAcと共蒸発させ、乾燥させて23を得た(0.13g)。
;R2=3−ピリジニル)の合成は次の通りである。
mmol)のDCM(8mL)中溶液に、ニコチノイルクロリド(0.055g、0.31mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応を水(1mL)でクエンチングし、溶媒を蒸発乾固した。残渣をEtOAc(60mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させてニコチン酸誘導体25a(0.13g)を得た。
b;R2=−(CH2)2CO2H)の合成は次の通りである。
mmol)のTHF(8mL)中溶液に、無水コハク酸(0.034g、0.34mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応を水でクエンチングし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、1%NaHSO4水溶液(2×40mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて25b(0.12g)を固体として得た。
ある。
びTEA(0.55mL、4mmol)のDCM(8mL)中溶液を0℃に冷却した。その後、4−ニトロフェニルクロロホルメート5(0.425g、2mmol)のDCM中溶液を滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体27を得た。化合物27をDMF中に溶解し、該溶液にTEA(0.69mL、5mmol)及びMPH・HCl(0.502g、1.8
5mmol)を加えた。混合物を70℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(70mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させてカルバメート誘導体28(0.61g)を分取HPLCによる精製後に得た。
L)中に溶解し、該溶液にトルエンスルホン酸一水和物(TsOH・H2O)(0.035g)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応を5%NaHCO3水溶液(1mL)でクエンチングし、溶媒を蒸発乾固した。残渣をEtOAc(70mL)中に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させてグリセロール誘導体29(0.46g)を得た。
バメート結合体(32)の合成は次の通りである。
りである。
l)及びTEA(2mmol)のDCM(8mL)中溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート5(1.05mmol)のDCM(3mL)中溶液を室温で滴加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて乾燥させ、カーボネート誘導体31を得た。化合物31をDMF中に溶解し、該溶液にTEA(3mmol)及びMPH・HCl(1.05mmol)を加えた。混合物を70℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。油状残渣を分取HPLCによって精製し、32aをオイルとして得た。
n=3)の合成は次の通りである。
3mL、2mmol)のDCM(8mL)中溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート5(0.212g、1.05mmol)のDCM(3mL)中溶液を室温で滴加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体31(n=3)を得た。化合物31をDMF中に溶解し、該溶液にTEA(0.42mL、3mmol)及びMPH・HCl(0.273g、1.05mmol)を加えた。混合物を75℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。油状残渣を分取HPLCによって精製し、32b(n=3)(0.24g)をオイルとして得た。
りである。
リエチレングリコール(Boc−NH−PEG−CO2H)33(0.12g、0.26mmol)、MPH・HCl(0.93g、0.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.035g、0.26mmol)及びTEA(0.11mL、0.78mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DCCの溶液(0.056g、0.27mmol)を滴加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を真空下で蒸発乾固した。残渣を精製し、4N HCl/ジオキサンで脱保護してアミド誘導体34(0.13g)をオイルとして得た。
−MPH(36)の合成は次の通りである。
6mmol)のTHF(8mL)中溶液に、O−[(N−スクシンイミジル)スクシニル−アミノエチル]−O’−メチルポリエチレングリコール(Me−PEG−Suc−OSu)35(平均Mp=750、0.15g、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、36をオイルとして得た。
0)の合成は次の通りである。
[00217]Boc−6−アミノヘキサン酸(0.85g、3.68mmol)を水(4m
L)に加え、氷浴中で冷却した。この懸濁液に、1N NaOHを、一定の撹拌をしながら溶液のpHが約7になり、混合物が透明溶液になるまで加えた。この溶液に、水(2mL)中硝酸銀(0.63g、3.68mmol)を徐々に加えた。得られた沈殿物をろ過し、水洗した。固体を真空下、五酸化リン上で乾燥させて白色固体(1.09g)(収率88%)を得た。
ペリジン−1−カルボキシレート(37)の合成:
[00219]メチルフェニデート塩酸塩(1)(2.70g、10mmol)をDCM(7
5mL)中に懸濁させ、氷浴中で冷却した。4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(4.887g、40mmol)を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。DCM(10mL)中クロロメチルクロロホルメート(3.224g、25mmol)を徐々に加えた。氷浴を取り除き、反応を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル(250mL)、次いで水(20mL)を加えて反応をクエンチングした。酢酸エチル層を分離し、1N HCl(40mL)及びブライン(2×40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1)で精製し、37を無色油(2.60g)(収率80%)として得た。
ペリジン−1−カルボキシレート(38)の合成:
[00221]37(0.28g、0.86mmol)とヨウ化ナトリウム(0.387g、
2.58mmol)のアセトン(6mL)中混合物を一晩撹拌した。アセトンを蒸発させた。残渣を酢酸エチル(80mL)中に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ
、残渣を真空下で乾燥させて、38をシロップ(0.263g)(収率73%)として得た。
合成:
[00223]38(0.43g、1.03mmol)とBoc−6−アミノヘキサン酸銀塩
(1.05g、3.09mmol)のトルエン(30mL)中混合物を3時間還流した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗残渣を分取HPLCで精製して39aを吸湿性固体(0.375g)(収率70%)として得た。
[00225]化合物39a(0.21g、0.40mmol)を4N HCl/ジオキサン
(5〜6mL)と共に室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固して40を吸湿性固体(0.166g)(収率91%)として得た。
の通りである。
09mmol)の30mLトルエン中混合物を80〜90℃で3時間加熱した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗残渣を分取HPLCで精製して39bをシロップ(0.28g)(収率64%)として得た。
デート−1−カルボキシレート結合体のアミノ酸及びペプチド誘導体(42)を合成するための一般的手順は次の通りである。
当量)の存在下、Boc保護アミノ酸又はペプチドスクシンイミジルエステル(1.05当量)で2〜12時間、室温で処理した。反応混合物を濃縮乾固し、粗残渣をEtOAc中に取って飽和炭酸水素塩、塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固してBoc保護アミノ酸又はペプチド誘導体41を得た。Boc保護誘導体41を4N HCl/ジオキサンを用いて室温で2〜3時間脱保護した。溶媒を蒸発乾固し、アミノ酸又はペプチド誘導体の塩酸塩42を得た。
H(42a)の合成は次の通りである。
1a)の合成:
[00232]化合物40(0.08g、0.175mmol)を無水THF(10mL)中
に取った。NMM(0.06mL、0.525mmol)及びBoc保護スクシンイミジルエステル(0.06g、0.184mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌
した。溶媒を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル(100mL)中に取り、飽和炭酸水素塩(40mL)、塩化アンモニウム溶液(40mL)及びブライン(40mL)で1回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して41a(0.084g)(収率77%)を得た。
合成:
[00234]化合物41a(0.084g、0.14mmol)を4N HCl/ジオキサ
ン(45mL)中に溶解し、室温で2時間撹拌した。ジオキサンを濃縮乾固して42a(0.078g)(収率100%)を得た。
)を合成するための一般的手順は次の通りである。
ミノ酸又はペプチド(1.05当量)、DCC(1.05当量)、HOBt(1.1当量)及びTEA(2.5当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層を1%硫酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮乾固してBoc保護結合体を得た。Boc基を4N HCl/ジオキサンで2〜3時間室温で処理することにより脱保護した。ジオキサンを蒸発乾固してメチルフェニデートのアミノ酸又はペプチド誘導体(44)を得た。
[00239]メチルフェニデート塩酸塩(0.274g、1.02mmol)を無水DMF
(10mL)中に取った。Boc−Ala−OH(0.20g、1.07mmol)、TEA(0.35mL、2.54mmol)、HOBt(0.15g、1.11mmol)及びDCC(0.22g、1.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを蒸発乾固し、残渣をEtOAc(200mL)中に取り、1%硫酸水素ナトリウム(60mL)及びブライン(60mL)で1回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して43a(0.37g)(収率90%)を得た。
[00241]化合物43a(0.037g)を4N HCl/ジオキサン(8mL)中に取
り、室温で2時間撹拌した。ジオキサンを蒸発乾固して44a(0.31g)(収率100%)を得た。
−ジグリセリド誘導体(カルボン酸の鎖長は好ましくはC14以上)を合成するための一般的手順は次の通りである。
ホルメートによって活性化できる。次に、活性化された1,3−ジグリセリド46を、DMF中、TEAの存在下でメチルフェニデート塩酸塩で処理し、それぞれのカルバメート誘導体47を得ることができる。1,3−ジグリセリドの例は、グリセリル1,3−ジパルミテート、グリセリル1,3−ジステアレート又は1−パルミトイル−3−ステアロイル−グリセロールなどであるが、これらに限定されない。
ジグリセリド誘導体(48)の合成は次の通りである。
ーも、1,3−ジグリセリド誘導体に結合させることができる。ヒドロキシカルボン酸のメチルフェニデートカルバメート結合体は、例えば、DCM中でDCC及びDMAPを用いて1,3−ジグリセリドに結合させることができ、それぞれの脂肪酸グリセロール誘導体48を得る。1,3−ジグリセリドの例は、グリセリル1,3−ジパルミテート、グリセリル1,3−ジステアレート又は1−パルミトイル−3−ステアロイル−グリセロールなどであるが、これらに限定されない。
トの結合体を合成するための一般的手順は次の通りである。
のトルエン(25〜50mL)中溶液に、酸の銀塩(3当量)を加えた。酸の銀塩に応じて、混合物を80℃から還流まで3時間加熱した。反応の完了後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムにより精製して結合体を得た。結合体は最終生成物であるか又は脱保護を必要とした。この手順におけるすべての保護基はベンジル基であったが、他を使用してもよい。メタノール中の結合体を水素バルーンを用い、10%Pd/Cで2時間水素化した。触媒をろ過除去した。ろ液を濃縮し、乾燥させて最終結合体49を得た。
構造は以下に示す)の合成は、以下の工程A、B及びCの通りである。
[00250]水(40mL)中ジベンジルホスフェート(2.78g、10mmol)を氷
浴中で冷却した。その後、1N NaOHをフラスコを振盪しながら溶液のpHが約7になるまで加えた。固体はほぼ完全に溶解した。次に、水(20mL)中硝酸銀(1.89g、11mmol)を徐々に加えた。添加後、得られた固体をろ過により回収し、水洗した。固体を真空下、五酸化リン上で乾燥させ、銀ジベンジルホスフェート(3.18g)(収率82.5%)を白色固体として得た。
−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート38(0.260g、0.62mmol)及び銀ジベンジルホスフェート(0.719g、1.87mmol)を1.5時間還流した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1〜1:1)で精製して保護結合体(0.27g)(収率76.3%)を無色油として得た。
[00254]メタノール(8mL)中(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル
2−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.267g、0.47mmol)を、10%Pd/C(乾燥、90mg)下、水素バルーンにより2時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固して49a(0.136g)(収率74.6%)を白色非晶質固体として得た。
)(その構造は以下に示す)の合成は、以下の工程A及びBの通りである。
−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート38(0.457g、1.10mmol)及びニコチン酸銀(0.755g、3.28mmol)を2時間還流した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1)で精製して遊離塩基形の49b(0.256g)(収率56.7%)を無色油として得た。
[00259]アセトン(8mL)中(2−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチ
ル)ピペリジン−1−カルボニルオキシ)メチルニコチネート(0.256g、0.62mmol)を、1.25N HCl/MeOH(0.75mL、0.93mmol)で処理した。溶媒を室温で蒸発させた。得られた残渣をアセトン(2×3mL)と共蒸発させた後、アセトン(0.8mL)中に溶解し、エーテル(20mL)を加えた。スパチュラで引っ掻くと固体が徐々に形成され、それをろ過により回収して49b(0.180g)(収率64.6%)を得た。
c)(その構造は以下に示す)の合成は、以下の工程A及びBの通りである。
成:
−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート38(0.555g、1.33mmol)及びイソニコチン酸銀(0.918g、3.99mmol)を90℃で1.5時間加熱した。固体をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1.2:1〜1:1)で精製して遊離塩基形の49c(0.286g)(収率52.1%)をシロップとして得た。
[00264]メタノール(4mL)中(2−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエ
チル)ピペリジン−1−カルボニルオキシ)メチルイソニコチネート(0.286g、0.62mmol)を、1.25N HCl/MeOH(1mL、1.25mmol)で処理した。溶媒を室温で蒸発させた。残渣をメタノール(2×5mL)と共蒸発させ、アセトン(4mL)を加えた。固体が徐々に形成され、アセトンは蒸発した。固体を回収してエーテル(4×2mL)で洗浄し、49c(0.288g)(収率73.2%)をオフホワイト色固体として得た。
造は以下に示す)の合成は次の通りである。
−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート38(0.472g、1.13mmol)及びパルミチン酸銀(1.233g、3.39mmol)を95℃で1時間加熱した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 5:1)で精製して49d(0.48g)(収率77.8%)を白色固体として得た。
は以下に示す)の合成は次の通りである。
−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート38(0.477g、1.14mmol)及び3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)安息香酸銀(1.877g、3.43mmol)を85℃で1時間加熱した。固体をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1)で精製して0.55gの非晶質固体を得た。これをメタノール(25mL)中10%Pd/C(乾燥、150mg)下、水素バルーンにより2時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固して49e(0.315g)(収率60.1%)を非晶質固体として得た。
PH(49f)(その構造は以下に示す)の合成は次の通りである。
−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート38(0.47g、1.13mmol)及び4−(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)安息香酸銀(1.01g、2mmol)を90℃で1時間加熱した。固体をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1〜2:1)で精製して0.45gの無色油を得た。これをメタノール(15mL)中、10%Pd/C(乾燥、100mg)下、水素バルーンにより1時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発させて49f(0.326g)(収率56.8%)を非晶質固体として得た。
めの一般的手順は次の通りである。
バメート37(1〜1.5mmol)及びピリジン又はピリジン誘導体50(1〜7mmol)を70℃で3.5時間〜48時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を精製して結合体を得た。結合体は最終生成物であるか又は脱保護を必要とした。これらの反応のすべての保護基はtert−ブチル基であったので、4N HCl/ジオキサンで除去したが、他の保護基を使用することもできる。
の構造は以下に示す)の合成は次の通りである。
ト37(0.326g、1mmol)及びピリジン(0.566mL、7mmol)を70℃で3.5時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、トルエン(2×5mL)と共蒸発させた。得られた残渣をDCM(1mL)中に溶解し、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)(15mL)を加えた。乳状液体をデカンテーションした。残渣を真空下で乾燥させて51a(0.404g)(収率99.8%)を非晶質固体として得た。
51b)(その構造は以下に示す)の合成は次の通りである。
ト37(0.326g、1mmol)及びニコチン酸エチル(0.453g、3mmol)を70℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(1.5mL)中に溶解し、TBME(40mL)を加えた。固体が形成され、液体はデカンテーションした。上記手順を2回繰り返した。得られた残渣を真空下で乾燥させて51b(0.325g)(収率68.1%)をオフホワイト色固体として得た。
c)(その構造は以下に示す)の合成は次の通りである。
ト37(0.326g、1mmol)及びニコチンアミド(0.122g、1mmol)を70℃で26時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣にEtOAc(40mL)を加えた。スパチュラで引っ掻くと固体が徐々に形成され、それをろ過により回収した。固体をさらにEtOAc(3×3mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて51c(0.298g)(収率66.5%)をオフホワイト色固体として得た。
ド(51d)(その構造は以下に示す)の合成は次の通りである。
ート37(0.489g、1.5mmol)及びニコチン酸tert−ブチル(0.806g、4.5mmol)を70℃で7時間加熱した。溶媒を蒸発させた。DCM(1mL)中の残渣にTBME(40mL)を加えた。液体をデカンテーションし、残渣をDCM(1mL)中に溶解した後、TBME(30mL)を加えた。得られた固体を回収し、TBME(3×4mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて51d(0.325g)(収率47.4%)をオフホワイト色固体として得た。
ロリド(52a)(その構造は以下に示す)の合成は、以下の工程A、B及びCの通りである。
エート(50e)(その構造は以下に示す)の合成:
mol)にEt3N(1.17mL、8.4mmol)を加えた。ニコチノイルクロリド塩酸塩(0.748g、4.2mmol)を氷浴中で少しずつ加えた(4回、20分かけて)。添加後、混合物を5℃未満で1時間撹拌した。水(30mL)を加えて反応をクエンチングし、次いでDCM(50mL)を加えた。DCM層をさらに5%NaHCO3及びブライン(各30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6% MeOH/DCM)によって精製し、50e(0.881g)(収率68.3%)を非晶質固体として得た。
ド(51e)(その構造は以下に示す)の合成:
ート37(0.489g、1.5mmol)及びtert−ブチル2−(2−(ニコチン
アミド)アセトアミド)プロパノエート50e(0.461g、1.5mmol)を70℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(1.5mL)中に溶解し、TBME(25mL)を加えた。固体が形成され、液体はデカンテーションした。上記手順を4回繰り返した。固体を回収し、TBME(3×2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて51e(0.576g)(収率60.7%)をオフホワイト色固体として得た。
a)の合成:
[00287]DCM(1mL)中51e(0.367g、0.58mmol)に4M HC
l/ジオキサン(5mL)を加えた。混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(2mL)中に溶解し、TBME(25mL)を加えた。得られた固体を回収し、TBME(2×1mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて52e(0.322g)(収率96.1%)を固体として得た。
52b)(その構造は以下に示す)の合成は、以下の工程A、B及びCの通りである。
0f)(その構造は以下に示す)の合成:
3% MeOH/DCM)で精製して50f(0.882g、3mmol規模)(収率98.4%)をシロップとして得た。
f)(その構造は以下に示す)の合成:
ート37(0.489g、1.5mmol)及びtert−ブチル3−メチル−2−(ニコチンアミド)ブタノエート50f(0.278g、1mmol)を70℃で40時間加熱した。溶媒を蒸発させた。TBME(5mL)中の残渣にヘキサン(10mL)を加えた。得られた固体を回収し、TBME/ヘキサン(1:1、6×3mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて51f(0.464g)(収率76.8%)を得た。
:
[00294]DCM(1mL)中51f(0.302g、0.5mmol)に4N HCl
/ジオキサン(5mL)を加えた。混合物を5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(1.5mL)中に溶解し、TBME(25mL)を加えた。得られた固体を回収し、TBME(4×2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて52b(0.329g)(収率100%)を固体として得た。
ロリド(52c)(その構造は以下に示す)の合成は、以下の工程A、B及びCの通りである。
その構造は以下に示す)の合成:
ロリド(51g)(その構造は以下に示す)の合成:
ート37(0.489g、1.5mmol)及びジ−tert−ブチル2−(ニコチンアミド)スクシネート50g(0.35g、1mmol)を70℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(7% MeOH/DCM、その後11% MeOH/DCM)によって精製し、51g(0.452g)(収率66.8%)を非晶質固体として得た。
:
[00301]4N HCl/ジオキサン(5mL)中の51g(0.45g、0.67mm
ol)を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(4×5mL)と共蒸発させた後、DCM(4mL)中に溶解し、TBME(25mL)を加えた。得られた固体を回収し、TBME(4×2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて52c(0.357g)(収率95.1%)を固体として得た。
(その構造は以下に示す)の合成は次の通りである。
ル)−1−((2−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボニルオキシ)メチル)ピリジウムクロリド51d(0.202g、0.4mmol)を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(1mL)中に溶解し、TBME(20mL)を加えた。得られた固体を回収し、TBME(3×1mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて52d(0.172g)(収率95.8%)を固体として得た。
(その構造は以下に示す)の合成は、以下の工程A、B、C及びDの通りである。
合成:
ol)、4−ベンジルオキシ安息香酸(2.282g、10mmol)及びHOBt・H2O(1.532g、10mmol)に、Et3N(3.07mL、22mmol)、次いで1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)塩酸塩(EDCI)(2.109g、11mmol)を加えた。混合物を4日間撹拌した。EtOAc(200mL)を加え、混合物を水(30mL)、5% HOAc(50mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(12mL)から結晶化した。固体をろ過により回収し、冷EtOAc(3×4mL)で洗浄して53(3.48g)(収率78.5%)を白色固体として得た。
Ac(100mL)中、10% Pd/C(湿潤、700mg)下、水素バルーンにより15時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過除去した。ろ液を蒸発させて54(2.94g)を非晶質固体として得た。
その構造は以下に示す)の合成:
ジイソプロピルホスホロアミダイト(0.752g、2.178mmol)、次いでアセ
トニトリル中1N−テトラゾール溶液(0.45M、4.84mL、2.178mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。その後、0.6mLの70% tert−BuOOH/水を加え、20分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。EtOAc(100mL)中残渣を水及びブライン(各30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1.2:1)で精製して55(0.99g)(収率81.5%)をシロップとして得た。
に示す)の合成:
Pd/C(湿潤、300mg)下、水素バルーンにより3時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過除去した。ろ液を蒸発させて56(0.675g)(収率96.5%)を非晶質固体として得た。
は、以下の工程A及びBの通りである。
下に示す)の合成:
−OH(0.175g、1mmol)及びHOBt・H2O(0.153g、1mmol)に、Et3N(0.15mL、1.1mmol)、次いでEDCI(0.211g、11mmol)を加えた。混合物を15時間撹拌した。次に、別の0.4mmolのBoc−Gly−OH及びEDCIを加え、混合物を再度3時間撹拌した。EtOAc(100mL)を加え、混合物を水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)で精製して57(0.452g)(収率88.5%)を非晶質固体として得た。
ジオキサン(5mL)を加えた。混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(3×5mL)と共蒸発させた後、DCM(2mL)中に溶解した。EtOAc(10mL)及びTBME(10mL)を加えた。得られた固体を回収し、EtOAc/TBME(1:1、3×2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて58(0.329g)(収率83.5%)を白色固体として得た。
[00318]一部の態様において、本技術は、非結合メチルフェニデートと比べて増大した
水溶性を有する本技術のプロドラッグ又は組成物を含む薬剤キットを提供する。一部の態様において、包装中の特定量の個別用量は、本技術のプロドラッグ又は結合体の薬学的に有効な量を含有する。一部の他の態様において、キットは、本技術のプロドラッグ又は結合体を含む経口薄膜又はストリップを含む。本技術は、患者におけるADHD、ADD又は薬物離脱症状を治療又は予防するための薬剤キットを提供する。患者はヒトでも又は動物患者でもよい。適切なヒト患者は、小児患者、高齢患者、及び標準患者などである。キットは、本技術の少なくとも一つのメチルフェニデートの結合体の薬学的有効量を含有する特定量の個別用量を包装中に含む。キットはさらに、キットの使用説明書を含むこともできる。特定量の個別用量は、約1〜約100の個別用量、あるいは約1〜約60の個別用量、あるいは約10〜約30の個別用量、例えば、約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約70、約80、約100、及びその任意の追加増分、例えば、約1、約2、約5、約10、及びその倍数(例えば、約×1、約×2、約×2.5、約×5、約×10、約×100など
)を含有しうる。
よりよく理解されるであろう。これらの実施例は、本技術の具体的態様を説明するために提供される。これらの具体例を提供することによって、本技術の範囲及び精神を制限するつもりはない。当業者であれば、ここに記載された技術の全範囲は、本明細書に添付された特許請求の範囲によって定義される主題、及びそれらのクレームの何らかの変更、修正、又は等価物を包含することは理解されるであろう。
[00320]本技術の例示的なプロドラッグ結合体を上記のように合成した。ニコチネート
−CH2OCO−MPH、ホスフェート−CH2OCO−MPH、ガレート−CH2OCO−MPH、ラクテート−CH2OCO−MPH、MPH−CO2CH2−ニコチノイル−Asp、MPH−CO2CH2−ニコチノイル−Val、MPH−CO2CH2−ニコチノイル−Gly−Ala、Val−6−アミノヘキサノエート−CH2OCO−MPH、MPH−CO2CH2−ニコチンアミド、6−アミノヘキサノエート−CH2OCO−MPH、MPH−CO2CH2−ニコチノイル−OtBu、MPH−CO2CH2−ニコチネート、MPH−CO2CH2−ニコチノイル−OEt、MPH−CO2CH2−ピリジン、イソニコチネート−CH2OCO−MPH及びホスフェート−(p−サリチレート)−CH2OCO−MPHから放出されたメチルフェニデートの経口血漿中濃度を、ラットへの経口投与後、非結合メチルフェニデートと比較した。ラットには、2mg/kgのメチルフェニデート遊離塩基に相当する量の結合プロドラッグの経口溶液を投与し、非結合メチルフェニデート塩酸塩の等モル溶液と比較した。
れた。図13〜30に、様々なメチルフェニデート結合体によって達成された様々なPK曲線を非結合形と比較して示し、具体的薬物動態パラメーターの全データを表2〜4に示す。プロドラッグからのメチルフェニデートの放出は、メチルフェニデートに結合されたリンカー及びオキソ酸によって変動した。プロドラッグから放出されたメチルフェニデートの量における変化は、曲線下面積による測定によれば、非結合メチルフェニデート塩酸塩と比べて0〜185%−AUCの範囲であった。
ーン(Tween)。図14及び15−水。図16−水中50%PEG−400中結合体;対照
:水。図17−水中50%PEG−400。図18−水中10%トゥイーン。図19〜27−水。図28及び29−リン酸緩衝生理食塩水(PBS)。図30−水中10%トゥイーン。
[00323]ホスフェート−CH2OCO−メチルフェニデート及び非結合メチルフェニデ
ートの水溶性を周囲温度で測定した。結果を表5に示す。
する(32℃で191mg/mL)。ホスフェート−CH2OCO−メチルフェニデート結合体の水溶性は非結合形より約2.5倍高い。
確、簡潔、そして正確な用語でここに説明されている。当然のことながら、上記は本技術の好適な態様を記載したものであること、添付の特許請求の範囲に示されている本発明の精神又は範囲を逸脱することなくその中で変更をなし得ることは理解されるはずである。
確、簡潔、そして正確な用語でここに説明されている。当然のことながら、上記は本技術
の好適な態様を記載したものであること、添付の特許請求の範囲に示されている本発明の
精神又は範囲を逸脱することなくその中で変更をなし得ることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
式(I)又は式(II):
[式中、Xは、O、S、Se及びNR1からなる群から選ばれ;
式中、Yは、不在であるか又はO、S、Se、NR2及びCR3R4からなる群から選
ばれ;
式中、R1及びR2は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ
、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アル
キルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、ア
ルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアル
ケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ
、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニ
ル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、
アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニ
ルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリール
チオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、
シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホ
ニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニル
アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、及びポリエチレングリコ
ールからなる群から独立に選ばれ;
式中、R3及びR4は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ
、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アル
キルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、ア
ルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリー
ル、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリ
ールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、
アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオ
キシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールス
ルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニル
アミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアル
ケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
キルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロ
へテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチ
オ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキ
ル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチ
オールからなる群から独立に選ばれ;
式中、Lは、不在であるか又は−[−A−Z−]n−であり;
式中、Aは、それぞれの反復サブユニットについて、CR5R6、アリール、置換アリ
ール、アリーレン、カルボサイクル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ニル、ヘテロサイクル及びヘテロアリールからなる群から独立に選ばれ;
式中、R5及びR6は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニットについて独立
に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、ア
ルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボ
ニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、ア
リールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリ
ールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリー
ルカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロ
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリール
スルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ
、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カル
ボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロア
ルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキ
ル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニト
ロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキ
ル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から
選ばれ;
式中、Zは不在であるか又はそれぞれの反復サブユニットについて、O、S、Se及び
NHからなる群から独立に選ばれ;
式中、nは0〜50であり;
式中、Gは、それぞれの反復サブユニットについて、アルコール、アミン、アミノ酸、
アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、チオール
、それらの誘導体及びそれらの組合せからなる群から独立に選ばれ;
式中、Eはオキソ酸であり;そして
式中、mは0〜5である]の構造を有する少なくとも一つのメチルフェニデートの結合
体を含むプロドラッグ組成物。
[請求項2]
XがOである、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項3]
Yが不在であるか又はO及びNからなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッ
グ組成物。
[請求項4]
Lが、
[式中、R7、R8、R9、R10は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニット
について独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アリール、置
換アリール、アルキルアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ;
qは1〜10であり;
oは0〜10であり;
pは0〜10であり;そして
Qは、NH及びOからなる群から選ばれる]からなる群から選ばれる、請求項1に記載
のプロドラッグ組成物。
[請求項5]
Lが、
からなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項6]
Gが、オキソ酸、第三級アミン及びポリ(エチレングリコール)誘導体から選ばれる、
請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項7]
Gが、カルボン酸又は無機オキソ酸である、請求項6に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項8]
Eが、カルボン酸又は無機オキソ酸である、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項9]
一つ又は複数のGが、L、Y、又は別のGに共有結合されている、請求項1に記載のプロ
ドラッグ組成物。
[請求項10]
出現するすべてのGが同一である、請求項9に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項11]
出現するすべてのGが異なる、請求項9に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項12]
出現する複数Gが、同一及び異なるGの組合せである、請求項9に記載のプロドラッグ
組成物。
[請求項13]
一つ又は複数のEが、メチルフェニデートのピペリジン環の窒素又は別のEに共有結合
されている、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項14]
出現するすべてのEが同一である、請求項13に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項15]
出現するすべてのEが異なる、請求項13に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項16]
出現する複数のEが、同一及び異なるEの組合せである、請求項13に記載のプロドラ
ッグ組成物。
[請求項17]
カルボン酸が、脂肪族カルボン酸、アリールカルボン酸、ジカルボン酸、及びポリカル
ボン酸からなる群から選ばれる、請求項7又は8に記載の組成物。
[請求項18]
カルボン酸が、飽和カルボン酸、モノ不飽和カルボン酸、ポリ不飽和カルボン酸、アセ
チレン性カルボン酸、置換カルボン酸、ヘテロ原子含有カルボン酸及び環含有カルボン酸
からなる群から選ばれる脂肪族カルボン酸である、請求項17に記載の組成物。
[請求項19]
飽和カルボン酸が、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサ
ン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、2−プロピルペンタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカ
ン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、及びエイコ
サン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項20]
モノ不飽和カルボン酸が、4−デセン酸、9−デセン酸、5−ラウロレイン酸、4−ド
デセン酸、9−テトラデセン酸、5−テトラデセン酸、4−テトラデセン酸、9−ヘキサ
デセン酸、6−ヘキサデセン酸、6−オクタデセン酸、及び9−オクタデセン酸からなる
群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項21]
ポリ不飽和カルボン酸が、ソルビン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、
オクタデカテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタ
エン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる群から選ばれる、請求項
18に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項22]
アセチレン性カルボン酸が、オクタデシン酸、オクタデセニン酸、6,9−オクタデセ
ニン酸、ヘプタデセニン酸、トリデカテトラエンジイン酸、トリデカジエントリイン酸、
オクタデカジエンジイン酸、ヘプタデカジエンジイン酸、オクタデカジエンジイン酸、オ
クタデセンジイン酸、及びオクタデセントリイン酸からなる群から選ばれる、請求項18
に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項23]
置換カルボン酸が、メチルプロパン酸、イソ吉草酸、メチルヘキサデカン酸、8−メチ
ル−6−ノネン酸、メチルオクタデカン酸、トリメチルオクタコサン酸、トリメチルテト
ラコセン酸、ヘプタメチルトリアコンタン酸、テトラメチルヘキサデカン酸、テトラメチ
ルペンタデカン酸、乳酸、グリセリン酸、グリコール酸、トレオン酸、3−ヒドロキシプ
ロピオン酸、ヒドロキシオクタデカトリエン酸、ヒドロキシオクタデセン酸、ヒドロキシ
テトラコサン酸、2−ヒドロキシ酪酸、3−ヒドロキシ酪酸、4−ヒドロキシ酪酸、4−
ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシオクタデカジエンジイン酸、ヒドロキシオクタデカジ
エン酸、10−ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシデセン酸、ヒドロキシエイコセン酸、ヒ
ドロキシエイコサジエン酸、ヒドロキシヘキサデカン酸、ジヒドロキシテトラコセン酸、
ジヒドロキシドコサン酸、ヒドロキシドコサン酸、トリヒドロキシオクタデカン酸、トリ
ヒドロキシヘキサデカン酸、トリヒドロキシイコサヘキサエン酸、トリヒドロキシイコサ
ペンタエン酸、2−メトキシ−5−ヘキサデセン酸、2−メトキシヘキサデカン酸、7−
メトキシ−4−テトラデセン酸、9−メトキシペンタデカン酸、11−メトキシヘプタデ
カン酸、3−メトキシドコサン酸、ジアセトキシドコサン酸、2−アセトキシドコサン酸
、2−アセトキシテトラコサン酸、2−アセトキシヘキサコサン酸、9−オキソノナン酸
、オキソデカン酸、オキソドデセン酸、ヒドロキシオキソデセン酸、10−オキソ−8−
デセン酸、フルオロオクタデセン酸、フルオロデカン酸、フルオロテトラデカン酸、フル
オロヘキサデカン酸、フルオロオクタデカジエン酸、クロロヒドロキシヘキサデカン酸、
クロロヒドロキシオクタデカン酸、ジクロロオクタデカン酸、3−ブロモ−2−ノナエン
酸、9,10−ジブロモオクタデカン酸、9,10,12,13−テトラブロモオクタデ
カン酸、10−ニトロ−9,12−オクタデカジエン酸、12−ニトロ−9,12−オク
タデカジエン酸、9−ニトロ−9−オクタデセン酸、9−オキソ−2−デセン酸、9−オ
キソ−13−オクタデセン酸、オキソオクタデカトリエン酸、15−オキソ−18−テト
ラコセン酸、17−オキソ−20−ヘキサコセン酸、及び19−オキソ−22−オクタコ
セン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項24]
ヘテロ原子含有カルボン酸が、9−(1,3−ノナジエノキシ)−8−ノネン酸、9−
(1,3,6−ノナトリエノキシ)−8−ノネン酸、12−(1−ヘキセノキシ)−9,
11−ドデカジエン酸、12−(1,3−ヘキサジエノキシ)−9,11−ドデカジエン
酸、2−ドデシルスルファニル酢酸、2−テトラデシルスルファニル酢酸、3−テトラデ
シルスルファニルプロパ−2−エン酸、及び3−テトラデシルスルファニルプロパン酸か
らなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項25]
環含有カルボン酸が、10−(2−ヘキシルシクロプロピル)デカン酸、3−(2−[
6−ブロモ−3,5−ノンジエニルシクロプロピル)プロパン酸、9−(2−ヘキサデシ
ルシクロプロピリデン)ノナ−5−エン酸、8−(2−オクチル−1−シクロプロペニル
)オクタン酸、7−(2−オクチル−1−シクロプロペニル)ヘプタン酸、9,10−エ
ポキシオクタデカン酸、9,10−エポキシ12−オクタデセン酸、12,13−エポキ
シ−9−オクタデセン酸、14,15−エポキシ−11−エイコセン酸、11−(2−シ
クロペンテン−1−イル)ウンデカン酸、13−(2−シクロペンテン−1−イル)トリ
デカン酸、13−(2−シクロペンテニル)−6−トリデセン酸、11−シクロヘキシル
ウンデカン酸、13−シクロヘキシルトリデカン酸、7−(3,4−ジメチル−5−ペン
チルフラン−2−イル)ヘプタン酸、9−(4−メチル−5−ペンチルフラン−2−イル
)ノナン酸、4−[5]−ラダラン−ブタン酸、6−[5]−ラダラン−ヘキサン酸、及
び6−[3]−ラダラン−ヘキサン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロ
ドラッグ組成物。
[請求項26]
カルボン酸が、ベンゾエート又はヘテロアリールカルボン酸である、請求項17に記載
のプロドラッグ組成物。
[請求項27]
ベンゾエートが、下記式(X):
[式中、X、Y及びZは、独立に、H、O、S又は−(CH2)x−の任意の組み合わせ
でよく;R1、R2及びR3は、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、
アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、
ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロア
ルキニルからなる群から独立に選ぶことができ;そしてo、p、qは、0又は1から独立
に選ばれ;そしてxは1〜10の整数である]を有する、請求項26に記載のプロドラッ
グ組成物。
[請求項28]
ベンゾエートが、安息香酸、ヒドロキシベンゾエート、及びそれらの組合せからなる群
から選ばれる、請求項26に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項29]
ヒドロキシベンゾエートが、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン
)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o,m
,p−クレソチン酸、アナカルジン酸、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−チモ
ト酸、ジフルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,3−
DHB)、α,β,γ−レゾルシル酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、
3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−メト
キシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メトキ
シ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、5
−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメトキ
シ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸
(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3,4
−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−トリヒ
ドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食子酸
(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、及び3,4,5−トリ
メトキシ安息香酸からなる群から選ばれる、請求項28に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項30]
ヘテロアリールカルボン酸が、式(XI)、(XII)、(XIII):
[式中、X、Y及びZは、独立に、H、O、S又は−(CH2)x−の任意の組み合わせ
でよく;R1、R2及びR3は、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、
アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、
ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロア
ルキニルからなる群から独立に選ぶことができ;そしてo、p、qは、0又は1から独立
に選ばれ;そしてxは1〜10の整数である]の少なくとも一つ又はそれらの組合せを有
する、少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸、その塩、その誘導体又はそれらの組
合せを含む、請求項26に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項31]
ヘテロアリールカルボン酸が、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピコリン酸、3−ヒドロ
キシピコリン酸、6−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、2,6−ジヒドロキシニコ
チン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、6−ヒドロキシキヌレン酸、8−メトキシキヌレ
ン酸、7,8−ジヒドロキシキヌレン酸、及び7,8−ジヒドロ−7,8−ジヒドロキシ
キヌレン酸からなる群から選ばれる、請求項30に記載の組成物。
[請求項32]
カルボン酸が、フェニルアセテート、分枝フェニルプロピオネート、非分枝フェニルプ
ロピオネート(ベンジルアセテート)、フェニルプロペノエート(シンナメート)、それ
らの塩、それらの誘導体、又はそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項17に記
載の組成物。
[請求項33]
カルボン酸が、式(XIV):
[式中、X、Y及びZは、独立に、H、O、S又は−(CH2)x−の任意の組み合わせ
でよく;R1、R2及びR3は、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、
アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、
ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロア
ルキニルから独立に選ぶことができ;
式中、o、p、qは、0又は1から独立に選ばれ;xは1〜10の整数であり;Alk
は、アルキル鎖−(CH2)n−を含み、ここでnは0又は1から選ばれ;そして
式中、R6は、H、OH又はカルボニルでありうる]を有するフェニルアセテートの誘
導体を含む、請求項32に記載の組成物。
[請求項34]
フェニルアセテートが、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェニル
酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸
、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバ
ニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d,l
−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マンデ
ル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプ
ロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセンからなる群から選ば
れる、請求項32に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項35]
カルボン酸が、ベンジル酢酸、メリロート酸、3−ヒドロキシフェニルプロパン酸、4
−ヒドロキシフェニルプロパン酸、2,3−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、d,l−
フェニル乳酸、o,m,p−ヒドロキシ−d,l−フェニル乳酸、及びフェニルピルビン
酸からなる群から選ばれるベンジルアセテートである、請求項32に記載のプロドラッグ
組成物。
[請求項36]
カルボン酸が、シンナメート、その誘導体及びそれらの組合せである、請求項32に記
載のプロドラッグ組成物。
[請求項37]
シンナメートが、桂皮酸、o,m,p−クマリン酸、2,3−ジヒドロキシ桂皮酸、2
,6−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、5−ヒドロキシ
フェルラ酸、シナピン酸、及び2−ヒドロキシ−3−フェニルプロペン酸からなる群から
選ばれる、請求項36に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項38]
ジカルボン酸が、一般式HOOC−R−COOHのジカルボン酸であり、式中、Rは、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は置換アリール基、及びそれらの誘導
体からなる群から選ばれる、請求項17に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項39]
ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン
酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸、タプシン酸、リンゴ酸、酒石
酸、ジヒドロキシメソキサル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、メチルマロン酸、メグルト
ール、ジアミノピメリン酸、カルバモイルアスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、メサ
コン酸、3−メチルグルタコン酸、トラウマチン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタ
ル酸、及びジピコリン酸からなる群から選ばれる、請求項38に記載のプロドラッグ組成
物。
[請求項40]
ポリカルボン酸が、クエン酸、イソクエン酸、カルバリン酸、及びトリメシン酸からな
る群から選ばれる、請求項17に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項41]
少なくとも一つの無機オキソ酸が−OH基を含有する、請求項7又は8に記載のプロド
ラッグ組成物。
[請求項42]
少なくとも一つの無機オキソ酸、その有機誘導体又はその無機誘導体が、ホスフェート
、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホロアミデート、ホスホロアミダイト、ジホスフ
ェート、トリホスフェート、ビホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエー
ト、ホスファイト、スルフェート、スルホネート、スルファメート、スルファイト、チオ
スルフェート、チオスルファイト、スルフィネート、ナイトレート、ナイトライト、ボレ
ート、ボロネート、ヒポクロライト、カーボネート、及びカルバメートからなる群から選
ばれる、請求項41に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項43]
カルボン酸がアミノ酸である、請求項7又は8に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項44]
アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、及び合成アミノ酸からなる群から選ばれ
る、請求項43に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項45]
標準アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン
、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン
、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、
トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンからなる群から選ばれる、請求項44
に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項46]
非標準アミノ酸が、天然に存在するが遺伝子コードでコードされていないアミノ酸であ
る、請求項44に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項47]
非標準アミノ酸が、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモ
セリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、6−アミノヘキサン酸、サルコシン、カルチニン、
2−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシ
ステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アミノ酸、例えばβ−アラニン、β−
アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェ
ニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ(3,4−ジ
ヒドロキシ−L−フェニルアラニン)、α,α−ジ置換アミノ酸、例えば2−アミノイソ
酪酸、イソバリン、ジ−n−エチルグリシン、N−メチル酸、例えばN−メチル−アラニ
ン、L−アブリン、4−ヒドロキシプロリン、5−ヒドロキシリシン、3−ヒドロキシロ
イシン、4−ヒドロキシイソロイシン、5−ヒドロキシ−L−トリプトファン、環状アミ
ノ酸、例えば1−アミノシクロプロピル−1−カルボン酸、アゼチジン−2−カルボン酸
及びピペコリン酸からなる群から選ばれる、請求項46に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項48]
合成アミノ酸が、天然に存在しないアミノ酸である、請求項44に記載のプロドラッグ
組成物。
[請求項49]
合成アミノ酸が、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、N−(4−ヒドロキシフ
ェニル)グリシン、N−(クロロアセチル)グリシンエステル、2−(トリフルオロメチ
ル)−フェニルアラニン、4−(ヒドロキシメチル)−フェニルアラニン、4−アミノ−
フェニルアラニン、2−クロロフェニルグリシン、3−グアニジノプロピオン酸、3,4
−ジヒドロ−プロリン、2,3−ジアミノ安息香酸、2−アミノ−3−クロロ安息香酸、
2−アミノ−5−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、3−フ
ェニルセリン、イソセリン、3−アミノペンタン酸、2−アミノ−オクタン二酸、4−ク
ロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、3−アミノ−3−
(3−メトキシフェニル)プロピオン酸、N−イソブチリル−システイン、3−アミノ−
チロシン、5−メチル−トリプトファン、2,3−ジアミノプロピオン酸、5−アミノ吉
草酸、及び4−(ジメチルアミノ)桂皮酸からなる群から選ばれる、請求項48に記載の
プロドラッグ組成物。
[請求項50]
第三級アミンが、式(III)又は(IV):
[式中、R17は、それぞれの反復サブユニットについて、O、S、Se、NR21又は
CR22R23から独立に選ばれ;
式中、R14、R15、R16、R20、R21は、アルケニル、アルケニルアミノカ
ルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルア
ミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミ
ノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
チオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換ア
リール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキ
ニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールア
ゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリ
ールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル
、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ア
リールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ
、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアル
コキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル
アミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、
ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又
はポリエチレングリコールから独立に選ばれ;
式中、R20は不在でもよく;
式中、R18、R19、R22、R23は、互いに独立に、及び(R17の)各反復サ
ブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ア
ルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、
アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリ
ール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ア
リールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム
、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル
オキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリール
スルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニ
ルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロア
ルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロア
ルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シク
ロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリ
ールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール
チオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアル
キル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又は
チオールから選ばれ;そして
式中、i=0〜10である]の構造を有する少なくとも一つの第三級アミンを含む、請
求項6に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項51]
第三級アミンが、3〜10原子の環サイズを有するヘテロサイクルであり、その少なく
とも1個は窒素原子、少なくとも1個は炭素原子であり、環は、任意の数及び組合せの単
、二重又は三重結合を含有する脂肪族でも、又は環は芳香族でもよい、請求項50に記載
のプロドラッグ組成物。
[請求項52]
第三級アミンが、Lに、その第三級窒素を介して、又はその置換基の一つのアミノ、ヒ
ドロキシル又はカルボキシル官能基を介して共有結合されている、請求項50に記載のプ
ロドラッグ組成物。
[請求項53]
第三級アミンが、式(V):
[式中、R18、R22、R23は構造(IV)での定義の通りである]の構造を有する少
なくとも一つの第三級アミンを含む、請求項50に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項54]
第三級アミンが、式(VI)、(VII)又は(VIII):
[式中、R26は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルア
ンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニ
ルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル
、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリ
ールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、ア
リールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリー
ルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアル
キル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロ
へテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミ
ノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキ
ソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、
ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキ
ル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、及びポリエチレングリコールか
らなる群から選ばれ;そして
式中、G2は、エステル又はアミド結合を介してカルボキシピリジン誘導体に結合して
いてもよい]の構造を有する少なくとも一つのカルボキシピリジン誘導体を含む、請求項
50に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項55]
G2が、水素原子又はアルキル基である、請求項54に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項56]
カルボキシピリジン誘導体がニコチン酸又はその異性体である、請求項54に記載のプ
ロドラッグ組成物。
[請求項57]
G2が、アルコール又はオキソ酸である、請求項54に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項58]
オキソ酸が、請求項17〜49に記載のオキソ酸のいずれか一つである、請求項57に
記載のプロドラッグ組成物。
[請求項59]
オキソ酸が、アミノ酸である、請求項58に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項60]
ポリ(エチレングリコール)誘導体が、式(IX):
[式中、R24は、H及びNH2からなる群から選ばれ;
R25は、H、NH2及びCO2Hからなる群から選ばれ;
Qは、不在であるか又はOであり;
j及びl=0〜5であり;そして
k=1〜100である]の構造を有する少なくとも一つのポリ(エチレングリコール)
誘導体を含む、請求項6に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項61]
ポリ(エチレングリコール)誘導体が、
[式中、k=1〜100]からなる群から選ばれる、請求項60に記載のプロドラッグ組
成物。
[請求項62]
kが1〜50である、請求項61に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項63]
kが1〜10である、請求項61に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項64]
少なくとも一つのメチルフェニデートが少なくとも一つ又は複数の立体異性体である、
請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項65]
少なくとも一つのメチルフェニデートが、d−エリトロ−メチルフェニデート、l−エ
リトロ−メチルフェニデート、d−トレオ−メチルフェニデート、l−トレオ−メチルフ
ェニデート、それらの塩、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、前記請求項のい
ずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項66]
少なくとも一つのメチルフェニデートがラセミ化合物の混合物であり、そのラセミ化合
物はトレオ−メチルフェニデートを含む、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッ
グ組成物。
[請求項67]
メチルフェニデートがd−トレオ−メチルフェニデート異性体である、前記請求項のい
ずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項68]
結合体が中性プロドラッグ組成物である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラ
ッグ組成物。
[請求項69]
結合体が遊離酸である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項70]
結合体が遊離塩基である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項71]
結合体が、薬学的に許容可能なアニオン性、両性、双性又はカチオン性の塩の形態又は
それらの塩混合物である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項72]
アニオン性塩の形態が、酢酸塩、l−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭
酸塩、d−カンシル酸塩、l−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩/臭化物、塩酸塩/塩化物、d−乳酸塩、l−乳酸
塩、d,l−乳酸塩、d,l−リンゴ酸塩、l−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リ
ン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、d−酒石酸塩、l−酒石酸塩、d,l−酒石
酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、d−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸
塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝
酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート
、アセチュレート、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸
塩、樟脳炭酸塩、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸
塩、エデンテート、エチル硫酸塩、フレート、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸
塩)、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸
塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩(エナント酸塩)、ヒドロキシ安息
香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸
塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩
、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル
酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル
酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート、吉草酸
塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、4−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタ
ン酸塩、エストレート、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレ
ン酸塩からなる群から選ばれる、請求項71に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項73]
カチオン性の塩の形態が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、
アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム及びトロメタミンから
なる群から選ばれる、請求項71に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項74]
少なくとも一つの結合体が、ニコチネート−CH2OCO−メチルフェニデート、ホス
フェート−CH2OCO−メチルフェニデート、ホスフェート−CH2OCO−メチルフ
ェニデート、ガレート−CH2OCO−メチルフェニデート、ガレート−CH2OCO−
メチルフェニデート、ラクテート−CH2OCO−メチルフェニデート、メチルフェニデ
ート−CO2CH2−ニコチノイル−Asp、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコ
チノイル−Val、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチノイル−Gly−Ala
、Val−6−アミノヘキサノエート−CH2OCO−メチルフェニデート、メチルフェ
ニデート−CO2CH2−ニコチンアミド、6−アミノヘキサノエート−CH2OCO−
メチルフェニデート、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチノイル−OtBu、メ
チルフェニデート−CO2CH2−ニコチネート、メチルフェニデート−CO2CH2−
ニコチノイル−OEt、メチルフェニデート−CO2CH2−ピリジン、イソニコチネー
ト−CH2OCO−メチルフェニデート及びホスフェート−(p−サリチレート)−CH
2OCO−メチルフェニデートからなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ
組成物。
[請求項75]
少なくとも一つの結合体が、遊離又は未改質メチルフェニデートと同等の放出速度を示
す、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項76]
少なくとも一つの結合体が、未改質メチルフェニデートと比較した場合に、長時間にわ
たってよりゆっくりとした放出速度を示す、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロ
ドラッグ組成物。
[請求項77]
少なくとも一つの結合体が、経口投与された場合、未改質メチルフェニデートと比べて
増大した吸収を示す、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項78]
少なくとも一つの結合体が、未改質メチルフェニデートと比べて増大したバイオアベイ
ラビリティを有する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項79]
少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比較した場合、経口PKプロ
フィールにおけるより小さい患者間変動を示す、請求項1〜74のいずれか1項に記載の
プロドラッグ組成物。
[請求項80]
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデ
ートと比べて増大したAUCを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいず
れか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項81]
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデ
ートと比べて増大したCmaxを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のい
ずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項82]
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデ
ートと比べて増大したCmax及び増大したAUCを提供するのに足る量で提供される、
請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項83]
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデート
と比べて削減された副作用を提供する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラ
ッグ組成物。
[請求項84]
少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比べて削減された乱用可能性
を提供する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項85]
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデート
と比べて延長されたTmaxを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいず
れか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項86]
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデート
と比べて等価のTmaxを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいずれか
1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項87]
少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比較した場合に増大した水溶
性を有する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項88]
神経伝達物質の取込み/再取込み又はホルモンの取込み/再取込みを制御、防止、制限
、又は阻害することによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であっ
て、薬学的に有効な量の請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物を患
者に経口投与することを含む方法。
[請求項89]
患者の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する患者の治療法であって、薬
学的に及び/又は治療上有効な量の請求項1〜87のいずれか1項に記載の組成物を患者
に経口投与することを含む方法。
[請求項90]
疾患又は状態が、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、自閉
症、アスペルガー障害、広汎性発達障害、睡眠障害、肥満、鬱病、双極性障害、摂食障害
、慢性疲労症候群、統合失調症、大鬱病性障害、ナルコレプシー、起立性頻脈症候群、倦
怠感、鬱病、神経損傷及び肥満からなる群から選ばれる、請求項88又は89に記載の方
法。
[請求項91]
ホルモンがカテコールアミンである、請求項88に記載の方法。
[請求項92]
神経伝達物質が、セロトニン、ドパミン及びノルエピネフリンからなる群から選ばれる
、請求項88に記載の方法。
[請求項93]
組成物又はプロドラッグの投与が、非結合メチルフェニデートと比べた場合に産生され
る代謝産物の数及び/又は量を低減する、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法
。
[請求項94]
組成物又はプロドラッグの投与が、非結合メチルフェニデートと比べた場合にリタリン
酸への暴露を低減する、請求項93に記載の方法。
[請求項95]
非結合メチルフェニデートと比べて増大した結合体の水溶性が、非結合メチルフェニデ
ートと比べて高い用量担持能力を有する経口薄膜又はストリップで投与される結合体又は
プロドラッグの能力を提供する、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法。
[請求項96]
組成物又はプロドラッグの投与が、メチルフェニデートの血漿中濃度の患者間変動の縮
小を提供する、請求項88〜92にのいずれか1項に記載の方法。
[請求項97]
組成物が、非結合メチルフェニデートと比べた場合に改良された安全性プロフィールを
有する、請求項1〜87のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項98]
薬学的に有効な量の請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物を投与
することを含む、注意欠陥多動性障害の治療法。
[請求項99]
患者の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する患者を治療するための請求
項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物であって、そのプロドラッグ組成
物は、非結合メチルフェニデートと比べて、投与された場合に削減された乱用可能性を有
するプロドラッグ組成物。
[請求項100]
プロドラッグが、非経口経路によって投与された場合に低減された又は阻止された薬理
活性を有する、請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項101]
プロドラッグが、等モル用量で投与された場合の遊離の非結合メチルフェニデートと比
べて、鼻腔内又は静脈内投与された場合に放出メチルフェニデートの低減された血漿中又
は血中濃度を有する、請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項102]
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、薄ス
トリップ、経口薄膜(OTF)、経口ストリップ、直腸フィルム、経皮パッチ、シロップ
、懸濁液、吸入化合物又は坐剤を含む形態である、請求項1〜87のいずれか1項に記載
のプロドラッグ組成物。
[請求項103]
薬学的に有効量の請求項1〜87のいずれか1項に記載のメチルフェニデートの少なく
とも一つの結合体、それらの塩、又はそれらの組合せを含有する、包装された特定量の個
別用量を含む薬剤キット。
[請求項104]
キットが、ヒト又は動物患者における注意欠陥多動性障害の症状を治療又は予防する方
法においてキットを使用するための説明書をさらに含む、請求項103に記載の薬剤キッ
ト。
[請求項105]
キットが、ヒト又は動物患者における注意欠陥障害の症状を治療又は予防する方法にお
いてキットを使用するための説明書をさらに含む、請求項103に記載の薬剤キット。
[請求項106]
キットが、ヒト又は動物患者における薬物離脱症状を治療又は予防する方法においてキ
ットを使用するための説明書をさらに含む、請求項103に記載の薬剤キット。
[請求項107]
患者が小児患者である、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項108]
患者が高齢患者である、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項109]
患者が標準患者である、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項110]
個別用量が少なくとも約0.5mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項111]
個別用量が少なくとも約2.5mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項112]
個別用量が少なくとも約5.0mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項113]
個別用量が少なくとも約10mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を
含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項114]
個別用量が少なくとも約20mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を
含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項115]
個別用量が少なくとも約50mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を
含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項116]
個別用量が少なくとも約100mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
[請求項117]
キットが約1〜約60の個別用量を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載
の薬剤キット。
[請求項118]
キットが約10〜約30の個別用量を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記
載の薬剤キット。
[請求項119]
メチルフェニデートを少なくとも一つのリガンドに結合させるステップを含む、請求項
1〜87に記載のいずれかの結合体を化学合成するための方法。
Claims (119)
- 式(I)又は式(II):
式中、Yは、不在であるか又はO、S、Se、NR2及びCR3R4からなる群から選ばれ;
式中、R1及びR2は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、及びポリエチレングリコールからなる群から独立に選ばれ;
式中、R3及びR4は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から独立に選ばれ;
式中、Lは、不在であるか又は−[−A−Z−]n−であり;
式中、Aは、それぞれの反復サブユニットについて、CR5R6、アリール、置換アリール、アリーレン、カルボサイクル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロサイクル及びヘテロアリールからなる群から独立に選ばれ;
式中、R5及びR6は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から選ばれ;
式中、Zは不在であるか又はそれぞれの反復サブユニットについて、O、S、Se及びNHからなる群から独立に選ばれ;
式中、nは0〜50であり;
式中、Gは、それぞれの反復サブユニットについて、アルコール、アミン、アミノ酸、アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、チオール、それらの誘導体及びそれらの組合せからなる群から独立に選ばれ;
式中、Eはオキソ酸であり;そして
式中、mは0〜5である]の構造を有する少なくとも一つのメチルフェニデートの結合体を含むプロドラッグ組成物。 - XがOである、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- Yが不在であるか又はO及びNからなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- Lが、
qは1〜10であり;
oは0〜10であり;
pは0〜10であり;そして
Qは、NH及びOからなる群から選ばれる]からなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。 - Lが、
- Gが、オキソ酸、第三級アミン及びポリ(エチレングリコール)誘導体から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- Gが、カルボン酸又は無機オキソ酸である、請求項6に記載のプロドラッグ組成物。
- Eが、カルボン酸又は無機オキソ酸である、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 一つ又は複数のGが、L、Y、又は別のGに共有結合されている、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 出現するすべてのGが同一である、請求項9に記載のプロドラッグ組成物。
- 出現するすべてのGが異なる、請求項9に記載のプロドラッグ組成物。
- 出現する複数Gが、同一及び異なるGの組合せである、請求項9に記載のプロドラッグ組成物。
- 一つ又は複数のEが、メチルフェニデートのピペリジン環の窒素又は別のEに共有結合されている、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 出現するすべてのEが同一である、請求項13に記載のプロドラッグ組成物。
- 出現するすべてのEが異なる、請求項13に記載のプロドラッグ組成物。
- 出現する複数のEが、同一及び異なるEの組合せである、請求項13に記載のプロドラッグ組成物。
- カルボン酸が、脂肪族カルボン酸、アリールカルボン酸、ジカルボン酸、及びポリカルボン酸からなる群から選ばれる、請求項7又は8に記載の組成物。
- カルボン酸が、飽和カルボン酸、モノ不飽和カルボン酸、ポリ不飽和カルボン酸、アセチレン性カルボン酸、置換カルボン酸、ヘテロ原子含有カルボン酸及び環含有カルボン酸からなる群から選ばれる脂肪族カルボン酸である、請求項17に記載の組成物。
- 飽和カルボン酸が、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、2−プロピルペンタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、及びエイコサン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
- モノ不飽和カルボン酸が、4−デセン酸、9−デセン酸、5−ラウロレイン酸、4−ドデセン酸、9−テトラデセン酸、5−テトラデセン酸、4−テトラデセン酸、9−ヘキサデセン酸、6−ヘキサデセン酸、6−オクタデセン酸、及び9−オクタデセン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
- ポリ不飽和カルボン酸が、ソルビン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、オクタデカテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
- アセチレン性カルボン酸が、オクタデシン酸、オクタデセニン酸、6,9−オクタデセニン酸、ヘプタデセニン酸、トリデカテトラエンジイン酸、トリデカジエントリイン酸、オクタデカジエンジイン酸、ヘプタデカジエンジイン酸、オクタデカジエンジイン酸、オクタデセンジイン酸、及びオクタデセントリイン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
- 置換カルボン酸が、メチルプロパン酸、イソ吉草酸、メチルヘキサデカン酸、8−メチル−6−ノネン酸、メチルオクタデカン酸、トリメチルオクタコサン酸、トリメチルテトラコセン酸、ヘプタメチルトリアコンタン酸、テトラメチルヘキサデカン酸、テトラメチルペンタデカン酸、乳酸、グリセリン酸、グリコール酸、トレオン酸、3−ヒドロキシプロピオン酸、ヒドロキシオクタデカトリエン酸、ヒドロキシオクタデセン酸、ヒドロキシテトラコサン酸、2−ヒドロキシ酪酸、3−ヒドロキシ酪酸、4−ヒドロキシ酪酸、4−ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシオクタデカジエンジイン酸、ヒドロキシオクタデカジエン酸、10−ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシデセン酸、ヒドロキシエイコセン酸、ヒ
ドロキシエイコサジエン酸、ヒドロキシヘキサデカン酸、ジヒドロキシテトラコセン酸、ジヒドロキシドコサン酸、ヒドロキシドコサン酸、トリヒドロキシオクタデカン酸、トリヒドロキシヘキサデカン酸、トリヒドロキシイコサヘキサエン酸、トリヒドロキシイコサペンタエン酸、2−メトキシ−5−ヘキサデセン酸、2−メトキシヘキサデカン酸、7−メトキシ−4−テトラデセン酸、9−メトキシペンタデカン酸、11−メトキシヘプタデカン酸、3−メトキシドコサン酸、ジアセトキシドコサン酸、2−アセトキシドコサン酸、2−アセトキシテトラコサン酸、2−アセトキシヘキサコサン酸、9−オキソノナン酸、オキソデカン酸、オキソドデセン酸、ヒドロキシオキソデセン酸、10−オキソ−8−デセン酸、フルオロオクタデセン酸、フルオロデカン酸、フルオロテトラデカン酸、フルオロヘキサデカン酸、フルオロオクタデカジエン酸、クロロヒドロキシヘキサデカン酸、クロロヒドロキシオクタデカン酸、ジクロロオクタデカン酸、3−ブロモ−2−ノナエン酸、9,10−ジブロモオクタデカン酸、9,10,12,13−テトラブロモオクタデカン酸、10−ニトロ−9,12−オクタデカジエン酸、12−ニトロ−9,12−オクタデカジエン酸、9−ニトロ−9−オクタデセン酸、9−オキソ−2−デセン酸、9−オキソ−13−オクタデセン酸、オキソオクタデカトリエン酸、15−オキソ−18−テトラコセン酸、17−オキソ−20−ヘキサコセン酸、及び19−オキソ−22−オクタコセン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。 - ヘテロ原子含有カルボン酸が、9−(1,3−ノナジエノキシ)−8−ノネン酸、9−(1,3,6−ノナトリエノキシ)−8−ノネン酸、12−(1−ヘキセノキシ)−9,11−ドデカジエン酸、12−(1,3−ヘキサジエノキシ)−9,11−ドデカジエン酸、2−ドデシルスルファニル酢酸、2−テトラデシルスルファニル酢酸、3−テトラデシルスルファニルプロパ−2−エン酸、及び3−テトラデシルスルファニルプロパン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
- 環含有カルボン酸が、10−(2−ヘキシルシクロプロピル)デカン酸、3−(2−[6−ブロモ−3,5−ノンジエニルシクロプロピル)プロパン酸、9−(2−ヘキサデシルシクロプロピリデン)ノナ−5−エン酸、8−(2−オクチル−1−シクロプロペニル)オクタン酸、7−(2−オクチル−1−シクロプロペニル)ヘプタン酸、9,10−エポキシオクタデカン酸、9,10−エポキシ12−オクタデセン酸、12,13−エポキシ−9−オクタデセン酸、14,15−エポキシ−11−エイコセン酸、11−(2−シクロペンテン−1−イル)ウンデカン酸、13−(2−シクロペンテン−1−イル)トリデカン酸、13−(2−シクロペンテニル)−6−トリデセン酸、11−シクロヘキシルウンデカン酸、13−シクロヘキシルトリデカン酸、7−(3,4−ジメチル−5−ペンチルフラン−2−イル)ヘプタン酸、9−(4−メチル−5−ペンチルフラン−2−イル)ノナン酸、4−[5]−ラダラン−ブタン酸、6−[5]−ラダラン−ヘキサン酸、及び6−[3]−ラダラン−ヘキサン酸からなる群から選ばれる、請求項18に記載のプロドラッグ組成物。
- カルボン酸が、ベンゾエート又はヘテロアリールカルボン酸である、請求項17に記載のプロドラッグ組成物。
- ベンゾエートが、下記式(X):
- ベンゾエートが、安息香酸、ヒドロキシベンゾエート、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項26に記載のプロドラッグ組成物。
- ヒドロキシベンゾエートが、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o,m,p−クレソチン酸、アナカルジン酸、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−チモト酸、ジフルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,3−DHB)、α,β,γ−レゾルシル酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−メトキシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、5−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメトキシ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−トリヒドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食子酸(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、及び3,4,5−トリメトキシ安息香酸からなる群から選ばれる、請求項28に記載のプロドラッグ組成物。
- ヘテロアリールカルボン酸が、式(XI)、(XII)、(XIII):
に選ばれ;そしてxは1〜10の整数である]の少なくとも一つ又はそれらの組合せを有する、少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む、請求項26に記載のプロドラッグ組成物。 - ヘテロアリールカルボン酸が、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピコリン酸、3−ヒドロキシピコリン酸、6−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、2,6−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、6−ヒドロキシキヌレン酸、8−メトキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロキシキヌレン酸、及び7,8−ジヒドロ−7,8−ジヒドロキシキヌレン酸からなる群から選ばれる、請求項30に記載の組成物。
- カルボン酸が、フェニルアセテート、分枝フェニルプロピオネート、非分枝フェニルプロピオネート(ベンジルアセテート)、フェニルプロペノエート(シンナメート)、それらの塩、それらの誘導体、又はそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項17に記載の組成物。
- カルボン酸が、式(XIV):
式中、o、p、qは、0又は1から独立に選ばれ;xは1〜10の整数であり;Alkは、アルキル鎖−(CH2)n−を含み、ここでnは0又は1から選ばれ;そして
式中、R6は、H、OH又はカルボニルでありうる]を有するフェニルアセテートの誘導体を含む、請求項32に記載の組成物。 - フェニルアセテートが、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセンからなる群から選ばれる、請求項32に記載のプロドラッグ組成物。
- カルボン酸が、ベンジル酢酸、メリロート酸、3−ヒドロキシフェニルプロパン酸、4−ヒドロキシフェニルプロパン酸、2,3−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、d,l−フェニル乳酸、o,m,p−ヒドロキシ−d,l−フェニル乳酸、及びフェニルピルビン酸からなる群から選ばれるベンジルアセテートである、請求項32に記載のプロドラッグ組成物。
- カルボン酸が、シンナメート、その誘導体及びそれらの組合せである、請求項32に記載のプロドラッグ組成物。
- シンナメートが、桂皮酸、o,m,p−クマリン酸、2,3−ジヒドロキシ桂皮酸、2,6−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、5−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、及び2−ヒドロキシ−3−フェニルプロペン酸からなる群から選ばれる、請求項36に記載のプロドラッグ組成物。
- ジカルボン酸が、一般式HOOC−R−COOHのジカルボン酸であり、式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は置換アリール基、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項17に記載のプロドラッグ組成物。
- ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸、タプシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ジヒドロキシメソキサル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、メチルマロン酸、メグルトール、ジアミノピメリン酸、カルバモイルアスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、メサコン酸、3−メチルグルタコン酸、トラウマチン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、及びジピコリン酸からなる群から選ばれる、請求項38に記載のプロドラッグ組成物。
- ポリカルボン酸が、クエン酸、イソクエン酸、カルバリン酸、及びトリメシン酸からなる群から選ばれる、請求項17に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの無機オキソ酸が−OH基を含有する、請求項7又は8に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの無機オキソ酸、その有機誘導体又はその無機誘導体が、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホロアミデート、ホスホロアミダイト、ジホスフェート、トリホスフェート、ビホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスファイト、スルフェート、スルホネート、スルファメート、スルファイト、チオスルフェート、チオスルファイト、スルフィネート、ナイトレート、ナイトライト、ボレート、ボロネート、ヒポクロライト、カーボネート、及びカルバメートからなる群から選ばれる、請求項41に記載のプロドラッグ組成物。
- カルボン酸がアミノ酸である、請求項7又は8に記載のプロドラッグ組成物。
- アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、及び合成アミノ酸からなる群から選ばれる、請求項43に記載のプロドラッグ組成物。
- 標準アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンからなる群から選ばれる、請求項44に記載のプロドラッグ組成物。
- 非標準アミノ酸が、天然に存在するが遺伝子コードでコードされていないアミノ酸である、請求項44に記載のプロドラッグ組成物。
- 非標準アミノ酸が、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモ
セリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、6−アミノヘキサン酸、サルコシン、カルチニン、2−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アミノ酸、例えばβ−アラニン、β−アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ(3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン)、α,α−ジ置換アミノ酸、例えば2−アミノイソ酪酸、イソバリン、ジ−n−エチルグリシン、N−メチル酸、例えばN−メチル−アラニン、L−アブリン、4−ヒドロキシプロリン、5−ヒドロキシリシン、3−ヒドロキシロイシン、4−ヒドロキシイソロイシン、5−ヒドロキシ−L−トリプトファン、環状アミノ酸、例えば1−アミノシクロプロピル−1−カルボン酸、アゼチジン−2−カルボン酸及びピペコリン酸からなる群から選ばれる、請求項46に記載のプロドラッグ組成物。 - 合成アミノ酸が、天然に存在しないアミノ酸である、請求項44に記載のプロドラッグ組成物。
- 合成アミノ酸が、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、N−(4−ヒドロキシフェニル)グリシン、N−(クロロアセチル)グリシンエステル、2−(トリフルオロメチル)−フェニルアラニン、4−(ヒドロキシメチル)−フェニルアラニン、4−アミノ−フェニルアラニン、2−クロロフェニルグリシン、3−グアニジノプロピオン酸、3,4−ジヒドロ−プロリン、2,3−ジアミノ安息香酸、2−アミノ−3−クロロ安息香酸、2−アミノ−5−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、3−フェニルセリン、イソセリン、3−アミノペンタン酸、2−アミノ−オクタン二酸、4−クロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、3−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸、N−イソブチリル−システイン、3−アミノ−チロシン、5−メチル−トリプトファン、2,3−ジアミノプロピオン酸、5−アミノ吉草酸、及び4−(ジメチルアミノ)桂皮酸からなる群から選ばれる、請求項48に記載のプロドラッグ組成物。
- 第三級アミンが、式(III)又は(IV):
式中、R14、R15、R16、R20、R21は、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又はポリエチレングリコールから独立に選ばれ;
式中、R20は不在でもよく;
式中、R18、R19、R22、R23は、互いに独立に、及び(R17の)各反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又はチオールから選ばれ;そして
式中、i=0〜10である]の構造を有する少なくとも一つの第三級アミンを含む、請求項6に記載のプロドラッグ組成物。 - 第三級アミンが、3〜10原子の環サイズを有するヘテロサイクルであり、その少なくとも1個は窒素原子、少なくとも1個は炭素原子であり、環は、任意の数及び組合せの単、二重又は三重結合を含有する脂肪族でも、又は環は芳香族でもよい、請求項50に記載のプロドラッグ組成物。
- 第三級アミンが、Lに、その第三級窒素を介して、又はその置換基の一つのアミノ、ヒドロキシル又はカルボキシル官能基を介して共有結合されている、請求項50に記載のプロドラッグ組成物。
- 第三級アミンが、式(V):
- 第三級アミンが、式(VI)、(VII)又は(VIII):
式中、G2は、エステル又はアミド結合を介してカルボキシピリジン誘導体に結合していてもよい]の構造を有する少なくとも一つのカルボキシピリジン誘導体を含む、請求項50に記載のプロドラッグ組成物。 - G2が、水素原子又はアルキル基である、請求項54に記載のプロドラッグ組成物。
- カルボキシピリジン誘導体がニコチン酸又はその異性体である、請求項54に記載のプロドラッグ組成物。
- G2が、アルコール又はオキソ酸である、請求項54に記載のプロドラッグ組成物。
- オキソ酸が、請求項17〜49に記載のオキソ酸のいずれか一つである、請求項57に記載のプロドラッグ組成物。
- オキソ酸が、アミノ酸である、請求項58に記載のプロドラッグ組成物。
- ポリ(エチレングリコール)誘導体が、式(IX):
R25は、H、NH2及びCO2Hからなる群から選ばれ;
Qは、不在であるか又はOであり;
j及びl=0〜5であり;そして
k=1〜100である]の構造を有する少なくとも一つのポリ(エチレングリコール)誘導体を含む、請求項6に記載のプロドラッグ組成物。 - ポリ(エチレングリコール)誘導体が、
- kが1〜50である、請求項61に記載のプロドラッグ組成物。
- kが1〜10である、請求項61に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つのメチルフェニデートが少なくとも一つ又は複数の立体異性体である、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つのメチルフェニデートが、d−エリトロ−メチルフェニデート、l−エリトロ−メチルフェニデート、d−トレオ−メチルフェニデート、l−トレオ−メチルフェニデート、それらの塩、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つのメチルフェニデートがラセミ化合物の混合物であり、そのラセミ化合物はトレオ−メチルフェニデートを含む、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- メチルフェニデートがd−トレオ−メチルフェニデート異性体である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 結合体が中性プロドラッグ組成物である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 結合体が遊離酸である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 結合体が遊離塩基である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 結合体が、薬学的に許容可能なアニオン性、両性、双性又はカチオン性の塩の形態又はそれらの塩混合物である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- アニオン性塩の形態が、酢酸塩、l−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、d−カンシル酸塩、l−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩/臭化物、塩酸塩/塩化物、d−乳酸塩、l−乳酸塩、d,l−乳酸塩、d,l−リンゴ酸塩、l−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、d−酒石酸塩、l−酒石酸塩、d,l−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、d−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート、アセチュレート、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート、エチル硫酸塩、フレート、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩(エナント酸塩)、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、4−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレン酸塩からなる群から選ばれる、請求項71に記載のプロドラッグ組成物。
- カチオン性の塩の形態が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム及びトロメタミンからなる群から選ばれる、請求項71に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、ニコチネート−CH2OCO−メチルフェニデート、ホスフェート−CH2OCO−メチルフェニデート、ホスフェート−CH2OCO−メチルフェニデート、ガレート−CH2OCO−メチルフェニデート、ガレート−CH2OCO−メチルフェニデート、ラクテート−CH2OCO−メチルフェニデート、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチノイル−Asp、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチノイル−Val、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチノイル−Gly−Ala、Val−6−アミノヘキサノエート−CH2OCO−メチルフェニデート、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチンアミド、6−アミノヘキサノエート−CH2OCO−メチルフェニデート、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチノイル−OtBu、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチネート、メチルフェニデート−CO2CH2−ニコチノイル−OEt、メチルフェニデート−CO2CH2−ピリジン、イソニコチネー
ト−CH2OCO−メチルフェニデート及びホスフェート−(p−サリチレート)−CH2OCO−メチルフェニデートからなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。 - 少なくとも一つの結合体が、遊離又は未改質メチルフェニデートと同等の放出速度を示す、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、未改質メチルフェニデートと比較した場合に、長時間にわたってよりゆっくりとした放出速度を示す、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、経口投与された場合、未改質メチルフェニデートと比べて増大した吸収を示す、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、未改質メチルフェニデートと比べて増大したバイオアベイラビリティを有する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比較した場合、経口PKプロフィールにおけるより小さい患者間変動を示す、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデートと比べて増大したAUCを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデートと比べて増大したCmaxを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデートと比べて増大したCmax及び増大したAUCを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデートと比べて削減された副作用を提供する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比べて削減された乱用可能性を提供する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデートと比べて延長されたTmaxを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデートと比べて等価のTmaxを提供するのに足る量で提供される、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比較した場合に増大した水溶性を有する、請求項1〜74のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 神経伝達物質の取込み/再取込み又はホルモンの取込み/再取込みを制御、防止、制限、又は阻害することによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であって、薬学的に有効な量の請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物を患者に経口投与することを含む方法。
- 患者の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する患者の治療法であって、薬学的に及び/又は治療上有効な量の請求項1〜87のいずれか1項に記載の組成物を患者に経口投与することを含む方法。
- 疾患又は状態が、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー障害、広汎性発達障害、睡眠障害、肥満、鬱病、双極性障害、摂食障害、慢性疲労症候群、統合失調症、大鬱病性障害、ナルコレプシー、起立性頻脈症候群、倦怠感、鬱病、神経損傷及び肥満からなる群から選ばれる、請求項88又は89に記載の方法。
- ホルモンがカテコールアミンである、請求項88に記載の方法。
- 神経伝達物質が、セロトニン、ドパミン及びノルエピネフリンからなる群から選ばれる、請求項88に記載の方法。
- 組成物又はプロドラッグの投与が、非結合メチルフェニデートと比べた場合に産生される代謝産物の数及び/又は量を低減する、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物又はプロドラッグの投与が、非結合メチルフェニデートと比べた場合にリタリン酸への暴露を低減する、請求項93に記載の方法。
- 非結合メチルフェニデートと比べて増大した結合体の水溶性が、非結合メチルフェニデートと比べて高い用量担持能力を有する経口薄膜又はストリップで投与される結合体又はプロドラッグの能力を提供する、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物又はプロドラッグの投与が、メチルフェニデートの血漿中濃度の患者間変動の縮小を提供する、請求項88〜92にのいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が、非結合メチルフェニデートと比べた場合に改良された安全性プロフィールを有する、請求項1〜87のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬学的に有効な量の請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物を投与することを含む、注意欠陥多動性障害の治療法。
- 患者の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する患者を治療するための請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物であって、そのプロドラッグ組成物は、非結合メチルフェニデートと比べて、投与された場合に削減された乱用可能性を有するプロドラッグ組成物。
- プロドラッグが、非経口経路によって投与された場合に低減された又は阻止された薬理活性を有する、請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- プロドラッグが、等モル用量で投与された場合の遊離の非結合メチルフェニデートと比
べて、鼻腔内又は静脈内投与された場合に放出メチルフェニデートの低減された血漿中又は血中濃度を有する、請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。 - 組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、薄ストリップ、経口薄膜(OTF)、経口ストリップ、直腸フィルム、経皮パッチ、シロップ、懸濁液、吸入化合物又は坐剤を含む形態である、請求項1〜87のいずれか1項に記載のプロドラッグ組成物。
- 薬学的に有効量の請求項1〜87のいずれか1項に記載のメチルフェニデートの少なくとも一つの結合体、それらの塩、又はそれらの組合せを含有する、包装された特定量の個別用量を含む薬剤キット。
- キットが、ヒト又は動物患者における注意欠陥多動性障害の症状を治療又は予防する方法においてキットを使用するための説明書をさらに含む、請求項103に記載の薬剤キット。
- キットが、ヒト又は動物患者における注意欠陥障害の症状を治療又は予防する方法においてキットを使用するための説明書をさらに含む、請求項103に記載の薬剤キット。
- キットが、ヒト又は動物患者における薬物離脱症状を治療又は予防する方法においてキットを使用するための説明書をさらに含む、請求項103に記載の薬剤キット。
- 患者が小児患者である、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 患者が高齢患者である、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 患者が標準患者である、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 個別用量が少なくとも約0.5mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 個別用量が少なくとも約2.5mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 個別用量が少なくとも約5.0mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 個別用量が少なくとも約10mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 個別用量が少なくとも約20mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 個別用量が少なくとも約50mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 個別用量が少なくとも約100mg以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- キットが約1〜約60の個別用量を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載
の薬剤キット。 - キットが約10〜約30の個別用量を含む、請求項103〜106のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- メチルフェニデートを少なくとも一つのリガンドに結合させるステップを含む、請求項1〜87に記載のいずれかの結合体を化学合成するための方法。
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