MX2013015088A - Profarmacos de metilfenidato, procesos de elaboracion y uso de los mismos. - Google Patents

Profarmacos de metilfenidato, procesos de elaboracion y uso de los mismos.

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Abstract

La presente tecnología está dirigida a los profármacos y composiciones para el tratamiento de diversos trastornos y/o enfermedades, que comprenden metilfenidato, o derivados de metilfenidato, conjugados al menos a un alcohol, amina, oxoácido, tiol, o derivados de los mismos. En algunas modalidades, los conjugados incluyen además al menos un ligador. La presente tecnología también se refiere a la síntesis de metilfenidato, o derivados de metilfenidato, conjugado al menos a un alcohol, amina, oxoácido, tiol, o derivados de los mismos o combinaciones de los mismos.

Description

PROFARMACOS DE METILFENIDATO, PROCESOS DE ELABORACION Y USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El metilfenidato es un psicoestimulador que es un derivado de anfetamina sustituido con cadena. Similar a la anfetamina y a la cocaína, el metilfenidato se dirige al sistema nervioso central, específicamente al transportador de dopamina (DAT, por sus siglas en Inglés) y el transportador de norepinefrina (NET, por sus siglas en Inglés) . Se piensa que el metilfenidato actúa al incrementar las concentraciones de dopamina y norepinefrina en la hendidura sináptica, ya que el metilfenidato tiene capacidades de enlace al transportador de dopamina (DAT) y al transportador de norepinefrina (NET) . Aunque es un derivado de anfetamina, la farmacología del metilfenidato y de la anfetamina difiere, ya que la anfétamina es un sustrato de transporte de dopamina mientras que el metilfenidato funciona como un bloqueador del transporte de dopamina. Como un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina y dopamina, el metilfenidato bloquea de este modo la reabsorción de dopamina y norepinefrina (noradrenalina) en las neuronas presinápticas (y posiblemente estimula la liberación de dopamina a partir de las terminales nerviosas de dopamina a altas dosis) , con lo cual se incrementan los niveles de dopamina y de norepinefrina en la REF.245183 sinapsis. En algunos estudios in vitro, el metilfenidato ha mostrado que es más potente como un inhibidor de la absorción/reabsorción de norepinefriña cuando se compara a la dopamina. Sin embargo, algunos estudios in vivo han indicado que el metilfenidato es más potente en el potenciamiento de las concentraciones de dopamina extracelulares que las concentraciones de norepinefriña . De manera contraria la anfetamina, se ha sugerido en la comunidad de investigación científica y/o clínica que el metilfenidato no parece facilitar de manera significativa la liberación de estos dos neurotransmisores de monoamina, a dosis terapéuticas.
Se sabe que existen cuatro isómeros del metilfenidato : d-eritro-metilfenidato, I-eritro-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, y 1 -treo-metilfenidato . Originalmente, el metilfenidato era comercializado como una mezcla de dos racematos, de d/l-eritro-metilfenidato y d/1- i treo-metilfenidato . La investigación subsecuente mostró que la mayor parte de la actividad farmacológica de la mezcla está asociada con el treo- isómero que da como resultado la comércialización del racemato aislado de treo-metilfenidato .
Posteriormente, la comunidad científica determinó que el d-treó-isómero es principalmente responsable por la actividad estimuladora. En consecuencia, fueron desarrollados nuevos productos que contenían únicamente d- treo-metilfenidato (también conocido como "d-treo- PH" ) . i Los estimuladores, incluyendo el metilfenidato ( "MPH" ) , se creen que aumentan la actividad del sistema i nervioso simpático y/o el sistema nervioso central (CNS, por sus! siglas en inglés) . Los estimuladores tales como el MPH y las¡ diversas formas y derivados del mismo son utilizados ; para el jtratamiento de una gama de condiciones y trastornos que abarcan predominantemente, por ejemplo, el trastorno de í hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en ¡Inglés) , trastorno de déficit de atención (ADD, por sus I siglas en ingles) , obesidad, narcolepsia, supresión del apetito, depresión, ansiedad y/o estado de alerta. j ; : El metilfenidato está actualmente probado por la administración de alimentos y fármacos de los Estados Unidos ("FDA", por sus siglas en ingles) para el tratamiento del i trastorno de hiperactividad con déficit de atención y la i narcolepsia. El metilfenidato ha mostrado también eficacia para algunas indicaciones fuera de marbete, que incluyen la i depresión, la obesidad y la letargía. En algunas modalidades, los I profármacos de la presente tecnología pueden ser I i ; administrados para el tratamiento del trastorno de i hiperactividad con déficit de atención y la narcolepsia, o I cualquier condición que requiera el bloqueo de los transportadores de norepinefriña y/o dopamina. j El trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en niños ha sido tratado con estimuladores ! por muchos años. Sin embargo, más recientemente, un incremento en el número de prescripciones para la terapia con ADHD en la población adulta, a veces, ha superado el crecimiento del mercado pediátrico. Aunque existen diversos fármacos actualmente en uso para el tratamiento de ADHD, incluyendo algunos estimuladores y algunos fármacos no estimulares, el metilfenidato (comercialmente disponible de, por! ejemplo, Novartis International AG (localizado en Basilea, Suiza) bajo el nombre comercial Ritalin® es comunmente prescrito. Además, durante las pruebas en salones de clases, los no estimuladores han mostrado que son menos efectivos en mejorar el comportamiento y la atención de niños afectados con ADHD que los derivados de anfetamina.
: El deterioro del comportamiento (rebote o "recaída") es observado en una porción significativa de los niños con ADHD conforme el medicamento se desvanece, típicamente en la tarde o tempranamente en la noche. Los síntomas del rebote incluyen, por ejemplo, irritabilidad, mal humor, hiperactividad peor que en el estado no medicado, tristeza, llanto, y en raros casos episodios psicóticos. Los síntomas pueden aparecer rápidamente o durar varias horas. Algunos pacientes pueden experimentar rebote/caída tan severo que : el tratamiento debe ser descontinuado. Los efectos de rebote/caída pueden también dar origen a conducta adictiva al incitar a los pacientes a administrar dosis adicionales de estimulante con la intención de prevenir las respuestas negativas de rebote/recaída anticipadas, y los efectos colaterales .
Los estimuladores, tales como el metilfenidato y la anfetamina, han mostrado en la técnica convencional que muestran efectos noradrenérgicos y dopaminérgicos que pueden conducir a eventos cardiovasculares que comprenden, por ejemplo, ritmo cardiaco incrementado, palpitaciones, taquicardia y en casos aislados cardiomiopatía, apoplejía, infarto al miocardio y/o muerte súbita. En consecuencia, los estimuladores actualmente disponibles exponen a los pacientes con1 anormalidades cardiacas estructurales pre-existentés y otra indicaciones cardiacas severas, a riesgos a la salud aún mayores, y son frecuentemente no utilizados, o utilizados con precaución en esta población de pacientes.
El metilfenidato, como otros estimuladores y derivados de anfetamina, puede volverse adictivo y es propenso a abuso de sustancias. Ha sido reportado el uso oral, y la euforia puede ser lograda a través de la administración intranasal e intravenosa.
! El metilfenidato tiene también solubilidad limitada en agua, especialmente en forma no conjugada. Las propiedades de biodisponibilidad limitada y solubilidad limitada en agua hacen a la formulación de metilfenidato para la administración oral, más difícil debido a que las formas de dosis para la administración son limitadas. Existe una necesidad en la técnica para formas más biodisponibles y solubles en agua del metilfenidato que mantengan el beneficio farmacológico cuando se administren, en particular la vía oral .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente tecnología utiliza, por ejemplo, la conjugación covalente de metilfenidato, diversas formas y derivados del mismo con ciertos derivados alcohol, amina, oxoácido, o tiol de los mismos, para proporcionar, por ejemplo, biodisponibilidad mejorada y solubilidad incrementada en agua cuando se comparan al metilfenidato no conjugado. La biodisponibilidad incrementada y/o la solubilidad incrementada en agua en algunas sustancias, proporciona la habilidad del profármaco o la composición que va !a ser administrada en formas que no son fácilmente utilizadas con el metilfenidato no conjugado. Por ejemplo, la solubilidad incrementada en agua del conjugado, en comparación al metilfenidato no conjugado proporciona la habilidad del conjugado o del profármaco para ser ', administrado en una forma de película delgada o tira con más alta capacidad de carga de dosis en comparación al metilfenidato no conjugado.
En un aspecto, la presente tecnología proporciona una composición de profármaco que comprende al menos un conjugado, el conjugado comprende al menos un metilfenidato, y al menos un alcohol, amina, oxoácido, tiol o derivados de los mismos. En algunos aspectos, la composición del profármaco comprende además un ligador, en donde el ligador se enlaza químicamente al menos a un metilfenidato con al menos un alcohol, amina, oxoácido, tiol o derivados de los mismos. En algunos aspectos, el ligador comprende al menos una! porción (aciloxi ) alquiloxi , derivados de los mismos, o combinaciones de los mismos.
En aspectos adicionales, la presente tecnología proporciona uno o más conjugados del metilfenidato que comprenden metilfenidato, un derivado del mismo, o combinaciones del mismo, y al menos un alcohol, amina, oxoácido, tiol, o derivados de los mismos, en donde al menos un oxoácido es un ácido carboxílico.
En otro aspecto más, la presente tecnología proporciona al menos una composición de profármaco que comprende al menos un conjugado de metilfenidato, derivados del mismo o combinaciones del mismo, y al menos un oxoácido inorgánico, o derivados del mismo con un grupo-OH libre, un derivador orgánico del mismo, un derivado inorgánico del mismo, o una combinación de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente tecnología proporciona al menos una composición del profármaco que comprende al menos un conjugado de metilfenidato, derivados i i i deli mismo o combinaciones del mismo, y un alcohol, amina, oxoacido, tiol o derivados del mismo y un ligador, en donde el ¡ligador comprende un grupo (aciloxi ) alquiloxi , un derivado dell mismo o combinaciones de los mismos con la fórmula ! 1 general -C (0) 0-X-O- , en donde X se selecciona de un grupo i representativo que incluye alquilo opcionalmente sustituido, I arilo opcionalmente sustituido, alquilarilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, cicloalquilo ¡ sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, o alcoxi i opcionalmente sustituido. 1 En otro aspecto más, la presente tecnología proporciona una composición de profármaco que comprende al ' 1 una estructura ; i (l) (II) i en donde X se selecciona del grupo que consiste de 0, S, Se y i NR1,! en donde Y está ausente o se selecciona del grupo1 que consiste en O, S, Se, NR2 y CR3R ; en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, 1 I arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, i arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulf inilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicíoalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, halpalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, hetéroarilalquilo, heteroarilamino , heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , het roarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, y polietilenglicol ; en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que iconsiste de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alqüinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo , arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo , arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo , cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hetéroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, ; hetéroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo , heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol y tiol; en donde L está ausente o - [-A-Z-] -n; en donde A se selecciona independientemente para cada unidad repetida del grupo que consiste en CR5R6, arilo, arilo sustituido, arileno, carbociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, hete|rociclo y hetéroarilo; en donde R5 y Rs se seleccionan independientemente uno del otro e independientemente para cada subunidad repetida del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulf inilo, alquilsulf onilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo . sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariíalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariíoxi, ariloxialquilo, arilsulf inilo, arilsulf inilalquilo, arilsulf onilo, arilsulfoni lamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, Í cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroari lamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulf onilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquialquilo, polietilenglicol y tiol; en donde Z está ya sea ausente o se selecciona independiente para cada subunidad repetida del grupo que consiste en O, S, Se y NH; en donde n es 0-50; en donde G se selecciona independiente para cada subunidad repetida del grupo que consiste de alcohol, amina, aminoácido, amonio, oxoácido, péptido, poli (etilenglicoles) (PEG) , tiol, derivados de los mismos y combinaciones de los mismos, en donde E es un oxoácido, y en donde m es 0-5.
En otro aspecto más, la presente tecnología proporciona al menos una composición de profármaco que comprende al menos un conjugado, en donde al menos un conjugado puede ser, por ejemplo, nicot inato-CH20C0-metílf enidato, f osf ato-CH2OCO-metilfenidato, fosfato-CH20C0-met i lf enidato, galato-CH2OCO-metilfenidato, galato-CH2OCO-metilfenidato, lactato-CH2OCO-metilf enidato, metilfenidato-C02CH2-nicotinoilo-Asp, metilfenidato-C02CH2-nicotinoilo-Val, metilfenidato-C02CH2-nicotinoilo-Gly-Ala, Val-6-aminohexancHto-CH2OCO-metilfenidato, metilfenidato-CO2CH2 -ni cot inamida , 6 - aminohexanoat o- C¾0C0 -me t i 1 f enidato , metilfenidato-C02CH2-nicotinoilo-OtBu, metilfenidato-C02CH2-nicotinato, metilf enidato-C02CH2-nicotinoilo-OEt , metilf enidato-C02CH2-piridina, isonicotínato-C¾OCO-metilfenidato, o fosfato- (p-salicilato) - CH20C0-meti Ilf enidato .
Además, la presente tecnología proporciona al menos I una composición de profármaco que comprende al menos un carbamato de oxialquilo.
En otro aspecto más, la presente tecnología proporciona un método para sintetizar químicamente cualquiera de los conjugados de metilf enidato de la presente tecnología mediante la realización de los pasos apropiados para conjugar el metilf enidato a al menos un ligando. 1 En aspectos adicionales, las composiciones de profármacos de la presente tecnología se cree que muestran inesperadamente una velocidad equivalente al metilfenidato libre o no modificado. En otros aspectos, una o más composiciones de profármaco de la presente tecnología se cree que muestran sorprendentemente una velocidad más lenta de liberación sobre el tiempo en comparación al metilfenidato no modificado. j En otros aspectos adicionales, se cree que los conjugados o profármacos de la presente tecnología muestran I inesperadamente una absorción incrementada cuando son administrados oralmente en comparación al metilfenidato no I modificado. Además, se cree que los conjugados o profármacos tecnología tienen sorprendentemente ; incrementada en comparación al dificado. 1 i En otro aspecto adicional, se cree que los ! de la presente tecnología muestran variabilidad interpacientes en el perfil farmacocinético (PK) oral cuando se comparan al metilfenidato no conjugado. i I En otro aspecto más, los conjugados o los profármacos de la presente tecnología son proporcionados en una i cantidad suficiente para proporcionar una : AUC I incrementada cuando se comparan al metilfenidato no 1 conjugado, cuando se administran oralmente a dosis equimolares. En otros aspectos adicionales, los conjugados o profármacos son proporcionados en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax incrementada, inesperada, en comparación al metilfenidato no conjugado, cuando se administran oralmente a dosis equimolares.
En otros aspectos adicionales, los conjugados o profármacos de la presente tecnología son proporcionados en una: cantidad suficiente para proporcionar una Cmax sorprendentemente incrementada y una AUC incrementada en comparación al metilfenidato no conjugado, cuando se administran oralmente a dosis equimolares.
En otro aspecto alternativo, los conjugados o profármacos de la presente tecnología proporcionan efectos colaterales reducidos en comparación al metilfenidato no conjugado cuando se administran a dosis equimolares, y también son contemplados en algunos aspectos alternativos para proporcionar potencial reducido de abuso en comparación al metilfenidato no conjugado.
Además, se cree que los conjugados o profármacos de la 1 presente tecnología también proporcionan de manera inesperada una cantidad suficiente para proporcionar una Traax prolongada, cuando se comparan al metilfenidato no conjugado, cuando se administran a dosis equimolares, y/o proporcionan una ' Tmax equivalente cuando se comparan al metilfenidato no conjugado, cuando se administran a dosis equimolares.
Además, la presente tecnología proporciona al menos un método de tratamiento de uno o más pacientes (humano o animal) que tiene al menos una enfermedad, trastorno o condición mediada por el control, prevención, limitación o inhibición de la absorción/reabsorción de neurotransmisor o la absorción/reabsorción de hormona, que comprende administrar oralmente a uno o más pacientes una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos una de las i composiciones de profármaco de la presente tecnología.
! En otro aspecto adicional, la presente tecnología proporciona al menos un método de tratamiento de un paciente (humano o animal) que tiene al menos un trastorno o condición que. requiere la estimulación del sistema nervioso central del paciente, que comprende administrar oralmente una cantidad farmacéuticamente efectiva de una o más composiciones de profármaco de la presente tecnología.
¡ En otro aspecto más, la presente tecnología proporciona uno o más métodos de administración de al menos una; composición [metilfenidato] o profármaco de la presente tecnología, en donde la administración disminuye el número ' y/o : 1a cantidad de metabolitos producidos cuando se comparan con ! el metilfenidato no conjugado. En otros aspectos, uno o más ; métodos de administración de una o más composiciones [me ilfenidato] o profármacos de la presente tecnología se creé que disminuye la exposición del paciente al ácido ritalínico cuando se compara con el metilfenidato no conjugado .
En una modalidad adicional, se cree que una o más composiciones o profármacos de la presente tecnología proporcionan una solubilidad incrementada en agua del conjugado basado en metilfenidato o el profármaco, en comparación al metilfenidato no conjugado. En otra modalidad más, se cree que la solubilidad incrementada en agua permite que el profármaco sea formado en ciertas formas de dosis a concentraciones más altas, potencias o dosificación más altas o capacidades de carga de dosis más altas que el metilfenidato no conjugado. En algunas modalidades, tales formas de dosis incluyen, por ejemplo, películas delgadas orales o tiras.
En otra modalidad adicional, se cree que la administración de una o más composiciones o profármacos basados en metilfenidato proporcionan una variabilidad reducida interpacientes de las concentraciones plasmáticas de metilfenidato, y se cree que tienen un perfil mejorado de seguridad cuando se comparan al metilfenidato no conjugado.
En otra modalidad alternativa, la presente tecnología proporciona al menos un método de tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más conjugados o composiciones de profármaco de la presente tecnología.
En otra modalidad adicional, la presente tecnología proporciona al menos una composición de profármaco para tratar al menos a un paciente que tiene un trastorno o condición que requiere estimulación del sistema nervioso central del paciente, en donde al menos un profármaco o composición tiene un potencial reducido de abuso cuando se administra en comparación al metilfenidato no conjugado.
En una modalidad adicional, una o más composiciones de profármaco o de conjugado basadas en metilfenidato de la presente tecnología, son contempladas para mostrar actividad farmacológica reducida o prevenida cuando se administra mediante las vías parenterales , o concentración plasmática o sanguínea reducida del metilfenidato liberado cuando se administran intranasalmente , intravenosamente, intramuscularmente , subcutáneamente o rectalmente, en comparación al metilfenidato no conjugado libre cuando se administran en cantidades equimolares.
En otra modalidad más, la presente tecnología proporciona al menos una composición de profármaco o conjugado basado en metilfenidato, que tiene un perfil de liberación extendida o controlada, medida por las concentraciones plasmáticas del metilfenidato liberado, cuando se comparan al metilfenidato no conjugado cuando se administran oralmente en dosis equimolares. En algunas modalidades, la concentración plasmática del metilfenidato liberado del profármaco podría incrementarse más lentamente y í en j un periodo más prolongado de tiempo después dé la administración oral, dando como resultado un retraso én la i concentración plasmática máxima del metilfenidato liberado y I i en juna duración más prolongada de acción cuando se comparan al metilfenidato no conjugado.
En otro aspecto más, la presente tecnología proporciona un kit farmacéutico que comprende una cantidad especificada de dosis individuales en un empaque que contiene i una! cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un i i conijugado del metilfenidato . i ! BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS ; i 1. Estructuras químicas de algunos ; para el uso en la elaboración de los presente tecnología.
I Figura 2. Estructuras químicas de algunos ácidos I ; heteroarilcarboxílieos para el uso en la elaboración de los i conjugados de la presente tecnología.
I ¡ Figura 3. Estructuras químicas de algunos I ; fenilacetatos para la elaboración de los conjugados de la i presente tecnología. t S Figura 4. Estructuras químicas de algunos I : bencilacetatos para uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 5. Estructuras químicas de algunos cinamatos para uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología .
Figura 6. Estructuras químicas de algunos ácidos dicarboxílicos para uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 7. Estructuras químicas de algunos ácidos tricarboxílicos para uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 8. Estructuras químicas de algunos oxoácidos inorgánicos para su uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 9. Estructuras químicas de algunos derivados de bxoácido inorgánico para su uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 10. Estructuras químicas de algunos aminoácidos estándares para uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 11. Estructuras químicas de algunos aminoácidos no estándares para su uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 12. Estructuras químicas de algunos aminoácidos sintéticos para uso en la fabricación de los conjugados de la presente tecnología.
Figura 13. Curvas de PK oral que comparan conjugado nicotinato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 14. Curvas de PK oral que comparan el conjugado fosfato-CH20C0-MPH (datos combinados de tres estudios) con el metilfenidato no conjugado en ratas (datos combinados con seis estudios) .
Figura 15. Curvas de PK oral que comparan el conjugado fosfato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas. i Figura 16. Curvas de PK oral que compara el conjugado galato-CH20C0-MPH con el metilfenidato no conjugado (datos combinados de seis estudios) en ratas.
Figura 17. Curvas de PK oral que comparan el conjugado galato-CH20C0-MPH con metilfenidato no conjugado en ratas .
Figura 18. Curvas de PK oral que comparan el conjugado lactato-CH2OCO-MPH con metilfenidato no conjugado en ratas .
Figura 19. Curvas de PK oral que comparan los conjugados MPH-C02CH2-nicotinoil-Asp y MPH-C02CH2-nicotinoil-Val 1 con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 20. Curvas de PK oral que comparan los conjugados MPH-C02CH2-nicotinoil-Gly-Ala y conjugado Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH con metilfenidato no conjugado en ratas .
Figura 21. Curvas de PK oral que comparan los conjugados 6 -aminohexanoato-CH2OCO-MPH con metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 22. Curvas de PK oral que comparan los conjugados de MPH-C02CH2-nicotinoil-OtBu y MPH-C02CH2-nicotinato con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 23. Curvas de PK intranasal que comparan el conjugado MPH-C02CH2-nicotinoil-OtBu con el metilfenidato no conjugado en ratas.
¡ Figura 24. Curvas de PK oral que comparan los conjugados MPH-C02CH2-nicotinato con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 25. Curvas de PK oral que comparan el conjugado MPH-C02CH2-nicotinoilo-OEt , MPH-C02CH2-nicotinamida y MPH-C02CH2-piridina con el metilfenidato no conjugado en ratas .
Figura 26. Curvas de PK intranasal que comparan el ; conjugado MHH-C02CH2-nicotinamida con metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 27. Curvas de PK intranasal que comparan el conjugado MPH-C02CH2-piridina con metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 28. Curvas de PK intravenoso que comparan el conjugado MPH-C02CH2-nicotinamida con metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 29. Curvas de PK intravenoso que comparan el conjugado MPH-C02CH2-piridina con metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 30. Curvas de PK oral que comparan el conjugado isonicotinato-CH2OCO-MPH y fosfato- (p-salicilato) -CH20C0-MPH con metilfenidato no conjugado en ratas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente tecnología proporciona al menos un metilfenidato o uno o más derivados o combinaciones del mismo (MPH, fenil (piperidin-2 - il ) acetato) de metilo) conjugado al menos a un oxoácido orgánico o inorgánico para formar carbamatos de oxialquilo, los cuales son nuevas composiciones y/o conjugados de profármaco del me ilfenidato . En algunas modalidades, al menos un conjugado o profármaco de la presente tecnología fue sorprendentemente descubierto por conjugación del metilfenidato a una serie de oxoácidos orgánicos o inorgánicos a través de diversas moléculas lig'adoras. En algunas modalidades, los ligadores son por'ciones (aciloxi) alquiloxi o derivados de las mismas. La cadfena ligadora está conectada sobre un extremo al metilfenidato vía un enlace carbamato secundario y sobre el ! otro extremo al oxoácido vía un enlace éster.
El uso del término "metilfenidato" en la presente t se entiende que incluye cualquiera de las formas estereoisoméricas del metilfenidato, incluyendo los cuatro estereoisómeros : d-eri tro-metilfenidato, I-eritro- I metjilfenidato , d-t-reo-metilfenidato y 2 - treo-metilfenidato y I : las; sales y derivados de los mismos. El metilfenidato es intercambiable con el fenil (piperidin-2-il) acetato de metilo. El ¡término "metilfenidato" incluye todas las formas salinas. El Jmetilfenidato es también conocido por su nombre comercial Ritjalin®, Ritalin® SR, Metilin®, Metilin® ER (todos i comtercialmente disponibles de Novartis International AG, de Basjilea, Suiza) . El metilfenidato utilizado en la presente i tecnología puede ser cualquier estereoisómero del metjilfenidato, incluyendo, pero no limitados a, d-eritro-metilfenidato, 1 -eritro-metilfenidato, d-treo-metilfenidato y 1-t'reo-metilfenidato. En algunas modalidades, el i metjilfenidato puede ser una mezcla de dos o más racematos, por] ejemplo, pero no limitados a, d/1 -eritro-metilfenidato, d/l¡I- treo-metilfenidato . En algunas modalidades preferidas, losj conjugados contienen el treo-metilfenidato racémico. En otras modalidades preferidas, el alcohol, la amina, el i oxoacido o el tiol está enlazado a un isómero simple de d-tjre -metilfenidato . Dependiendo de la estructura química de I losi ligadores y los alcoholes, las aminas, los oxoácidos y ¡ los] tioles así como la composición quiral del metilfenidato al cual están enlazados, los conjugados de profármacos resultantes pueden ser mezclas de isómeros ópticamente activas, mezclas racémicas, isómeros simples o combinaciones de los mismos Como se utilizan en la presente, las frases tales como "disminuido" , "reducido" , "decremento" o "descendido" se entiende que incluyen al menos aproximadamente un cambio del 10 % en la actividad farmacológica, área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) y/o concentración plasmática máxima (Cmax) con mayores cambios porcentuales que son preferidos para la reducción en el potencial de abuso y el potencial de sobredosis de los conjugados de la presente tecnología en comparación al met ilfenidato no conjugado. Por ejemplo, el cambio puede ser también mayor de aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente i 98 ,%, aproximadamente 99 %, o incrementos en éstos.
Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" se refiere a una sustancia convertida de una forma inactiva de un fármaco a una forma activa en el cuerpo por1 una reacción química o biológica. En la presente tecnología, el profármaco es un conjugado de al menos un fármaco, el metilfenidato, y al menos un oxiácido, por ejemplo. De este modo, los conjugados de la presente tecnología son profármacos y los profármacos de la presente tecnología son conjugados.
Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que en algunas modalidades, éstos pueden ser más fáciles de administrar o de procesar que el fármaco progenitor. Estos pueden, por ejemplo, ser más biodisponibles mediante la administración oral mientras que el fármaco progenitor no lo es. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. Una modalidad de un profármaco sería un conjugado de met¡ilfenidato que es metabolizado para revelar la porción activa. En ciertas modalidades, después de la administración in vivo, un profármaco es químicamente convertido a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto. En ciertas modalidades, un profármaco es enz'imáticamente metabolizado mediante uno o más pasos o procesos a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo es modificado tal que el compuesto activo será regenerado después de la administración in vivo. El profármaco está diseñado para alterar el metabolismo o las características de transporte de un fármaco en ciertas modalidades, para enmascarar los efectos colaterales o la toxicidad, para mejprar la biodisponibilidad y/o la solubilidad en agua, para i mejprar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco en otras modalidades discretas. i En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona al menos una composición de profármaco que comprende al menos un conjugado. Al menos un conjugado puede comprender al menos un metilfenidato y al menos un alcohol, amina, oxoácido, tiol, o derivado de los mismos. En algunas modalidades, el conjugado comprende además al menos un ligador. El ligador enlaza químicamente el metilfenidato al alcohol, a la amina, al oxoácido o al tiol vía uno ó más enlaces covalentes .
' Dependiendo del ligador y del alcohol, la amina, el oxoácido y el tiol conjugados al metilfenidato o al derivado del mismo, al menos un profármaco formado puede ser ya sea una entidad neutra (no cargada) un ácido libre, una base libre o una sal aniónica o catiónica farmacéuticamente aceptables o mezcla de sales con cualquier proporción entre los! componentes positivos y negativos. Estas formas de sal aniónica pueden incluir, pero no están limitadas a, por ejemplo, acetato 1-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-camsilato, 1-camsilato, citrato, edisilato, formiato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro , clorhidrato/cloruro, D-lactato, I-lactato, d,2-lactato, d,2-malato, I-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, i sulfato, bisulfato, d-tartrato, 2-tartrato, d, 1-tartrato, mesb-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, I nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, adentato, sulfato de etilo, furato, fusidato, galáctarato (mucato) , galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato) , hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metansufonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, subsalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, o undecilenato. Las formas de sal catiónicas pueden incluir, pero no están limitada a, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colinato, lisinio, amonio, o trometamina.
¦ Sin desear estar limitados a la siguiente teoría, se cree que los profármacos/conjugados de la presente tecnología sufren hidrólisis enzimática del enlace éster in vivo, el cual subsecuentemente conduce a una reacción en cascada que da como resultado la regeneración rápida del metjilfenidato y el oxoácido respectivo, los metabolitos del mismo y/o los derivados del mismo. Los alcoholes, aminas, oxoácidos, tioles o derivados de los mismos, de la presente tecnología son no tóxicos y tienen muy baja toxicidad a los nivjeles de dosis dados y son preferentemente fármacos naturales, metabolitos o compuestcDs En Como Seguros (GRAS por sus siglas en Inglés) (por ejemplo, conservantes, colorantes, saborizantes , etc|.) o miméticos no tóxicos o derivados de los mismos.
Estructuras y Definiciones Generales I Las abreviaturas para los componentes de los conjugados de la presente tecnología incluyen: MPH significa I met¡ilfenidato ; MPH'HCl significa clorhidrato de met¡ilfenidato ; Asp significa aspartato; Val significa valina; tBui I significa ter-butilo; Et significa etilo.
En algunas modalidades, la estructura general de J los| profármacos del metilfenidato de la presente tecnología i ; pueden ser representados ya sea por la fórmula (I) o por la fórmula ( II ) : I las fórmulas (I) y (i) (ii) en donde X se selecciona de 0, S, Se o NR1; 1 Y está ausente o se selecciona de O, S, Se, NR2 o CR3R4 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alqailcarboniloxi, alquilsulf nilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicíoheteroalquilo, cicloheteroalquilalqailo, haloalcoxi, haloalquilo, hetéroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroa iloxo, hetéroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidiroxi, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, o polietilenglicol; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, I arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilarainocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulf inilo, ariisulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariítioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicíoalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalqui lamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, ! halóalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroar i lamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, hetéroarilsulf inilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, , nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, pol iicicloalquilalquilo, polietilenglicol o tiol; : I L está ausente o H"A_z-} .
' A se selecciona independientemente para cada i subunidad repetida de CR5R6 o arilo opcionalmente sustitúido, i arilo, arileno, carbociclo, cicloalquenilo, cicíoalquilo, cicloalquinilo, heterociclo, heteroarilo; I R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro e independientemente para cada subunidad repetida de ; hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcóxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alqu iilcarboniloxi , alquilsulf inilo, alquilsulf onilo, alqüiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, I ammocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol o tiol; Z está ya sea ausente o se selecciona independiente para cada subunidad repetida de 0, S, Se o NH; n es 0-50; ¡ G se selecciona independientemente para cada subunidad repetida de alcohol, amina, aminoácido, amonio, oxoácido, péptido, poli (etilenglicoles) (PEG) o tiol, o derivados de los mismos o combinaciones de los mismos; E es un oxoácido; y m es 0-5.
En algunas modalidades de la fórmula (I) , una o más entidades G están covalentemente enlazadas a L, Y (si L está ausente) , o a otro G (por ejemplo, uno o más de un G adicional) . Múltiples apariciones de G pueden ser todas idénticas, todas únicamente diferentes o una mezcla de ambas. En ; algunas modalidades de la fórmula (II) , una o más entidades E (hasta m entidades) están covalentemente enlazadas al nitrógeno en el anillo de piperidina del metilfenidato o a otro E. Múltiples apariciones de E pueden i ser todas idénticas, todas únicamente diferentes o una mezcla de ambas.
En algunas modalidades preferidas de la fórmula (I), X es oxígeno.
En algunas modalidades preferidas de la fórmula (I), Y está ausente o se selecciona de oxígeno o nitrógeno. En :algunas modalidades preferidas adicionales de la fórmula (I), Y es nitrógeno.
En otras modalidades preferidas de la fórmula (I) , L se selecciona de: donde R7, R8, R9 , R10 son independientemente seleccionados para cada subunidad repetida de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, cicloalquenilo, cicloalqüilo , i ¦ cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heterociclo.
Preferentemente R7 y R9 se seleccionan independientemente para cada subunidad repetida de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo o sustituido, y R8 y R10 son preferentemente hidrógeno; ¡ q es 1 a 10, preferentemente 1 a 5 ; I ¡ o y p son 0 a 10, preferentemente 0-2; y Q es NH u 0. 1 En algunas modalidades preferidas adicionales de ? fórmula (I), L se selecciona de: ! En otras modalidades preferidas de la fórmula (I) , i I G se selecciona de oxoácidos, aminas terciarias o derivados de poli (etilenglicol) .
I En algunas modalidades de la fórmula (I) , G es una I 1 amina terciaria que es en general definida por las fórmulas (III) y (IV) : (III) (IV) en donde R17 se selecciona independientemente para cada subunidad repetida de 0, S, Se, NR21 o CR22R23; R14, R15, R16, R20, R21 se seleccionan independientemente de alquenilo, alquenilaminocarbonilo, i alcioxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, ari¡lsulf inilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo , cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino , heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , I heteroarilsulf inilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, o polietilenglicol; R20 puede también estar ausente; 1 R18, R19, R22, R23 se seleccionan independientemente uno! del otro e independiente para cada subunidad repetida (de ? R ) de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alqüilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alqüinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, ariicarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, ! arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, ! heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, hetéroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol o tiol; e i i es O a 10.
En algunas modalidades, la fórmula (IV) es un heterociclo con un tamaño de anillo de 3 a 10 átomos, de los cuales al menos uno es un átomo de nitrógeno y al menos uno es un átomo de carbono, y el anillo puede ser alifático conteniendo cualquier número químicamente factible y combinación de enlaces sencillos, dobles o triples o el anillo puede ser aromático.
, En otras modalidades, G es covalentemente enlazado a L vía su nitrógeno terciario (ver fórmulas (III) y (IV)) o vía1 un grupo funcional amino, hidroxilo o carboxilo de uno de sus sustituyentes .
En algunas modalidades preferidas de fórmula (I) , las aminas terciarias son definidas por la fórmula (V) , una subclase de la fórmula (IV) en donde: (V) ; y R18, R22 y R23 son como se definen para la fórmula ( ivi) .
Algunas modalidades preferidas adicionales de la fórmula (V) son definidas por las fórmulas (VI) , (VII) y (VIII) : En estas modalidades de la fórmula (V) , G es un derivado de carboxipiridina, preferentemente ácido nicotínico, opcionalmente enlazado vía un enlace éster o amida a una segunda porción, G2. En algunas modalidades, G2 es preferentemente un alcohol o un pxoácido , más preferentemente un aminoácido . t En estas modalidades de la fórmula (VTII) , R26 se selecciona de ¡ hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi , alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alqi!iilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alqúinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi , arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, ariiaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarboni lamino, a ilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi , ariloxialquilo, arilsulf inilo, arilsulf inilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino , cicloalquiloxi , cicloalquinilo , cicloheteroalqui lo , cicloheteroalqui lalqui lo , haloalcoxi , halpalquilo , heteroari lo , heteroarilalqueni lo , heteroarilalquilo , heteroarilamino , heteroarilcarboni lo , heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , hetjeroarilsulf inilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, I i hidroxi, policicloalquenilo, policicloalquenilalqüilo, i poljicicloalquilo, policicloalquilalquilo, o polietilenglicol .
En algunas modalidades de la fórmula (VIII) , R26 es preferentemente hidrógeno o alquilo.
En otras modalidades de la fórmula (I), los i derivados de poli (etilenglicol ) son en general definidos por la fórmula (IX) (IX) en donde R24 es hidrógeno o NH2; R25 es H, NH2 o C02H; Q está ausente 0 es oxígeno; j y 1 son 0 a 5; y k es 1 a 100.
En algunas modalidades preferidas de la fórmula (I)¡, los derivados de poli (etilenglicol ) son: en donde k es 1 a 100, preferentemente 1 a 50 o 1 a 10.
En algunas modalidades preferidas de la fórmula (II) , E es un oxoácido, preferentemente un aminoácido.
Oxoácidos Los oxoácidos (es decir, oxiácidos, ácidos oxo, oxiácidos, oxiácidos, oxácidos) de la presente tecnología son una clase de compuestos que contienen oxígeno, al menos otro elemento, y al menos un hidrógeno enlazado al oxígeno, y que i producen una base conjugada pérdida del ion o iones de hidrógeno positivos (protones) . Los oxoácidos pueden ser categorizados en ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos y sus derivados. Los ácidos orgánicos incluyen ácidos carboxílicos .
Los; ácidos carboxílicos están muy difundidos en la naturaleza (de origen natural) , pero los ácidos carboxílicos pueden también ser no naturales (sintéticos) . Los ácidos carboxílicos pueden ser categorizados en numerosas clases con base en su estructura molecular o fórmula, y muchas de las diferentes clases pueden traslaparse. i 1 Sin desear limitar el alcance a una clasificación, los1 ácidos carboxílicos de la presente tecnología pueden ser ' agrupados en las siguientes categorías: ácidos carboxílicos alifáticos, ácidos aril-carboxílicos , ácidos dicarboxílicos , ácidos policarboxílieos , y aminoácidos.
Los ácidos carboxílicos alifáticos adecuados para uso en la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, ácidos carboxílicos saturados, monoinsaturados , poli-insaturados , acetilénicos , sustituidos (por ejemplo, con alquilo, hidroxilo, metoxi , halogenados, etc.), que contiene heteroátomo o que contienen anillo. Los ejemplos adecuados de ácidos carboxílicos saturados incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, los ácidos metanoico, etanoico, propanoico, butanoico, pentanoico, hexanoico, hep'tanoico, octanoico, 2 -propilpentanoico, nonanoico, decanoico, dodecanoico, tetradecanoico, hexadecanoico, hep'tadecanoico, octadecanoico, o eicosanoico. Los ácidos carboxílicos monoinsaturados adecuados para la práctica de la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, los ácidos 4-decenoico, 9-decenoico, 5-lauroleico, 4-dodecenoico, 9-tetradecenoico, 5-tetradecenoico, 4-tetradecenoico, 9-hexadecenoico, 6-hexadecenoico, 6-octadecenoico, o 9-octadecenoico .
Los ácidos carboxílicos poli-insaturados adecuados para el uso en la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, los ácidos sórbico, octadecadienoico, octadecatrienoico, octadecatetraenoico, , eic satetraenoico, eicosapentaenoico, docosapentaenoico, o docbsahexaenoico . Los ácidos carboxílicos acetilénicos adepuados para uso en la presente tecnología incluyen, pero no i están limitados a los ácidos octadecinoico, octadeceninoico, 6 , 9-octadeceninoico, heptadeceninoico, tridecatetraendinoico, tridecadientriinoico, octadecadiendiinoico, heptadecadiendiinoico, octadecadiendiinoico, octadecendiinoico, u octadecentriinoico.
Los ácidos carboxílicos sustituidos, adecuados para la práctica de la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, los ácidos metilpropanoico, isovalérico, metilhexadecanoico, 8-metil-6-nonenoico, metiloctadecanoico, trimetiloctacosanoico, trimetiltetracosenoico, heptametiltriacontanoico, tetrametilhexadecanoico, tetrametilpentadecanoico, láctico, glicérico, glicólico, treónico, 3-hidroxipropiónico, hidroxioctadecatrienoico, hidroxioctadecenoico, hidroxitetracosanoico, 2-hidroxibutírico, 3-hidroxibutírico, 4- i hidroxibutírico, 4-hidroxipentanoico, hidroxioctadecadiendiinoico, hidroxioctadecadienoico, 10-hidroxidecanoico, hidroxidecenoico, hidroxieicosenoico, hidroxieicosadienoico, hidroxihexadecanoico, dihidroxitetracosenoico, dihidroxidocosanoico, hidroxidocosanoico, trihidroxioctadecanoico, trihidroxihexadecanoico, trihidroxiicosahexaenoico, trihidroxiicosapentaenoico, 2-metoxi-5- i hexadecenoico, 2-metoxi-hexadecanoico, 7-metoxi-4-tetradecenoico, 9-metóxipentadecanoico, 11-metoxiheptadecanoico, 3-me oxidocosanoico, diacetoxidocosanoico, 2-acetoxidocosanoico, 2-acetoxitetracosanoico, 2-acetoxihexacosanoico, 9-oxononanoico, oxodecanoico, oxododecenoico, hidroxioxodecenoico, 10-oxo-8-decenoico, fluorooctadecenoico, fluórodecanoico, fluorotetradecanoico, fluorohexadecanoico, fluórooctadecadienoico, clorohidroxihexadecanoico, clorohidroxioctadecanoico, diclorooctadecanoico, 3-bromo-2-nonaenoico, 9, 10-dibromooctadecanoico, 9, 10, 12, 13-tetrabromooctadecanoico, 10-nitro-9, 12-octadecadienoico, 12-nitro-9, 12-octadecadienoico, 9-nitro-9-octádecenoico, 9-oxo-2-decenoico, 9-oxo-13-octadecenoico, oxopctadecatrienoico, 15-oxo-18-tetracosenoico, 17-oxo-20-hexacosenoico, o 19-oxo-22-octacosenoico.
Los ejemplos adecuados de los ácidos carboxílieos que contienen heteroátomo incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, ácidos 9- (1, 3 -nonadienoxi) -8-nonenoico, 9-(1 , 3 , 6-nonatrienoxi) -8-nonenoico, 12- (1-hexenoxi) -9 , 11-dodecadienoico, 12- (1, 3-hexadienoxi) -9, 11-dodecadienoico, 2-dodcilsulfanilacético, 2-tetradecilsulfanilacético, 3-tetradecilsulfanilprop-2-enoico, o ácido 3-tetradecilsulfanilpropanoico. Los ejemplos adecuados del anillo que contienen ácidos carboxílicos incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, 10- (2-Hexilciclopropil) decanoico, 3- (2- [6-bromo-3, 5-nondienilciclopropil)propanoico, 9- (2-hexadecilciclopropiliden)non-5-enoico, 8- (2-octil-l-ciclopropenil) octanoico, 7- (2-octil-l-cicíopropenil) heptanoico, 9, 10-epoxioctadecanoico, 9, 10-epoxi-12-octadecenoico, 12, 13-epoxi-9-octadecenoico, 14, 15-epoxi-ll-eicosenoico, 11- (2-ciclopenten-l-il)undecanoico, 13- (2-ciclopenten-l-il) -tridecanoico, 13- (2-ciclopentenilo) - 6 -tridecenoico , 11-ciclohexilundecanoico, 13 -ciclohexiltridecanoico, 7-(3,4-dimetil-5-pentilfuran-2-il) heptanoico, 9- (4-metil-5- enitilfuran-2 - il ) nonanoico, 4- [5] -laderan-butanoico, 6-[5]- ! laderan-hexanoico, o ácido 6- [3] - 1aderan-hexanoico .
Los ácidos aril-carboxílieos adecuados para el uso en la presente tecnología para conjugar el metilfenidato, derivados de los mismos o combinaciones de los mismos incluyen, por ejemplo, compuestos que contienen al menos un grupo carboxilo enlazado a un anillo aromático. Los ácidos arü-carboxílicos adecuados de la presente tecnología pueden incluir, pero no están limitados a, por ejemplo: ? (a) ácidos arilcarboxílicos en donde el grupo ácido carboxílico está directamente enlazado a la porción arilo, los cuales incluyen, pero no están limitados a, benzoatos o ácidos heteraril-carboxílicos; (b) ácidos arilcarboxílicos en donde el grupo ácido carboxílico está separado por un átomo carbono de la porción arilo, que incluyen, pero no están limitados a, ácidos fenilpropiónicos ramificados, u otros derivados de fenilacetato; o (c) ácidos arilcarboxílicos en donde el grupo i . ácido carboxílico está separado por dos carbonos de la porción arilo, los cuales incluyen, pero no están limitados ' a, , bencilacetatos , derivados sustituidos de los mismos o análogos de ácido cinámico.
Algunas modalidades de la presente tecnología proporcionan ácidos arilcarboxílicos de la categoría (a) , (b) ', o (c) conjugados al metilfenidato, derivados del mismo, o Combinaciones de los mismos. Algunas modalidades de la prejsente tecnología proporcionan ácidos aril-carboxílieos de la ¡categoría (a) conjugados al metilfenidato, derivados de i los! mismos o combinaciones del mismo, en donde el ácido aril-carboxílico de la categoría (a) es benzoatos, ácidos i hetjeroaril-carboxílieos o derivados de los mismos. i Benzoatos I j Algunas modalidades de la presente tecnología proporcionan al menos un conjugado de metilfenidato, derivados del mismo o combinaciones de los mismos, y al menos un 'benzoato. Los benzoatos comunes adecuados incluyen, pero no I están limitados a, por ejemplo, ácido benzoico, o hidroxibenzoatos (por ejemplo, análogos de ácido salicílico) .
La I estructura general de los benzoatos para uso en la presente tecnología se muestra en la fórmula (X) : ! ! ( ) í i en donde X, Y y Z pueden ser independientemente seleccionados de un grupo representativo que incluye H, 0, S o I -(CH2)X-; R , R y R pueden ser, por ejemplo, independientemente seleccionados de cualquiera de 1 los siguientes : hidrógeno, alquilo, alcoxi , arilo, arilo I sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo,- o, p, q pueden serj, independientemente ya sea 0, 1, y x es un número entero entre 1 y 10.
I Los benzoatos son comunes en la naturaleza y pueden ser, encontrados ya sea en su forma libre, o como una sal, o i como ésteres y amidas. Numerosos análogos de ácido benzoico son también utilizados en la industria alimenticia y i farmacéutica. Algunos de los benzoatos más abundantes son der!ivados con grupos hidroxilo. El grupo funcional hidroxilo i puejde estar presente en su forma libre o encasquetado con otra porción química, preferentemente, pero no limitados a, I grupos metilo o acetilo. El anillo de fenilo puede tener i susitituyentes adicionales. i ! Los benzoatos adecuados incluyen, pero no están por ejemplo, ácido benzoico, o hidroxibenzbatos , los análogos de ácido salicílico) . Los ejemplos 1 ade'cuados de los hidroxibenzoatos para el uso en la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, benzoico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico : (aspirina), ácido 3 -hidroxibenzoico , ácido 4 -hidroxibenzoico , ácido 6-metilsalicílico o ácido o, m,p-cresotínico, ácidos anacárdicos, ácido 4 , 5-dimetilsalicxlico, ácido o,m,p- I timótico, ácido o, m,p-anísico, acido 2 , 3 -dihidroxibenzoico (2,3-DHB), a, ß,?-resorcílico, ácido protocatecoico , ácido gentísico, ácido piperonílico, ácido 3 -metoxisalicílico, ácido 4-metoxisalicílico, ácido 5-metoxisalicílico, ácido 6-metioxisalicílico, 3-hidroxi-2-metoxibenzoico, 4-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido 5-hidroxi-2 -metoxibenzoico, ácido vainíllico, ácido isovainíllico, 5 -hidroxi-3 -metoxibenzoico, ácido 2, 3-dimetoxibenzoico, ácido 2 , 4-dimetoxibenzoico, ácido 2 , 5-dimetoxibenzoico, ácido 2 , 6-dimetoxibenzoico, ácido verátrico (ácido 3 , 4 -dimetoxibenzoico) , ácido 3,5-diirtetoxibenzoico, ácido gálico, ácido 2,3,4-trihidroxibenzoico, ácido 2 , 3 , 6 -trihidroxibenzoico, 2,4,5-trihidroxibenzoico, ácido 3 -O-metilgálico (3-OMGA) , ácido 4-O-metilgálico (4-O GA) , ácido 3 , 4-0-dimetilgálico, ácido siríngico, o ácido 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoico . Algunas estructuras de los hidroxibenzoatos adecuados para uso en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la Figura 1.
Het;eroarilcarboxílieos En otras modalidades, la presente tecnología proporciona las composiciones de profármacos que comprenden al menos un conjugado de metilfenidato, derivados del mismo o combinaciones del mismo, y uno o más ácidos aril- o heteroarilcarboxílieos . Adecuadamente, el heteroátomo de los productos naturales comunes y metabolitos es nitrógeno. Las estructuras generales de los ácidos heteroarilcarboxílieos y derivados de los mismos se ilustran en las fórmulas (XI) , (XII) y (XIII) : en donde X, Y y Z pueden ser independientemente seleccionados del grupo representativo que incluye H, O, S o -(CH2)x-; R1, R2 y R3 pueden ser independientemente I seleccionados de cualquiera de los siguientes: hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo ; o, p y q pueden ser independientemente seleccionados de 0 o 1; y x es un número entero entre 1 y 10.
Los compuestos heterocíclicos de nitrógeno son comunmente encontrados en la naturaleza y están involucrados en ¡diversas funciones biológicas en plantas y animales. Los ejemplos adecuados de los ácidos heteroarilcarboxílieos para el 'uso en la práctica de la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, derivados de piridina, algunos de los cuales juegan un papel importante en el ¡metabolismo del nicotinato y del triptófano. En estos compuestos, un átomo de carbono del anillo de fenilo es remplazado por un átomo de nitrógeno. Además del grupo carboxilo, este grupo de compuestos puede tener sustituyentes adicionales, preferentemente pero no limitados a, grupos hidroxilo.
\ Los ejemplos adecuados de ácidos he eroarilcarboxí lieos para el uso en la presente tecnología incjluyen, pero no están limitados a, ácido nicotínico (nijacina) , ácido isonicotínico, ácido picolínico, ácido 3-hidroxipocolínico, ácido 6-hidroxinicotínico, ácido 2,6-dihlidroxinicotínico, ácido kinurénico, ácido xanturénico, áci'do 6 -hidroxikinurénico, ácido 8-metoxiquinurénico, ácido 7 , 8¡-dihidroxiquinurénico, o ácido 7 , 8-dihidro-7 , 8- I I dihjidroxiqumurenico . Algunas estructuras de los ácidos hetjeroarilcarboxílieos adecuados para el uso en la práctica ¡ de Jla presente tecnología se pueden encontrar en la Figura 2. Ácijdos arilcarboxílieos ! Algunas modalidades de la presente tecnología proporcionan los ácidos arilcarboxílieos de la categoría (b) ¡ conjugados al metilfenidato , derivados de los mismos o I combinaciones de los mismos, donde los ácidos carboxí lieos adeicuados con un grupo carboxílico separado por un carbono de la Iporción arilo incluyen, pero no están limitados a,; por i ejemplo, ácidos fenilpropiónicos ramificados (es decir, 2- otros derivados de fenilacetato, por tienen la fórmula general como se describe en la fórmula (XIV) siguiente. En algunas modalidades, el ácido carboxílico es un fenilacetato, un fenilpropionato ramificado, un fenilpropionato no ramificado ! ¦ (bencilacetato) , un fenilpropenoato (cinamato) , sales de los mismos, derivados de los mismos, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos adecuados de estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, ciertos tipos de (Fármacos Anti-inflamatorios No Esteroides (NSAIDs, por sus siglas en Inglés) , tales como profenos o metabolitos de tirosina (tales como piruvato de p-hidroxifenilo) , entre otros. La estructura general de los ácidos fenilpropiónicos u otros derivados del fenilacetato de la presente tecnología se muestra en la fórmula (XIV) : (XIV) en donde X, Y y Z pueden ser independientemente seleccionados del grupo representativo que incluye H, O, S o -(CH2)x-; R1, R2 ; y R3 pueden ser independientemente seleccionados de cualquiera de los siguientes: hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; o, p, q puede ser, independientemente ya sea 0 o 1; Alk es una cadena de alquilo -(CH2)n- con n que es 0 o 1; x es un número entero entre 1 y 10, y R6 se selecciona de H, OH o carbonilo.
Fenilacetatos Los ácidos fenilacéticos abarcan diversos subgrupos de , productos naturales, metabolitos y productos f rmacéuticos. Uno de tales subgrupos farmacéuticos son los "pr fenos" , un tipo de NSAID y derivados de ciertos ácidos fenilpropiónicos (es decir, análogos del ácido 2-metil-2-fenilacético) . Algunos otros fenilacetatos tienen funciones centrales en el metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina. Los fenilacetatos adecuados de la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, ácido fenilacético (ácido hidratrópico) , ácido 2-hidroxifenilacético, acido 3-hidroxifenilacético, ácido 4-hidroxifenilacético , ácido homoprotocatecoico , ácido homogentísico, ácido 2 , 6-dihidroxifenilacético, ácido hompvainíllico, ácido homoisovainíllico, ácido homoverátrico, ácido atrópico, ácido d, 1-trópico, diclofenaco, ácido d,l-maridélico, ácido 3 , 4 -dihidroxi-d, I -mandélico, ácido vainillil-d, 1 -mandélico, ácido isovanillil-d, 1 -mandélico, ibuprofeno, fenoprofeno, carprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno o naproxeno. Algunas estructuras de fenilacetatos adecuados para el uso en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la Figura 3.
Bencilacetatos y Cinamatos En algunas modalidades de la presente tecnología, los' ácidos aril-carboxílicos de categoría (c) son conjugados al metilfenidato, derivados del mismo o combinaciones del mismo, en donde los ácidos aril-carboxílicos de la categoría (c) incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, bencilacetatos , derivados sustituidos de los mismos o análogos de ácido cinámico, por ejemplo compuestos con las formulas adicionales (X) y (XVI) siguientes: en donde X Y y Z pueden ser seleccionados de un grupo representativo que incluye hidrógeno, o, S o -(CH2)X-; R1,' R2 y R3 pueden ser independientemente seleccionados de cualquiera de los siguientes: H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; o, p, q puede ser, independientemente ya sea 0 o 1; x es un número entero de i 1 a 10; R4 es H u OH, y R5 es H, OH o carbonilo. Ambas cláses de compuestos son abundantes en la naturaleza én la I ^ forma de productos naturales o metabolitos (por ejemplo, metabolismo de la fenilalanina) . El grupo carboxilo puede ser enlazado directamente al anillo aromático o ser separado por una cadena alquilo o alquenilo. La longitud de cadena del grupo alquilo o alquenilo para el uso en esta tecnología no debe exceder preferiblemente dos átomos de carbono no ramificados, pero no está limitada en número de átomos sobre las cadenas de átomos potenciales o los grupos funcionales adicionales.
La presente tecnología también incluye grupos arilo únicamente con carbono o grupos arilo con heteroátomos (heteroarilo) . El grupo arilo o heteroarilo que está conectado directamente o a través de una cadena alquilo o i alquenilo al grupo funcional carboxilo, debe ser i preferentemente un anillo de 6 miembros y debe contener preferentemente ninguno o un heteroátomo . Debe ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que los anillos aromáticos o alifáticos sustituidos o no sustituidos, adicionales, pueden ser fusionados a tal porción arilo o heteroarilo de 6 miembros.
Los bencilacetatos son definidos por un grupo etileno entre el grupo funcional carboxilo y el anillo de feriilo. La cadena de alquilo y la porción arilo pueden tener, por ejemplo, sustituyentes , preferentemente grupos idroxilo. i Algunos compuestos de esta clase pueden ser encontrados en el metabolismo de la fenilalanina . Los ejemplos adecuados de bencilacetatos para el uso en la práctica de la presente tecnología, incluyen pero no están limitados a, por ejemplo, ácido bencilacético, ácido melilótico, ácido 3-hidroxifenilpropanoico, ácido 4 -hidroxifenilpropanoico, ácido 2 , 3-dihidroxifenilpropanoico, ácido d, 1-tenilacético, ácido ?,??,?-hidroxi-d, 1-fenil-láctico, o ácido fenilpirúvico . Algunas estructuras de bencilacetatos adecuados para el uso en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la figura 4.
Los ácidos cinámicos (ácidos 3-fenilacrílicos) son análogos insaturados de ácidos bencilacéticos, los cuales son encontrados ubicuamente en plantas y frutas. Los cinamatos i aparecen en dos formas isoméricas: cis{Z) y trans {E) . El uso de ¡los cinamatos en la presente tecnología puede ser ya sea la i forma de isómero, pero están preferentemente en la configuración trans. De manera similar a los bencilacetatos, los derivados del ácido cinámico pueden ser sustituidos sobre la porción alquenilo o arilo de la molécula. Los sustituyentes preferidos son los grupos hidroxilo y metoxi. Ciertos cinamatos juegan un papel clave en el metabolismo de la ' fenilalanina . Algunos cinamatos adecuados para el uso en la ¡presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por| ejemplo, ácido cinámico, ácido ?,p?,?-cumárico, ácido 2,3-dihldroxicinámico, 2 , 6 -dihidroxicinámico, ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido 5-hidroxiferúlico, ácido sin'ápico, ácido 2-hidroxi-3-fenilpropenoico. Las estructuras de : cinamatos adecuados para el uso en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la Figura 5. Ácidos dicarboxílieos y tricarboxílicos .
En algunas modalidades, el raetilfenidato, los derivados del mismo o combinaciones de los mismos, pueden ser conjugados a uno o más ácidos dicarboxílieos o tricarboxílicos. Los ácidos dicarboxílicos son compuestos con dos grupos carboxilo con una fórmula general de HO0C-R-C0OH, donde R puede ser un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, o derivados de los mismos. Los ácidos dicarboxílicos pueden tener cadenas de carbono lineales o cadenas de carbono ramificadas. La longitud de cadena del carbono puede ser corta o larga. Los ácidos policarboxílieos son ácidos carboxilicos con tres o más grupos carboxilo. Los ejemplos adecuados de ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos para la práctica de la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, brasílíco, tápsico, málico, tartárico, diblidroximesoxálico, a-hidroxiglutárico, metilmalónico, meg'lutol, diaminopimélico, carbamoilaspártico, fumárico, maleico, mesacónico, 3-metilglutacónico, traumático, itálico, isoftálico, tereftálico, dipicolínico , cítrico, isocítrico, carbalílico o trimésico. Algunas estructuras de ácidos dicarboxílicos adecuados para su uso en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la Figura 6 y algunas estructuras de los ácidos tricarboxílicos adecuados para el 'uso en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la Figura 7.
Oxoácidos Inorgánicos En algunas modalidades de la presente tecnología, al menos un metilfenidato, derivados del mismo o combinaciones del mismo, es conjugado al menos un oxoácido inorgánico o un derivado orgánico o inorgánico del mismo. Los oxoácidos inorgánicos de la presente tecnología contienen un grupo -OH (por ejemplo, ácido fosfórico) o éstos pueden ser derivados orgánicos o inorgánicos de los mismos (por ejemplo, fos;fonatos, difosfatos) . Algunos ejemplos adecuados de oxoácidos inorgánicos y sus derivados incluyen, pero no están limitados a, fosfatos, fosfonatos, fosfinatos, fosforamidatos , fosforamiditos , difosfatos, trifosfatos, bifosfonatos , fosforotioatos , fosforoditioatos , fosfitos, sulfatos, sulfonatos, sulfamatos, sulfitos, tiosulfatos, tiosulfitos, sulfinatos, nitrato, nitrito, boratos, boronatos , hipoclorito, carbonatos, o carbamatos . Las estructuras generales de los oxoácidos inorgánicos para su uso1 en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la Figura 8 y las estructuras de algunos derivados orgánicos o inorgánicos de los oxoácidos inorgánicos para el uso en la práctica de la presente tecnología pueden ser encontradas en la Figura 9.
Las modalidades preferidas de la presente tecnología incluyen uno o más oxoácidos inorgánicos que son ésteres de fosfato. Las modalidades más preferidas incluyen oxóácidos inorgánicos que son monoésteres de fosfato, aún más preferentemente ácido fosfórico.
Los oxóácidos preferidos adicionales de la presente tecnología incluyen ácidos grasos, ácidos hidroxicarboxílieos , aminoácidos, ácidos fosfóricos opcionalmente esterif icados y ácidos dicarboxílieos opcionalmente esterif icados . Los oxóácidos más preferidos de la ? resente tecnología son ácidos carboxílicos de 2 a 24 átomos de carbono, ácidos arilcarboxílieos , ácido aminocaproico, ácido fosfórico, aminoácidos estándares y aminoácidos no estándares.
Aminoácidos Los aminoácidos son uno de los bloques de construcción más importantes de la vida. Estos constituyen la subunidad estructural de las proteínas, los péptidos y muchos met¡abolitos secundarios . Además de los 22 aminoácidos estándares (proteinogénicos) que constituyen la cadena principal de las proteínas, existen cientos de otros aminoácidos naturales (no estándares) que han sido ; descubiertos ya sea en la forma libre o como componentes en losj productos naturales. Los aminoácidos utilizados en algunas modalidades de los profármacos de esta invención incluyen aminoácidos naturales, aminoácidos sintéticos (no naturales, innaturales) , y sus derivados. i Aminoácidos Estándares Existen actualmente 22 aminoácidos estándares o proteinogénicos que constituyen las unidades monoméricas de las proteínas y son codificados en el código genético. Los aminoácidos estándares incluyen alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina , prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, treonina, triptófano, tirosina y vallina. Estos aminoácidos estándares tienen la estructura general mostrada en la Figura 10, donde R representa la cadena lateral sobre el carbono a.
Aminoácidos no Estándares Los aminoácidos no estándares pueden ser encontrados en las proteínas creadas mediante modificaciones químicas de los aminoácidos estándares ya incorporados en las proteínas. Este grupo incluye también los aminoácidos que no son; encontrados en las proteínas, pero están todavía presentes en organismos vivos, ya sea en su forma libre o enlazados a otras entidades moleculares. Los aminoácidos no estándares aparecen principalmente como intermediarios en las vías metabólicas de los aminoácidos estándares y no son codificados por el código genético. Los ejemplos de aminoácidos no estándares incluyen, pero no están limitados a ornitina, homoarginina, citrulina, homocitrulina , homoserina, ; teanina, ácido ?-aminobutírico, ácido 6-aminohexanoico, sar!cosina, carnitina, ácido 2-aminoadípico, ácido pantoténico, taurina, hipotaurina, lantionina, tiocisteína, i cisjtationina, homocisteína, ß-aminoácidos tales como ß- I alanina, ácido ß-aminoisobutírico, ß-leucina, ß-lisiná, ß-arginina, ß-tirosina, ß-fenilalanina, isoserina, ácido glutámico, ß-tirosina, ß-dopa (3 , 4-dihidroxi-L-fenilalanina) , aminoácidos a, a-disustituidos tales como ácido aminoisobutírico, isovalina, di-n-etilglicina, N-metilácidos, i taljes como N-metilalanina, L-abrina, hidroxi -aminoácidos talles como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, > 3- t ¡ hid!roxileucina, 4-hidroxiisoleucina, 5-hidroxi-L-triptofano, aminoácidos cíclicos tales como ácido 1-aminociclopropil-l-carboxílico ácido azetidin-2-carboxílico y ácido pipecólico.
Algunas estructuras de los aminoácidos no estándares adecuados que pueden ser utilizados en algunas modalidades de los¡ profármacos de esta invención, se muestran en la Figura Aminoácidos Sintéticos Los aminoácidos sintéticos no aparecen en la naturaleza y son preparados sintéticamente. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a alilglicina, ciclohexilglicina, N- (4 -hidroxifenil ) glicina, éster de N- (clbroacetil) glicina, 2- (trifluorometil) - fenilalanina, 4- (hidroximetil) -fenilalanina, 4 -amino-fenilalanina, 2- lorofenilglicina , ácido 3 -guanidinopropiónico, 3,4-deshidro i prolina, ácido 2 , 3-diaminobenzoico, ácido 2-amino-3-clqrobenzoico, ácido 2-amino-5-fluorobenzoico, alo-isoleucina, ter-leucina, 3-fenilserina, isoserina, ácido 3-aminopentanoico, ácido 2 -amino-octanodioico, 4-?1?G?-ß-fenilalanina , ß-homoprolina, ß-horaoalanina, ácido 3-amino-(3-metoxifenil) propiónico, N-isobutiril-cisteína, 3-amino-tir.osina, 5-metil-triptofano, ácido 2 , 3 -diaminopropiónico, ácido 5-aminovalérico, y ácido 4 - (dimetilamino) cinámico . Algunas estructuras de aminoácidos sintéticos adecuados que pueden ser utilizadas en algunas modalidades de los profármacos de esta invención, se muestran en la Figura 12.
Ligadores En algunas modalidades de la presente tecnología, el metilfenidato , derivados del mismo o combinaciones del mismo, es conjugado a uno o más oxoácidos orgánicos o inorgánicos vía uno o más ligadores. Las porciones ligadoras de ¡la presente tecnología, las cuales conectan uno o más oxoácidos orgánicos o inorgánicos al metilfenidato, o derivados del mismo o combinaciones del mismo, son i preferentemente al menos un grupo (aciloxi ) alquiloxi o un '< derivado del mismo con la fórmula general : -C(0)0-X-0-en ¦ donde X se selecciona de un grupo representativo que incluye alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilarilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opc!ionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido o sustituyentes .
Las modalidades preferidas de la presente tecnología incluyen los ligadores donde X es al menos un grupo alifático. Las modalidades más preferidas incluyen ligadores donde X es al menos un grupo alquilo. Las modalidades aún más preferidas son los ligadores (aciloxi) metiloxi , (aciloxi ) etiloxi , o (aciloxi) metil (metil) oxi .
Administración, Formulación y Ventajas i Los profármacos o las composiciones de los conjugados de la presente tecnología pueden ser administrados oralmente y, después de la administración, liberan el metilfenidato activo, derivados del mismo o combinaciones del mismo, después de ser hidrolizado en el cuerpo. Sin desear estar comprometido por alguna teoría particular, los oxoácidos que son conjugados al me ilfenidato, derivados del mismo o combinaciones del mismo, de la presente tecnología son; metabolitos de origen natural, compuestos farmacéuticamente activos o miméticos de los mismos o derivados de los mismos. Se cree que los profármacos o conjugados de la presente tecnología pueden ser fácilmente reconocidos por sistemas fisiológicos que dan como resultado la hidrólisis y liberación de metilfenidato .
Se cree que los profármacos de la presente tecnología tienen nula o limitada actividad farmacológica por sí mismos, y en consecuencia pueden seguir una vía metabólica que difiere del fármaco progenitor (es decir, el metilfenidato) . Sin estar comprometidos por alguna teoría, se cree que por la elección de los ligadores y oxoácidos adecuados ( "ligandos" ) , la liberación del metilfenidato hacia la circulación sistémica puede ser controlada incluso cuando el profármaco es administrado vía las rutas diferentes de la administración oral .
En una modalidad, al menos un metilfenidato conjugado, derivados del mismo o combinaciones del mismo, de la presente tecnología se cree que liberan sorprendentemente el metilfenidato, los derivados del mismo o las combinaciones del' mismo, de manera similar al metilfenidato libre o no modificado. En otra modalidad alternativa, al menos un metilfenidato conjugado, derivados del mismo o combinaciones del¡ mismo, de la presente tecnología se cree que son liberados sorprendentemente en una forma controlada o sostenida .
Se ha encontrado sorprendentemente que en algunas modalidades de la presente tecnología, los profármacos o los conjugados de la presente solicitud proporcionan una biodisponibilidad incrementada en comparación con el metilfenidato no conjugado. En algunas modalidades, los profármacos o los conjugados de la presente tecnología proporcionan sorprendentemente solubilidad incrementada en agua en comparación con el metilfenidato no conjugado. En algunas modalidades, los profármacos o las composiciones de la presente tecnología tienen al menos aproximadamente 1.2x o al menos aproximadamente 1.5x la solubilidad en agua del metilfenidato no conjugada. En algunas modalidades, los profármacos o las composiciones de la presente tecnología tienen al menos aproximadamente 1.7x, al menos aproximadamente 2. Ox, al menos aproximadamente 2.2x, al menos aproximadamente 2.5x, al menos aproximadamente 3.0x, al menos aproximadamente 4.0x, o al menos aproximadamente 5x la solubilidad en agua del metilfenidato no conjugado, e incluyen cualesquiera múltiplos entre o por arriba de aquéllos que tienen mayor solubilidad en agua que el metílfenidato no conjugado. No estando comprometidos por alguna teoría particular, el incremento en la solubilidad en agua puede permitir que el conjugado sea formado en ciertas formas de dosis a concentraciones más altas, a potencias más altas o a capacidades de carga de dosis más altas que el metilfenidato no conjugado. En algunas modalidades, estas formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a, formas que requieren la solubilidad en agua, incluyendo, pero no jlimitadas a, líquidos o películas o tiras delgadas orales.
En una modalidad adicional, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología se cree que tiene inesperadamente absorción incrementada sobre el metilfenidato no ¡modificado. En otra modalidad más, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología se cree que tiene i inesperadamente una biodisponibilidad incrementada sobre el i metjilfenidato no conjugado. En algunas modalidades) el I : conjjugado es capaz de ser enzimática o hidrolíticainente actjivado o convertido a la forma activa. En una modalidad, la composición o el profármaco descrito en la presente podría I lib'erar el metilfenidato, sus metabolitos activos y/o derlivados en su combinación dando como resultado concentraciones plasmáticas máximas incrementadas, y/o la i exposición al metilfenidato, sus metabolitos activos y/o I derivados, y su combinación cuando son comparados al con! efecto terapéutico igual o mejorado, pero con menos y/o I ' I menjos severos efectos colaterales cuando se comparan al metjilfenidato no modificado, con lo cual se mejora el perfil de seguridad del fármaco. Los efectos colaterales del metilfenidato son nerviosismo, agitación, ansiedad e insomnio o somnolencia. Otros efectos colaterales comunes son dolor abdominal, pérdida de peso, hipersensibilidad, nausea, mareo, palpitación, dolor de cabeza, discinesia, presión sanguínea, cambios en el pulso, taquicardia, agina y arritmia cardiaca.
En una modalidad adicional, la absorción incrementada sobre el metilfenidato no modificado, o la solubilidad mejorada en agua sobre el metilfenidato libre pueden proporcionar una mejor biodisponibilidad del met!ilfenidato con referencia a una mayor área bajo la curva (AUC) o que tienen mayores concentraciones plasmáticas en circulación .
En una modalidad, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología podría alterar el perfil metabólico del metilfenidato, derivados del mismo o j combinaciones del mismo por, por ejemplo, el cambio de las cantidades y/o la proporción del metilfenidato y sus met bolitos, tales como el ácido ritalínico inactivo dentro del' cuerpo. Al menos un profármaco o conjugado, podría disminuir el número y/o la cantidad de metábolitos, incluyendo los metábolitos activos, inactivos, tóxicos o no tóxicos, producidos por el metilfenidato no modificado. No deseando estar comprometidos por alguna teoría particular, se cree que este cambio en el metabolismo puede aliviar potencialmente ciertos efectos colaterales y mejorar sobre el ; perfil de seguridad del metilfenidato .
En otra modalidad más, los profármacos o conjugados de la presente tecnología podrían producir inesperadamente variabilidad reducida interpacientes de las concentraciones plasmáticas de metilfenidato . No estando comprometidos por alguna teoría particular, se puede asumir que la reducción de la variabilidad interpacientes de las concentraciones plasmáticas del metilfenidato puede ser debida ya sea a la biodisponibilidad incrementada o a una vía metabólica modificada, o una combinación de ambas. En otra modalidad más, el profármaco de la presente tecnología podría alterar la vía metabólica del metilfenidato liberado, cuando se compara al metilfenidato no modificado. Se cree que este nuevo metabolismo puede disminuir la variabilidad intérpacientes y/o reducir los efectos colaterales asociados con el metilfenidato no conjugado o cualquiera de sus metabolitos .
En otra modalidad adicional, al menos un profármaco o cpnjugado de la presente tecnología puede comprender el d-y 1 -metilfenidato racémico el cual es preferentemente hidrolizado al d-metilfenidato en el cuerpo, y de este modo distribuye más del d- isómero terapéuticamente activo. No deseando estar comprometido por alguna teoría particular, esto puede reducir los efectos colaterales potenciales provocados por el I-metilfenidato y/o sus metabolitos.
¡ En otra modalidad más, al menos un profármaco o ' conjugado de la presente tecnología se cree que genera inesperadamente un valor de Cmax del metilfenidato liberado, derivados del mismo o combinaciones del mismo, que es mayor que el valor Cmax producido por el metilfenidato no conjugado, derivados del mismo o combinaciones del mismo, cuando se administra oralmente a dosis equimolares. En una modalidad adicional, al menos un profármaco o conjugado se cree que generan sorprendentemente un valor de AUC del metilfenidato t liberado, derivados del mismo o combinaciones del mismo, que es ' más alto que el valor de AUC producido por el metilfenidato no conjugado cuando se administra oralmente a dosis equimolares. En otra modalidad más, al menos un profármaco o conjugado se cree que genera sorprendentemente un valor de Cmax y un valor de AUC del metilfenidato liberado, que son mayores que los valor es de Cmax y AUC producidos por el metilfenidato no conjugado, cuando se administra oralmente a dosis equimolares.
En algunas modalidades, el valor de AUC es aproximadamente 110 % o mayor del AUC del metilfenidato no con!jugado, cuando se administra oralmente a dosis equimolares, por ejemplo aproximadamente 110 % a aproximadamente 260 %, alternativamente a aproximadamente 120 % ¡ a aproximadamente 260 %, alternativamente de aproximadamente 110 % a aproximadamente 250 %, incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente 110 % a aproximadamente 130 %, aproximadamente 150 %, aproximadamente 170 %, aproximadamente 190 %, aproximadamente 210 %, aproximadamente 230; %, aproximadamente 250 % o cualesquiera cantidades entre éstas, en incrementos de aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2.5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, o aproximadamente 20 %.
En algunas modalidades, el Cmax es de aprpximadamente 110 % o mayor del Cmax de metilfenidato no conjugado, cuando se administra oralmente a dosis equimolares, por ejemplo aproximadamente 110 % a aproximadamente 260 %, alternativamente de aproximadamente 120 % a aproximadamente 260 %, alternativamente de aproximadamente 110 % a aproximadamente 250 %, incluyendo, perp no limitado a, aproximadamente 110 %, aproximadamente 130¡ %, aproximadamente 150 %, aproximadamente 170 %, aprpximadamente 190 %, aproximadamente 210 %, aproximadamente 230 %, aproximadamente 250 % o cualquier cantidad en el medio, en incrementos de alrededor de aproximadamente 0.5 %, aprpximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2.5 %, \ aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, o aprpximadamente 20 %.
En otra modalidad más, al menos un profármaco o con ugado se cree que genera inesperadamente un valor de Tmax del metilfenidato liberado que es más prolongado que el valor de Tmax producido por el metilfenidato no conjugado cuando se administra en dosis equimolares. En otra modalidad más, al menos un profármaco o conjugado se cree que genera sorprendentemente un valor de Tmax del metilfenidato liberado que es similar al valor de Tmax producido por el metilfenidato no conjugado, cuando se administra a dosis equimolares.
En algunas modalidades, el AUC es aproximadamente 50 ;% o más pequeño del AUC de metilfenidato no conjugado, cuahdo se administra intranasalmente o intravenosamente a dosis equimolares, por ejemplo aproximadamente 50 % a aproximadamente 0.1 %, alternativamente de aproximadamente 25 % i a aproximadamente 0.1 %, alternativamente de aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 1 %, incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente 50 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 1 % o cualquier cantidad entre éstas, en incrementos de aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2.5¡ %, aproximadamente 5 % o aproximadamente 10 %.
El metilfenidato es adictivo y propenso a abuso de sustancias, debido a su similitud farmacológica con la cocaína y la anfetamina. Se ha reportado que el abuso oral conduce a alucinaciones, paranoia, euforia y trastorno de delirio. El abuso oral puede escalar subsecuentemente al abuso intravenoso e intranasal . La euforia ha sido reportada : después de la administración intravenosa del metilfenidato . Cuando se administra intranasalmente , se encuentra que el efecto es similar al uso intranasal de las anfetaminas .
En algunas modalidades alternativas de la presente tecnología, los compuestos, profármacos, composiciones y/o métodos de la presente tecnología, se cree que proporcionan potencial reducido para la sobredosis, potencial reducido para el abuso y/o mejoran las características del met;ilfenidato, los derivados del mismo o las combinaciones del¡ mismo con respecto a las toxicidades o los perfiles de liberación subóptimos. En algunas modalidades alternativas de la presente tecnología, algunas composiciones de la presente tecnología pueden tener preferentemente ninguna o una actividad farmacológica sustancialmente disminuida, cuando se administran a través de inyección o las rutas intranasales de administración. Sin embargo, estos permanecen oralmente biodisponibles . Sin desear estar limitados a la teoría siguiente, se cree que la protección contra la sobredosis puede ocurrir debido a que los conjugados son expuestos a diferentes enzimas y/o vías metabólicas después de la administración oral, con lo cual el conjugado de la presente tecnología es expuesto al metabolismo en el intestino y de primer paso en oposición a las exposiciones a las enzimas en la ^circulación o en las membranas mucosas en la nariz, lo cual limita la habilidad del metilfenidato, los derivados del mismo o las combinaciones del mismo, de ser liberado desde el conjugado. Por lo tanto, en algunas modalidades alternativas, la resistencia al abuso es proporcionada por la limitación de la efectividad de las rutas alternativas de administración. Alternativamente, sin desear estar comprometido por alguna teoría particular, la biodisponibilidad puede ser un resultado de la hidrólisis del enlace químico (es decir, un enlace covalente) después de la administración oral. Al menos una modalidad alternativa, se considera que los profármacos de 'la presente tecnología no se hidrolizan o se hidrolizan a una velocidad reducida o a un grado limitado vía las rutas no orales. Como resultado, se cree que éstos no generan concentraciones plasmáticas o sanguíneas altas del metilfenidato liberado, cuando se inyectan o se inhalan en comparación al metilfenidato libre administrado a través de estas rutas.
En algunas modalidades alternativas, se contempla que al menos algunas composiciones de la presente tecnología que; comprenden los profármacos de uno o más metilfenidato, derivados de los mismos o combinaciones de los mismos, son resistentes al abuso por las rutas parenterales de administración, tales como el "disparo" intravenoso, o inhalación "intranasal" que son a menudo empleados durante el uso ilícito. En al menos una modalidad alternativa contemplada, la liberación del metilfenidato, derivados del 1 mismo o combinaciones del mismo, es reducida cuando la composición de la presente tecnología es distribuida por las rutas parenterales . En algunas otras modalidades alternativas contempladas, los conjugados de la presente tecnología, ya que se cree que incluyen el metilfenidato covalentemente enlazado, derivados del mismo o combinaciones del mismo, no son capaces de ser físicamente manipulados para liberar el metilfenidato, derivados del mismo o combinaciones del mismo, a partir del metilfenidato no conjugado, derivados del mismo o combinaciones del mismo, mediante métodos, por ejemplo, de molienda o trituración de las formas sólidas. Además, se contempla que algunos conjugados alternativos de la presente tecnología muestran resistencia a la hidrólisis química bajo condiciones en que un abusador potencial de drogas puede aplicar para "extraer" la porción activa de la molécula, por ejemplo, mediante ebullición, o tratamiento con solución ácida o alcalina del conjugado. En algunas modalidades alternativas, algunas composiciones que contienen los profármacos o los conjugados de la presente tecnología. tienen preferentemente ninguna o solo una actividad farmacológica sustancialmente disminuida cuando se administran a través de inyección o las rutas de administración intranasales . No obstante, éstos permanecen oralmente biodisponibles .
Por ejemplo, en una modalidad alternativa, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología se contempla que mantiene sorprendentemente su efectividad y resistencia al abuso después de la trituración de la tableta, la i cápsula u otra forma de dosis oral utilizada para distribuir el componente terapéutico (es decir, el ingrediente activo/fármaco) lo cual se cree que es debido al perfil de liberación inherente que es una propiedad de la composición, no de la formulación. En contraste, las formulaciones convencionales de liberación prolongada utilizadas para controlar la liberación del metilfenidato son sometidas a liberación de hasta el contenido completo de metilfenidato inmediatamente después de la trituración, Cuando el contenido de la tableta triturada es inyectado o inhalado, la dosis grande de metilfenidato produce el efecto de "embate" buscado por los adictos.
La presente tecnología proporciona una modalidad de tratamiento basada en estimulante y la forma de dosis para ciertos trastornos que requieren la estimulación del sistema nervioso central SNC tales como el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , trastorno de déficit de atención (ADD) , trastorno de espectro autista, autismo, trastorno de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno del sueño, obesidad, depresión, trastorno bipolar, trastorno de alimentación, síndrome de fatiga crónica, esquizofrenia, narcolepsia de trastorno depresivo mayor, o trastorno de espectro autista. Aunque no se desea estar comprometido por alguna teoría particular, se cree que el tratamiento de tales condiciones del SNC como se anotaron anteriormente con las composiciones de la presente tecnología, da como resultado biodisponibilidad incrementada en comparación a las modalidades de tratamiento con estimuladores, existentes y a las formas de dosis de los mismos. En una modalidad preferida, al menos un profármaco o composición de la presente tecnología es utilizado para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
En algunas modalidades, al menos una composición o profármaco de la presente tecnología puede ser utilizado en uno! o más métodos de tratamiento de un paciente que tiene al menos un trastorno, enfermedad o condición que requiere estimulación del sistema nervioso central de uno o más pacientes, que comprende administrar oralmente una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos una composición o el profármaco .
; En algunas modalidades, al menos una composición o profármaco de la presente tecnología puede ser utilizado en uno, o más métodos de tratamiento de uno o más pacientes que tienen al menos una enfermedad, trastorno o condición mediada por; el control, prevención, limitación o inhibición de la absorción/reabsorción de neurotransmisor o la absorción/reabsorción de hormonas, que comprende administrar al ; menos a un paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un profármaco o composición. En algunas modalidades, el neurotransmisor es la serotonina, dopamina o norepinefriña . En algunas modalidades, la hormona es catecolamin .
Al menos algunas composiciones de la presente tecnología que comprenden los profármacos de metilfenidato, derivados el mismo o combinaciones del mismo, pueden ser también utilizadas para tratar el abuso y la adicción a estimulantes (cocaína, metanfetamina) , para mejorar la alerta en el campo de batalla y/o para combatir la fatiga.
Al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología puede ser formulado en formas de dosificación para ser¡ administradas oralmente. Estas formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a, tabletas, cápsulas, tabletas oblongas, partillas masticables, polvos, suspensiones, jarabes, soluciones, películas delgadas orales (OTF, por sus siglas en inglés), tiras orales, compuestos de inhalación o supositorios. Las formas de administración oral preferidas son cápsulas, tabletas, soluciones y OTF. Los vehículos de dosificación adecuados de la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a, agua, solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés), 10 % de T een en agua y 50 % de PEG-400 en agua.
Las formas de dosificación sólida pueden incluir ' opc^onalmente los siguientes tipos de excipientes: i ant'iadherentes , aglutinantes, recubrimientos, desiintegradores , rellenadores , saborizantes y colores, deslizantes , lubricantes, conservantes, sorbentes y I edulcorantes .
¡ Las formulaciones orales de la presente tecnología pue'den también ser incluidas en una solución o una suspensión en |un líquido acuoso o un líquido no acuoso. La formulación pue¡de ser una emulsión, tal como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua-en-aceite . Los aceites pueden ser administrados mediante la adición de los líquidos I purificados y esterilizados a una fórmula enteral preparada, que es luego colocada en el tubo de alimentación de un i > paciente quien es incapaz de tragar.
! Las cápsulas de gel blando o de gelatina blanda pueden ser preparadas, por ejemplo, mediante la dispersión de i la ¡formulación en un vehículo apropiado (aceites vegetales i ; sonj comúnmente utilizados) para formar una mezcla de 1 alta viscosidad. Esta mezcla es luego encapsulada con una película basada en gelatina utilizando tecnología y maquinaria conocidas por aquellos expertos en la industria de los geles blandos. Las unidades individuales formadas así son luego I secadas hasta peso constante.
I i Las tabletas masticables, por ejemplo, pueden ser I preparadas al mezclar las formulaciones con excipientes diseñados para formar una forma de dosis en tableta, saborizada, relativamente blanda, que está destinada a ser masticada en vez de tragada. La maquinaria de tableta convencional y los procedimientos, por ejemplo la compresión directa y granulación, es decir, o la aglutinación, antes de la compresión, pueden ser utilizados. Aquellos individuos involucrados en la producción de formas de dosis sólidas farmacéuticas están versados en los procesos y en la maquinaria utilizada, ya que a forma de dosis masticable es una forma de dosis muy común en la industria farmacéutica.
Las tabletas recubiertas con película, por ejemplo, pueden ser preparadas al recubrir las tabletas utilizando técnicas tales como métodos de recubrimiento en perol giratorio, o métodos de suspensión en aire para depositar una capa de película contigua sobre una tableta.
Las tabletas comprimidas, por ejemplo pueden ser preparadas al mezclar la formulación con excipientes destinados a agregar cualidades de aglutinación a las cualidades de desintegración. La mezcla es ya sea directamente comprimido o granulada, y luego comprimida utilizando métodos y maquinaria conocidos por aquellos expertos en la industria. Las unidades de dosis de tableta comprimida, resultantes son luego empacadas de acuerdo a la necesidad del mercado, por ejemplo, en dosis unitaria, en rollos, botellas a granel, empaques tipo blíster, etc.
; La presente tecnología también contempla el uso de portadores biológicamente aceptables que pueden ser preparados a partir de una amplia gama de materiales. Sin estar limitados a los mismos, tales materiales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos, lubricantes, plastificantes , desintegradores, colorantes, sustancias de volumen, saborizantes , endulzantes y materiales misceláneos tales como amortiguadores y adsorbentes con el fin de preparar una composición medicada particular.
Los aglutinantes pueden ser seleccionados de una amplia gama de materiales tales como hidroxipropilmetilcelulosa , etilcelulosa , u otros derivados de celulosa adecuados, povidona, polímeros de ácido acrílico y metacrílico, barniz farmacéutico, gomas, derivados de leche tales como suero de leche, almidones y derivados, así como otros aglutinantes convencionales conocidos para las personas expertas en la técnica. Los solventes no limitantes ejemplares son agua, etanol, alcohol isopropílico , cloruro de metileno o mezclas y combinaciones de los mismos. Las sustancias de volumen no limitantes, ejemplares incluyen : azúcar, lactosa, gelatina, almidón y dióxido de silicio.
I Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionado anteriormente, las formulaciones de la presente tecnología pueden incluir otros agentes adecuados tales como agentes saborizantes, conservantes y I antioxidantes. Tales antioxidantes deben ser aceptables alimenticiamente y podrían incluir vitamina E, caroteno, BHT u otros antioxidantes .
Otros compuestos que pueden ser incluidos por mezclas son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes, por ejemplo, diluyentes sólidos y líquidos, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa celulosa, almidón o fosfato de calcio para tabletas o cápsulas, aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas blandas y agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes tales como sílice, talco, ácido esteárico, estearato de calcio y de magnesio y/o polietilenglicoles ; agentes gelificantes tales como arcillas coloidales; agentes espesantes tales como goma de 'tragacanto o alginato de sodio, agentes aglutinantes tales como almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; los agentes de desintegración tales como almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; endulzantes, agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfatos ; y otros ingredientes accesorios terapéuticamente aceptables, tales como humectantes, conservantes, amortiguadores y antioxidantes, los¡ cuales son aditivos conocidos para tales formulaciones.
: Para la administración oral, los polvos o gránulos finos que contienen agentes diluyentes, dispersantes y/o activos de superficie, pueden ser presentados en un recipiente, en agua o jarabe, en cápsulas o sacos en estado seco, en una suspensión no acuosa en donde pueden ser incluidos agentes suspensores, o en una suspensión en agua o jarabe. Donde es deseable, pueden ser incluidos agentes saborizantes, conservantes, suspensores, espesantes o emulsificantes .
Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerol y/o! manitol y/o sorbitol. En particular, un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como portadores únicamente productos, por ejemplo, sorbitol, que no se metabolizan a glucosa o que se metabolizan solo una cantidad muy pequeña a glucosa. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener un portador, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol poljivinílico .
El metilfenidato está siendo comercializado en numerosas formas de dosis y a diversas concentraciones de dosis, ya sea como una mezcla racémica y como d- y 2-treo- ; metilfenidato o como el d-treo- isómero simple (Tabla 1) . Las dos'is diarias recomendadas dependen de la forma de dosis, el ingrediente activo (isómero simple o mezcla racémica) y la titulación individual del paciente. i 1 Tabla 1. Ejemplos de formas de dosis de metilfenidato comercializadas, y concentraciones de dosis.
¡ Las dosis del profármaco de la presente tecnología puejden ser más altas o más bajas que las dosis1 del metilfenidato no conjugado, dependiendo de su peso molecular, ! el porcentaje en peso respectivo del metilfenidato como parte delj conjugado completo o la sal del conjugado, y su I : biojdisponibilidad (con respecto al metilfenidato liberado) .
Por! lo tanto, las dosis pueden ser más altas o más bajas que j lasj dosis del metilfenidato libre. Las dosis pueden ser ¡ calculadas con base en las concentraciones de las dosis del clorhidrato del metilfenidato que están en el intervalo de, por ejemplo, pero no limitado a, entre aproximadamente 2.5 mg y aproximadamente 54 mg por dosis. La conversión de dosis del clorhidrato de metilfenidato al profármaco de metilfenidato puede ser realizado utilizando la siguiente fórmula: MW(MPH profármaco) dosis (profármaco MPH) = ÍBA* dosis(clorhidrato de MPH x 269.77 g mol MPH = metilfenidato MW = peso molecular fBA = factor de corrección que explica las diferencias en la biodisponibilidad entre el metilfenidato no modificado y los profármacos de la presente tecnología. Este factor de corrección es específico para cada profármaco.
Las dosis adecuadas del metilfenidato conjugado o los1 profármacos de la presente tecnología incluyen, pero no están limitadas a, formulaciones que incluyen una cantidad del| metilfenidato conjugado equimolar a una cantidad del metilfenidato no conjugado de aproximadamente 0.5 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 2.5 mg o mayor, alternativamente, 5.0 mg o mayor, alternativamente 7.5 mg o mayor, alternativamente aproximadamente 10 mg o mayor, alternativamente aproximadamente 20 mg o mayor, alternativamente aproximadamente 30 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 40 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 50 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 40 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 50 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 60 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 70 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 80 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 90 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 100 mg o mayor, e incluyen cualesquiera incrementos adicionales de los mismos, por ejemplo aproximadamente 0.1, aprbximadamente 0.2, aproximadamente 0.25, aproximadamente I 0. 3i, aproximadamente 0.4, aproximadamente 0.5, aprbximadamente 0.6, aproximadamente 0.7, aproximadamente 0.75, aproximadamente 0.8, aproximadamente 0.9 o aproximadamente 1.0 mg y factores multiplicados de los mismos, (por ejemplo aproximadamente xl, aproximadamente x2, aproximadamente 2.5, aproximadamente x5 , aproximadamente xlO, aproximadamente xlOO, etc.) . La presente tecnología también incluye las formulaciones de dosis que incluyen formulaciones actualmente aprobadas del metilfenidato (ver Tabla 1), donde la dosis puede ser calculada utilizando la fórmula anteriormente anotada, determinada por la cantidad del clorhidrato de metilfenidato . La presente tecnología proporciona las formas de dosis formuladas como una terapia simple o como una terapia en combinación. t ; En algunas modalidades, los conjugados del metilfenidato y los oxoácidos para formar los profármacos tienen una o más ventajas, incluyendo, pero no limitadas a, ' perfil de efectos colaterales reducido o mejorado, formación de i menos metabolitos potencialmente tóxicos, formación de merios metabolitos inactivos, solubilidad mejorada en agua, potencial reducido de abuso de fármacos o drogas y/o variabilidad reducida interpacientes, en concentraciones al metilfenidato no conjugado! ; En algunas modalidades, uno o más grupos pueden ser enlazados a cualesquiera grupos reactivos, adicionales que puedan interferir con el acoplamiento al metilfenidato . Cualquier grupo protector dependiendo del tipo de grupo , de reacción. Algunos grupos uso en la presente tecnología incluyen, pero no están limitados a acetilo (Ac) , ter-butjiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) ,¦ p-metpxibencilcarbonilo (Moz) , 9 - fluorenilmetiloxicarbonilo (Fm c) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) , 3,4 i dim'etoxibencilo (DMPM) , p-metoxifenilo, (PMP) , tosilo (Ts) , o amijdas (como las acetamidas , ftalamidas, y similares) . j En otras modalidades, puede ser requerida una base en jcualquier paso en el esquema sintético de los profármacos del: metilfenidato de esta invención. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitas a, 4 -metilmorfolina (NMM) , 4- I (dimetilamino) piridina (DMAP) , N, N-diisopropiletilamina , bisj (trimetilsilil ) amida de litio, diisopropilamida de litio (LDÁ) , cualquier ter-butóxido de metal alcalino (por ejemplo, tej^-butóxido de potasio) , cualquier hidruro de metal alcalino I (pojr ejemplo, hidruro de sodio) , cualquier alcóxido de metal alcjalino (por ejemplo, metóxido de sodio) , trietilamina o cualquier otra amina terciaria.
! Los solventes adecuados que se pueden ser I utijlizados para cualquier reacción en cualquier paso en el esquema sintético de un profármaco del metilfenidato de esta inviención incluyen, pero no están limitados a, acetona, acejtonitrilo, butanol, cloroformo, diclorometano, dimjetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (D SO) , diojxano, etanol, acetato de etilo, éter dietílico, heptano, hexano, metanol, éter ter-butílico de metilo (MTBE) , isopropanol, acetato de isopropilo, éter diisopropí lico, tetrahidrofurano, tolueno, xileno o agua. j En algunas modalidades, puede ser utilizado un ácido para eliminar ciertos grupos protectores. Los ácidos adebuados incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tri luoroacético, ácido acético, ácido cítrico, ácido , ácido p- toluensulfónico y ácido nítrico. Para ¦ grupos protectores, puede ser utilizada una hidrogenación catalítica, por ejemplo, paladio sobre carbón i I mineral en presencia de gas hidrógeno.
En una modalidad, los sistemas generales de enlazar los! oxoácidos al metilfenidato incluyen las siguientes reacciones. A una solución de carbamato de yodometilo del metilfenidato (1-1.5 mmol) en tolueno (25-50 mi) se agregó la sal1 de plata del oxoácido respectivo (3 equivalentes) . La reacción fue calentada desde 80°C hasta el reflujo por 3 horas, dependiendo del oxoácido. Subsecuentemente, el sólido i fuej filtrado y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el conjugado de oxoácido enlazado-metilfenidato .
Dependiendo del oxoácido el conjugado fue ya sea el producto final o requirió desprotección. -Por ejemplo, los grupos bencilo que protegen el conjugado de fosfato fueron I eliminados mediante hidrogenación con 10 % de Pd/C en metanol utilizando un globo de hidrógeno por 2 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado se concentró y se secó para dar el conjugado desprotegido final.
En algunas modalidades, el profármaco es hidrofílico y de este modo más soluble en agua que el met lfenidato no conjugado.
! En algunas modalidades, el procedimiento general para la síntesis de los derivados de carbamato del metilfenidato (CMF) con los grupos alquilo o arilo (3) es como sigue: 3a -b 3a: R= -CH2-Ph 3b: R= -4-F-Ph A una solución de clorhidrato de metilfenidato (MPH-HC1) (1 mmol) y trietilamina (TEA) (4 mmol) en diclorometano (DCM) (8 mi) se agregó a una solución del I cloroformiato 2 (2 mmol) en DCM (2 mi) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 4-6 horas, la reacción fue apagada con agua (1 mi) y se agitó por 15 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (EtOAc) (50 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (NaHC03) (2 x 40 mi) y salmuera (1 x 40 mi) . La fase orgánica se secó bajo sulfato de sodio (Na2S0 ) y se concentró a vacío. El residuo aceitoso se purificó ya sea mediante cromatografía sobre gel de sílice o HPLC preparativa.
: En otras modalidades, la síntesis de 4-fluórophenol-CO-MPH (3b) es como sigue: A una solución de MPH-HCl (0.25 g, 0.93 mmol) y TEA (0.52 mi, 3.7 mmol) en DCM (8 mi) se agregó una solución de cloroformiato de 4-fluorofenilo (0.33 g, 1.86 mmol) en DCM (3 mi) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 6 horas a temperatura ambiente y luego se apagó con agua (1 mi) . El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (2 x 40 mi) y salmuera (1 x 40 mi) . La fase orgánica se secó bajo Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante HPLC preparativa para dar 3b (0.35 g) .
En algunas modalidades, el procedimiento general para la síntesis de derivados de carbamato de MPH con ácidos hid'roxicarboxílieos (8) es como sigue: A una solución del hidroxi-ácido protegido 4 (1 mmol) en DCM (8 mi) se agregó TEA (2.5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 4 -nitrofenilo (5, 1 mmol) en DCM (2 mi) a 0°C. Después de la adición la mezcla de reacción se llevó lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó toda la noche. El solvente se evaporó y se secó a vacío para dar el derivado de carbonato 6. El compuesto 6 se disolvió en dimetilformamida (DMF) y a la solución se agregaron TEA (3 I mmol) y MPH-HC1 (1.05 mmol) . La mezcla se calentó por 8 horas a 75°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El ¡residuo se disolvió en EtOAc (60 mi) y se lavó con NaHC03 i acuoso al 5% (2 x 40 mi) y salmuera (1 x 40 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar! 8, el cual se purificó mediante HPLC preparativa.
En otras modalidades, la síntesis de MPH-CO-/-lactato (8b, A = -CH(CH3)-) es como sigue: ! A una solución de lactato de bencilo 4 (A = - CH(^H3)-; 0.39 g, 2 mmol) en DCM (8 mi) se agregó TEA (0.69 I ml,¡ 5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 4 -nitrofenilo 5 (0.436 g, 2.1 mmol) en DCM (3 mi) a 0°C. Subsecuentemente, I la mezcla de reacción se llevó lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó toda la noche. El solvente se i evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 6 (A . El compuesto 6 se disolvió en DMF (12 mi) y a se agregaron TEA (0.84 mi, 6 mmol) y MPH-HCl (0 mmol) . La mezcla se calentó por 20 horas a 65°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (40 mi) y se lavó con NaHC03 al 5% (2 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8b (0.62 g) .
En otras modalidades, el procedimiento general para la : síntesis de los derivados de aminoácido de MPH con ligadores de ácido hidroxicarboxílico (11) es como sigue: 11 A una solución de 8 (1 mmol) , H-AA-OtBu (AA = aminoácido) (9, 1.1 mmol), N-hidroxisuccinidimida (NHS) (1.1 mmol) en THF (8 mi) se agregó TEA (2 mmol) y la mezcla se agitó por 10 minutos. Subsecuentemente, una solución de N, ' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1.1 mmol) en THF (2 mi) y l;a mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La Imezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el derivado protegido 10, el cual se purificó mediante HPLC preparativa.
El compuesto 10 se disolvió en solución de HC1 4N/dioxano (8 mi) y la solución se agitó por 6 horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó a vació, se coeyaporó con acetato de isopropilo y se secó para dar 11.
En algunas modalidades, la síntesis de MPH-CO-lacjtoil-Lis (lia; A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) es como sig¡ue: ¡ I A una solución de 8b (0.12 g, 0.34 mmol):, H- Lisi(Boc) -C^Bu-HCl 9 (0.145 g, 0.37 mmol), NHS (0.044 g, 0.37 mmol) en THF (8 mi) se agregó TEA (0.15 mi, 1.02 mmol) y la mezcla se agitó por 10 minutos. Subsecuentemente, se agregó ? una! solución de DCC (0.076 g, 0.37 mmol) en THF (2 mi) ! y la me la se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezjcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta seqiuedad. El producto crudo se purificó mediante ; HPLC i , preparativa para dar 10a (0.14 g).
I El compuesto 10a (A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) (0.jl35 g) se disolvió en HCl 4N/dioxano (8 mi) y la solución i se ¡agitó por 6 horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó a vacío, se coevaporó con acetato de isopropilo í ! (IPAc) y se secó para dar lia (0.12 g) . i I otras modalidades, la síntesis de MPH-CO- (11 b; A = -CH(CH3)-, R = -CH3) es como sigue: i A una solución de 8b (0.12g, 0.34 mmol), H-Ala- C^Bu-HCl 9 (0.0.065 g, 0.36 mmol), NHS (0.044 g, 0.37 mmol) i en ¡THF (8 mi) se agregó TEA (0.15 mi, 1.02 mmol) y la mezcla se ¡agitó por 10 minutos. Subsecuentemente, se agregó una solución de DCC (0.075 g, 0.36 mmol) en THF (2 mi) y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 10b (A = -CH(CH3)-, R = -CH3) (0.095 g) .
El compuesto 10b (A = -CH(CH3)-, R = -CH3) (0.09 g) se disolvió en HCl 4N/dioxano (8 mi) y la solución se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó a vac'ío, se coevaporó con acetato de isopropilo (IPAc) y se secjó para dar 11b (0.085 g) .
: En otras modalidades, el procedimiento general para la ', síntesis de los derivados de carbamato de MPH con aminoalcoholes (15) es como sigue: Boc A una solución de amino alcohol 12 (1 mmol) en DCM (8 mi) se agregó TEA (2.5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó a gota a gota una solución de cloroformiato de 4 -nitrofenilo (5, 1 mmol) en DCM a 0°C. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se llevó lentamente hasta temperatura ambiente y se dejó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 13. El compuesto 13 se disolvió en DMF y a la solución se agregaron TEA (3 mmol) y MPH-HC1 (1.05 mmol). La mezcla se calentó por 15 horas a 65°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (40 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (2 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar 14, el cual se purificó mediante HPLC preparativa. El compuesto 14 se disolvió en HCl 4N/dioxano y la solución se agitó bajo atmósfera de argón por 3-6 horas dependiendo del derivado de aminoácido. El solvente se evaporó, se coevaporó con IPAc y se secó para dar 15.
En otras modalidades, la síntesis de tiraminá-CO-MPH (19) es como sigue: A una solución de Boc-tiramina 16 (1 mmol) en DCM (8 mi) se agregó TEA (2.5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 4 -nitrofenilo (5, 1 mmol) en DCM a 0°C. Subsecuentemente, el baño de hielo fue retirado y la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 17. El compuesto 17 se disolvió en DMF y a la solución se agregaron TEA (3 y MEH-HC1 (1.05 mmol) . La mezcla se calentó por 15 horas a 65°C.
El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió i en EtOAc (40 mi) y se lavó con NaHC03 acuso al 5% (2 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar 18, el cual se purificó mediante HPLC preparativa. El compuesto 18 fue desprotegido con> HC1 4N/dioxano para producir 19 (0.38 g) . i ! En algunas modalidades, la síntesis de succinato- i I tiramina-CO-MPH (20) es como sigue: j A una solución de 19 (0.1 g, 0.23 mmol) y TEA (0.095 mi, 0.69 mmol) en THF (8 mi) se agregó anhídrido succínico (0.025 g, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOÁc (50 mi) . La fase de EtOAc se lavó con bisulfato de sodio acuoso al 1% (NaHS04) (50 mi) , salmuera (50 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar 20 (0.1 1 g) como un sólido blanco.
En otras modalidades, el procedimiento general para la síntesis de los derivados de ácido carboxílico de MPH con ligadores de aminoalcohol (23 y 25) es como sigue: 25a-b 25a: R2 = 3- piridinilo 25b; R5 = -(CH?)2C02H i A una solución de 15 (1 mmol) en THF se agregaron TEA¡ (2.5 mmol) y Boc-AA-OSu (AA = aminoácido) (21, 1.05 mmol) y la solución se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en EtOÁc (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (2 x 30 mi) y i salmuera (1 x 40 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y I se ¡ evaporó hasta sequedad para dar 22. Después de la purificación, el compuesto 21 se disolvió en HCl 4N/dioxano y se jagitó por 3-6 horas a temperatura ambiente. El solvente se 'evaporó, el residuo se coevaporó con IPAc y se secó para dar! 23.
¡ En algunas modalidades, la síntesis de Lis- j alaninol-CO-MPH (23; A = -CH2CH (CH3) - , R1 = -(CH2)4NH2) es como : A una solución de 15b (0.09 g, 0.24 mmol) en THF se agregaron TEA (2.5 mmol) y Boc-Lis (Boc) -OSu 21 (0.1 13 g, 0.25 mmol) y la solución se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío. El residuo se i disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuso al 5% (2 j x 30 mi) y salmuera (1 x 40 mi) . La fase orgánica se secó i sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar 22 (A = - CH2CH(CH3)-, R1 = -(CH2)4NH2) . Después de la purificación, el compuesto 22 (0.135 g) se disolvió en HCl 4N/dioxano y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se nicotinoilo (0.055 g, 0.31 mmol) . Después de la agitación por 2 horas a temperatura ambiente, la reacción fue apagada con agua (1 mi) y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (60 mi) y se lavó con NaHC03 acuso al 5% (2 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar derivado del ácido nicotínico 25a (0.13 g) . i En algunas modalidades, la síntesis de succinato-etanolamma-CO-MPH (25b; R = -(CH2)2C02H) es como sigue: una solución de 15a (0.11 g, 0.31 mmol) y TEA (0.13 mi, 0.9 mmol) en THF (8 mi) se agregó a anhídrido succínico (0.034 g, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La reacción fue apagada con agua y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHS0 acuoso al 1% (2 x 40 mi) , salmuera (50 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar 25b (0.12 g) como un sólido.
: En otras modalidades, la síntesis de glicerol-CO- MPH¡ (29) es como sigue: 28 29 Una solución de 1 , 2 -isopropilidenglicerol 26 (0.265 g, 2 mmol) y TEA (0.55 mi, 4 mmol) en DCM (8 mi) se enfrió hasta 0°C. Subsecuentemente, se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 4 -nitrofenilo 5 (0.425 g, 2 mmol) en DCM. El baño de hielo fue retirado y la mezcla de reacción se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 27. El compuesto 27 se disolvió en DMF y a, la solución se agregaron TEA (0.69 mi, 5 mmol) y MPH-HCl (0.502 g, 1.85 mmol). La mezcla se calentó por 15 horas a 70°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (70 mi) y se lavó con NaHC03 acuso al 5% (2 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi) . La parte orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar derivado de carbamato 28 (0.61 g) después de la purificación mediante HPLC preparativa.
El derivado de isopropilideno 28 (0.6 g) se dis&lvió en metanol (MeOH) (20 mi) y a la solución se agregó ácido toluensulfónico monohidratado (TsOH-H20) (0.035 g) . Después de la agitación por 3 horas a temperatura ambiente, la reacción fue apagada con NaHC03 acuso al 5% (1 mi) y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en ÉtOAc (70 mi) y se lavó con NaHC03 acuso al 5% (2 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad para dar el derivado de glicerol 29 (0.46 g) .
En otras modalidades, la síntesis de los conjugados de carbamato de MPH con los derivados de poli (etilenglicol) (32) es como sigue: 32 En algunas modalidades, la síntesis de Me-PEG-CO-MPH, (32a) es como sigue: t j A una solución de Me-PEG éter metílico de (poli (etilenglicol) ) 30 (1 mmol) y TEA (2 mmol) en DCM (8 mi) se lagregó a gota a gota una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo 5 (1.05 mmol) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. La solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 31. El compuesto 31 se disolvió en DMF| y a la solución se agregaron TEA (3 mmol) y MPH-HCl (1.05 I mmol) . La mezcla se calentó por 15 horas a 70°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo aceitoso se purificó i mediante HPLC preparativa para dar 32a como un aceite.
¡ En otras modalidades, la síntesis de Me- (0CH2CH2) 3- OCOi-MPH (32b; n = 3) es como sigue: 1 j A una solución de Me-PEG 30 (n = 3; 0.165 g, 1 mmol) y TEA (0.3 mi, 2 mmol) en DCM (8 mi) se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 4 -nitrofenilo 5(0.212 g, :1.05 mmol) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente. La solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente . El i solvente se evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de i carbonato 31 (n = 3) . El compuesto 31 se disolvió en DMF y a ¡ la ¡solución se agregaron TEA (0.42 mi, 3 mmol) y MPH-HCl (0.Í273 g, 1.05 mmol) . La mezcla se calentó por 6 horas a j 75°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo aceitoso se purificó mediante HPLC preparativa para i dar¡ 32b (n = 3) (0.24 g) como un aceite.
En otras modalidades, la síntesis de H2N-PEG-CO-MPH (34!) es como sigue: • A una solución de O- [2- (Boc-amino) etil] -O ' - (2-carboxietil) polietilenglicol (Boc-NH-PEG-C02H) 33 (0.12 g, i I 0.2¡6 mmol), MPH-HCl (0.93 g, 0.35 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.035 g, 0.26 mmol) y TEA (0.11 mi , j 0.78 mmol) en DMF (6 mi) se agregó a una solución de DCC (0.056 g, 0.27 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó por 2 días a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se purificó y se desprotegió con HCl 4N/dioxano para dar el derivado de amida 34 (0.13 g) como un aceite.
En otras modalidades, la síntesis de Me-PEG-NH-succinoil -alaninol -CO-MPH (36) es como sigue: A una solución de 15b (0.075 g, 0.2 mmol) y TEA (0.085 mi, 0.6 mmol) en THF (8 mi) se agregó O- [ (N-succinimidil ) succinil -aminoetil] -O1 -metilpolietilenglicol (Me-PEG-Suc-OSu) 35 (promedio. Mp = 750, 0.15 g, 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 2 días a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 36 como un aceite.
En algunas modalidades, la síntesis de 6-amihohexanoato-CH2OCO-MPH (40) es como sigue: A. ' Síntesis de la sal de plata del ácido Boc-6-amihohexanoico : ! El ácido Boc- 6 -aminohexanoico (0.85 g, 3.68 mmol) se agregó a agua (4 mi) y se enfrió en un baño de hielo. A está suspensión se agregó NaOH 1N con agitación constante hasta que el pH de la solución fue de aproximadamente 7 y la mezcla se volvió una solución clara. A esta solución, se agregó lentamente I nitrato de plata (0.63 g, 3.68 mmol) en agua (2 mi). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para producir un sólido blanco (1.09 g) (rendimiento, 88%) .
B. j Síntesis del 2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletil) piperidin-1-carboxilato de clorometilo (37) : : El clorhidrato de metilf enidato (1) (2.70 g, 10 mmol) se suspendió en DCM (75 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (4.887 g, 40 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 10 minutos. Se agregó lentamente cloroformiato de clorometilo (3.224 g, 25 mmol) en DCM (10 mi) . El baño de hielo fue retirado y la reacción se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (250 mi) , seguido por agua (20 mi) para apagar la reacción. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con HC1 1N (40 mi) y salmuera (2 x 40 mi) y se ¡secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se y el residuo se purificó mediante cromatografía en sobre gel de sílice (hexanos :EtOAc, 3:1) para dar 37 como un aceite incoloro (2.60 g) (rendimiento, 80%) .
I C. ' Síntesis del 2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletil) piperidin-1-carboxilato de yodometilo (38) : ¡ Una mezcla de 37 (0.28 g, 0.86 mmol) y yoduro de ! sodio (0.387 g, 2.58 mmol) en acetona (6 mi) se agitó toda la noche. La acetona se evaporó. El residuo se disolvió en i acejtato de etilo (80 mi) y se lavó con bisulfato de sodio saturado (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre sulfato i de ¡sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se seco a vacío para dar 38 como un jarabe (0.263 g) í (rendimiento, 73%) .
D. ! Síntesis del Boc-6-aminoh xanoato-CH2OCO-MPH (39a) : Una mezcla de 38 (0.43 g, 1.03 mol) y la sal de 1 I plaita del ácido Boc-6-aminohexanoico (1.05 g, 3.09 mmol) en tolueno (30 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. El sólido se ¡filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El i residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 39a¡ como un sólido higroscópico (0.375 g) (rendimiento, 70%). E. j Síntesis del 6 -aminohexanoato-CH2OCO-MPH (40) : ! El compuesto 39a (0.21 g, 0.40 mmol) se agitó con HCll 4N/dioxano (5-6 mi) por 2 horas a temperatura ambiente.
El jsolvente se concentró hasta sequedad para producir 40 como ato- ¡ Una mezcla del compuesto 38 (0.428 g, 1.03 mmol) y lactato de plata (0.61 g, 3.09 mmol) en 30 mi de tolueno se i calentó a 80-90°C por 3 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 39b como jarabe (0.28 g) (rendimiento, 64%) . j En algunas modalidades, el procedimiento general para la síntesis de los derivados aminoácido y de péptido de losj conjugados de metilfenidato-l-carboxilato de (6-amihohexanoiloxi) metilo (42) es como sigue: AA = aminoácido o un dipéptido | La sal de clorhidrato de 40 (1 eq.) se trató con un conj solución de cloruro de amonio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se i concentró hasta sequedad para producir el aminoácido protegido de Boc o del derivado peptídico 41. El derivado protegido con Boc 41 fue desprotegido utilizando ¡ HCI 4N/dioxano por 2-3 horas a temperatura ambiente. El solvente se ievaporó hasta sequedad para producir la sal de clorhidirato delj derivado de aminoácido o de péptido 42. i En otras modalidades, la síntesis de Val-6- amihohexahoato-CH2OCO-MPH (42a) es como sigue: A. ¡ Síntesis de Boc-Val-e-aminohexanoato-CHgOCO-MPH (41a) : El compuesto 40 (0.08 g, 0.175 mmol) se recogió en I THF, anhidro (10 mi). Se agregaron NMM (0.06 mi, 0.525 mmol) y éster de succinimidilo protegido con Boc (0.06 g, 0.184 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentró hasta sequedad y el producto crudo se recogió en acetato de etilo (100 mi) , se lavó una vez cada una con bicarbonato saturado (40 mi) , solución de cloruro de amonio (40 mi) y salmuera (40 ml)¡. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad para producir 41a (0.084 g) i (rendimiento, 77%) .
B. ! Síntesis de Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (42a) : El compuesto 41a (0.084 g, 0.14 mmol) se disolvió en HC1 4N/dioxano (4-5 mi) y se agitó a temperatura ambiente por¡ 2 horas . El dioxano se concentró hasta sequedad para producir 42a (0.078 g) (rendimiento, 100%).
En otras modalidades, el procedimiento general para la síntesis de los conjugados del aminoácido y péptido del metilfenidato (44) es como sigue: AA = aminoácido, dipéptido o tripéptido I El clorhidrato de metilfenidato (1 eq.) se recogió en DMF anhidro. El aminoácido o péptido protegido con Boc (1.05 eq.), DCC (1.05 eq.), HOBt (1.1 eq.) y TEA (2.5 eq.) se agregaron. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La DMF se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bisulfato de sodio al 1% y salmuera. La capa orgánica se concentró hasta sequedad para producir el conjugado protegido con Boc. El grupo Boc fue desprotegido mediante tratamiento con HCl 4N/dioxano por 2-3 horas a temperatura ambiente. El dioxano se ; evaporó hasta sequedad para producir el derivado de aminoácido o del péptido del metilfenidato (44) .
En algunas modalidades, la síntesis de Ala-MPH (44;a) es como sigue: 44a i A. ! Síntesis de Boc-Ala-MPH (43a) : ! El clorhidrato de metilfenidato (0.274 g, 1.02 mmol) se recogió en DMF anhidra (10 mi) . Se agregaron Boc-Alai-OH (0.20 g, 1.07 mmol), TEA (0.35 mi, 2.54 mmol), HOBt (0.Í5 g, 1.11 mmol) y DCC (0.22 g, 1.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La DMF¡ se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en EtOAc (200 mi) , y se lavó una vez cada una con bisulfato de sodio al 1% (60 mi) y salmuera (60 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta i sequedad para producir 43a (0.37 g) (rendimiento, 90%) .
I B. I Síntesis de Ala-MPH-HCl (44a) : I ! El compuesto 43a (0.37 g) se recogió en HCl 4N/dioxano (8 mi) y se agitó por 2 horas a temperatura amb'iente. El dioxano se evaporó hasta sequedad para producir 44a¡ (0.31 g) (rendimiento, 100%).
En otras modalidades, el procedimiento general para la ! síntesis de los derivados de 1 , 3 -diglicérido del metilfenidato con o sin ligador (longitud de cadena del ácido carboxílico preferentemente de 14 átomos de carbono o mayor) es como sigue: El grupo hidroxilo de los 1 , 3 -diglicéridos (45) ! puecle ser activado con cloroformiato de p-nitrofenilo . El ! 1 , 3;-diglicérido activado 46 puede ser tratado con clorhidrato de metilfenidato en presencia de TEA en DMF para producir el de carbamato respectivo 47. Los ejemplos de 1,3- diglicéridos incluyen, pero no están limitados a 1,3-dipailmitato de glicerilo, 1 , 3-diéstearato de glicerilo o 1-palmitoil-3-estearoil-glicerol .
En algunas modalidades, la síntesis de los derivados de 1 , 3 -diglicérido de MPH con los ligadores de ácido hidroxicarboxílico (48) es como sigue: I , - g c r o DCC, DMAP en DCM, ta. toda la noche R2, R3 = cadena de ácido graso Un carbamato de metilfenidato y un ligador con un grupo ácido carboxílico terminal libre puede ser también I 1 , 3 -diglicérido . Los conjugado de de los ácidos hidroxicarboxílieos , acoplados a un 1 , 3 -diglicérido utilizando DCC y DMAP en DCM para dar los derivados de gli erol de ácido graso 48, respectivos. Los ejemplos de 1 , 3¡-diglicéridos incluyen, pero no están limitados a 1,3-dipalmitato de glicerilo, 1 , 3 -diestearato de glicerilo o 1-palmitoil -3 -estearoil-glicerol . i I En otras modalidades, el procedimiento general para la ¡síntesis de los conjugados de metilfenidato con el ligador I i -C(Ó)OCH20- es como sigue: 38 49 R = fosforita, acilo i A una solución de carbamato de yodometilo del metilfenidato 38 (1-1.5 mmol) en tolueno (25-50 mi) se agregó la sal de plata del ácido (3 eq.) . La mezcla se calentó desde 80 °C hasta el reflujo por 3 horas, dependiendo de la sal de plata del ácido. Después de que la reacción se completó, el sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante columna para dar el conjugado. El ¡conjugado fue ya sea el producto final o necesitó ser desprotegido. Todos los grupos protectores en estos procedimientos fueron los grupos bencilo pero pueden ser también utilizados otros. El conjugado en el metanol fue hidrogenado con 10% de Pd/C utilizando un globo de hidrógeno por! 2 horas. El catalizador se filtró. El filtrado se concentró y se secó para dar el conjugado final 49.
En algunas modalidades, la síntesis de fosfato-CH2OCO-MPH (49a) , la estructura del cual se muestra en seguida, es como sigue en los pasos A, B y C: 49a A. I Síntesis de dibencil-fosfato de plata: El fosfato de dibencilo (2.78 g, 10 mmol) en agua i (40¡ mi) se enfrió en un baño de hielo. Subsecuentemente, se agregó NaOH 1N mientras se agitaba el matraz, hasta que el pH de ! la solución fue de aproximadamente 7. El sólido se disolvió casi completamente. Luego se agregó lentamente nitrato de plata (1.89 g, 11 mmol) en agua (20 mi) . Después de ; la adición, el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para producir el dibencil-fosfato de plata (3.18 g) (rendimiento, 82.5%) como un sólido blanco.
B. Síntesis de (BnO) 2-fosfato-CH2OCO-MPH : El 2- (2 -metoxi-2 -oxo-l-feniletil) piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0.260 g, 0.62 mmol) y dibencil-fosfato de plata (0.719 g, 1.87 mmol) en tolueno (20 mi) se calentaron a reflujo por 1.5 horas. El sólido se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos :EtOAc, 3:l| a 1:1) para dar el conjugado protegido (0.27 g) (rendimiento, 76.3%) como un aceite incoloro. i C. j Síntesis del fosfato-CHzOCO-MPH (49a) : i j El 2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletil) piperidin-1- I carboxilato de (Bis (benciloxi) fosforiloxi) metilo (0.267 g, i 0.4(7 mmol) en metanol (8 mi) se hidrogenó bajo 10% de Pd/C 0 mg) con un globo de hidrógeno por 2 horas.; El se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 49a (0.136 g) (el rendimiento fue' de 74.6%) como un sólido amorfo blanco. i i En algunas modalidades, la síntesis de nicotinato- í CH20C0-MPH-HC1 (49b) , la estructura del cual se muestra en seguida, es como sigue en los pasos A y B: A. i Síntesis del nicotinato-CH20C0-MPH, la estructura del i cual se muestra en seguida: El 2 - (2 -metoxi -2 -oxo- 1- feniletil ) piperidin-carboxilato de yodometilo 38 (0.457 g, 1.10 mmol) i nicptinato de plata (0.755 g, 3.28 mmol) en tolueno (20 mi) I se ¡calentó a reflujo por 2 horas. El sólido se filtró J El I filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante i cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos -.EtOAc, 2 : 1! a 1:1) para dar 49b en forma de base libre (0.256 g) i (rendimiento, 56.7%) como un aceite incoloro.
B Síntesis del nicotinato-CH2OCO-MPH-HCl (49b) j El nicotinato de (2 - (2 -metoxi -2 -oxo-1-fenaletil)piperidin-l-carboniloxi) metilo (0.256 g, 0.62 mmol) i (0.75 mi, 0.93 ambiente. El (2 x 3 mi) y luego se disolvió en acetona (0.8 mi) y se agregó éter (20 i ml)|. Después de rayar con una espátula, se formó grad Iualmente un sólido y se recolectó mediante filtración 1 para producir 49b (0.180 g) (rendimiento, 64.6%).
¡ En otras modalidades, la síntesis de isonico inato- CH20 iC0-MPH-HC1 (49c) , la estructura de la cual se muestra en I seguida, es como sigue en los pasos A y B: Síntesis del isonicotinato-CH2OCO-MPH, la estructura de la cual se muestra en seguida il ) piperid n- 1- .33 mmol) e i isonicotinato de plata (0.91 8 g, 3.99 mmol) en tolueno (50 mi)j se calentó por 1.5 horas a 90°C. El sólido se filtró a I ¦ través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se I purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de l sílice (hexanos : EtOAc , 1.2:1 a 1:1) para dar 49c en forma de .
; I El isonicotinato de (2- (2-metoxi-2-oxo-l- i I feniletil) piperidin-l-carboniloxi) metilo (0.286 g, 0.62 mmol) I I en ¡metanol (4 mi) se trató con HCl 1.25N/MeOH (1 mi, 1.25 mmol) . El solvente se evaporó a temperatura ambiente. El residuo se coevaporó con metanol (2 x 5 mi) y se agregó ¡ acetona (4 mi) . Se formó gradualmente un sólido y la acetona i : se evaporó. El sólido se recolectó y se lavó con éter (4 x 2 mi) para producir 49c (0.228 g) (rendimiento, 73.2%) como un sólido blanquecino.
En otras modalidades, la síntesis de palmitato- CH2ÓCO-MPH (49d) , la estructura de la cual se muestra en seguida es como sigue: \ El 2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletil) piperidin-1- I carboxilato de yodometilo 38 (0.472 g, 1.13 mmol) y palmitato i de J plata (1.233 g, 3.39 mmol) en tolueno (50 mi) se calentaron por 1 hora a 95°C. El sólido se filtró. El ¡ filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante I cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos :EtOAc, i (0.48 g) (rendimiento, 77.8%) como un modalidades, la síntesis de gajato- CH2(CO-iyiPH (49e) , la estructura de la cual se muestra en seguida, es como sigue: ! El 2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletil) piperidin-1- Í S carboxilato de yodometilo 38 (0.477 g, 1.14 mmol) y 3,4,5-tris (benciloxi ) benzoato de plata (1.877 g, 3.43 mmol) en tolueno (50 mi) se calentó por 1 hora a 85°C. El sólido se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 3:1) para dar 0.55 g de un sólido amorfo, el cual se hidrogenó bajo 10% Pd/C (anhidro, 150 mg) en metanol (25 mi) con un globo de hidrógeno por 2 horas. El catalizador se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 49e (0.315 g) (rendimiento, 60.1%) como un sólido amorfo. i En otras modalidades, la síntesis del fosfato- (p-salicilato) -CH20C0-MPH (49f) , la estructura de la cual se muestra en seguida, es como sigue: El 2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletil) piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0.47 g, 1.13 mmol) y 4- (bis (benciloxi ) fosforiloxi ) benzoato de plata (1.01 g, 2 mmol) en .tolueno (50 mi) se calentaron por 1 hora a 90°C. El sólido se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc , 3:1-2:1) para dar 0.45 g de un aceite incoloro, el cual se hidrogenó bajó 10% de Pd/C (anhidro, 100 mg) en metanol (15 mi) con un globo de hidrógeno por 1 hora. El catalizador se filtró a través de cel te. El filtrado se evaporó para dar 49f (0.326 g) (rendimiento, 56.8%) como un sólido amorfo.
En algunas modalidades, el procedimiento general paria la síntesis de los conjugados tipo piridinio del met|ilfenidato es como sigue: R1 = H, -C02B, -CONH2, -CO¡>'Bu, -CO-Gly-Ala-O'Bu, -CO-Val-O'Bu, -CO-Asp(0'Bu)-0'Bu R2 = -CO-Gly-Ala, -CO-Val, -CO-Asp, -C<¾H El carbamato de clorometilo del metilfenidato 37 (1-1.5 mmol) y piridina o el derivado de piridina 50 (1-7 mmo'l) en acetonitrilo (6-10 mi) se calentaron por 3.5 horas a 48 ¡horas a 70°C. Después de que se completó la reacción, el i solyente se evaporó. El residuo se purificó para dar el conjjugado. El conjugado fue ya sea el producto filial o necjesitó ser desprotegido. Todos los grupos protectores para estjar reacciones fueron grupos ter-butilo, los cuales fueron eliminados con HCl 4N/dioxano, pero pueden ser utilizados otros grupos protectores .
En otras modalidades, la síntesis de cloruío de MPH-C02CH2-piridina (51a) , la estructura de la cual se muestra en jseguida, es como sigue: I El carbamato de clorometilo del metilfenidato 37 (0.¡326 g, 1 mmol) y piridina (0.566 mi, 7 mmol) en ace¡tonitrilo (6 mi) se calentaron por 3.5 horas a 70°C: El solvente se evaporó y luego se coevaporó con tolueno (2 x 5 ml)|. El residuo resultante se disolvió en DCM (1 mi) i y se I : agregó éter metílico ter-butilo (TBME) (15 mi) . El líquido i lechoso se decantó. El residuo se secó a vacío para dar 51a j i (0.J404 g) (rendimiento, 99.8%) como un sólido amorfo. i En otras modalidades, la síntesis del cloruro de ¡ 1 MPB-C02CH2-nicotinoil-OEt (51b) , la estructura de la cuál se mue¡stra en seguida es como sigue: El carbamato de clorometilo del metilfenidato 37 ! (0. g, 1 mmol) y nicotinato de etilo (0.453 g, 3 mmol) en acetonitrilo (6 mi) se calentaron por 24 horas a 70°C. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (1.5 mi) y agregaron TBME (40 mi) . El sólido se formó y el líquido se ! decantó. El procedimiento anterior fue repetido dos veces. El residuo resultante se secó a vacío para dar 51b (0.j325 g) (rendimiento, 68.1%) como un sólido blanquecino.
I En algunas modalidades, la síntesis del cloruro de MPH-C02CH2-nicotinamida (51c) , la estructura de la cuál se mueistra en seguida, es como sigue: El carbamato de clorometilo de metilfenidato 37 ( 0.|326 g, 1 mmol) y nicotinamida (0.122 g, 1 mmol) en acejtonitrilo (6 mi) se calentaron por 26 horas a 70°C.: El ¡ soljvente se evaporó y al residuo resultante se agregó EtOAc I (4o! mi) . Después de rayar con una espátula, se formó gradualmente un sólido y se recolectó mediante filtración. i El ¡sólido se lavó adicionalmente con EtOAc (3 3 mi) y se secó a vacío para producir 51c (0.298 g) (rendimiento, 66.5%) comió un sólido blanquecino.
En algunas modalidades, la síntesis del cloruro de MPH!-C02CH2-nicotinoil-OtBu (51d) , la estructura de la cual se muestra en seguida, es como sigue: El carbamato de clorometilo de metilfenidato 37 i ( 0.1489 g, 1.5 mmol) y nicotinato de ter-butilo (0.806 g', 4.5 I : mmcjl) en acetonitrilo (10 ral) se calentó por 7 horas a 70 °C.
El i solvente se evaporó. Al residuo en DCM (1 mi) se agregó I 1 TBME (40 mi) . El líquido se decantó y el residuo se disolvió en ¡DCM (1 mi) y luego se agregaron TBME (30 mi) . El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBME (3 x 4 mi y se secó a vacío para producir 51d (0.325 g) (rendimiento, 47.4%) como un sólido blanquecino.
En otras modalidades, la síntesis del cloruro de MPH-C02CH2-nicotinoil-Gli-Ala (52a) , la estructura de la cual i se muestra en seguida, es como sigue en los pasos A, B y C: A. I Síntesis de 2- (2- (nicotinamido) acetamido) ropanoato de ter-butilo (50e) , la estructura de la cual se muestra en seguida: 50e Al H-Gli-Ala-C^Bu (0.85 g, 4.2 mmol) en DCM (30 mi) se agregó Et3 (1.17 mi, 8.4 mmol) . Se agregó clorhidrato del cloruro de nicótinoilo (0.748 g, 4.2 mmol) en porciones (4 veces, en 20 minutos) en un baño de hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó por 1 hora por debajo de 5°C. Se agregaron agua (30 mi) para apagar la reacción, seguido por DCM (50 mi) . La capa de DCM se lavó adijcionalmente con 5% de NaHC03 y salmuera (30 mi cada uno) y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (6% MeOH/DCM) para dar 50e (0.881 g) (rendimiento, 68.3%) como un sólido amorfo. i B. , Síntesis del cloruro de MPH-C02CH2-nicotinoil-Gli-Ala-0tB¿ (51e) , la estructura de la cual se muestra en seguida: l metilf enidato 37 j (0.¾89 g, 1.5 mmol) y 2 - (2 - (nicotinamido) acetamido) propanoato de ¡ter-butilo 50e (0.461 g, 1.5 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se calentaron por 24 horas a 70 °C. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (1.5 mi) y se agregó TBME (25 mi) . El sólido se formó y el líquido se decantó. El procedimiento anterior fue repetido cuatro veces. El sólido se recolectó, se lavó coni TBME (3 x 2 mi) y se secó a vacío para dar 51e (0.576 g) (rendimiento, 60.7%) como un sólido blanquecino.
C. Síntesis del cloruro de MPH-C02CH2-nicotinoil-Gli-Ala cloruro (52a) : A 51e (0.367 g, 0.58 mmol) en DCM (1 mi) se agregó HCl 4 M/dioxano (5 mi) . La mezcla se agitó por 2 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TBME (25 mi) . El sólido resultante se recolectó, se lavó con: TBME (2 1 mi) y se secó a vacío para producir 52e (0.322 g) (rendimiento, 96.1%) como un sólido.
En otras modalidades, la síntesis del cloruro de MPH;-C02CH2-nicotinoil-Val (52b) , la estructura de la cual se muestra en seguida, es como sigue en los pasos A, B y C: A. Síntesis de 3-metil-2- (nicotinamido) butanoato de. ter-butilo (50f) , la estructura de la cual se muestra en seguida: El 50f se preparó mediante el mismo procedimiento que; el 50e y se purificó mediante cromatografía en columna i sobre cjel de sílice (3% eOH/DCM) para dar 50f (0.882 g, t escala a 3 mmol) (rendimiento, 98.4%) como un jarabe.
B. I Síntesis del cloruro MPH-C02CH2-nicotinoil-Val -OtBu (51f) , la estructura de la cual se muestra en seguida: El carbamato de clorometilo del metilfenidato 37 (0.489 g, 1.5 mmol) y el 3-metil-2- (nicotinamido) butanoato de ter-butilo 50f (0.278 g, 1 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se calentó por 40 horas a 70 °C. El solvente se evaporó. Al residuo en TBME (5 mi) se agregaron hexanos (10 mi) . El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBME/hexanos (1:1, 6 x mi) y se secó a vacío para dar 51f (0.464 g) { Al 51f (0.302 g, 0.5 mmol) en DCM (1 mi) se agregó HClj 4N/dioxano (5 mi) . La mezcla se agitó por 5 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (1.5 mi) y s.e agregó TBME (25 mi) . El sólido resultante se recolectó, se 'lavó con TBME (4 x 2 mi) y se secó a vacío para dar 52b I (0.J329 g) (rendimiento, 100%) como un sólido.
I I En otras modalidades, la síntesis del cloruro de MPH!-C02CH2-nicotinoil-Gli-Asp (52c) , la estructura de la cual se muestra en seguida, es como sigue en los pasos A, B y C: i A. j Síntesis del 2 - (nicot inamido) succinato de di- ter-butilo (50g) , la estructura de la cual se muestra en seguida: El 50g se preparó mediante el mismo procedimiento quej el 50e. gel| de sílice (7% MeOH/DCM, luego 11% de MeOH/DCM) pará dar el 51 g (0.452 g) (rendimiento, 66.8%) como un sólido amorfo. t Síntesis del cloruro de MPH-CQ2CH2-nicotinoil-Asp (52c) : El 51g (0.45 g, 0.67 mmol) en HCl 4N/dioxano (5 mi) se 'agitó por 3 horas. El solvente se evaporó. El residuo se (4 x 5 mi) , luego se disolvió en DCM (4 mi) (25 mi) . El sólido resultante se recolectó, ! (4 x 2 mi) y se secó a vacío para producir : (rendimiento, 95.1%) como un sólido. : ¡ En otras modalidades, la síntesis del cloruro de se El cloruro de 3- (ter-butoxicarbonil) -1- ( (2- (2-metbxi -2 -oxo- 1-feniletil) ipe idin- 1-earboniloxi ) metil ) piridio 51d (0.202 g, 0.4 mmol) en HCl 4N/jdioxano (5 mi) se agitó por 24 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó i TBME (20 mi) . El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBME (3 x 1 mi) y se secó a vacío para dar 52d (0.172 g) (rendimiento, 95.8%) como un sólido. i ! En algunas modalidades, la síntesis de fosfato- (p- I salicilato) - PH (56), la estructura de la cual se muestra en seguida es como sigue en los pasos A, B, C y D: 55 56 (2 94 g) como un sólido amorfo.
C. Síntesis de (BnQ) g- osfato- (p-salicilato) -MPH (55), la estiructura de la cual se muestra en seguida: j Al 54 (0.7 g, 1.98 mmol) en DCM (20 mi) se agregó diijsopropilfosforamidito de dibencilo (0.752 g, 2.178 mmol), seg,uido por una solución de tetrazol 1N en acetonitrilo (0.45 i 1 M, ¡4.84 mi, 2.178 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas.
Subsecuentemente, se agregaron 0.6 mi de ter-BuOOH al i 70%|/agua y se agitó por 20 minutos. El solvente sé evaporó. El ¡residuo en EtOAc (100 mi) se lavó con agua y salmuera (30 mi cada uno) y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y i el [ residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc : hexanos , 1.2:1) para dar el 55 ( 0. ¡99 g) (rendimiento, 81.5%) como un jarabe.
D. ¡ Síntesis de fosfato- (p-salicilato) - PH (56), la estructura de la cual se muestra en seguida: ¡ El 55 (0.99 g, 1.61 mmol) se hidrogenó bajo 10% de (húmedo, 300 mg) en metanol (20 mi) con un globo de hidrógeno por 3 horas. El catalizador se filtró a través de celjite. El filtrado se evaporó para dar el 56 (0.675 g) (rendimiento, 96.5%) como un sólido amorfo.
I En algunas modalidades, la síntesis de Gli- (p- i sal .jicilato) -MPH (58) es como sigue en los pasos A y B: ] 57 58 Síntesis de Eoc-Gli- (p-salicilato) -MPH (57), j la estructura de la cual se muestra en seguida ! Al 54 (0.353 g, 1 mmol ) , Boc-Gli-OH (0.175 ¡g, 1 i g, 1 mmol) en THF (10 mlí) se 1.1 mmol), seguido por EDCI (0.211 se agitó por 15 horas. Luego se de Boc-Gli-OH y EDCI y la mezcla se t ras. Se agregó EtOAc (100 mi) : y la mezcla se lavó con agua (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi) La capia de EtOAc se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y el i residuo se purificó mediante cromatografía en columna sob;re gel de sílice (2% de MeOH/DCM) para dar el 57 (0.452 g) (rendimiento, 88.5%) como un sólido amorfo.
B. i Síntesis de Gli- (p-salicilato) -MPH (58): ! Al 57 (0.45 g, 0.88 mmol) en DCM (1 mi) se agregó HClj 4 M/dioxano (5 mi) . La mezcla se agitó por 1 hora. El solvente se evaporó. El residuo se coevaporó con DCM (3 5 ml)| y luego se disolvió en DCM (2 mi) . Se agregaron EtOAc (10¡ mi) y TBME (10 mi) . El sólido resultante se recolectó, se ¡lavó con EtOAc/TBME (1:1, 3 x 2 mi) y se secó a vacío para i dar¡ el 58 (0.329 g) (rendimiento, 83.5%) como un sólido bl nco .
Kit's Farmacéuticos I i En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona los kits farmacéuticos que comprenden un projfármaco o la composición de la presente tecnología que tiene solubilidad incrementada en agua en comparación al metjilfenidato no conjugado. En algunas modalidades, una cantidad específica de dosis individuales en un empaque contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de los ! profármacos o el conjugado de la presente tecnología. En algunas otras modalidades, el kit comprende películas i delgadas orales o tiras que comprenden los profármacos o los conjugados de la presente tecnología. La presente tecnología proporciona los kits farmacéuticos para el tratamiento o la prevención de ADHD, ADD o síntomas de abstinencia de fármacos en un paciente. El paciente puede ser un paciente humano o I animal. Los pacientes humanos adecuados incluyen pacientes í pediátricos, pacientes geriátricos (ancianos), y pacientes normativos. El kit comprende una cantidad específica de las dosis individuales en un empaque que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un conjugado de met lfenidato de la presente tecnología. El kit puede incluir además las instrucciones del uso del kit. La cantidad especificada de las dosis individuales pueden contener desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 dosis individuales, alterna ivamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 dosis individuales, alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 dosis individuales, I incluyendo, aproximadamente 1 , aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 100, ' e incluyen cualesquiera incrementos adicionales de los mismos, por ejemplo, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10 y factores multiplicados de los mismos, (por ejemplo, aproximadamente xl, aproximadamente x2 , aproximadamente x2.5, aproximadamente x5,, aproximadamente xlO, aproximadamente xlOO, etc.) .
La tecnología actualmente descrita y sus ventajas serán mejor comprendidos por referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son proporcionados para describir I lasj modalidades específicas de la presente tecnología.
Medíante la provisión de estos ejemplos específicos, no se pretende limitar el alcance y el espíritu de la presente tecnología. Podrá ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que el alcance completo de la tecnología actualmente descrita abarca la materia de interés definida las reivindicaciones anexas a esta especificación, y cualesquiera alteraciones, modificaciones o equivalentes de estás reivindicaciones.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Comparación de los perfiles farmacocinéticos orales (PK) de los conjugados de metilfenidato y oxoácidos.
Los conjugados de profármaco ejemplares de la presente tecnología fueron sintetizados como se describió anteriormente. Las concentraciones plasmáticas orales del metilfenidato liberado del nicotinato-CH2OCO-MPH, fosfato- ; I CH2OCO-MPH, galato-CH2OCO-MPH, lactato-CH2OCO-MPH, MPH-C(?2CH2-nic!otinoil-Asp, MPH-C02CH2-nicotinoil -Val , MPH-CÓ2CH2-nicotinoil-Gli-Ala, Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH, MPH- j C02CH2-nicotinamida, 6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH, MPH-C02CH2-nicbtmoil-0 Bu, MPH-C02CH2-nicotinato, MPH-C02CH2-nicotinoil-OEtj, MPH-C02CH2-piridina, isonicotinato-CH2OCO-MPH y fosfato- (p-jsalicilato) -CH2OCO-MPH fueron comparados con el ! metilfenidato no conjugado después de la administración oral en ratas. Las ratas fuero dosificadas con soluciones orales de los profármacos en una cantidad equivalente a 2 mg/kg de base libre de metilfenidato y comparados a una solución equjimolar del clorhidrato de metilfenidato no conjugado.
I Las concentraciones plasmáticas de met ilfenidato i fueron medidas mediante LC-MS/MS sobre el tiempo. Las Figuras 13-30 demuestran las diferentes curvas de PK logradas i por los diferentes conjugados de metilfenidato en comparación con; las formas no conjugadas y todos los datos específicos de i parámetros farmacocinéticos se presentan en las Tablas 2-4.
I La ¡liberación del met ilfenidato a partir de los profármacos var¡ió dependiendo del ligador y de los oxoácidos enlazados al met!ilfenidato . Los cambios en la cantidad de metilfenidato los profármacos, medidos por el área bajo la uvieron en el intervalo de 0-185%-AUC en al clorhidrato de metilfenidato no conjugado, ! Los vehículos de dosificación para los experimentos ! de PK son como sigue: Figura 13 - 10% de Tween en agua.
Figuras 14 y 15 - agua. Figura 16 - conjugado en 50% de' PEG- 400; en agua; control: agua. Figura 17 - 50% de PEG-400 en agua. Figura 18 - 10% de Tween en agua. Figuras 19 - ! 27 - . Figuras 28 y 29 - solución salina amortiguada con Tab|la 3. Parámetros de PK para los profármacos de metiilfenidato dosificados intranasalmente en ratas.
Tabjla 4. Parámetros de PK para los profármacos de metdlfenidato dosificados intravenosamente en ratas Ej emplo 2: Solubi l idad en agua de los conj ugados de met!i l f enidato de la presente tecno logía .
¡ La solubilidad en agua del fosfato-CH2OCO- 1 met lfenidato y metilfenidato no conjugado se determinó a temperatura ambiente y los resultados se encuentran en la Tabla 5.
Tabla 5. Solubilidad en agua de los conjugados del metiilfenidato de los oxoácidos Los resultados para el clorhidrato de metilfenidato ¡ no conjugado son consistentes con los datos de solubilidad encontrados en la literatura (191 mg/ml a 32 °C) . La solubilidad en agua del conjugado de fosfato-CH2OCO-metilfenidato es aproximadamente 2.5 veces más alta que la forma no conjugada.
En la presente especificación, el uso del singular incluye el plural excepto donde se indica específicamente.
La tecnología actualmente descrita es ahora descrita en términos tan completos, claros concisos y exactos como para hacer posible que cualquier persona experta en la técnica a la cual ésta pertenece, practique la misma. Se debte entender que lo anterior describe las modalidades preferidas de la tecnología y que pueden ser realizadas modificaciones en ésta sin apartarse del espíritu o alcance de ; la invención como se describe en las reivindicaciones anexas . i Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejpr método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (119)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición de profármaco, caracterizada porque comprende al menos un conjugado de metilfenidato que tiene una estructura de la fórmula (I) o fórmula (II) : O) (II) en donde X se selecciona del grupo que consiste de O, S, Se y NR1, en donde Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en O, S, Se, NR2 y CR3R4; en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilox , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo , arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, árilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo , arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, y polietilenglicol ; en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo , arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo , arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, " heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol y tiol; en donde L está ausente o - [-A-Z-] -n; en donde A se selecciona independientemente para cada unidad repetida del grupo que consiste en CR5R6 , arilo, arilo sustituido, arileno, carbociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, heterociclo y heteroarilo; en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro e independientemente para cada subunidad repetida del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo , alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo , amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo , arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulf inilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo , cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo , heteroari lamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo , policicloalquilo, policicloalquialquilo, polietilenglicol y tiol; en donde Z está ya sea ausente o se selecciona independiente para cada subunidad repetida del grupo que consiste en 0, S, Se y NH; en donde n es 0-50; en donde G se selecciona independiente para cada subunidad repetida del grupo que consiste de alcohol, amina, aminoácido, amonio, oxoácido, péptido, poli (etilenglicoles) (PEG) , tiol, derivados de los mismos y combinaciones de los mismos, en donde E es un oxoácido, y en donde m es 0-5.
2. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque X es oxígeno.
3. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y nitrógeno .
4. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque L se selecciona del grupo que consiste de: en donde R7, R8, R9, R10 son seleccionados uno del otro e independientemente para cada subunidad repetida, del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, sustituido arilo, alquilarilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterociclo ; en donde q es 1-10; en donde o es 0-10; en donde p es 0-10; y en donde Q se selecciona del grupo que consiste de NH y oxígeno .
5. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque L se selecciona del grupo que consiste de:
6. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque G se selecciona del grupo que consiste de oxoácidos, aminas terciarias y derivados de poli (etilenglicol) .
7. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque G es un ácido carboxílico o un oxoácido inorgánico.
8. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque E es un ácido carboxílico o un oxoácido inorgánico.
9. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o más G son covalentemente enlazados a L, Y, o a otro G.
10. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque todas las apariciones de G son idénticas.
11. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque todas las apariciones de G son diferentes.
12. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque múltiples apariciones de G son una combinación de apariciones idénticas y diferentes de G.
13. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o más E están covalentemente enlazadas al nitrógeno en el anillo de piperidina del metilfenidato o a otro E.
14. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque todas las apariciones de E son idénticas.
15. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque todas las apariciones de E son diferentes.
16. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque múltiples apariciones de E son una combinación de apariciones idénticas y diferentes de E.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque el ácido carboxílico se selecciona del grupo que consiste de ácido carboxílico alifático, ácido aril-carboxílico, ácido dicarboxílico, y ácido policarboxílico .
18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el ácido carboxílico es un ácido carboxílico alifático seleccionado del grupo que consiste de ácidos carboxílieos saturados, ácidos carboxílieos monoinsaturados , ácidos carboxílieos poliinsaturados, ácidos carboxílicos acetilénicos, ácidos carboxílicos sustituidos, ácidos carboxílicos que contienen heteroátomo y ácidos carboxílicos que contienen un anillo.
19. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el ácido carboxílico saturado se selecciona del grupo que consiste de ácido metanoico, etanoico, propanoico, butanoico, pentanoico, hexanoico, heptanoico, octanoico, ácido 2 -propilpentanoico, nonanoico, decanoico, dodecanoico, tetradecanoico, hexadecanoico, heptadecanoico, octadecanoico , y eicosanoico.
20. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el ácido carboxílico monoinsaturado es seleccionado del grupo que consiste de ácido 4-decenoico, 9-decenoic.o, 5 -lauroleico, 4- dodecenoico, 9-tetradecenoico, 5-tetradecenoico, 4-tetradecenoico, 9-hexadecenoico, 6-hexadecenoico, 6-octadecenoico, y 9-octadecenoico .
21. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el ácido carboxílico poliinsaturado es seleccionado del grupo que consiste de los ácidos sórbico, octadecadienoico, octadecatrienoico, octadecatetraenoico, eicosatrienoico, eicosatetraenoico, eicosapentaenoico, docosapentaenoico, y docosahexaenoico .
22. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el ácido carboxílico acetilénico se selecciona del grupo que consiste de los ácidos octadecinoico, octadeceninoico, 6,9-octadeceninoico, heptadeceninoico, tridecatetraendiinoico, tridecadientriinoico, octadecadiendiinoico, heptadecadiendiinoico, octadecadiendiinoico, octadecendiinoico, y octadecentriinoico .
23. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el ácido carboxílico sustituido se selecciona del grupo que consiste de los ácidos metilpropanoico, isovalérico, metilhexadecanoico, 8-metil-6-nonenoico, metiloctadecanoico, trimetiloctacosanoico, trimetiltetracosenoico, heptametiltriacontanoico, tetrametilhexadecanoico, tetraraetilpentadecanoico, láctico, glicérico, glicólico, treónico, 3 -hidroxipropiónico, hidroxioctadecatrienoico, hidroxioctadecenoico, hidroxitetracosanoico, .2-hidroxibutírico, 3 -hidroxibutírico , 4 -hidroxibutírico, 4-hidroxipentanoico, hidroxioctadecadiendiinoico, hidroxioctadecadienoico , 10 -hidroxidecanoico, hidroxidecenoico, hidroxieicosenoico, hidroxieicosadienoico, hidroxihexadecanoico, dihidroxitetracosenoico, dihidroxidocosanoico, hidroxidocosanoico, trihidroxioctadecanoico, trihidroxihexadecanoico, trihidroxiicosahexaenoico, trihidroxiicosapentaenoico, 2-metoxi-5-hexadecenoico, 2 -metoxihexadecanoico, 7-metoxi-4-tetradecenoico, 9-metoxipentadecanoico, 11-metoxiheptadecanoico, 3 -métoxidocosanoico, diacetoxidocosanoico, 2-acetoxidocosanoico, 2-acetoxitetracosanoico, 2-acetoxihexacosanoico, 9-oxononanoico, oxodecanoico, oxododecenoico, hidroxioxodecenoico, 10-oxo-8-decenoico, fluorooctadecenoico, fluorodecanoico, fluorotetradecanoico, fluorohexadecanoico, fluorooctadecadienoico, clorohidroxihexadecanoico, clorohidroxioctadecanoico, diclorooctadecanoico , 3-bromo-2-nonaenoico, 9 , 10-dibromooctadecanoico, 9,10,12,13-tetrabromooctadecanoico, 10-nitro-9, 12-octadecadienoico, 12-nitro-9, 12-octadecadienoico, 9-nitro-9-octadecenoico, 9-oxo-2-decenoico, 9-oxo-13-octadecenoico, oxooctadecatrienoico, 15-oxo-18-tetracosenoico, 17-oxo-20-hexacosenoico, y 19-oxo-22-octacosenoico . --
24. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el ácido carboxílico que contiene heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de los heteroátomos 9- (1 , 3 -nonadienoxi ) -8-nonenoico, 9- (1 , 3 , 6-nonatrienoxi) -8-nonenoico, 12- (1-hexenoxi) -9, 11-dodecadienoico, 12- (1, 3 -hexadienoxi ) -9, 11-dodecadienoico, 2-dodecilsulfanilacético, 2-tetradecilsulfanilacético, 3 -tetradecilsulfanilprop-2 -enoico, y 3 -tetradecilsulfanilpropanoico .
25. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el ácido carboxílico que contiene anillo se selecciona del grupo que consiste de los ácidos 10- (2 -hexilciclopropil ) decanoico, 3-(2- [6-bromo-3 , 5-nondienilciclopropil) ropanoico, 9- (2-hexadecilciclopropiliden) ???-5-enoico, 8- (2-octil-l-ciclopropenil ) octanoico, 7- (2-octil-l-ciclopropenil) heptanoico, 9 , 10-epoxioctadecanoico, 9,10-epoxil2 -octadecenoico, 12 , 13-epoxi-9-octadecenoico, 14,15-epoxi-ll-eicosenoico, 11- (2-ciclopenten-l-il) undecanoico, 13-(2-ciclopenten-l-il) tridecanoico, 13- (2-ciclopentenil) -6-tridecenoico, 11-ciclohexilundecanoico, 13-ciclohexiltridecanoico, 7- (3 , 4 -dimetil-5-pentilfuran-2-il ) heptanoico, 9- (4 -metil -5-pentilfuran-2- il ) nonanoico, 4- [5] -laderan-butanoico, 6- [5] -1aderan-hexanoico, y 6- [3] -laderan-hexanoico .
26. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el ácido carboxílico es un benzoato o un ácido heteroarilcarboxílico.
27. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el benzoato tiene la siguiente fórmula (X) : en donde X, Y y Z pueden ser independientemente cualquier combinación de H, O, S o -(CH2)X-; R1, R2 y R3 pueden ser, por ejemplo, independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo; y o, p, q pueden ser, independientemente seleccionados de 0, 1, y x es un número entero entre 1 y 10.
28. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el benzoato se selecciona del grupo que consiste de ácido benzoico, hidroxibenzoato, y combinaciones de los mismos.
29. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el hidroxibenzoato se selecciona del grupo que consiste de ácido benzoico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, (aspirina) , ácido 3 -hidroxibenzoico, ácido 4 -hidroxibenzoico, ácido 6-metilsalicílico, ácido o,m,p-cresotínico, ácido anacárdico, ácido 4 , 5-dimetilsalicílico, ácido o,m,p-timótico, diflusinal, ácido o,m,p-anísico, ácido 2,3-dihidroxibenzoico (2,3-DHB), a, ß , ?-resorcíclico ácido, protocatecoico, ácido gentísico, ácido piperonílico, ácido 3-metoxisalicílico, ácido 4 -metoxisalicílico, ácido 5-metoxisalicílico, ácido 6-metoxisalicílico, ácido 3-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido 4-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido 5-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido vainíllico, ácido isovainíllico, ácido 5-hidroxi-3-metoxibenzoico, ácido 2,3-dimetoxibenzoico ácido 2 , 4 -dimetoxibenzoico, ácido 2,5-dimetoxibenzoico, ácido 2 , 6 -dimetoxibenzoico, ácido verátrico, ácido (3 , 4 -dimetoxibenzoico) , ácido 3,5-dimetoxibenzoico, ácido gálico, ácido 2,3,4-trihidroxibenzoico, ácido 2 , 3 , 6 -trihidroxibenzoico, ácido 2 , 4 , 5-trihidroxibenzoico, ácido 3 -O-metilgálico (3-O GA), ácido 4 -O-metilgálico (4-OMGA), ácido 3 , 4 -O-dimetilgálico, ácido siríngico, y ácido 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoico .
30. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el ácido heteroarilcarboxílico comprende al menos un ácido heteroarilcarboxílico, una sal del mismo, un derivado del mismo o una combinación del mismo que tiene al menos una de las fórmulas (XI) , (XII) , (XIII) o combinaciones de los mismos: en donde X, Y y Z pueden ser independientemente cualquier combinación de H, O, S o -(CH2)X-; R1, R2 y R3 pueden ser, independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; y o, p, q pueden ser, independientemente seleccionados de 0 ó 1, y x es un número entero entre 1 y 10.
31. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el ácido heteroarilcarboxílico se selecciona del grupo que consiste de ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido picolínico, ácido 3-hidroxipicolínico, ácido 6-hidroxinicotínico, ácido citrazínico, ácido 2 , 6-dihidroxinicotínico, ácido quinurénico, ácido xanturénico, ácido 6 -hidroxiquinurénico, ácido 8-metoxiquinurénico, ácido 7, 8-dihidroxiquinurénico, y ácido 7 , 8-dihidro-7 , 8-dihidroxiquinurénico .
32. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el ácido carboxílico se selecciona del grupo que consiste de un fenilacetato, un fenilpropionato ramificado, un fenilpropionato no ramificado (bencilacetato) , un fenilpropenoato (cinamato) , sales de los mismos, derivados de los mismos, y combinaciones de los mismos .
33. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido carboxílico comprende derivados de fenilacetato que tiene la fórmula (XIV) : (XIV) en donde X, Y y Z pueden ser independientemente cualquier combinación de H, O, S o— (CH2)x-; R1, R2 y R3 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo; en donde o, p, q son independientemente seleccionados de 0 ó 1; x es un número entero entre 1 y 10; Alk comprende una cadena de alquilo - (CH2)n-, en donde n se selecciona de 0 ó 1; y en donde R6 puede ser H, OH,, o carbonilo.
34. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el fenilacetato se selecciona del grupo que consiste de ácido fenilacético (ácido hidratrópico) , ácido 2-hidroxifenilacético, ácido 3-hidroxifenilacético, ácido 4-hidroxifenilacético, ácido homoprotocatecoico, ácido homogentísico , ácido 2 , 6-dihidroxifenilacético, ácido homovainíllico, ácido homoisovainíllico, ácido homoverátrico, ácido atrópico, ácido d,l-trópico, ácido, diclofenaco, ácido d, 1-mandé1ico, ácido 3 , 4 -dihidroxi -d, 1 -mandélico, ácido vainillil-d, 1-mandélico, ácido isovainillil -d, 1-mandélico, ibuprofeno, fenoprofeno, carprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, y naproxeno.
35. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido carboxílico es un bencilacetato seleccionado del grupo que consiste de ácido bencilacético, ácido melilótico, ácido 3-hidroxifenilpropanoico, ácido 4-hidroxifenilpropanoico, ácido 2 , 3-dihidroxifenilpropanoico, ácido d, 1-feniláctico, ácido o, m, -hidroxi-d, 1- feniláctico, y ácido fenilpi úvico .
36. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido carboxílico es un cinamato, derivados del mismo y combinaciones del mismo.
37. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el cinamato se selecciona del grupo que consiste de ácido cinámico, ácido o, m, -cumárico, ácido, 2 , 3 -dihidroxicinámico, ácido 2,6-dihidroxicinámico, ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido 5-hidroxiferúlico, ácido sinápico, y ácido 2 -hidroxi-3 -fenilpropenoico .
38. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el ácido dicarboxílico es de la fórmula general HOOC-R-COOH, donde R se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o arilo sustituido, y derivados de los mismos.
39. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el ácido dicarboxílico se selecciona del grupo que consiste de los ácidos oxálico, malónico, succínico, glutárico, adipico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, brasílico, tápsico, málico, tartárico, dihidroximesoxálico, a-hidroxiglutárico, metilmalónico, meglutol, ácido diaminopimélico, carbamoilaspártico, fumárico, maleico, mesacónico, 3- metilglutacónico, traumático, ácido ftálico, isoftálico, tereftálico, y dipicolínico .
40. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el ácido policarboxílico se selecciona del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido, isocítrico, carbalílico, y trimésico.
41. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque al menos un oxoácido inorgánico contiene un grupo -OH.
42. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque al menos un oxoácido inorgánico, derivado orgánico del mismo o derivado inorgánico del mismo se selecciona del grupo que consiste de fosfatos, fosfonatos, fosfinatos, fosforamidatos, fosforamiditos , difosfatos, trifosfatos, bifosfonatos , fosforotioatos , fosforoditioatos , fosfitos, sulfatos, sulfonatos, sulfamatos, sulfitos, tiosulfatos, tiosulfitos, sulfinatos, nitrato, nitrito, boratos, boronatos, hipoclorito, carbonatos, y carbamatos .
43. La composición de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque el ácido carboxílico es un aminoácido.
44. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el aminoácido se selecciona del grupo que consiste de aminoácidos estándares, aminoácidos no estándares, y aminoácidos sintéticos .
45. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el aminoácido estándar se selecciona del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina.
46. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el aminoácido no estándar es un aminoácido que aparece en la naturaleza pero no es codificado por el código genético.
47. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el aminoácido no estándar se selecciona del grupo que consiste de ornitina, homoarginina , citrulina, homocitrulina, homoserina, teanina, ácido ?-aminobutírico, ácido 6-aminohexanoico, sarcosina, carnitina, ácido 2 -aminoadípico, ácido pantoténico, taurina, hipotaurina, lantionina, tiocisteína, cistationina, homocisteína, ß-aminoácidos tales como ß-alanina, ácido ß-aminoisobutírico, ß-leucina, ß-lisina, ß-arginina, ß-tirosina, ß-fenilalanina, isoserina, ácido ß-glutámico, ß-tirosina, ß-dopa (3, 4 -dihidroxi-L-fenilalanina) , aminoácidos a, a-disustituidos tales como el ácido 2 -aminoisobutírico, isovalina, di-n-etilglicina, N-metil-ácidos tales como N-metil-alanina, L-abrina, 4-hidroxiprolina, 5 -hidroxilisina, 3 -hidroxileucina , 4 -hidroxiisoleucina , 5-hidroxi-L-triptofano, aminoácidos cíclicos tales como el ácido 1-aminociclopropil-l-carboxílico, ácido azetidin-2-carboxílico y ácido pipecólico.
48. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el aminoácido sintético es un aminoácido que no aparece en la naturaleza.
49. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el aminoácido sintético se selecciona del grupo que consiste de alilglicina, ciclohexilglicina, N- (4 -hidroxifenil ) glicina, éster de N- (cloroacetil) gliclina, 2 - (trifluorometil ) -fenilalanina, 4- (hidroximetil) -fenilalanina, 4-amino-fenilalanina, 2-clorofenilglicina, ácido 3-guanidinopropiónico, 3 , 4-deshidro-prolina, ácido 2,3-diaminobenzoico, ácido 2 -amino-3 -clorobenzoico, ácido 2-amino-5-fluorobenzoico, alo-isoleucina, ter-leucina, 3-fenilserina, isoserina, ácido 3 -aminopentanoico, ácido 2-amino-octanodioico, 4-cloro-P~fenilalanina, ß-homoprolina, ß-homoalanina, ácido 3-amino-3- (3 -metoxifenil) propiónico, N-isobutiril-cisteína, 3 -amino-tirosina , 5 -metil-triptofano, ácido 2 , 3 -diaminopropionico, ácido 5-aminovalérico, y ácido y 4- (dimetilamino) cinámico.
50. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la amina terciaria comprende al menos una amina terciaria que tiene la estructura de la fórmula (III) o (IV) : (III) (IV) en donde R17 es independientemente para cada subunidad repetida de O, S, Se, NR21 o CR22R23; en donde R14 , R15( R16, R20, R21 se seleccionan independientemente de alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilaraino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenilo , policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, o polietilenglicol ; en donde R20 puede estar ausente; en donde R18, R19, R22, R23 se seleccionan independientemente uno del otro e independiente para cada subunidad repetida (de R17) de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol o tiol; e i es 0 a 10.
51. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la amina terciaria es un heterociclo con un tamaño de anillo de 3-10 átomos, de la cual al menos uno es un átomo de nitrógeno, y al menos uno es un átomo de carbono, y el anillo puede ser alifático, conteniendo cualquier número y combinación de enlaces sencillos, dobles o triples o el anillo puede ser aromático .
52. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la amina terciaria es covalentemente enlazada a L vía su nitrógeno terciario o vía un grupo funcional amino, hidroxilo o carboxilo de uno de sus sustituyentes .
53. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la amina terciaria comprende al menos una amina terciaria que tiene la estructura de la fórmula (V) : (V) en donde R18, R22, R23 son como se definen para la estructura (IV) .
54. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la amina terciaria comprende al menos un derivado carboxipiridina que tiene la estructura de la fórmula (VI) , (VII) o (VIII) : (VI) (VII) (VIII) en donde R26 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo , arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi , arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi , cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino , heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi , heteroarilsulf inilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, o polietilenglicol ; y en donde G2 está opcionalmente enlazado vía un enlace éster o amida al derivado de carboxipiridina.
55. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque G2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
56. La composición de profármaco de conformidad Con la reivindicación 54, caracterizada porque el derivado de carboxipiridina es ácido nicotínico o un isómero del mismo.
57. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque G2 es un alcohol o un oxoácido.
58. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque el oxoácido es cualquiera de los oxoácidos de conformidad con las reivindicaciones 17-49.
59. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el oxoácido es un aminoácido.
60. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el derivado de poli (etilenglicol) comprende al menos un derivado de poli (etilenglicol) que tiene la estructura de la fórmula (IX) : en donde R24 se selecciona del grupo que consiste de H y NH2; en donde R25 se selecciona del grupo que consiste de H, NH2 y C02H; en donde Q está ausente o es oxígeno; en donde j e l = 0-5; y en donde k = 1 -100.
61. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el derivado de poli (etilenglicol ) se selecciona del grupo que consiste de: En donde k = 1-100.
62. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque k es 1-50.
63. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque k es 1-10.
64. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un metilfenidato es al menos uno o más estereoisómeros .
65. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos un metilfenidato se selecciona del grupo que consiste de: d-eritro-metilfenidato, 1-eritro-metilfenidato, c-treo-metilfenidato, 1-treo-metilfenidato, sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
66. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos un metilfenidato es una mezcla de racematos, en donde los racematos comprenden treo-metilfenidato .
67. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el metilfenidato es el isómero de d-treo-metilfenidato .
68. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el conjugado es una composición de profármaco neutra.
69. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el conjugado es un ácido libre.
70. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el conjugado es una base libre.
71. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el conjugado es una forma de sal aniónica, anfotérica, zuiteriónica o catiónica, farmacéuticamente aceptable o mezclas de sales de las mismas.
72. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque la forma de sal aniónica se selecciona del grupo que consiste de acetato 1-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-camsilato, 2-camsilato, citrato, edisilato, formiato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, d-lactato, I-lactato, d,2-lactato, d,2-malato, I-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d- tartrato, 2-tartrato, d, 2 -tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, adentato, sulfato de etilo, furato, fusidato, galactarato (mucato) , galacturonato , galato, gentisato, glutamato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato) , hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metansulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palraitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, subsalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, y undecilenato .
73. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque la forma de sal aniónica se selecciona del grupo que consiste de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colinato, lisinio, amonio y trometamina.
74. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un conjugado se selecciona del grupo que consiste de nicotinato-CH2OCO-metilfenidato, fosfato-CH2OCO-metilfenidato, fosfato-CH2OCO-metilfenidato, galato-CH2OCO-metilfenidato, galato-CH2OCO-metilfenidato, lactato-CH2OCO-metilfenidato , metilfenidato-C02CH2-nicotinoil-Asp, metilfenidato-C02CH2-nicotinoil-Val , metilfenidato-C02CH2-nicotinoil-Gli-Ala, Val-6 -aminohexanoato-CH2OCO-meti1fenidato, metilfenidato-C02CH2-nicotinamida, 6 -aminohexanoato-CH2OCO-metilfenidato, metilfenidato-C02CH2-nicotinoil-OtBu, metilfenidato-C02CH2-nicotinato, metilfenidato-C02CH2-nicotinoil-OEt, metilfenidato-C02CH2-piridina, isonicotinato-CH20C0-metilfenidato y fosfato- (p-salicilato) -CH20C0-metilfenidato.
75. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado exhibe una velocidad de liberación equivalente al metilfenidato libre o no modificado .
76. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado exhibe una velocidad más lenta de liberación sobre el tiempo, en comparación al metilfenidato no modificado.
77. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado exhibe la absorción incrementada cuando es administrada oralmente en comparación al metilfenidato no modificado.
78. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado tiene biodisponibilidad incrementada en comparación al metilfenidato no modificado.
79. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado muestra menor variabilidad inter-pacientes en el perfil de PK oral cuando se compara al metilfenidato no conjugado.
80. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado es proporcionado en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC incrementada cuando se compara al metilfenidato no conjugado, cuando se administra oralmente a dosis equimolares .
81. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado es proporcionado en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax incrementada en comparación al metilfenidato no conjugado cuando se administra oralmente a dosis equimolares.
82. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado es proporcionado en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax incrementada y una AUC incrementada en comparación al metilfenidato no conjugado cuando se administra oralmente a dosis equimolares.
83. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado proporciona efectos colaterales reducidos en comparación al metilfenidato no conjugado cuando se administrada a dosis equimolares.
84. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado proporciona potencial de abuso reducido en comparación al metilfenidato no conjugado.
85. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado es proporcionado en una cantidad suficiente para proporcionar una Tmax extendida cuando se compara al metilfenidato no conjugado cuando se administra a dosis equimolares.
86. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado es proporcionado en una cantidad suficiente para proporcionar una Tmax equivalente cuando se compara al metilfenidato no conjugado cuando se administra a dosis equimolares.
87. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-74, caracterizada porque al menos un conjugado tiene solubilidad incrementada en agua cuando se compara al metilfenidato no conjugado.
88. Un método de tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad, trastorno o condición mediada por el control, prevención, limitación, o inhibición de la absorción/re-absorción de neurotransmisor o la absorción/reabsorción de hormona, caracterizado porque comprende administrar oralmente a un paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87.
89. Un método de tratamiento de un paciente que tiene un trastorno o condición que requiere estimulación del sistema nervioso central del paciente, caracterizado porque comprende administrar oralmente una cantidad farmacéutica y/o terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87 al paciente.
90. El método de conformidad con la reivindicación 88 u 89, caracterizado porque el trastorno o condición se selecciona del grupo que consiste de trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno de déficit de atención, trastorno de espectro autista, autismo, trastorno de Asperger, trastorno analizado del desarrollo, trastorno del sueño, obesidad, depresión, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación, síndrome de fatiga crónica, esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, narcolepsia, síndrome de taquicardia ortostática postural, letargía, depresión, daño neural y obesidad.
91. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la hormona es una catecolamina .
92. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el neurotransmisor se selecciona del grupo que consiste de serotonina, dopamina y norepinefriña .
93. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 88-92, caracterizado porque la administración de la composición o del profármaco disminuye el número y/o la cantidad de metabolitos producidos cuando se compara con el metilfenidato no conjugado.
94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la administración de la composición o del profármaco disminuye la exposición al ácido ritalínico cuando se compara con el metilfenidato no conjugado.
95. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 88-92, caracterizado porque la solubilidad incrementada en agua del conjugado, en comparación al metilfenidato no conjugado, proporciona la habilidad del conjugado o del profármaco para ser administrado en una película o tira delgada oral con más alta capacidad de carga de dosis en comparación al metilfenidato no conjugado.
96. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 88-92, caracterizado porque la administración de la composición o del profármaco proporciona una variabilidad reducida inter-pacientes de las concentraciones plasmáticas de metilfenidato .
97. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87, caracterizada porque la composición tiene un perfil de seguridad mejorado, cuando se compara al metilfenidato no conjugado.
98. Un método de tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87.
99. Una composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87, caracterizada porque es para tratar un paciente que tiene un trastorno o condición que requiere estimulación del sistema nervioso central del paciente, en donde la composición de profármaco tiene potencial reducido de abuso cuando se administra en comparación al metilfenidato no conjugado.
100. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87, caracterizada porque el profármaco tiene una actividad farmacológica reducida o prevenida cuando se administra mediante rutas parenterales .
101. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87, caracterizada porque el profármaco tiene una concentración plasmática o sanguínea reducida de metilfenidato liberado cuando se administra intranasalmente o intravenosamente, en comparación al metilfenidato no conjugado, libre cuando se administra en cantidades equimolares .
102. La composición de profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87, caracterizada porque la composición está en la forma que comprende una tableta, una cápsula, un comprimido oblongo, una pastilla para chupar, un polvo oral, una solución, una tira delgada, una película delgada oral (OTF) , una tira oral, una película rectal, un parche transdérmico, un jarabe, una suspensión, un compuesto para inhalación o un supositorio.
103. Un kit farmacéutico, caracterizado porque comprende una cantidad especificada de dosis individuales en un empaque que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un conjugado de metilfenidato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87, una sal del mismo, o una combinación del mismo.
104. El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque además el kit comprende instrucciones para el uso del kit en un método de tratamiento o prevención de los síntomas del trastorno de hiperactividad con déficit de atención en un paciente humano o animal .
105. El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque además el kit comprende las instrucciones para el uso del kit en un método de tratamiento o prevención de los síntomas del trastorno de déficit de atención en un paciente humano o animal.
106. El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque además el kit comprende las instrucciones para el uso del kit en un método de tratamiento o prevención los síntomas de abstinencia de fármacos en un paciente humano o animal .
107. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque el paciente es un paciente pediátrico.
108. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque el paciente es un paciente de edad avanzada.
109. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque el paciente es un paciente normativo.
110. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque las dosis individuales comprenden al menos aproximadamente 0.5 mg o más de al menos un conjugado de metilfenidato .
111. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque las dosis individuales comprenden al menos aproximadamente 2.5 mg o más de al menos un conjugado de metilfenidato .
112. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque las dosis individuales comprenden al menos aproximadamente 5.0 mg o más de al menos un conjugado de metilfenidato .
113. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque las dosis individuales comprenden al menos aproximadamente 10 mg o más de al menos un conjugado de metilfenidato .
114. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque las dosis individuales comprenden al menos aproximadamente 20 mg o más de al menos un conjugado de metilfenidato .
115. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque las dosis individuales comprenden al menos aproximadamente 50 mg o más de al menos un conjugado de metilfenidato .
116. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque las dosis individuales comprenden al menos aproximadamente 100 mg o más de al menos un conjugado de metilfenidato .
117. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque el kit comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 de dosis individuales.
118. El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103-106, caracterizado porque el kit comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 de dosis individuales.
119. Un método para sintetizar químicamente cualquiera de los conjugados de conformidad con las reivindicaciones 1-87, caracterizado porque comprende el paso de conjugar el metilfenidato de al menos un ligando.
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