BR112014002084B1 - Composição de pró-fármaco e uso de conjugado de metilfenidato - Google Patents

Composição de pró-fármaco e uso de conjugado de metilfenidato Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO DE PRÓ-FÁRMACO COMPREENDENDO METILFENIDATO E USO DA MESMA. A presente tecnologia é direcionada a pró-fármacos e composições para o tratamento de várias doenças e/ou distúrbios que compreendem metilfenidato, ou derivados de metilfenidato, conjugados a pelo menos um álcool, amine, oxoácido, tiol, ou derivados desses. Em algumas modalidades, os conjugados também incluim pelo menos um ligante. A presente tecnologia também é relacionada à síntese de metilfenidato, ou derivados de metilfenidato, conjugados a pelo menos um álcool, amina, oxoácido, tiol, ou derivados desses ou combinações desses.

Description

Pedidos relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade de Pedido Provisório U.S. N° 61/512.658, intitulado METHYILPHENIDATE-OXOACID CONJUGATES, PROCESSES OF MAKING AND USING THE SAME, depositado em 28 de julho de 2011, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência. Pesquisa ou desenvolvimento patrocinado pelo Governo Federal
[0002] [Não aplicável]
Fundamento da invenção
[0003] Metilfenidato é um psicoestimulante que é um derivado de anfetamina de cadeia substituída. Similar à anfetamina e cocaína, metilfenidato visa o sistema nervoso central, especificamente o transportador de dopamina (DAT) e transportador de norepinefrina (NET). Acredita-se que metilfenidato aja aumentando as concentrações de dopamina e norepinefrina na fenda sináptica, uma vez que o metilfenidato possuir tanto capacidade de ligação de transportador de dopamina (DAT) quanto de transportador norepinefrina (NET). Embora um derivado de anfetamina, a farmacologia de metilfenidato e anfetamina difere, uma vez que a anfetamina é i, substrato de transporte de dopamina enquanto metilfenidato trabalha como um bloqueador do transporte de dopamina. Como um inibidor de recaptação de norepinefrina e de dopamina, metilfenidato assim bloqueia a recaptação de dopamina e norepinefrina (noradrenalina) nos neurônios pré-sinápticos (e possivelmente estimula a liberação de dopamina dos terminais nervosos de dopamina em altas doses), com isso aumentando os níveis de dopamina e norepinefrina na sinapse. Em alguns estudos in vitro, metilfenidato mostrou ser mais potente como um inibidor de captação/recaptação de norepinefrina quando comparado a dopamina. No entanto, alguns estudos in vivo indicaram que metilfenidato é mais potente na potenciação de concentrações extracelulares de dopamina que as concentrações de norepinefrina. Diferente da anfetamina, tem sido sugerido na comunidade de pesquisa científica e/ou clínica que o metilfenidato não parece facilitar significativamente a liberação desses dois neurotransmissores de monoamina em doses terapêuticas.
[0004] Quatro isômeros de metilfenidato são conhecidos por existirem: d-eritro-metilfenidato, l-eritro- metilfenidato, d-treo-metilfenidato, e l-treo- metilfenidato. Originalmente, metilfenidato foi comercializado como uma mistura de dois racematos, d/l- eritro-metilfenidato e d/l-treo-metilfenidato. Pesquisa subseqüente mostrou que a maioria da atividade farmacológica da mistura está associada com o treo-isômero resultando na comercialização do racemato de treo- metilfenidato isolado. Posteriormente, a comunidade científica determinou que o d-treo-isômero é principalmente responsável pela atividade estimulante. Conseqüentemente, foram desenvolvidos novos produtos que contêm apenas d- treo-metilfenidato (também conhecido como “d-treo-MPH”).
[0005] Acredita-se que estimulantes, incluindo metilfenidato (“MPH”), aumentem a atividade do sistema nervoso simpático e/ou sistema nervoso central (SNC). Estimulantes como MPH e as várias formas e derivados desses são usados para o tratamento de uma escala de condições e distúrbios que englobam predominantemente, por exemplo, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), obesidade, narcolepsia, supressão do apetite, depressão, ansiedade e/ou insônia.
[0006] Metilfenidato é atualmente aprovado pela “United States Food and Drug Administration” (“FDA”) para o tratamento de distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção e narcolepsia. Metilfenidato também mostrou eficácia para algumas indicações off-label que incluem depressão, obesidade e letargia. Em algumas modalidades, os pró-fármacos da presente tecnologia podem ser administrados para o tratamento de distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção e narcolepsia, ou qualquer condição que requeira o bloqueio dos transportadores de norepinefrina e/ou dopamina.
[0007] Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD) em crianças tem sido tratado com estimulantes por vários anos. No entanto, mais recentemente, um aumento no número de prescrições para terapia de ADHD na população adulta tem, em alguns momentos, superado o crescimento do mercado pediátrico. Embora haja vários fármacos atualmente em uso para o tratamento de ADHD, incluindo alguns fármacos estimulantes e alguns fármacos não estimulantes, metilfenidato (comercialmente disponíveis por, por exemplo, Novartis International AG (localizada em Basiléia, Suíça) sob o nome comercial Ritalin®) é comumente descrito. Além disso, durante experimentos em sala de aula, não estimulantes se mostraram menos eficazes na melhoria do comportamento e atenção de crianças portadoras de ADHD que os derivados de anfetamina.
[0008] A deterioração comportamental (de rebote ou “crashing”) é observada em uma porção significativa de crianças com ADHD uma vez que a medicação se desgasta, tipicamente na tarde ou fim da tarde. Os sintomas de rebote incluem, por exemplo, irritabilidade, irritação, hiperatividade pior que no estado não medicado, tristeza, choro, e em casos raros, e episódios psicóticos. Os sintomas podem diminuir rapidamente ou durar várias horas. Alguns pacientes podem experimentar rebote/crashing tão severo que o tratamento deve ser descontinuado. Os efeitos de rebote/crashing também podem fazer surgie comportamento viciante por sedução do pacientes a administrar doses adicionais de estimulante com a intenção de prevenir resultados negativos antecipados do rebote/crashing e efeitos colaterais.
[0009] Estimulantes como metilfenidato e anfetamina, exibem na técnica convencional efeitos noradrenérgicos e dopaminérgicos que podem levar a eventos cardiovasculares que compreendem, por exemplo, batimentos cardíacos aumentados, hipertensão, palpitações, taquicardia e em casos isolados cardiomiopatia, AVC, infarto do miocárdio e/ou morte súbita. Conseqüentemente, os estimulantes atualmente disponíveis expõem os pacientes com anormalidades cardíacas estruturais pré-existentes ou outras indicações cardíacas severas a riscos ainda maiores à saúde e são freqüentemente não usados ou usados com precaução nessa população de pacientes.
[0010] Metilfenidato, como outros estimulantes e derivados de anfetamina, pode se tornar viciante e é propenso a vício da substância. O vício oral tem sido relatado, e euforia pode ser atingida através de administração intranasal e intravenosa.
[0011] Metilfenidato também possui hidrossolubilidade limitada especialmente em uma forma não conjugada. As propriedades de biodisponibilidade limitada e hidrossolubilidade limitada tornam a formulação de metilfenidato para administração oral mais difícil porque as formas de dosagem para administração são limitadas. Há uma necessidade na técnica por formas mais biodisponíveis e hidrossolúveis de metilfenidato que mantenham os benefícios farmacológicos quando administrado, em particular, pela via oral.
Breve sumário da invenção
[0012] A presente tecnologia utiliza, por exemplo, conjugação covalente de metilfenidato, várias formas e derivados desses com álcool, amina, oxoácido, tiol, ou derivados desses para fornecer, por exemplo, melhor biodisponibilidade e hidrossolubilidade aumentada quando comparado a metilfenidato não conjugado. A biodisponibilidade aumentada e/ou hidrossolubilidade aumentada em alguns casos fornece a capacidade do pró- fármaco ou composição de ser administrado em formas que não são facilmente utilizadas com o metilfenidato não conjugado. Por exemplo, a hidrossolubilidade aumentada do conjugado comparada a do metilfenidato não conjugado fornece a capacidade do conjugado ou pró-fármaco de ser administrado em um filme ou tira fina oral com maior capacidade de carga de dose quando comparado a metilfenidato não conjugado.
[0013] Em um aspecto, a presente tecnologia fornece uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado, o conjugado compreendendo pelo menos um metilfenidato, e pelo menos um álcool, amina, oxoácido, tiol, ou derivados desses. Em alguns aspectos, a composição de pró-fármaco também compreende um ligante, em que o ligante liga quimicamente pelo menos um metilfenidato com pelo menos um álcool, amina, oxoácido, tiol, ou derivados desses. Em alguns aspectos, o ligante compreende pelo menos uma porção (aciloxi)alquiloxi, derivados dessa, ou combinações dessa.
[0014] Em aspectos adicionais, a presente tecnologia fornece um ou mais conjugados de metilfenidato que compreendem metilfenidato, um derivado desse, ou combinações desse e pelo menos um álcool, amina, oxoácido, tiol, ou derivados desses, em que um oxoácido é um ácido carboxílico.
[0015] Em outro aspecto, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado de metilfenidato, derivados desse ou combinações desse e pelo menos um oxoácido inorgânico, ou derivados desse com um grupo -OH livre, um derivado orgânico desse, um derivado inorgânico desse, ou uma combinação desses.
[0016] Em um aspecto adicional, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado de metilfenidato, derivados desse ou combinações desse e um álcool, amina, oxoácido, tiol, ou derivados desses e um ligante, em que o ligante compreende um grupo (aciloxi)alquiloxi, um derivado desse ou combinação desses com a fórmula geral -C(O)O-X-O- , em que, X é selecionado de um grupo representativo que inclui alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, alquilaril opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloalquinil opcionalmente substituído, ou alcoxi opcionalmente substituído.
[0017] Em outro aspecto, a presente tecnologia fornece uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado de metilfenidato que possui uma estrutura de fórmula (I) ou fórmula (II):
Figure img0001
alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, aminocarbonil, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, e polietileno glicol; em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, amina, amino, aminocarbonil, amônio, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, ciano, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, carboxil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, halo, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, polietileno glicol e tiol; em que L é ausente ou -[-A-Z-]-n; em que A é selecionado independentemente para cada subunidade de repetição do grupo que consiste em CR5R6, aril, aril substituído, arileno, carbociclo, cicloalquenil, cicloalquil, cicloalquinil, heterociclo e heteroaril; em que R5 e R6 são selecionados independentemente um do outro e independentemente para cada subunidade de repetição do grupo que consiste em hidrogênio, alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, amina, amino, aminocarbonil, amônio, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, ciano, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, carboxil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, halo, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, polietileno glicol e tiol; em que Z é ausente ou selecionado independentemente para cada subunidade de repetição do grupo que consiste em O, S, Se e NH; em que n é 0-50; em que G é selecionado independentemente para cada subunidade de repetição do grupo que consiste em álcool, amina, aminoácido, amônio, oxoácido, peptídeo, poli(etileno glicóis) (PEG), tiol, derivados desses e combinações desses; em que E é um oxoácido; e em que m é 0-5.
[0018] Em outro aspecto, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado, em que pelo menos um conjugado pode ser, por exemplo, nicotinato-CH2OCO- metilfenidato, fosfato-CH2OCO-metilfenidato, fosfato- CH2OCO-metilfenidato, galato-CH2OCO-metilfenidato, galato- CH2OCO-metilfenidato, lactato-CH2OCO-metilfenidato, metilfenidato-CO2CH2-nicotinoil-Asp, metilfenidato-CO2CH2- nicotinoil-Val, metilfenidato-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala, Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-metilfenidato, metilfenidato- CO2CH2-nicotinamida, 6-Aminohexanoato-CH2OCO-metilfenidato, metilfenidato-CO2CH2-nicotinoil-OtBu, metilfenidato-CO2CH2- nicotinato, metilfenidato-CO2CH2-nicotinoil-OEt, metilfenidato-CO2CH2-piridina, isonicotinato-CH2OCO- metilfenidato, ou fosfato-(p-salicilato)-CH20C0- metilfenidato.
[0019] Além disso, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um oxialquil carbamato.
[0020] Ainda em outro aspecto, a presente tecnologia fornece um método para a síntese química de qualquer dos conjugados de metilfenidato da presente tecnologia por realização das etapas adequadas para conjugar metilfenidato a pelo menos um ligante.
[0021] Em outros aspectos, acredita-se que uma ou mais composições de pró-fármaco da presente tecnologia exibam surpreendentemente uma taxa de liberação mais lenta pelo tempo quando comparada a metilfenidato não modificado.
[0022] Ainda em outros aspectos, os conjugados ou pró- fármacos da presente tecnologia exibem inesperadamente uma absorção aumentada quando administrados por via oral quando comparados a metilfenidato não modificado. Adicionalmente, os conjugados ou pró-fármacos da presente tecnologia possuem surpreendentemente biodisponibilidade aumentada quando comparados a metilfenidato não modificado.
[0023] Ainda em um aspecto adicional, os conjugados ou pró-fármacos da presente tecnologia exibem surpreendentemente menos variabilidade entre pacientes no perfil de farmacocinética oral (PK) quando comparados a metilfenidato não conjugado.
[0024] Ainda em outro aspecto, os conjugados ou pró-fármacos da presente tecnologia são fornecidos em uma quantidade suficiente para fornecer uma AUC aumentada quando comparado a metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses eqüimolares. Ainda em outros aspectos, os conjugados ou pró-fármacos são fornecidos em uma quantidade suficiente para fornecer uma Cmax aumentada inesperada quando comparados a metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses eqüimolares.
[0025] Ainda em outros aspectos, os conjugados ou pró- fármacos da presente tecnologia são fornecidos em uma quantidade suficiente para fornecer uma Cmax surpreendentemente aumentada e uma AUC aumentada quando comparados a metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses eqüimolares.
[0026] Em um aspecto alternativo, os conjugados ou pró-fármacos da presente tecnologia fornecem efeitos colaterais reduzidos quando comparados a metilfenidato não conjugado quando administrado em doses eqüimolares, e são também contemplados em alguns aspectos alternativos por fornecerem potencial de dependência reduzido quando comparados a metilfenidato não conjugado.
[0027] Em adição, os conjugados ou pró-fármacos da presente tecnologia também fornecem inesperadamente uma quantidade suficiente para fornecer uma Tmax estendida quando comparados a metilfenidato não conjugado quando administrado em doses eqüimolares, e/ou fornecem uma Tmax equivalente quando comparados a metilfenidato não conjugado quando administrado em doses eqüimolares.
[0028] Além disso, a presente tecnologia fornece pelo menos um método de tratamento de um ou mais pacientes (humanos ou animais) que possuem pelo menos uma doença, distúrbio ou condição mediado por controle, prevenção, limitação, ou inibição da captação/recaptação de neurotransmissor ou captação/recaptação de hormônio que compreende a administração por via oral a um ou mais pacientes de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos uma das composições de pró-fármaco da presente tecnologia.
[0029] Ainda em um aspecto adicional, a presente tecnologia fornece pelo menos um método de tratamento de um paciente (humano ou animal) que possui pelo menos um distúrbio ou condição que requer a estimulação do sistema nervoso central do paciente, que compreende a administração por via oral de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma ou mais composições de pró-fármaco da presente tecnologia.
[0030] Ainda em outro aspecto, a presente tecnologia fornece um ou mais métodos de administração de pelo menos uma composição de [metilfenidato] ou pró-fármaco da presente tecnologia em que a administração diminui o número e/ou quantidade de metabólitos produzidos quando comparada com metilfenidato não conjugado. Em outros aspectos, um ou mais métodos de administração de uma ou mais composições de [metilfenidato] ou pró-fármacos da presente tecnologia diminuem a exposição do paciente a ácido ritalínico quando comparado com metilfenidato não conjugado.
[0031] Em outra modalidade adicional, uma ou mais composições ou pró-fármacos da presente tecnologia fornecem uma hidrossolubilidade aumentada do conjugado ou pró- fármaco à base de metilfenidato comparado a metilfenidato não conjugado. Em outra modalidade, a hidrossolubilidade aumentada permite que o pró-fármaco seja formado em certas formas de dosagem em maiores concentrações, forças de dosagem, ou maiores capacidades de carga de dose que o metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, tais formas de dosagem incluem, por exemplo, filmes finos ou tiras orais.
[0032] Ainda em uma modalidade adicional, a administração de uma ou mais composições ou pró-fármacos à base de metilfenidato fornecem uma variabilidade reduzida entre pacientes de concentrações plasmáticas de metilfenidato, e possuem um perfil de segurança melhorado quando comparado a metilfenidato não conjugado.
[0033] Em outra modalidade alternativa, a presente tecnologia fornece pelo menos um método de tratamento de distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais conjugados ou composições de pró-fármaco da presente tecnologia.
[0034] Em outra modalidade adicional, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco para o tratamento de pelo menos um paciente que possui um distúrbio ou condição que requer a estimulação do sistema nervoso central do paciente, em que pelo menos um pró- fármaco ou composição tem um potencial de dependência reduzido quando administrado comparado ao metilfenidato não conjugado.
[0035] Em uma modalidade adicional, uma ou mais composições de pró-fármaco ou conjugado à base de metilfenidato da presente tecnologia são contempladas por exibirem atividade farmacológica reduzida ou atividade farmacológica evitada quando administradas por vias parenterais, ou concentração plasmática ou sangüínea reduzida de metilfenidato liberado quando administrado por via intranasal, intravenosa, intramuscular, por via subcutânea ou retal quando comparado a metilfenidato não conjugado livre quando administrado em quantidades eqüimolares.
[0036] Ainda em outra modalidade, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco ou conjugado à base de metilfenidato que possui um perfil de liberação estendida ou controlada por concentrações plasmáticas de metilfenidato liberado quando comparado a metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses eqüimolares. Em algumas modalidades, a concentração plasmática de metilfenidato liberado do pró- fármaco deve aumentar mais lentamente e por um período de tempo mais longo depois da administração oral, resultando em um retardo na concentração plasmática de pico de metilfenidato liberado e em uma maior duração de ação quando comparado a metilfenidato não conjugado.
[0037] Em outro aspecto, a presente tecnologia fornece um kit farmacêutico que compreende uma quantidade específica de doses individuais em um pacote que contém uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um conjugado de metilfenidato. Breve descrição dos desenhos
[0038] Figura 1. Estruturas químicas de alguns hidroxibenzoatos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0039] Figura 2. Estruturas químicas de alguns ácidos heteroaril carboxílicos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0040] Figura 3. Estruturas químicas de alguns fenilacetatos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0041] Figura 4. Estruturas químicas de alguns benzilacetatos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0042] Figura 5. Estruturas químicas de alguns cinamatos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0043] Figura 6. Estruturas químicas de alguns ácidos dicarboxílicos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0044] Figura 7. Estruturas químicas de alguns ácidos tricarboxílicos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0045] Figura 8. Estruturas químicas de alguns oxoácidos inorgânicos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0046] Figura 9. Estruturas químicas de alguns derivados de oxoácido inorgânico para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0047] Figura 10. Estruturas químicas de alguns aminoácidos padronizados para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0048] Figura 11. Estruturas químicas de alguns aminoácidos não padronizados para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0049] Figura 12. Estruturas químicas de alguns aminoácidos sintéticos para uso na confecção dos conjugados da presente tecnologia.
[0050] Figura 13. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de nicotinato-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0051] Figura 14. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de fosfato-CH2OCO-MPH (dados combinados dos três estudos) com metilfenidato não conjugado em ratos (dados combinados de seis estudos).
[0052] Figura 15. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de fosfato-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0053] Figura 16. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de galato-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado (dados combinados de seis estudos) em ratos.
[0054] Figura 17. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de galato-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0055] Figura 18. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de e lactato-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0056] Figura 19. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Asp e MPH-CO2CH2- nicotinoil-Val com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0057] Figura 20. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala e Val-6- aminohexanoato-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0058] Figura 21. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de 6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0059] Figura 22. Curvas de PK oral que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-nicotinoil-OtBu e MPH-CO2CH2- nicotinato com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0060] Figura 23. Curvas de PK intranasal que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-nicotinoil-OtBu com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0061] Figura 24. Curvas de PK intranasal que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-nicotinato com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0062] Figura 25. Curvas de PK oral que comparam os conjugados de MPH-CO2CH2-nicotinoil-OEt, MPH-CO2CH2- nicotinamida e MPH-CO2CH2-piridina com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0063] Figura 26. Curvas de PK intranasal que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-nicotinamida com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0064] Figura 27. Curvas de PK intranasal que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-piridina com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0065] Figura 28. Curvas de PK intravenoso que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-nicotinamida com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0066] Figura 29. Curvas de PK intravenoso que comparam o conjugado de MPH-CO2CH2-piridina com metilfenidato não conjugado em ratos.
[0067] Figura 30. Curvas de PK oral que comparam os conjugadoss de isonicotinato-CH2OCO-MPH e fosfato-(p- salicilato)-CH2OCO-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
Descrição detalhada da invenção
[0068] A presente tecnologia fornece pelo menos um metilfenidato ou um ou mais derivados ou combinações desses (MPH, metil fenil(piperidin-2-il)acetato) conjugados a pelo menos um oxoácido orgânico ou inorgânico para formar oxilalquil carbamatos, que são novas composições de pró- fármacos e/ou conjugados de metilfenidato. Em algumas modalidades, pelo menos um conjugado ou pró-fármaco da presente tecnologia foi surpreendentemente descoberto por conjugação de metilfenidato a uma série de oxoácidos orgânicos ou inorgânicos através de várias moléculas de ligante. Em algumas modalidades, os ligantes são porções d e(aciloxi)alquiloxi ou derivados desses. A cadeia do ligante é conectada em uma extremidade a metilfenidato por meio de uma ligação de carbamato secundária e na outra ao oxoácido por meio de uma ligação de éster.
[0069] O uso do termo “metilfenidato” aqui deve incluir qualquer uma das formas de estereoisômero de metilfenidato, incluindo os quatro estereoisômeros: d- eritro-metilfenidato, l-eritro- metilfenidato, d-treo- metilfenidato e l-treo-metilfenidato e os sais e derivados desses. Metilfenidato é intercambiável com metil fenil(piperidin-2-il)acetato. O termo “metilfenidato” inclui todas as formas de sal. Metilfenidato é também conhecidos por seu nome comercial Ritalin®, Ritalin® SR, Metilin®, Metilin® ER (todos comercialmente disponíveis por Novartis International AG, de Basiléia, Suíça). O metilfenidato usado na presente tecnologia pode ser qualquer estereoisômero de metilfenidato, incluindo, sem limitação, d-eritro- metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-treo-metilfenidato e l-treo- metilfenidato. Em algumas modalidades, o metilfenidato pode ser uma mistura de dois ou mais racematos, por exemplo, sem limitação, d/l-eritro- metilfenidato e d/l-treo-metilfenidato. Em algumas modalidades preferidas, os conjugados contêm treo- metilfenidato racêmico. Em outras modalidades preferidas, o álcool, amina, oxoácido, ou tiol é ligado a um único isômero de d-treo-metilfenidato. Dependendo da estrutura química dos ligantes e álcoois, aminas, oxoácidos, e tióis bem como da composição quiral do metilfenidato ao qual eles são anexados, os conjugados de pró-fármaco resultantes podem ser misturas oticamente ativas de isômeros, misturas racêmicas, isômeros únicos ou combinações desses.
[0070] Como aqui usado, as frases como “diminuído”, “reduzido”, “diminuída” ou “rebaixado” devem incluir uma alteração de pelo menos cerca de 10% na atividade farmacológica, área sob a curva (AUC) e/ou concentração plasmática de pico (Cmax) com maiores alterações de percentagem sendo preferidas para a redução do potencial de vício e potencial de overdose dos conjugados da presente tecnologia quando comparados a metilfenidato não conjugado. Por exemplo, a alteração também pode ser maior que cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 35%, cerca de 45%, cerca de 55%, cerca de 65%, cerca de 75%, cerca de 85%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, ou outros aumentos.
[0071] Como aqui usado, o termo “pró-fármaco” refere- se a uma substância convertida de uma forma inativa de um fármaco para um fármaco ativo no corpo por uma reação química ou biológica. Na presente tecnologia, o pró-fármaco é um conjugado de pelo menos um fármaco, metilfenidato, e pelo menos um oxoácido, por exemplo. Assim, os conjugados da presente tecnologia são pró-fármacos e os pró-fármacos da presente tecnologia são conjugados.
[0072] Os pró-fármacos são freqüentemente úteis porque, em algumas modalidades, eles podem ser facilmente administrados ou processados que o fármaco parente. Eles podem, por exemplo, ser mais biodisponíveis por administração oral enquanto o fármaco parente não é. O pró- fármaco pode também ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre o fármaco parente. Uma modalidade de um pró-fármaco pode ser um conjugado de metilfenidato que é metabolizado para revelar a porção ativa. Em certas modalidades, após administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido à forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente mais ativa do composto. Em certas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos para a forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir um pró- fármaco, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de tal modo que o composto ativo será regenerado após administração in vivo. O pró-fármaco é desenhado para alterar o metabolismo ou as características de transporte de um fármaco em certas modalidades, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar a biodisponibilidade e/ou hidrossolubilidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco em outras modalidades distintas.
[0073] Em algumas modalidades, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado. Pelo menos um conjugado pode compreender pelo menos um metilfenidato e pelo menos um álcool, amina, oxoácido, tiol, ou derivados desses. Em algumas modalidades, o conjugado também compreende pelo menos um ligante. O ligante liga quimicamente o metilfenidato ao álcool, amina, oxoácido, ou tiol por meio de uma ou mais ligações covalentes.
[0074] Dependendo do ligante e do álcool, amina, oxoácido, e tiol conjugado a metilfenidato ou derivado desses, pelo menos um pró-fármaco formado pode ser uma forma neutra (não carregada), de ácido livre, de base livre ou um sal aniônico ou catiônico farmaceuticamente aceitável ou misturas de sal com qualquer proporção entre componentes positivos e negativos. Essas formas de sal aniônico podem incluir, sem lmitação, por exemplo, acetato, l-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-camsilato, l-camsilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, hidrobrometo/brometo, cloridrato/cloreto, d-lactato, l- lactato, d,l-lactato, d,l-malato, l-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d- tartrato, l-tartrato, d,l-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminossalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, etil sulfato, furato, fusidato, galactarato (mucato), galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato), hidroxibenzoato, hippurato, fenilpropionato, iodeto, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanossulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato, tiossalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, ou undecilenate. As formas de sal catiônico podem incluir, sem limitação, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, alumínio, lítio, colinato, lisínio, amônio, ou trometamina.
[0075] Sem desejar ser limitado à teoria a seguir, acredita-se que os pró-fármacos/conjugados da presente tecnologia sofrem hidrólise por enzima da ligação de éster in vivo, que leva subseqüentemente a uma reação em cascata que resulta em rápida regeneração de metilfenidato e do oxoácido respectivo, metabólitos desses e/ou derivados desses. Os álcoois, aminas, oxoácidos, tióis, ou derivados desses, da presente tecnologia são não tóxicos ou têm toxicidade muito baixa nos níveis de dose dados e são preferivelmente fármacos conhecidos, produtos naturais, metabólitos, ou compostos GRAS (Generally Recognized As Safe- Geralmente conhecidos como seguros) (por exemplo, conservantes, corantes, flavorizantes etc.) ou miméticos não tóxicos ou derivados desses.
Estruturas e definições gerais
[0076] Abreviações para os componentes de conjugados da presente tecnologia incluem: MPH responde por metilfenidato; MPH.HCl responde por cloridrato de metilfenidato; Asp responde por aspartato; Val responde por valina; tBu responde por terc-butil; Et responde por etil.
[0077] Em algumas modalidades, a estrutura geral dos pró-fármacos de metilfenidato da presente tecnologia pode ser representada pela fórmula (I) ou pela fórmula (II):
Figure img0002
[0078] Para simplificar os desenhos, as fórmulas (I) e (II) também podem ser mostradas como:
Figure img0003
em que X é selecionado de O, S, Se ou NR1; Y é ausente ou selecionado de O, S, Se, NR2 ou CR3R4; R1 e R2 são selecionados independentemente from hidrogênio, alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, aminocarbonil, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, ou polietileno glicol; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, amina, amino, aminocarbonil, amônio, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, ciano, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, carboxil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, halo, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, polietileno glicol ou tiol; L é ausente ou
Figure img0004
A é selecionado independentemente para cada subunidade de repetição de CR5R6 ou aril opcionalmente substituído, arileno, carbociclo, cicloalquenil, cicloalquil, cicloalquinil, heterociclo, heteroaril; R5 e R6 são selecionados independentemente um do outro e independentemente para cada subunidade de repetição de hidrogênio, alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, amina, amino, aminocarbonil, amônio, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, ciano, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, carboxil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, halo, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, polietileno glicol ou tiol; Z é ausente ou selecionado independentemente para cada subunidade de repetição de O, S, Se ou NH; n é 0-50; G é selecionado independentemente para cada subunidade de repetição de álcool, amina, aminoácido, amônio, oxoácido, peptídeo, poli(etileno glicóis) (PEG) ou tiol, ou derivados desses ou combinações desses; E é um oxoácido; e m é 0-5.
[0079] Em algumas modalidades de fórmula (I), uma ou mais entidades G são covalentemente ligadas a L, Y (se L for ausente), ou a outro G (por exemplo, um ou mais que um G adicional). Múltiplas ocorrências de G também podem ser todas idênticas, todas singularmente diferentes ou uma mistura de ambos. Em algumas modalidades de fórmula (II), uma ou mais entidades E (até m entidades) são covalentemente ligadas ao nitrogênio no anel piperidina de metilfenidato ou a outro E. Múltiplas ocorrências de E também podem ser todas idênticas, todas singularmente diferentes ou uma mistura de ambos.
[0080] Em algumas modalidades preferidas de fórmula (I), X é O.
[0081] Em algumas modalidades preferidas de fórmula (I), Y é ausente ou selecionado de O ou N. Em algumas modalidades preferidas adicionais de fórmula (I), Y é N.
[0082] Em outras modalidades preferidas de fórmula (I), L é selecionado de:
Figure img0005
em que R7, R8, R9, R10 são independentemente selecionados para cada subunidade de repetição de hidrogênio, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, aril, aril substituído, alquilaril, cicloalquenil, cicloalquil, cicloalquinil, heteroalquil, heteroaril, ou heterociclo. Preferivelmente, R7 e R9 são independentemente selecionados para cada subunidade de repetição de hidrogênio, alquil, alcoxi, aril ou aril substituído, e R8 e R1° são preferivelmente hidrogênio; q é 1-10, preferivelmente 1-5; o e p são 0-10, preferivelmente 0-2; e Q é NH ou O.
[0083] Em algumas modalidades preferidas adicionais de fórmula (I), L é selecionado de:
Figure img0006
[0084] Em outras modalidades preferidas de fórmula (I), G é selecionado de oxoácidos, aminas terciárias ou derivados de poli(etileno glicol).
[0085] Em algumas modalidades amina terciária que é geralmente (III) e (IV):
Figure img0007
em que R17 é independentemente selecionado para cada subunidade de repetição de O, S, Se, NR21 ou CR22R23; R14, R15, R16, R20, R21 são selecionados independentemente de alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, aminocarbonil, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, ou polietileno glicol; R20 também pode ser ausente; R18, R19, R22, R23 são selecionados independentemente um do outro e independentemente para cada subunidade de repetição (de R17) de hidrogênio, alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, amina, amino, aminocarbonil, amônio, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, ciano, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, carboxil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, halo, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, polietileno glicol ou tiol; e i é 0-10.
[0086] Em algumas modalidades, a fórmula (IV) é um heterociclo com um tamamnho de anel de 3-10 átomos, do qual pelo menos um é um átomo de nitrogênio e pelo menos um é um átomo de carbono, e o anel pode ser alifático contendo qualquer número quimicamente praticável e combinação de ligações simples, duplas ou triplas ou o anel pode ser aromático.
[0087] Em outras modalidades, G é covalentemente ligado a L por meio de seu nitrogênio terciário (veja as fórmulas (III) e (IV)) ou via um grupo funcional amino, hidroxil ou carboxil de um de seus substituintes.
[0088] Em algumas modalidades preferidas de fórmula (I), as aminas terciárias são definidas pela fórmula (V), uma subclasse de fórmula (IV) em que:
Figure img0008
(V); e R18, R22 e R23 são como definido para a fórmula (IV).
[0089] Algumas modalidades preferidas adicionais de fórmula (V) são definidas pelas fórmulas (VI), (VII) e (VIII):
Figure img0009
(VI) (VII) (VIII)
[0090] Nessas modalidades de fórmula (V), G é um derivado de carboxipiridina, preferivelmente ácido nicotínico, opcionalmente ligado por meio de uma ligação de éster ou amida a uma segunda porção G2. Em algumas modalidades, G2 é preferivelmente um álcool ou um oxoácido, mais preferivelmente um aminoácido.
[0091] Nessas modalidades de fórmula (VIII), R26 é selecionado de hidrogênio, alquenil, alquenilaminocarbonil, alcoxi, alcoxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilamônio, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, alquinilaminocarbonil, aminocarbonil, aril, aril substituído, arilalquenil, arilalcoxi, arilalquil, arilalquinil, arilamino, arilaminocarbonil, arilamônio, arilazo, arilcarbonil, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquil, ariloxi, ariloxialquil, arilsulfinil, arilsulfinilalquil, arilsulfonil, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquil, cicloalquenil, cicloalquenilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinil, cicloheteroalquil, cicloheteroalquilalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquenil, heteroarilalquil, heteroarilamino, heteroarilcarbonil, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenil, policicloalquenilalquil, policicloalquil, policicloalquilalquil, ou polietileno glicol.
[0092] Em algumas modalidades de fórmula (VIII), R26 é preferivelmente hidrogênio ou alquil.
[0093] Em outras modalidades de fórmula (I), os derivados de poli(etileno glicol) são geralmente definidos pela fórmula (IX):
Figure img0010
(IX) em que R24 é H ou NH2; R25 é H, NH2 ou CO2H; Q é ausente ou O; j e l são 0-5; e k é 1-100.
[0094] Em algumas modalidades preferidas de fórmula (I), os derivados de poli(etileno glicol) são:
Figure img0011
em que k é 1-100, preferivelmente 1-50 ou 1-10.
[0095] Em algumas modalidades preferidas de fórmula (II), E é um oxoácido, preferivelmente um aminoácido. Oxoácidos
[0096] Oxoácidos (ou seja, oxiácidos, oxo ácidos, oxi- ácidos, oxiácidos, oxácidos) da presente tecnologia são uma classe de compostos que contêm oxigênio, pelo menos um outro elemento, e pelo menos um hidrogênio ligado ao oxigênio, e que produz uma base de conjugado por perda de íons de hidrogênio positivos (prótons). Oxoácidos podem ser categorizados em ácidos orgânicos ou ácido inorgânicos e seus derivados. Ácidos orgânicos incluem ácidos carboxílicos. Ácidos carboxílicos são difundidos na natureza (de ocorrência natural), mas os ácidos carboxílicos também podem ser não naturais (sintéticos). Ácidos carboxílicos podem ser categorizados em numerosas classes com base em sua estrutura ou fórmula molecular, e várias das diferentes classes podem se sobrepor.
[0097] Sem limitar o escopo a uma classificação, os ácidos carboxílicos da presente tecnologia podem ser agrupados nas seguintes categorias: ácidos carboxílicos alifáticos, ácidos aril carboxílicos, dicarboxílico, ácido policarboxílicos, e aminoácidos.
[0098] Ácidos carboxílicos alifáticos adequados para uso na presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, ácidos carboxílicos que contém anel ou ácidos carboxílicos que contém heteroátomo saturados, monoinsaturados, poliinsaturados, acetilênicos, substituídos (por exemplo, alquil, hidroxil, metoxi, halogenados etc.). Exemplos adequados de ácidos carboxílicos saturados incluem, sem limitação, por exemplo, ácido metanóico, etanóico, propanóico, butanóico, pentanóico, hexanóico, heptanóico, octanóico, 2- propilpentanóico, nonanóico, decanóico, dodecanóico, tetradecanóico, hexadecanóico, heptadecanóico, octadecanóico, ou ácido eicosanóico. Ácidos carboxílicos monoinsaturados adequados para a prática da presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, ácido 4- decenóico, 9-decenóico, 5-lauroleico, 4-dodecenóico, 9- tetradecenóico, 5-tetradecenóico, 4- tetradecenóico, 9- hexadecenóico, 6-hexadecenóico, 6-octadecenóico, ou 9- octadecenóico.
[0099] Ácidos carboxílicos poliinsaturados adequados para uso na presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, ácido sórbico, octadecadienóico, octadecatrienóico, octadecatetraenóico, eicosatrienóico, eicosatetraenóico, eicosapentaenóico, docosapentaenóico, ou docosahexaenóico. Ácidos carboxílicos acetilênicos adequados para uso na presente tecnologia incluem, sem limitação ácido octadecinóico, octadeceninóico, 6,9- octadeceninóico, heptadeceninóico, tridecatetraenediinóico, tridecadienotriinóico, octadecadienodiinóico, heptadecadienodiinóico, octadecadienodiinóico, octadecenodiinóico, ou octadecenotriinóico.
[00100] Ácidos carboxílicos substituídos adequados para a prática da presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, ácido metilpropanóico, isovalérico, metilhexadecanóico, 8-metil-6-nonenóico, metiloctadecanóico, trimetiloctacosanóico, tri metiltetracosenóico, heptametiltriacontanóico, tetrametilhexadecanóico, tetrametilpentadecanóico, lático, glicérico, glicólico, treônico, 3-hidroxipropiônico, hidroxioctadecatrienóico, hidroxioctadecenóico, hidroxitetracosanóico, 2-hidroxibutírico, 3- hidroxibutírico, 4-hidroxibutírico, 4-hidroxipentanóico, hidroxioctadecadienodiinóico, hidroxioctadecadienóico, 10- hidroxidecanóico, hidroxidecenóico, hidroxieicosenóico, hidroxieicosadienóico, hidroxihexadecanóico, di- hidroxitetracosenóico, di-hidroxidocosanóico, hidroxidocosanóico, trihidroxioctadecanóico, trihidroxihexadecanóico, trihidroxiicosahexaenóico, trihidroxiicosapentaenóico, 2- metoxi-5-hexadecenóico, 2- metoxi hexadecanóico, 7-metoxi-4-tetradecenóico, 9- metoxipentadecanóico, 11-metoxiheptadecanóico, 3- metoxidocosanóico, diacetoxidocosanóico, 2- acetoxidocosanóico, 2-acetoxitetracosanóico, 2- acetoxihexacosanóico, 9-oxononanóico, oxodecanóico, oxododecenóico, hidroxioxodecenóico, 10-oxo-8-decenóico, fluorctadecenóico, fluordecanóico, fluortetradecanóico, fluorhexadecanóico, fluoroctadecadienóico, clorohidroxihexadecanóico, clorohidroxioctadecanóico, diclorooctadecanóico, 3-bromo-2-nonaenóico, 9,10- dibromooctadecanóico, 9,10,12,13-tetrabromooctadecanóico, 10-nitro-9,12-octadecadienóico, 12-nitro-9,12- octadecadienóico, 9-nitro-9-octadecenóico, 9- oxo-2- decenóico, 9-oxo-13-octadecenóico, oxooctadecatrienóico, 15-oxo-18-tetracosenóico, 17-oxo-20-hexacosenóico, ou 19- oxo-22-octacosenóico.
[00101] Exemplos adequados de ácidos carboxílicos contendo heteroátomos incluem, sem limitação, por exemplo, ácido 9-(1,3-nonadienoxi)-8-nonenóico, 9-(1,3,6- nonatrienoxi)-8-nonenóico, 12-(1-hexenoxi)-9,11- dodecadienóico, 12-(1,3-hexadienoxi)-9,11-dodecadienóico, 2-dodecilsulfanilacético, 2-tetradecilsulfanilacético, 3- tetradecilsulfanilprop-2-enóico, ou 3- tetradecilsulfanilpropanóico. Exemplos adequados dwe ácidos carboxílicos contendo anel incluem, sem limitação, por exemplo, 10-(2-Hexilciclopropil)decanóico, 3-(2-[6-bromo- 3,5-nondienilciclopropil)propanóico, 9-(2- hexadecilciclopropilideno)non-5-enóico, 8-(2-octil-1- ciclopropenil)octanóico, 7-(2-octil-1-ciclopropenil) heptanóico, 9,10-epoxioctadecanóico, 9,10-epoxi-12- octadecenóico, 12,13-epoxi-9-octadecenóico, 14,15-epoxi-11- eicosenóico, 11-(2-ciclopenten-1-il)undecanóico, 13-(2- ciclopenten-1-il)tridecanóico, 13-(2-ciclopentenil)-6- tridecenóico, 11-ciclohexilundecanóico, 13- ciclohexiltridecanóico, 7-(3,4-dimetil-5-pentilfuran-2- il)heptanóico, 9-(4-metil-5-pentilfuran-2-il)nonanóico, 4- [5]-laderano-butanóico, 6-[5]-laderano-hexanóico, ou 6-[3]- laderano-hexanóico.
[00102] Ácidos aril carboxílicos adequados para uso na presente tecnologia para conjugar metilfenidato, derivados desses ou combinações desses include, por exemplo, compostos que contêm pelo menos um grupo carboxil anexado a um anel aromático. Ácidos aril carboxílicos adequados da presente tecnologia podem incluir, sem limitação, por exemplo: (a) ácidos aril carboxílicos em que o grupo ácido carboxílico é diretamente anexado à porção aril, que incluem, sem limitação, benzoatos ou ácidos heteroaril carboxílicos; (b) ácidos aril carboxílicos em que o grupo ácido carboxílico é separado por um carbono da porção aril, que incluem, sem limitação, ácidos fenilpropiônicos ramificados, ou outros derivados de fenilacetato; ou (c) ácidos aril carboxílicos em que o grupo ácido carboxílico é separado por dois carbonos da porção aril, que incluem, sem limitação, benzilacetatos, derivados substituídos desses ou análogos de ácido cinâmico.
[00103] Algumas modalidades da presente tecnologia fornecem ácidos aril carboxílicos da categoria (a), (b), ou (c) conjugados a metilfenidato, derivados desses, ou combinações desses. Algumas modalidades da presente tecnologia fornecem ácidos aril carboxílicos da categoria (a) conjugados a metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, em que o ácido aril carboxílico da categoria (a) é benzoato, ácido heteroaril carboxílico ou derivados desses.
Benzoatos
[00104] Algumas modalidades da presente tecnologia fornecem pelo menos um conjugado de metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, e pelo menos um benzoato. Benzoatos comuns adequados incluem, sem limitação, por exemplo, ácido benzóico, ou hidroxibenzoatos (por exemplo, análogos de ácido salicílico). A estrutura geral de benzoatos para uso na presente tecnologia é mostrada na fórmula (X):
Figure img0012
em que X, Y e Z podem ser independentemente selecionados de um grupo representativo que inclui H, O, S ou -(CH2)x-; R1, R2 e R3 podem ser, por exemplo, independentemente selecionados de qualquer um dos seguintes: H, alquil, alcoxi, aril, aril substituído, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, alquilaril, arilalquil, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquil, cicloalquenil ou cicloalquinil; o, p, q podem ser independentemente 0 ou 1; e x é um número inteiro entre 1 e 10.
[00105] Benzoatos são comuns na natureza e podem ser encontrados em sua forma livre, como um sal, ou como ésteres e amidas. Numerosos análogos de ácido benzóico são também usados na indústria de alimentos e de fármacos. Alguns dos benzoatos mais abundantes sãos derivados com grupos hidroxil. A função hidroxil pode estar presente em sua forma livre ou capped com outra porção química, preferivelmente, sem limitação, grupos metil ou acetil. O anel fenil pode ter substituintes adicionais.
[00106] Benzoatos adequados incluem, sem limitação, por exemplo, ácido benzóico, ou hidroxibenzoatos (por exemplo, análogos de ácido salicílico). Exemplos adequados de hidroxibenzoatos para uso na presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico (aspirin), ácido 3- hidroxibenzóico, ácido 4-hidroxibenzóico, ácido 6- metilsalicílico, ácido o,m,p-cresotínico, ácido anacárdico, ácido 4,5-dimetilsalicílico, ácido o,m,p- timótico, diflusinal, ácido o,m,p-anísico, ácido 2,3- dihidroxibenzóico (2,3-DHB), ácido ácido α,β,y- resorcílico, ácido protocatecuico, ácido gentísico, ácido piperonílico, ácido 3-metoxissalicílico, ácido 4- metoxissalicílico, ácido 5-metoxissalicílico, ácido 6- metoxissalicílico, ácido 3-hidroxi-2-metoxibenzóico, ácido 4-hidroxi-2-metoxibenzóico, ácido 5-hidroxi-2- metoxibenzóico, ácido vanílico, ácido isovanílico, ácido 5-hidroxi-3-metoxibenzóico, ácido 2,3-dimetoxi benzóico, ácido 2,4-dimetoxi benzóico, ácido 2,5-dimetoxi benzóico, ácido 2,6-dimetoxi benzóico, ácido veratrico, ácido (3,4-dimetoxi benzóico), ácido 3,5-dimetoxi benzóico, ácido gálico, ácido 2,3,4- trihidroxibenzóico, ácido 2,3,6-trihidroxibenzóico, ácido 2,4,5-trihidroxi benzóico, ácido 3-O-metilgálico (3-OMGA), ácido 4-O-metilgálico (4- OMGA), ácido 3,4-O-dimetilgálico, ácido siríngico, ou ácido 3,4,5-trimetoxi benzóico. Algumas estruturas de hidroxibenzoatos adequados para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 1.
Ácidos heteroaril carboxílicos
[00107] Em outras modalidades, a presente tecnologia fornece composições de pró-fármaco que compreendem pelo menos um conjugado de metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, e um ou mais ácidos aril ou heteroaril carboxílicos. Adequadamente, o heteroátomo de produtos naturais comuns e metabólitos é nitrogênio. As estruturas gerais de ácidos heteroaril carboxílicos e derivados desses são ilustradas nas fórmulas (XI), (XII) e (XIII):
Figure img0013
em que X, Y e Z podem ser independentemente selecionados do grupo representativo que incluem H, O, S ou -(CH2)x-; R1, R2 e R3 podem ser independentemente selecionados de qualquer dos seguintes: H, alquil, alcoxi, aril, aril substituído, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, alquilaril, arilalquil, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquil, cicloalquenil ou cicloalquinil; o, p, q podem ser independentemente selecionados de 0 ou 1; e x é um número inteiro entre 1 e 10.
[00108] Compostos heterocíclicos de nitrogênio são comumente encontrados na natureza e são envolvidos em várias funções biológicas em plantas e animais. Exemplos adequados de ácidos heteroaril carboxílicos para uso na prática da presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, derivados de piridina, alguns dos quais possuem um papel importante no metabolismo de nicotinato e triptofano. Nesses compostos, um carbono do anel fenil é substituído por um átomo de nitrogênio. Além do grupo carboxil, este conjunto de compostos pode ter substituintes adicionais, preferivelmente sem limitação, grupos hidroxil.
[00109] Exemplos adequados de ácidos heteroaril carboxílicos para uso na presente tecnologia incluem, sem limitação, ácido nicotínico (niacina), ácido isonicotínico, ácido picolinic, ácido 3-hidroxipicolínico, ácido 6- hidroxinicotínico, ácido citrazínico, ácido 2,6- dihidroxinicotínico, ácido quinurênico, ácido xanturênico, ácido 6-hidroxiquinurênico, ácido 8-metoxiquinurênico, ácido 7,8-dihidroxiquinurênico, ou ácido 7,8-dihidro-7,8- dihidroxiquinurênico. Algumas estruturas de ácidos heteroaril carboxílicos adequados para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 2.
Ácidoss aril carboxílicos
[00110] Algumas modalidades da presente tecnologia fornecem ácidos aril carboxílicos da categoria (b) conjugados a metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, em que ácidos carboxílicos adequados com um grupo carboxil separado por um carbono da porção aril incluem, sem limitação, por exemplo, ácidos fenilpropiônicos ramificados (ou seja, 2-metil-2-fenilacetatos) ou outros derivados de fenilacetato, por exemplo, compostos que têm a fórmula geral como descrito na fórmula (XIV) abaixo. Em algumas modalidades, o ácido carboxílico é um fenilacetato, um fenilpropionato ramificado, um fenilpropionato não ramificado (benxilacetato), um fenil propenoato (cinamato), sais desses, derivados desses, ou combinações desses. Exemplos adequados desses compostos, incluem, sem limitação, certos tipos de NSAIDs (Fármacos antiinflamatórios não esteroidais), como profenos, ou metabólitos de tirosina (como p-hidroxifenil piruvato), entre outros. A estrutura geral de ácidos fenilpropiônicos ou outros derivados de fenilacetato da presente tecnologia é mostrada na fórmula (XIV):
Figure img0014
(XIV) em que X, Y e Z podem ser independentemente selecionados do grupo representativo que inclui H, O, S ou -(CH2)x-; R1, R2 e R3 podem ser independentemente selecionados de qualquer um dos seguintes: H, alquil, alcoxi, aril, aril substituído, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, alquilaril, arilalquil, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquil, cicloalquenil ou cicloalquinil; o, p, q podem ser independentemente 0 ou 1; Alk é uma cadeia alquil -(CH2)n- com n sendo 0 ou 1; x é um número inteiro entre 1 e 10; e R6 é selecionado de H, OH ou carbonil. Fenilacetatos
[00111] Ácidos fenilacéticos englobam vários subconjuntos de produtos naturais, metabólitos e fármacos. Tal subconjunto farmacêutico são “profenos”, um tipo de NSAID e derivados de certos ácidos fenilpropiônicos (ou seja, análogos de ácido 2-metil-2-fenilacético). Outros fenilacetatos possuem funções centrais no metabolismo de fenilalanina e tirosina. Fenilacetatos adequados da presente tecnologia incluem, sem limitação, ácido fenilacético (ácido hidratrópico), ácido 2- hidroxifenilacético, ácido 3-hidroxifenilacético, ácido 4- hidroxifenilacético, ácido homoprotocatecuico, ácido homogentísico, ácido 2,6-dihidroxifenilacético, ácido homovanílico, ácido homoisovanílico, ácido homoverátrico, ácido atrópico, ácido d,l-trópico, diclofenaco, ácido d,l- mandélico, ácido 3,4-dihidroxi-d,l-mandélico, ácido vanilil-d,l-mandélico, ácido isovanilil-d,l-mandélico, ibuprofeno, fenoprofeno, carprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ou naproxeno. Algumas estruturas de fenilacetatos adequados para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 3. Benzilacetatos e Cinamatos
[00112] Em algumas modalidades da presente tecnologia, ácidos aril carboxílicos da categoria (c) são conjugados a metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, em que os ácidos aril carboxílicos da categoria (c) incluem, sem limitação, por exemplo, benzilacetatos, substituídos derivados desses ou análogos de cinâmico ácido, por exemplo, compostos com as fórmulas gerais (XV) e (XVI) abaixo:
Figure img0015
(XV) (XVI) em que X, Y e Z podem ser independentemente selecionados de um grupo representativo que inclui H, O, S ou -(CH2)x-; R1, R2 e R3 podem ser independentemente selecionados de qualquer um dos seguintes: H, alquil, alcoxi, aril, aril substituído, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, alquilaril, arilalquil, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquil, cicloalquenil ou cicloalquinil; o, p, q podem ser independentemente 0 ou 1; x é um número inteiro de 1 a 10; R4 é H ou OH; e R5 é H, OH ou carbonil. Ambas as classes de compostos são abundantes na natureza na forma de produtos naturais ou metabólitos (por exemplo, metabolismo de fenilalanina). O grupo carboxil pode ser anexado diretamente ao anel aromático ou ser separado por uma cadeia alquil ou alquenil. O comprimento da cadeia do grupo alquil ou alquenil para uso nessa tecnologia não deve exceder preferivelmente dois carbonos não ramificados, mas não é limitado em números de átomos nas ceias laterais potenciais ou grupos funcionais adicionais.
[00113] A presente tecnologia também inclui aril de carbono apenas e grupos aril com heteroátomos (heteroaril). O grupo aril ou heteroaril que é conectado diretamente ou através de uma cadeia alquil ou alquenil à função de carboxil, deve ser preferivelmente um anel de 6 membros e deve conter preferivelmente nenhum ou um heteroátomo. Deve ser percebido pela pessoa habilitada na técnica que anéis aromáticos ou alifáticos substituídos ou não substituídos adicionais podem ser fundidos a tal porção aril ou heteroaril de 6 membros.
[00114] Benzilacetatos são definidos por um grupo etileno entre a função carboxil e o anel fenil. Tanto a cadeia alquil quanto a porção aril podem ter, por exemplo, substituintes, preferivelmente grupos hidroxil. Alguns compostos dessa classe podem ser encontrados no metabolismo de fenilalanina. Exemplos adequados de benzilacetatos para uso na prática da presente tecnologia incluem sem limitação, por exemplo, ácido benzilacético, ácido melilótico, ácido 3-hidroxifenilpropanóico, ácido 4- hidroxifenilpropanóico, ácido 2,3-dihidroxifenilpropanóico, ácido d,l-fenillático, ácido o,m,p-hidroxi-d,l-fenillático ou ácido fenilpirúvico. Algumas estruturas de benzilacetatos adequadas para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 4.
[00115] Ácidos cinâmico (ácidos 3-fenilacrílicos) são análogos insaturados de ácidos benzilacéticos, que são encontrados em plantas e frutas. Cinamatos ocorrem em duas formas isoméricas: cis (Z) e trans (E). O uso de cinamatos na presente tecnologia pode ser em forma de isômero, mas são preferivelmente na configuração trans. Similares aos benzilacetatos, derivados de ácido cinâmico podem ser substituídos na porção alquenil ou aril da molécula. Substituintes preferidos são grupos hidroxil e metoxi. Certos cinamatos têm um papel chave no metabolismo de fenilalanina. Alguns cinamatos adequados para uso na presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, ácido cinâmico, ácido o,m,p-coumárico, ácido 2,3- dihidroxicinâmico, ácido 2,6-dihidroxicinâmico, ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido 5- hidroxiferúlico, ácido sinápico, ou ácido 2-hidroxi-3- fenilpropenóico. Estruturas de cinamatos adequados para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 5. Ácidos dicarboxílicos e tricarboxílicos
[00116] Em algumas modalidades, o metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, podem ser conjugados a um ou mais ácidos dicarboxílicos ou tricarboxílicos. Ácidos dicarboxílicos são compostos com dois grupos carboxil com a fórmula geral de HOOC-R-COOH, em que R pode ser um grupo alquil, alquenil, alquinil ou aril, ou derivados desses. Ácidos dicarboxílicos podem ter cadeias de carbono lineares ou cadeias de carbono ramificadas. O comprimento da cadeia de carbono pode ser curto ou longo. Ácidos policarboxílicos são ácidos carboxílicos com três ou mais grupos carboxil. Exemplos adequados de ácidos dicarboxílicos e tricarboxílicos para a prática da presente tecnologia incluem, sem limitação, por exemplo, ácido oxálico, malônico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, brassílico, tápsico, málico, tartárico, dihidroximesoxálico, a-hidroxiglutárico, metilmalônico, meglutol, diaminopimélico, carbamoil aspártico, fumárico, maléico, mesacônico, 3-metilglutacônico, traumático, ácido ftálic, isoftálico, tereftálico, dipicolínico, ácido cítrico, isocítrico, carbalílico, ou trimésico. Algumas estruturas dos ácidos dicarboxílicos adequados para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 6 e algumas estruturas adequadas de ácidos tricarboxílicos para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 7.
Oxoácidos inorgânicos
[00117] Em algumas modalidades da presente tecnologia, pelo menos um metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, são conjugados a pelo menos um oxoácido inorgânico ou um derivado orgânico ou inorgânico desses. Oxoácidos inorgânicos da presente tecnologia contêm um grupo -OH (por exemplo, ácido fosfórico) ou eles podem ser derivados orgânicos ou inorgânicos dos mesmos (por exemplo, fosfonatos, difosfatos). Alguns exemplos adequados de oxoácido inorgânicos e seus derivados incluem, sem limitação, fosfatos, fosfonatos, fosfinatos, fosforamidatos, fosforamidites, difosfatos, trifosfatos, bifosfonatos, fosforotioatos, fosforoditioatos, fosfitos, sulfatos, sulfonatos, sulfamatos, sulfitos, tiossulfatos, tiossulfitos, sulfinatos, nitrato, nitrito, boratos, boronatos, hipoclorito, carbonatos, ou carbamatos. Estruturas gerais de alguns oxoácidos inorgânicos para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 8 e estruturas de alguns derivados orgânicos ou inorgânicos de oxoácidos inorgânicos para uso na prática da presente tecnologia podem ser encontradas na Figura 9.
[00118] Modalidades preferidas da presente tecnologia incluem um ou mais oxoácidos inorgânicos que são ésteres de fosfato. Mais modalidades preferidas incluem oxoácidos inorgânicos que são monoésteres de fosfato, ainda mais preferivelmente ácido fosfórico.
[00119] Oxoácidos adicionais preferidos da presente tecnologia incluem ácidos graxos, ácidos hidroxi carboxílicos, aminoácidos, opcionalmente ácidos fosfóricos esterificados e opcionalmente ácidos dicarboxílicos esterificados. Oxoácidos mais preferidos da presente tecnologia são ácidos carboxílicos C2-24, ácidos aril carboxílicos, ácido aminocapróico, ácido fosfórico, aminoácidos padrão e aminoácidos não padrão.
Aminoácidos
[00120] Aminoácidos são uma das unidades de montagem mais importantes da vida. Eles constituem a subunidade estrutural de proteínas, peptídeos, e vários metabólitos secundários. Além dos 22 aminoácidos padrão (proteinogênicos) que formam o esqueleto de proteínas, há centenas de outros aminoácidos naturais (não padrão) que foram descobertos em forma livre ou como componentes em produtos naturais. Os aminoácidos usados em algumas modalidades dos pró-fármacos dessa invenção incluem aminoácidos naturais, aminoácidos sintéticos (não naturais) e seus derivados. Aminoácidos padrão
[00121] Há atualmente 22 aminoácidos padrão ou proteinogênicos conhecidos que formam as unidades monoméricas de proteínas e são codificados no código genético. Os aminoácidos padrão incluem alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina. Esses aminoácidos padrão possuem a estrutura geral mostrada na Figura 10, em que R representa a cadeia lateral no carbono α. Aminoácidos não padrão
[00122] Aminoácidos não padrão podem ser encontrados em proteínas criadas por modificações químicas de aminoácidos padrão já incorporados nas proteínas. Esse grupo também inclui aminoácidos que não são encontrados em proteínas mas são ainda presentes em organismos vivos em sua forma livre ou ligados a outras entidades moleculares. Os aminoácidos não padrão ocorrem principalmente como intermediários em vias metabólicas de aminoácidos padrão e não são codificados pelo código genético. Exemplos de aminoácidos não padrão incluem, sem limitação, ornitina, homoarginina, citrulina, homocitrulina, homoserina, teanine, ácido y-aminobutírico, ácido 6-aminohexanóico, sarcosina, cartinina, ácido 2-aminoadípico, ácido pantotênico, taurina, hipotaurina, lantionina, tiocisteína, cistationina, homocisteína, e—aminoácidos como β-alanina, ácido β-aminoisobutirico, β-leucina, β-lisina, β-arginina, β-tirosina, β-fenilalanina, isoserina, ácido e—glutâmicp, β-tirosina, β-dopa (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina), aminoácidos α,α-dissubstituidos como ácido 2- aminoisobutírico, isovalina, di-n-etilglicina, N-metil ácidos como N-metil-alanina, L-abrina, hidroxi-aminoácidos como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3-hidroxileucina, 4-hidroxiisoleucina, 5-hidroxi-L-triptofano, aminoácidos cíclicos como ácido 1-aminociclopropil-1-carboxílico, ácido azetidina-2-carboxílico e ácido pipecólico. Algumas estruturas de aminoácidos não padrão adequados que podem ser usadas em algumas modalidades dos pró-fármacos dessa invenção são mostradas na Figura 1 1 .
Aminoácido sintéticos
[00123] Aminoácido sintéticos não ocorrem na natureza e são preparados sinteticamente. Exemplos incluem, sem limitação, alilglicina, ciclohexilglicina, N-(4- hidroxifenil)glicina, N-(cloroacetil)gliclina éster, 2- (trifluormetil)-fenilalanina, 4-(hidroximetil)- fenilalanina, 4-amino-fenilalanina, 2-clorofenilglicina, 3- guanidino propiônico, 3,4-dehidro-prolina, ácido 2,3- diaminobenzóico, ácido 2-amino-3- clorobenzóico, ácido2- amino-5-fluorbenzóico, alo-isoleucina, terc-leucina, 3- fenilserina, isosserina, ácido 3-aminopentanóico, ácido 2- amino-octanedióico, 4-cloro-β-fenilalanina, β-homoprolina, β-homoalanina, ácido 3-amino-3-(3-metoxifenil)propiônico, N-isobutiril-cisteína, 3-amino-tirosina, 5-metil- triptofano, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 5- aminovalérico, e ácido 4-(dimetilamino)cinâmico. Algumas estruturas de aminoácidos sintéticos adequados que podem ser usados em algumas modalidades dos pró-fármacos dessa invenção são mostradas na Figura 12.
Ligantes
[00124] Em algumas modalidades da presente tecnologia, o metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, é conjugado a um ou mais oxoácido orgânico ou inorgânicos via um ou mais ligantes. As porções de ligante da presente tecnologia, que conectam um ou mais oxoácidos orgânicos ou inorgânicos ao metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, são preferivelmente pelo menos um grupo (aciloxi)alquiloxi ou um derivado desse com a fórmula geral: -C(O)O-X-O- em que X é selecionado de um grupo representativo que inclui alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, alquilaril opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloalquinil opcionalmente substituído, ou alcoxi opcionalmente substituído substituintes.
[00125] Modalidades preferidas da presente tecnologia incluem ligantes em que X é pelo menos um grupo alifático. Mais modalidades preferidas incluem ligantes em que X é pelo menos um grupo alquil. Ainda mais modalidades preferidas são ligantes de (aciloxi)metiloxi, (aciloxi)etiloxi, ou (aciloxi)metil(metil)oxi.
Administração, formulação e vantagens
[00126] As composições pró-fármacos ou conjugado da presente tecnologia podem ser administrados por via oral e, após administração, liberam o metilfenidato ativo, derivados desses ou combinações desses, depois de serem hidrolisados no corpo. Não desejando estar atado por qualquer teoria em particular, os oxoácidos que são conjugados ao metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, da presente tecnologia são metabólitos de ocorrência natural, compostos farmaceuticamente ativos ou miméticos desses ou derivados desses. Acredita-se que os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia podem ser facilmente reconhecidos por sistemas fisiológicos que resultam em hidrólise e liberação de metilfenidato.
[00127] Acredita-se que os pró-fármacos da presente tecnologia possuem nenhuma atividade farmacológica ou atividade farmacológica limitada em si e conseqüentemente podem seguir uma via metabólica que difere do fármaco parental (ou seja, metilfenidato). Sem desejar estar atado por qualquer teoria, acredita-se que por escolha de ligantes e oxoácidos adequados (“ligandos”), a liberação de metilfenidato na circulação sistêmica pode ser controlada mesmo quando o pró-fármaco é administrado por meio de vias diferentes da administração oral.
[00128] Em uma modalidade, pelo menos um metilfenidato conjugado, derivados desses ou combinações desses, da presente tecnologia liberam surpreendentemente metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, similar ao metilfenidato livre ou não modificado. Em outra modalidade, pelo menos um metilfenidato conjugado, derivados desses ou combinações desses, da presente tecnologia liberam surpreendentemente em uma forma controlada ou sustentada.
[00129] Foi constatado surpreendentemente que em algumas modalidades da presente tecnologia, os pró-fármacos ou conjugados do presente pedido fornecem uma biodisponibilidade aumentada quando comparado com metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia fornecem surpreendentemente hidrossolubilidade aumentada quando comparado com metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, os pró-fármacos ou composições da presente tecnologia possuem pelo menos cerca de 1,2x ou pelo menos cerca de 1,5x a hidrossolubilidade de metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, os pró-fármacos ou composições da presente tecnologia possuem pelo menos cerca de 1,7x, pelo menos cerca de 2,0x, pelo menos cerca de 2,2x, pelo menos cerca de 2,5x, pelo menos cerca de 3,0x, pelo menos cerca de 4,0x ou pelo menos cerca de 5x a hidrossolubilidade de metilfenidato não conjugado, e incluem quaisquer múltiplos entre eles ou acima daqueles que possuem hidrossolubilidade maior que a do metilfenidato não conjugado. Sem estar atado por qualquer teoria em particular, o aumento na hidrossolubilidade pode permitir que o conjugado seja formado em certas formas de dosagem em maiores concentrações, forças de dosagem ou maiores capacidades de carga de dose que metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, essas formas de dosagem incluem, sem limitação, formas que requerem hidrossolubilidade, incluindo, sem limitação, líquidos e filmes ou tiras finas orais.
[00130] Em uma modalidade adicional, acredita-se que pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia possui absorção inesperadamente aumentada sobre metilfenidato não modificado. Ainda em outra modalidade, acredita-se que pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia possui inesperadamente biodisponibilidade aumentada sobre metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, o conjugado é capaz de ser ativado ou convertido enzimaticamente ou hidroliticamente na forma ativa. Em uma modalidade, a composição ou pró-fármaco aqui descrita pode liberar metilfenidato, seus metabólitos ativos e/ou derivados e sua combinação que resulta em concentrações plasmáticas de pico aumentadas e/ou exposição a metilfenidato, seus metabólitos ativos e/ou derivados e sua combinação quando comparado a metilfenidato livre ou não conjugado em doses eqüimolares. Sem estar atado por qualquer teoria em particular, acredita-se que isso pode permitir a administração de uma dose menor com efeito terapêutico igual ou aumentado, mas com menos efeitos colaterais e/ou menos severos quando comparado a metilfenidato não modificado, com isso melhorando o perfil de segurança do fármaco. Efeitos colaterais comuns de metilfenidato são nervosismo, agitação, ansiedade, e insônia ou sonolência. Outros efeitos colaterais comuns são dor abdominal, perda de peso, hipersensibilidade, náusea, tontura, palpitação, dor de cabeça, discinesia, pressão arteraial, alterações dos batimentos, taquicardia, angina, e arritmia cardíaca.
[00131] Em uma modalidade adicional, a absorção aumentada sobre metilfenidato não modificado, ou hidrossolubilidade aumentada sobre metilfenidato livre pode fornecer uma melhor biodisponibilidade de metilfenidato em referência a uma maior área sob a curva (AUC) ou tendo maiores concentrações plasmáticas circulantes.
[00132] Em uma modalidade, pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia pode alterar o perfil metabólico de metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, por exemplo, por alteração da quantidades e/ou proporção de metilfenidato e seus metabólitos, como o ácido ritalínico inativo no corpo. Pelo menos um pró-fármaco ou conjugado, por exemplo, deve diminuir o número e/ou quantidade de metabólitos, incluindo metabólitos tóxicos ou não tóxicos, ativos, inativos, produzidos por metilfenidato não modificado. Sem estar atado por qualquer teoria em particular, acredita-se que essa alteração no metabolismo pode aliviar potencialmente certos efeitos colaterais e melhorar o perfil de segurança de metilfenidato.
[00133] Em outra modalidade, os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia podem produzir inesperadamente variabilidade reduzida entre pacientes de concentrações plasmáticas de metilfenidato. Sem estar atado por qualquer teoria em particular, pode-se assumir que a redução de variabilidade entre pacientes de concentrações plasmáticas de metilfenidato pode ser devida à biodisponibilidade aumentada ou uma via metabólica modificada ou uma combinação de ambas. Em outra modalidade, o pró-fármaco da presente tecnologia pode alterar a via metabólica do metilfenidato liberado quando comparado a metilfenidato não modificado. Acredita-se que esse novo metabolismo pode diminuir a variabilidade entre pacientes e/ou reduzir os efeitos colaterais associados com metilfenidato não conjugado ou qualquer um de seus metabólitos.
[00134] Em uma modalidade adicional, pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia pode compreender d- e l-metilfenidato racêmico que é preferivelmente hidrolisado a d-metilfenidato no corpo e assim liberando mais do d-isômero terapeuticamente ativo. Sem estar atado por qualquer teoria em particular, isso pode reduzir os efeitos colaterais potenciais causados por l-metilfenidato e/ou seus metabólitos.
[00135] Em outra modalidade, acredita-se que pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia gere inesperadamente um valor de Cmax de metilfenidato liberado, derivados desses ou combinações desses, que é superior que o valor de Cmax produzido por metilfenidato não conjugado, derivados desses ou combinações desses, quando administrados por via oral em doses eqüimolares. Em uma modalidade adicional, acredita-se que pelo menos um pró-fármaco ou conjugado gere surpreendentemente um valor de AUC de metilfenidato liberado, derivados desses ou combinações desses, que é superior que o valor de AUC produzido por metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses eqüimolares. Ainda em outra modalidade, pelo menos um pró-fármaco ou conjugado gera surpreendentemente um valor de Cmax e AUC de metilfenidato liberado que é superior aos valores de Cmax e AUC produzidos por metilfenidato não conjugado quando administrados por via oral em doses eqüimolares.
[00136] Em algumas modalidades, a AUC é cerca de 110% ou superior à AUC de metilfenidato não conjugado, quando administrado por via oral em doses eqüimolares, por exemplo cerca de 110% a cerca de 260%, alternativamente de cerca de 120% a cerca de 260%, alternativamente de cerca de 110% a cerca de 250%, incluindo, sem limitação, cerca de 110%, cerca de 130%, cerca de 150%, cerca de 170%, cerca de 190%, cerca de 210%, cerca de 230%, cerca de 250% ou quaisquer quantidades entre esses, em aumentos de cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 5%, cerca de 10%, ou cerca de 20%.
[00137] Em algumas modalidades, a Cmax é cerca de 110% ou superior à Cmax de metilfenidato não conjugado, quando administrado por via oral em doses eqüimolares, por exemplo cerca de 110% a cerca de 260%, alternativamente de cerca de 120% a cerca de 260%, alternativamente de cerca de 110% a cerca de 250%, incluindo, sem limitação, cerca de 110%, cerca de 130%, cerca de 150%, cerca de 170%, cerca de 190%, cerca de 210%, cerca de 230%, cerca de 250% ou qualquer quantidades entre essas, em aumentos de cerca de cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 5%, cerca de 10%, ou cerca de 20%.
[00138] Em outra modalidade, pelo menos um pró-fármaco ou conjugado gera inesperadamente um valor de Tmax de metilfenidato liberado que é mais longo que o valor de Tmax produzido por metilfenidato não conjugado quando administrado em doses eqüimolares. Em outra modalidade, pelo menos um pró-fármaco ou conjugado gera surpreendentemente um valor de Tmax de metilfenidato liberado que é similar ao valor de Tmax produzido por metilfenidato não conjugado, quando administrado em doses eqüimolares.
[00139] Em algumas modalidades, a AUC é cerca de 50% ou menor que a AUC de metilfenidato não conjugado, quando administrado por via intranasal ou intravenosa em doses eqüimolares, por exemplo cerca de 50% a cerca de 0,1%, alternativamente de cerca de 25% a cerca de 0,1%, alternativamente de cerca de 50% a cerca de 1%, incluindo, sem limitação, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, cerca de 10%, cerca de 1% ou qualquer quantidades entre essas, em aumentos de cerca de cerca de 0,5%, cerca de 1 %, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 5% ou cerca de 10%.
[00140] Metilfenidato é viciante e propenso à dependência devido a sua similaridade à cocaína e anfetamina. Tem sido relatado que o vício oral leva à alucinações, paranóia, euforia, e distúrbio ilusórios. A dependência oral pode escalar subseqüentemente para dependência intravenosa e intranasal. Euforia tem sido relatada após a administração intravenosa de metilfenidato. Quando administrado por via intranasal o efeito é similar ao uso intranasal de anfetaminas.
[00141] Em algumas modalidades alternativas da presente tecnologia, os compostos, pró-fármacos, composições e/ou métodos da presente tecnologia fornecem potencial reduzido para overdose, potencial reduzido para dependência e/ou melhora as características do metilfenidato, derivados desses ou combinações desses com relação a toxicidades ou perfis de liberação subótimos. Em algumas modalidades alternativas da presente tecnologia, algumas as composições da presente tecnologia podem ter preferivelmente nenhuma atividade farmacológica ou uma atividade farmacológica substancialmente diminuída quando administradas através de injeção ou vias intranasais de administração. No entanto, elas permanecem biodisponíveis por via oral. Sem desejar estar limitado pela teoria abaixo, acredita-se que a proteção de overdose pode ocorrer devido aos conjugados serem expostos a diferentes enzimas e/ou vias metabólicas depois da administração oral segundo a qual o conjugado da presente tecnologia é exposto ao intestino e metabolismo de primeira passagem em oposição à exposição a enzimas na circulação ou membranas mucosas no nariz o que limita a disponibilidade do metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, de serem liberados do conjugado. Portanto, em algumas modalidades alternativas, Resistência à dependência é fornecida por limitação d eficácia de vias alternativas de administração. Novamente, sem desejar estar atado por qualquer teoria em particular, a biodisponibilidade pode ser um resultado da hidrólise da ligação química (ou seja, um ligação covalente) após administração oral. Em pelo menos uma modalidade alternativa, os pró-fármacos da presente tecnologia não hidrolisam ou hidrolisam em uma taxa reduzida ou em uma extenso limitada por vias não orais. Como um resultado, acredita-se que eles não geram altas concentrações plasmáticas ou sangüíneas de metilfenidato liberado quando injetado ou cheirado comparado ao metilfenidato livre administrado através dessas vias.
[00142] Em algumas modalidades alternativas, é contemplado que pelo menos algumas composições da presente tecnologia que compreendem os pró-fármacos de um ou mais metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, são resistentes à dependência por vias parenterais de administração, como “shooting”, intravenoso ou “snorting” intranasal que são freqüentemente empregados durante o uso ilícito. Em pelo menos uma modalidade alternativa contemplada, a liberação de metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, é reduzida quando a composição da presente tecnologia é liberada por vias parenterais. Em outras modalidades alternativas contempladas, os conjugados da presente tecnologia, uma vez que incluem metilfenidato covalentemente ligado, derivados desses ou combinações desses, não são capazes de serem fisicamente manipulados para liberar o metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, do metilfenidato conjugado, derivados desses ou combinações desses, por métodos, por exemplo, de moagem ou trituração das formas sólidas. Além disso, alguns conjugados alternativos da presente tecnologia são contemplados por exibirem resistência a hidrólise química sob condições que um viciado em potencial possa aplicar para “extrair” a porção ativa da molécula, por exemplo, por ebulição, ou tratamento com solução ácida ou básica do conjugado. Em algumas modalidades alternativas, algumas composições que contêm os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia preferivelmente possuem nenhuma atividade farmacológica ou uma atividade farmacológica substancialmente diminuída quando administrados através de injeção ou vias intranasais de administração. No entanto, eles permanecem biodisponíveis por via oral.
[00143] Por exemplo, em uma modalidade alternativa, pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia é contemplado por manter surpreendentemente sua eficácia e resistência à dependência após a trituração do comprimido, cápsula ou outra forma de dosagem oral utilizada para liberar o componente terapêutico (ou seja, ingrediente/fármaco ativo) que acredita-se ser devido ao perfil de liberação inerente sendo uma propriedade da composição não da formulação. Em contraste, formulações de liberação estendida convencionais usadas para controlar a liberação de metilfenidato são submetidas a liberação de até o teor inteiro de metilfenidato imediatamente após a trituração. Quando teor do comprimido triturado é injetado ou cheirada, a grande dose de metilfenidato produz o efeito de “êxtase” procurado pelos viciados.
[00144] A presente tecnologia fornece uma modalidade de tratamento à base de estimulante e forma de dosagem para certos distúrbios que requerem a estimulação do SNC como , distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de espectro autista, autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio de desenvolvimento difuso, distúrbio do sono, obesidade, depressão, distúrbio bipolar, distúrbio da alimentação, síndrome de fadiga crônica, esquizofrenia, distúrbio depressivo principal, narcolepsia, ou distúrbio de espectro autista. Embora não desejando estar atado por qualquer teoria em particular, acredita-se que o tratamento de tais condições do SNC como acima mostrado com composições da presente tecnologia resulta em biodisponibilidade aumentada quando comparado a modalidades de tratamento existentes com estimulante e formas de dosagem. Em uma modalidade preferida, pelo menos um pró-fármaco ou composição da presente tecnologia é usado para tratar distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD).
[00145] Em algumas modalidades, pelo menos uma composição ou pró-fármaco da presente tecnologia pode ser usado em um ou mais métodos de tratamento de um paciente que possui pelo menos uma doença, distúrbio ou condição que requer estimulação do sistema nervoso central de um ou mais pacientes, que compreendem a administração por via oral de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos uma composição ou pró-fármaco.
[00146] Em algumas modalidades, pelo menos uma composição ou pró-fármaco da presente tecnologia pode ser usado em um ou mais métodos de tratamento de um ou mais pacientes que possuem pelo menos uma doença, distúrbio ou condição mediado por controle, prevenção , limitação , ou inibição captação/recaptação de neurotransmissor ou captação/recaptação de hormônio que compreende a administração a pelo menos um paciente de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um pró-fármaco ou composição. Em algumas modalidades, o neurotransmissor é serotonina, dopamina ou norepinefrina. Em algumas modalidades, o hormônio é catecolamina.
[00147] Pelo menos algumas composições da presente tecnologia que compreendem os pró-fármacos de metilfenidato, derivados desses ou combinações desses, também podem ser usadas para o tratamento de dependência e vício de estimulantes (cocaína, metanfetamina), para melhoria de alerta no campo de batalha, e/ou para fadiga de combate.
[00148] Pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia pode ser formulado em formas de dosagem a serem administradas por via oral. Essas formas de dosagem incluem, sem limitação comprimido, cápsula, pílula, pastilha, losango, pó, suspensão, xarope, solução, filme fino oral (OTF), tiras orais, compostos de inalação ou supositórios. Formas preferidas de administração oral são cápsulas, comprimidos, soluções e OTF. Veículos de dosagem preferidos da presente tecnologia incluem, sem limitação, água, solução salina tamponada por fosfato (PBS), 10% Tween em água, e 50% PEG-400 em água.
[00149] As formas de dosagem sólidas podem incluir opcionalmente os seguintes tipos de excipientes: antiaderentes, ligantes, revestimentos, desintegrantes, preenchedores, flavorizantes e colorantes, glidantes, lubrificantes, conservantes, absorventes e adoçantes.
[00150] As formulações orais da presente tecnologia também podem ser incluídas em uma solução ou a suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso. A formulação pode ser uma emulsão, como uma emulsão óleo-em-água ou uma emulsão água-em-óleo. Os óleos podem ser administrados por adição dos líquidos purificados e esterilizados a uma fórmula enteral preparada, que é então colocada no tubo de alimentação de um paciente que é incapaz de deglutir.
[00151] Cápsulas de gelatina macia ou gel macio podem ser preparadas, por exemplo, por dispersão da formulação em um veículo adequado (óleos vegetais são comumente usados) para formar uma mistura de alta viscosidade. Essa mistura é então encapsulada com um filme à base de gelatina com o uso de tecnologia e maquinário conhecidos por aqueles da indústria de gel macio. As unidades individuais assim formadas são então secas a peso constante.
[00152] Comprimidos mastigáveis, por exemplo, podem ser preparados pela mistura das formulações com excipientes desenhados para formar uma forma de dosagem em comprimido relativamente macia, flavorizada, que é destinada a ser mastigada em vez de deglutida. O maquinário e procedimentos convencionais de confecção de comprimidos, por exemplo, compressão e granulação direta antes da compressão podem ser utilizados. Aqueles indivíduos envolvidos na produção de forma de dosagem sólida farmacêutica são peritos nos processos e no maquinário usado, uma vez que a forma de dosagem mastigável é uma forma de dosagem muito comum na indústria farmacêutica.
[00153] Comprimidos revestidos com filme, por exemplo, podem ser preparados por revestimento dos comprimidos com o uso de técnicas como métodos de revestimento em bandeja rotatória ou métodos de suspensão em ar para depositar uma camada de filme contígua em um comprimido.
[00154] Comprimidos compressos, por exemplo, podem ser preparados por mistura da formulação com excipientes destinados a adicionar qualidades de ligação a qualidades de desintegração. A mistura é compressa diretamente ou granulada e então compressa com o uso de métodos e maquinário conhecidos por aqueles habilitados na indústria. As unidades resultantes de dosagem de comprimido compresso são então embaladas de acordo com a necessidade do mercado, por exemplo, em dose unitária, rolos, frascos, “blister packs” etc.
[00155] A presente tecnologia também contempla o uso de carreadores biologicamente aceitáveis que podem ser preparado a partir de uma ampla faixa de materiais. Sem ser limitado, tais materiais incluem diluentes, ligantes e adesivos, lubrificantes, plastificantes, desintegrantes, colorantes, substâncias de volume, flavorizantes, adoçantes e materiais miscelâneos como tampões e absorventes para preparar uma composição medicada particular.
[00156] Os ligantes podem ser selecionados de uma ampla escala de materiais como hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, ou outros derivados de celulose adequados, povidona, co-polímeros de ácido acrílico e metacrílico, verniz farmacêutico, gomas, derivados de leite, como soro de leite, amidos e derivados, bem como outros ligantes convencionais conhecidos por pessoas que trabalham na técnica. Exemplos não limitantes de solventes são água, etanol, álcool isopropílico, cloreto de metileno ou misturas e combinações desses. Exemplos não limitantes de substâncias de volume incluem açúcar, lactose, gelatina, amido e dióxido de silício.
[00157] Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações da presente tecnologia podem incluir outros agentes adequados como agentes flavorizantes, conservantes e antioxidantes. Tais antioxidantes podem ser aceitáveis para alimentos e podem incluir vitamina E, caroteno, BHT ou outros antioxidantes.
[00158] Outros compostos que podem ser incluídos por mistura são, por exemplo, ingredientes medicamente inertes, por exemplo, diluentes sólidos e líquidos, como lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido ou fosfato de cálcio para comprimidos ou cápsulas, óleo de oliva ou etil oleato para cápsulas macias e água ou óleo vegetal para suspensões ou emulsões; agentes lubrificantes como sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes de gelação como argilas coloidais; agentes Espessantes como goma tragacanto ou alginato de sódio, agentes de ligação como amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes como amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato amido de sódio; misturas efervescentes; corante; adoçantes; agentes umectantes como lecitina, polissorbatos ou laurilsulfatos; e outros ingredientes acessórios terapeuticamente aceitáveis, como umectantes, conservantes, tampões e antioxidantes, que são aditivos conhecidos para tais formulações.
[00159] Para administração oral, pós finos ou grânulos que contêm agentes de diluição, dispersão e/ou agentes ativos de superfície podem ser apresentados em um gole, em água ou um xarope, em cápsulas ou sachês no estado seco, em uma suspensão não aquosa em que agentes de suspensão podem ser incluídos, ou em uma suspensão em água ou um xarope. Quando desejado, agentes flavorizantes, conservantes, de suspensão, espessantes ou emulsificantes podem ser incluídos.
[00160] Dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropes podem conter como carreador, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerol e/ou manitol e/ou sorbitol. Em particular um xarope para pacientes diabéticos pode conter como carreadores apenas produtos, por exemplo sorbitol, que não metabolizam a glucose ou que metabolizam apenas uma quantidade muito pequena a glicose. As suspensões e as emulsões podem conter um carreador, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil álcool.
[00161] Metilfenidato está sendo comercializado em numerosas formas de dosagem e em várias forças de dosagem como mistura racêmica de d- e l-treo-metilfenidato ou como d-treo-isômero único (Tabela 1). As doses diárias recomendadas dependem da forma de dosagem, ingrediente ativo (isômero único ou mistura racêmica) e titulação individual do paciente. Tabela 1. Exemplos de formas de dosagem de metilfenidato comercializadas e forças de dosagem
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[00162] As doses do pró-fármaco da presente tecnologia podem ser maiores ou menores que as doses de metilfenidato não conjugado dependendo de seu peso molecular, as respectivas percentagens de peso de metilfenidato como parte do conjugado ou sal conjugado total e de sua biodisponibilidade (com relação ao metilfenidato liberado). Portanto, as dosagens podem ser maiores ou menores que as dosagens do metilfenidato livre. As dosagens podem ser calculadas com base nas forças de dosagens de cloridrato de metilfenidato que varia entre, por exemplo, sem limitação, cerca de 2,5 mg e cerca de 54 mg por dose. A conversão de dose de cloridrato de metilfenidato para pró-fármaco de metilfenidato pode ser realizada com o uso da seguinte fórmula:
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MPH = metilfenidato MW = peso molecular fBA = fator de correção que responde por diferenças na biodisponibilidade entre metilfenidato não modificado e pró-fármacos da presente tecnologia. Esse fator de correção é específico para cada pró-fármaco.
[00163] Dosagens adequadas do metilfenidato conjugado ou pró-fármacos da presente tecnologia incluem, sem limitação, formulações que incluem uma quantidade de metilfenidato conjugado eqüimolar a uma quantidade de metilfenidato não conjugado de cerca de 0,5 mg ou maior, alternativamente de cerca de 2,5 mg ou maior, alternativamente de cerca de 5,0 mg ou maior, alternativamente de cerca de 7,5 mg ou maior, alternativamente de cerca de 10 mg ou maior, alternativamente de cerca de 20 mg ou maior, alternativamente de cerca de 30 mg ou maior, alternativamente de cerca de 40 mg ou maior, alternativamente de cerca de 50 mg ou maior, alternativamente de cerca de 60 mg ou maior, alternativamente de cerca de 70 mg ou maior, alternativamente de cerca de 80 mg ou maior, alternativamente de cerca de 90 mg ou maior, alternativamente de cerca de 100 mg ou maior, e inclui quaisquer aumentos adicionais desses, por exemplo, cerca de 0,1, cerca de 0 ,2, cerca de 0,25, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0 ,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,75, cerca de 0,8, cerca de 0,9 ou cerca de 1,0 mg e fatores multiplicados desses, (por exemplo, cerca de x1, cerca de x2, cerca de x2,5, cerca de x 5, cerca de x10, cerca de x100 etc). A presente tecnologia também inclui formulações de dosagem que incluem formulações atualmente aprovadas de metilfenidato (veja a Tabela 1), em que a dosagem pode ser calculada com o uso da fórmula acima mostrada determinada pela quantidade de cloridrato de metilfenidato. A presente tecnologia fornece formas de dosagem formuladas como uma terapia única ou como uma terapia de combinação.
[00164] Em algumas modalidades, os conjugados de metilfenidato e oxoácidos para formar pró-fármacos possuem uma ou mais vantagens, incluindo, sem limitação, perfil de efeito colateral reduzido ou melhorado, formação de metabólitos menos potencialmente tóxicos, formação de metabólitos menos inativos, hidrossolubilidade aumentada, potencial de vício ao fármaco reduzido e/ou variabilidade reduzida entre pacientes em concentrações plasmáticas quando comparado a metilfenidato não conjugado.
Esquemas sintéticos
[00165] Em algumas modalidades, um ou mais grupos de proteção podem ser anexados a quaisquer grupos funcionais reativos adicionais que podem interferir com a ligação ao metilfenidato. Qualquer grupo de protecao adequado pode ser usado dependendo do tipo de grupo funcional e condições de reação. Alguns grupo de proteção adequados para uso na presente tecnologia incluem, sem limitação, acetil (Ac), terc-butioxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), p- metoxibenzilcarbonil (Moz), 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc), benzil (Bn), p-metoxibenzil (PMB), 3,4 dimetoxibenzil (DMPM), p-metozifenil (PMP), tosil (Ts), ou amidas (como acetamidas, ftalamidas e outros).
[00166] Em algumas modalidades, uma base pode ser necessária em qualquer etapa no esquema sintético de pró- fármacos de metilfenidato dessa invenção. Bases adequadas incluem, sem limitação, 4-metilmorfolino (NMM), 4- (dimetilamino)piridina (DMAP), N,N-diisopropiletilamina, lítio bis(trimetilsilil)amida, lítio diisopropilamida (LDA), qualquer terc-butóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio), qualquer hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio), qualquer alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio), trietilamina ou qualquer outra amina terciária.
[00167] Solventes adequados que podem ser usados para qualquer reação em qualquer etapa no esquema sintético de um pró-fármaco de metilfenidato dessa invenção incluem, sem limitação, acetona, acetonitrila, butanol, clorofórmio, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, etanol, acetato de etila, éter dietílico, heptano, hexano, metanol, metil terc-butil éter (MTBE), isopropanol, acetato de isopropila, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, tolueno, xileno ou água.
[00168] Em algumas modalidades, pode ser usado um ácido para remover certos grupos de proteção. Ácidos adequados incluem, sem limitação, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidrofluórico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido nítrico. Para certos grupos de proteção, uma hidrogenação catalítica pode ser usada, por exemplo, paládio em carvão na presença de gás hidrogênio.
[00169] Em uma modalidade, a síntese geral de oxoácidos de ligação a metilfenidato inclui as seguintes reações. A uma solução de iodometil carbamato de metilfenidato (1-1,5 mmol) em tolueno (25-50 ml) foi adicionado o sal de prata do oxoácido respectivo (3 eq.). a reação foi aquecida de 80°C até refluxo por 3 horas dependendo do oxoácido. Subseqüentemente, o solido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o conjugado ligado de oxoácido-metilfenidato.
[00170] Dependendo do oxoácido o conjugado foi o produto final ou desproteção necessária. Por exemplo, os grupos benzil que protegem o conjugado de fosfato foram removidos por hidrogenação com 10% Pd/C em metanol com o uso de um balão de hidrogênio por 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado e seco para gerar o conjugado desprotegido final.
[00171] Em algumas modalidades, o pró-fármaco é hidrofílico e assim mais hidrossolúvel que o metilfenidato não conjugado.
[00172] Em algumas modalidades, o procedimento geral para a síntese de derivados de carbamato de metilfenidato (MPH) com grupos alquil ou aril (3) é como se segue:
Figure img0019
[00173] A uma solução de cloridrato de metilfenidato (MPH»HCl) (1 mmol) e trietilamina (TEA) (4 mmol) em diclorometano (DCM) (8 ml) foi adicionada uma solução de cloroformato 2 (2 mmol) em DCM (2 ml) em gotas em temperatura ambiente. Depois de 4-6 h, a reação foi extinta com água (1 ml) e agitada por 15 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (EtOAc) (50 ml) e lavado com 5% bicarbonato de sódio aquoso (NaHCO3) (2 x 40 ml) e salmoura (1 x 40 ml). A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia em sílica gel ou HPLC preparatória.
[00174] Em outras modalidades fluorfenol-CO-MPH (3b) é como se segue:
[00175] A uma solução de A uma solução de MPH•HCl (0,25 g, 0,93 mmol) e TEA (0,52 ml, 3,7 mmol) em DCM (8 ml) 5 foi adicionada uma solução de cloroformato de 4-fluorfenil (0,33 g, 1,86 mmol) em DCM (3 ml) em gotas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente e extinta com água (1 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi 10 dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com 5% NaHCO3 quoso (2 x 40 ml) e salmoura (1 x 40 ml). A fase orgânica foi seca sob Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo oleoso foi purificado por HPLC preparatória para gerar 3b (0,35 g).
[00176] Em algumas modalidades, o procedimento geral para a síntese de derivados de carbamato de MPH com
Figure img0020
[00177] A uma solução de hidroxil ácido protegido 4 (1 mmol) em DCM (8 ml) foi adicioando TEA (2,5 mmol) e a solução foi resfriada a 0°C. Uma solução de 4-nitrofenil cloroformato (5,1 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada em gotas a 0°C. Depois da adição da mistura da reação foi lentamente trazida até temperatura ambiente e deixada em respouso de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e seco em vácuo para gerar o derivado de carbonato 6. O composto 6 foi dissolvido em dimetilformamida (DMF) e à solução foram adicionados TEA (3 mmol) e MPH^HCl (1,05 mmol). A mistura foi aquecida por 8 h a 75°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 ml) e lavado com 5% NaHCO3 aq. (2 x 40 ml) e salmoura (1 x 40 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar 8, que foi purificado por HPLC preparatória.
[00178] Em outras modalidades, a síntese de MPH-CO-l- lactato (8b, A = -CH(CH3)-) é como se segue:
[00179] A uma solução de lactato de benzila 4 (A = - CH(CH3)-; 0,39 g, 2 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado TEA (0,69 ml, 5 mmol) e a solução foi resfriada até 0°C. Uma solução de 4-nitrofenil cloroformato 5 (0,436 g, 2,1 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada em gotas a 0°C. Subseqüentemente, a mistura da reação foi lentamente trazida até temperatura ambiente e deixada em repouso de um dia para o outro. O solvente foi evaporado em vácuo e seco para gerar o derivado de carbonato 6 (A = -CH(CH3)-). O composto 6 foi dissolvido em DMF (12 ml) e à solução foram adicionados TEA (0,84 ml, 6 mmol) e MPH^HCl (0,604 g, 2,23 mmol). A mistura foi aquecida por 20 h a 65°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (40 ml) e foi lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, evaporada até secar e purificada por HPLC preparatória para gerar 8b (0,62 g).
[00180] Em outras modalidades, o procedimento geral para a síntese de derivados de aminoácido de MPH com ligantes de ácido hidroxi carboxílico (11) é como se segue:
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[00181] A uma solução de 8 (1 mmol), H-AA-nu (AA = aminoácido) (9, 1,1 mmol), N-hidroxisuccinidimida (NHS) (1,1 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado TEA (2 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos. Subseqüentemente, uma solução de N,M-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1,1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado até secar para gerar o derivado protegido 10, que foi purificado por HPLC preparatória.
[00182] O Composto 10 foi dissolvido em 4N solução de HCl/dioxano (8 ml) e a solução foi agitada por 6 h em temperatura ambiente. A solução foi evaporada sob vácuo, co-evaporada com acetato de isopropila e seca para gerar 11.
[00183] Em algumas modalidades, a síntese de MPH-CO- lactoil-Lys (11a; A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) é como se segue:
[00184] A uma solução de 8b (0,12 g, 0,34 mmol), H- Lys(Boc)-nu.HCl 9 (0,145 g, 0,37 mmol), NHS (0,044 g, 0,37 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado TEA (0,15 ml, 1,02 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos. Subseqüentemente, uma solução de DCC (0,076 g, 0,37 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado até secar. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar 10a (0,14 g).
[00185] Composto 10a (A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) (0,135 g) foi dissolvido em 4N HCl/dioxano (8 ml) e a solução foi agitada por 6 h em temperatura ambiente. A solução foi evaporada em vácuo, co-evaporada com acetato de isopropila (IPAc) e seca para gerar 11a (0,12 g).
[00186] Em outras modalidades, a síntese de MPH-CO- lactoil-Ala (11b; A = - CH(CH3)-, R = -CH3) é como se segue:
[00187] A uma solução de 8b (0,12 g, 0,34 mmol), H- Ala-nu.HCl 9 (0,065g, 0,36 mmol), NHS (0,044 g, 0,37 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado TEA (0,15 ml, 1,02 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos. Subseqüentemente, uma solução de DCC (0,075 g, 0,36 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado até secar. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar 10b (A = -CH(CH3)-, R = -CH3) (0,095 g).
[00188] Composto 10b (A = -CH(CH3)-, R = -CH3) (0,09 g) foi dissolvido em 4N HCl/dioxano (8 ml) e a solução foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A solução foi evaporada em vácuo, co-evaporada com acetato de isopropila (IPAc) e seca para gerar 11 b (0,085 g).
[00189] Em outras modalidades, o procedimento geral para a síntese de derivados de carbamato de MPH com amino álcoois (15) é como se segue:
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[00190] A uma solução de amino álcool 12 (1 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado TEA (2,5 mmol) e a solução foi resfriada a 0°C. Uma solução de 4-nitrofenil cloroformato (5,1 mmol) em DCM foi adicionada em gotas a 0°C. Subseqüentemente, a mistura da reação foi lentamente trazida até temperatura ambiente e deixada em repouso de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e seco para gerar o derivado de carbonato 13. Composto 13 foi dissolvido em DMF e à solução foram adicionados TEA (3 mmol) e MPH^HCl (1,05 mmol). A mistura foi aquecida por 15 h a 65°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (40 ml) e lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar 14, que foi purificado por HPLC preparatória. Composto 14 foi dissolvido em 4N HCl/dioxano e a solução foi agitada sob argônio por 3-6 h dependendo do derivado de aminoácido. O solvente foi evaporado, co-evaporado com IPAc e seco para gerar 15.
[00191] Em outras modalidades, a síntese de tiramina- CO-MPH (19) é como se segue:
[00192] A uma solução de Boc-tiramina 16 (1 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado TEA (2,5 mmol) e a solução foi resfriada a 0°C. Uma solução de 4-nitrofenil cloroformato (5,1 mmol) em DCM foi adicionada em gotas a 0°C. Subseqüentemente, o banho de gelo foi removido e a mistura da reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e seco para gerar o derivado de carbonato 17. O Composto 17 foi dissolvido em DMF e à solução foram adicionados TEA (3 mmol) e MPH^HCl (1,05 mmol). A mistura foi aquecida por 15 h a 65°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (40 ml) e foi lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar 18, que foi purificado por HPLC preparatória. Composto 18 foi desprotegido com 4N HCl/dioxano para produzir 19 (0,38 g).
[00193] Em algumas modalidades, a síntese de succinato-tiramina-CO-MPH (20) é como se segue:
Figure img0023
[00194] A uma solução de 19 (0,1 g, 0,23 mmol) e TEA (0,095 ml, 0,69 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado anidrido succínico (0,025 g, 0,25 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A fse de EtOAc foi lavada com 1% bissulfato de sódio aquoso (NaHSO4) (50 ml), salmoura (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar 20 (0,11 g) como um sólido branco.
[00195] Em outras modalidades, o procedimento geral para a síntese de derivados de ácido carboxílicos de MPH com ligantes de amino álcool (23 e 25) é como se segue:
Figure img0024
25a: R2 = 3-piridinil 25b: R2 = (CH?)?CO^H
[00196] A uma solução de 15 (1 mmol) em THF foram adicionados TEA (2,5 mmol) e Boc-AA-OSu (AA = aminoácido) (21, 1,05 mmol) e a solução foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 40 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar 22. Depois de purificação, o composto 21 foi dissolvido em 4N HCl/dioxano e agitado por 3-6 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi co-evaporado com IPAc e seco para gerar 23.
[00197] Em algumas modalidades, a síntese de Lys- alaninol-CO-MPH (23; A = - CH2CH(CH3)-, R1 = -(CH2)4NH2) é como se segue:
[00198] A uma solução de 15b (0,09 g, 0,24 mmol) em THF foram adicionados TEA (2,5 mmol) e Boc-Lys(Boc)-OSu 21 (0,113 g, 0,25 mmol) e a solução foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e foi lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 40 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar 22 (A = -CH2CH(CH3)-, R1 = -(CH2)4NH2). Depois de purificação, o composto 22 (0,135 g) foi dissolvido em 4N HCl/dioxano e agitada por 2 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi co-evaporado com IPAc e seco para gerar 23 (0,13 g).
[00199] Em outras modalidades, a síntese de nicotinato-etanolamina-CO-MPH (25a; R2 = 3-piridinil) é como se segue:
[00200] A uma solução de 15a (0,1 g, 0,28 mmol) e TEA (0,15 ml, 1,12 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado nicotinoil cloreto (0,055 g, 0,31 mmol). Depois de agitação por 2 h em temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (1 ml) e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 ml) e lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar derivado de ácido nicotínico 25a (0,13 g).
[00201] Em algumas modalidades, a síntese de succinato-etanolamina-CO-MPH (25b; R2 = -(CH2)2CO2H) é como se segue:
[00202] A uma solução de 15a (0,11 g, 0,31 mmol) e TEA (0,13 ml, 0,9 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado anidrido succínico (0,034 g, 0,34 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com 1% NaHSO4 aq. (2 x 40 ml), salmoura (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar 25b (0,12 g) como um sólido.
[00203] Em outras modalidades, a síntese de glicerol- CO-MPH (29) é como se segue:
Figure img0025
[00204] Uma solução de 1,2-isopropilideneglicerol 26 (0,265 g, 2 mmol) e TEA (0,55 ml, 4 mmol) em DCM (8 ml) foi resfriada até 0°C. Subseqüentemente, uma solução de 4- nitrofenil cloroformato 5 (0,425 g, 2 mmol) em DCM foi adicionada em gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura da reação foi agitada por 5 h em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados em vácuo e secos para gerar o derivado de carbonato 27. O Composto 27 foi dissolvido em DMF e à solução foram adicionados TEA (0,69 ml, 5 mmol) e MPH^HCl (0,502 g, 1,85 mmol). A mistura foi aquecida por 15 h a 70°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (70 ml) e lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A parte orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar derivado de carbamato 28 (0,61 g) após purificação por HPLC preparatória.
[00205] Derivado de isopropilideno 28 (0,6 g) foi dissolvido em metanol (MeOH) (20 ml) e à solução foi adicionado ácido toluenossulfônico monohidrato (TsOH.H2O) (0,035 g). Depois de agitação por 3 h em temperatura ambiente, a reação foi extinta com 5% NaHCO3 aquoso (1 ml) e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (70 ml) e lavado com 5% NaHCO3 aquoso (2 x 50 ml) e salmoura (1 x 50ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar o derivado de glicerol 29 (0,46 g).
[00206] Em outras modalidades, a síntese de conjugados de carbamato de MPH com derivados de poli(etileno glicol) (32) é como se segue:
Figure img0026
[00207] Em algumas modalidades, a síntese de Me-PEG- CO-MPH (32a) é como se segue:
[00208] A uma solução de Me-PEG (poli(etileno glicol) metil éter) 30 (1 mmol) e TEA (2 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionada em gotas uma solução de 4-nitrofenil cloroformato 5 (1.05 mmol) em DCM (3 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e seco para gerar o derivado de carbonato 31. Composto 31 foi dissolvido em DMF e à solução foram adicionados TEA (3 mmol) e MPH^HCl (1,05 mmol). A mistura foi aquecida por 15 h a 70°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por HPLC preparatória para gerar 32a como um óleo.
[00209] Em outras modalidades, a síntese de Me-(OCH2- CH2)3-OCO-MPH (32a) é como se segue:
[00210] A uma solução de Me-PEG 30 (n =3; 0,165 g, 1 mmol) e TEA (0,3 ml, 2 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionada em gotas uma solução de 4-nitrofenil cloroformato 5 (0,212 g, 1,05 mmol) em DCM (3 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e seco para gerar o derivado de carbonato 31 (n =3). Composto 31 foi dissolvido em DMF e à solução foram adicionados TEA (0,42 ml, 3 mmol) e MPH^HCl (0,273 g, 1,05 mmol). A mistura foi aquecida por 6 h a 75°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por HPLC preparatória para gerar 32b (n = 3) (0,24g) como um óleo.
[00211] Em algumas modalidades, a síntese de H2N-PEG- CO-MPH (34) é como se segue:
Figure img0027
[00212] A uma solução de O[2-(Boc-amino)etil]-O'-(2- carboxietil)polietileno glicol (Boc-NH-PEG-CO2H) 33 (0,12 g, 0,26 mmol), MPH^HCl (0,93 g, 0,35 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,035 g, 0,26 mmol) e TEA (0,11 ml, 0,78 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionada uma solução de DCC (0,056 g, 0,27 mmol) em gotas. A mistura da reação foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado até secar em vácuo. O resíduo foi purificado e desprotegido com 4N HCl/dioxano para gerar o derivado de amida 34 (0,13 g) como um óleo.
[00213] Em algumas modalidades, a síntese de Me-PEG- NH-succinoil-alaninol-CO-MPH (36) é como se segue:
Figure img0028
Figure img0029
[00214] A uma solução de 15b (0,075 g, 0,2 mmol) e TEA (0,085 ml, 0,6 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado O-[(N- succinimidil)succinil-aminoetil]-O'-metilpolietileno glicol (Me-PEG-Suc-OSu) 35 (média. Mp = 750, 0,15 g, 0,2 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para gerar 36 como um óleo.
[00215] Em algumas modalidades, a síntese de 6- aminohexanoato-CH2OCO-MPH (40) é como se segue:
Figure img0030
[00216] A. Síntese de sal de prata de ácido Boc-6- aminohexanóico:
[00217] Ácido Boc-6-aminohexanóico (0,85 g, 3,68 mmol) foi adicionada a água (4 ml) e resfriado em banho de gelo. A essa suspensão 1N NaOH foi adicionado com agitação constante até o pH da solução ser de cerca de 7 e a mistura se tornou uma solução transparente. A essa solução, nitrato de prata (0,63 g, 3.68 mmol) em água (2 ml) foi adicionado lentamente. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco em vácuo sobre pentóxido de fosforo para produzir um sólido branco (1,09 g) (rendimento, 88%).
[00218] B. Síntese de clorometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1- feniletil)piperidina-1-carboxilato (37):
[00219] Cloridrato de metilfenidato (1) (2,70 g, 10 mmol) foi suspenso em DCM (75 ml) e resfriado em um banho de gelo. 4-Dimetilaminopiridina (DMAP) (4,887 g, 40 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Clorometil cloroformato (3,224 g, 25 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada lentamente. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada por 5 h em temperatura ambiente. Acetato de etila (250 ml) foi adicionado, seguido por água (20 ml) para extinguir a reação. A camada de acetato de etila foi separada e lavada com 1N HCl (40 ml) e salmoura (2 x 40 ml) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc, 3:1) para gerar 37 como um óleo incolor (2,60 g) (rendimento, 80%).
[00220] C. Síntese de iodometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1- feniletil)piperidina-1-carboxilato (38):
[00221] Uma mistura de 37 (0,28 g, 0,86 mmol) e iodeto de sódio (0,387 g, 2,58 mmol) em acetona (6 ml) foi agitada de um dia para o outro. A acetona foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (80 ml) e lavado com bissulfato de sódio saturado (30 ml) e salmoura (30 ml) e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi seco em vácuo para gerar 38 como um xarope (0,263 g) (rendimento, 73%).
[00222] D. Síntese de Boc-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (39a):
[00223] Uma mistura de 38 (0,43 g, 1,03 mol) e sal de prata de ácido Boc-6-aminohexanóico (1,05 g, 3,09 mmol) em tolueno (30ml) foi refluída por 3 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado até secar. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar 39a como um sólido higroscópico (0,375 g) (rendimento, 70%).
[00224] E. Síntese de 6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (40):
[00225] O composto 39a (0,21 g, 0,40 mmol) foi agitado com 4N HCl/dioxano (5-6 ml) por 2 h em temperatura ambiente. O solvente foi concentrado até secar para produzir 40 como um sólido higroscópico (0,166 g) (rendimento, 91%).
[00226] Em outras modalidades, a síntese de lactato- CH2OCO-MPH (39b) é como se segue:
Figure img0031
[00227] Uma mistura de composto 38 (0,428 g, 1,03 mmol) e lactato de prata (0,61 g, 3,09 mmol) em 30 ml de tolueno foi aquecida a 80-90°C por 3 h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado até secar. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar 39b como um xarope (0,28 g) (rendimento, 64%).
[00228] Em algumas modalidades, o procedimento geral para a síntese de derivados de aminoácido e peptídeos de conjugados de (6-aminohexanoiloxi)metil metilfenidato-1- carboxilato (42) é como se segue:
Figure img0032
[00229] O sal de cloridrato de 40 (1 eq.) foi tratado com um aminoácido protegido com Boc ou um peptídeo succinimidil éster (1,05 eq.) na presença de N- metilmorfolino (NMM) (3 eq.) em THF por 2-12 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada até secar e o resíduo bruto foi retido em EtOAc e lavado com bicarbonato saturado, solução de cloreto de amônio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada até secar para produzir o aminoácido protegido com Boc ou o derivado de peptídeo 41. O derivado protegido com Boc 41 foi desprotegido com o uso de 4N HCl/dioxano por 2-3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado até secar para produzir o sal de cloridrato do aminoácido ou derivado de peptídeo 42.
[00230] Em algumas modalidades, a síntese de Val-6- aminohexanoato-CH2OCO-MPH (42a) é como se segue:
Figure img0033
[00231] A. Síntese de Boc-Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (41a):
[00232] O composto 40 (0,08 g, 0,175 mmol) foi retido em THF anidro (10 ml). NMM (0,06 ml, 0,525 mmol) e succinimidil éster protegido por Boc (0,06 g, 0,184 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. O solvente foi concentrado até secar e o produto bruto foi retido em acetato de etila (100 ml), lavado uma vez com bicarbonato saturado (40 ml), solução de cloreto de amônio (40 ml) e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada até secar para produzir 41a (0,084 g) (rendimento, 77%).
[00233] B. Síntese de Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (42a):
[00234] O composto 41a (0,084 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em 4N HCl/dioxano (4-5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. Dioxano foi concentrada até secar para produzir 42a (0,078 g) (rendimento, 100%).
[00235] Em outras modalidades, o procedimento geral para a síntese de aminoácido e peptídeo conjugados de metilfenidato (44) é como se segue:
Figure img0034
[00236] Cloridrato de metilfenidato (1 eq.) foi retido em DMF anidro. Aminoácido ou peptídeo protegido com Boc (1,05 eq.), DCC (1,05 eq.), HOBt (1,1 eq.) e TEA (2,5 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. DMF foi evaporado em vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 1% bissulfato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi concentrada até secar para produzir o conjugado protegido com Boc. O grupo Boc foi desprotegido por tratamento com 4N HCl/dioxano por 2-3 h em temperatura ambiente. Dioxano foi evaporado até secar para produzir o aminoácido ou peptídeo derivado de metilfenidato (44).
[00237] Em algumas modalidades, a síntese de Ala-MPH (44a) é como se segue:
Figure img0035
[00238] A. Síntese de Boc-Ala-MPH (43a):
[00239] Cloridrato de metilfenidato (0,274 g, 1,02 mmol) foi retido em DMF anidro (10 ml). Boc-Ala-OH (0,20 g, 1,07 mmol), TEA (0,35 ml, 2,54 mmol), HOBt (0,15 g, 1,11 mmol) e DCC (0,22 g, 1,07 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. DMF foi evaporado até secar e o resíduo foi retido em EtOAc (200 ml), e lavado uma vez com 1% bissulfato de sódio (60 ml) e salmoura (60 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada até secar para produzir 43a (0,37 g) (rendimento, 90%).
[00240] B. Síntese de Ala-MPH.HCl (44a):
[00241] O composto 43a (0,37 g) foi retido em 4N HCl/dioxano (8 ml) e agitado por 2 h em temperatura ambiente. Dioxano foi evaporado até secar para produzir 44a (0,31 g) (rendimento, 100%).
[00242] Em outras modalidades, o procedimento geral para a síntese de derivados de 1,3-diglicerídeo de metilfenidato com ou sem ligante (comprimento da cadeia de ácido carboxílico preferivelmente C14 ou maior) é como se segue:
Figure img0036
[00243] O grupo hidroxil de 1,3-diglicerídeos (45) pode ser ativado com p-nitrofenil cloroformato. O 1,3- diglicerídeo ativado 46 pode ser então tratado com cloridrato de metilfenidato na presença de TEA em DMF para produzir o derivado de carbamato respectivo 47. Exemplos de 1,3-diglicerídeos incluem, sem limitação, gliceril 1,3- dipalmitato, gliceril 1,3-diestearato ou 1-palmitoil-3- estearoil-glicerol.
[00244] Em algumas modalidades, a síntese de derivados de 1,3-diglicerídeo de MPH com ligantes de ácido hidroxi carboxílico (48) é como se segue:
Figure img0037
Figure img0038
[00245] Um carbamato de metilfenidato e um ligante com um grupo de ácido carboxílico terminal livre também pode ser anexado a um derivado de 1,3-diglicerídeo. conjugados de carbamato de metilfenidato de ácidos hidroxi carboxílicos, por exemplo, podem ser ligdos a um 1,3- diglicerídeo com o uso de DCC e DMAP em DCM para gerar os derivados de ácido graxo glicerol respectivos 48. Exemplos de 1,3-diglicerídeos incluem, sem limitação, gliceril 1,3- dipalmitato, gliceril 1,3-diestearato ou 1-palmitoil-3- estearoil-glicerol.
[00246] Em outras modalidades, o procedimento geral para a síntese de conjugados de metilfenidato com ligante de -C(O()OCH2O- é como se segue:
Figure img0039
[00247] A uma solução de iodometil carbamato de metilfenidato 38 (1-1,5 mmol) em tolueno (25-50 ml) foi adicionado sal de prata de ácido (3 eq.). A mistura foi aquecida de 80°C até refluxo por 3 h dependendo do sal de prata do ácido. Após a reação estar completa, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna para gerar o conjugado. O conjugado foi o produto final ou precisou ser desprotegido. Todos os grupos de proteção nesses procedimentos foram grupos benzil mas outros podem ser usados. O conjugado em metanol foi hidrogenado com 10% Pd/C com o uso de um balão de hidrogênio por 2 h. O catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado e seco para gerar o conjugado final 49.
[00248] Em algumas modalidades, a síntese de fosfato- CH2OCO-MPH (49a), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue nas etapas A, B e C:
Figure img0040
[00249] A. Síntese de fosfato de prata dibenzila:
[00250] Fosfato de dibenzila (2,78 g, 10 mmol) em água (40 ml) foi resfriado em um banho de gelo. Subseqüentemente, 1N NaOH foi adicionado com agitação do frasco até o pH da solução ser cerca de 7. O sólido foi dissolvido quase completamente. Então nitrato de prata (1,89 g, 11 mmol) em água (20 ml) foi adicionado lentamente. Depois da adição, o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi seco em vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir fosfato de prata dibenzila (3,18 g) (rendimento, 82,5%) como um sólido branco.
[00251] B. Síntese de (BnO)2-fosfato-CH2OCO-MPH:
Figure img0041
[00252] Iodometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1- feniletil)piperidina-1-carboxilato 38 (0,260 g, 0,62 mmol) e fosfato de prata dibenzila (0,719 g, 1,87 mmol) em tolueno (20 ml) foram refluídos por 1,5 h. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos:EtOAc, 3:1 a 1:1) para gerar o conjugado protegido (0,27 g) (rendimento, 76,3%) como um óleo incolor.
[00253] C. Síntese de fosfato-CH2OCO-MPH (49a):
[00254] (Bis(benziloxi)fosforiloxi)metil 2-(2- metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidina-1-carboxilato (0,267 g, 0,47 mmol) em metanol (8 ml) foi hidrogenado sob 10% Pd/C (seco, 90 mg) com um balão de hidrogênio por 2 h. O catalisador foi filtrado através de celite. O filtrado foi evaporado até secar para gerar 49a (0,136 g) (rendimento, foi 74,6%) como um sólido amorfo branco.
[00255] Em algumas modalidades, a síntese de nicotinato-CH2OCO-MPH-HCl (49b), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue nas etapas A e B:
Figure img0042
[00256] A. Síntese de nicotinato-CH2OCO-MPH, cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0043
[00257] Iodometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1- feniletil)piperidina-1-carboxilato 38 (0,457 g, 1,10 mmol) e nicotinato de prata (0,755 g, 3,28 mmol) em tolueno (20 ml) foram refluídos por 2 h. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos:EtOAc, 2:1 a 1:1) para gerar 49b em forma de base livre (0,256 g) (rendimento, 56,7%) como um óleo incolor.
[00258] B. Síntese de nicotinato-CH2OCO-MPH.HCl (49b):
[00259] (2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidina-1- carboniloxi)metil nicotinato (0,256 g, 0,62 mmol) em acetona (8 ml) foi tratado com 1,25N HCl/MeOH (0,75 ml, 0,93 mmol). O solvente foi evaporado em temperatura ambiente. O resíduo resultante foi coevaporado com acetona (2 x 3 ml) e então dissolvido em acetona (0,8 ml) e éter (20 ml) foi adicionado. Após raspagem com uma espátula, sólido se formou gradualmente e foi coletado por filtração para produzir 49b (0,180 g) (rendimento, 64,6%).
[00260] Em outras modalidades, a síntese de isonicotinato-CH2OCO-MPH.HCl (49c), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue nas etapas A e B:
Figure img0044
[00261] A. Síntese de isonicotinato-CH2OCO-MPH, cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0045
[00262] Iodometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1 feniletil)piperidina-1-carboxilato 38 (0,555 g, 1,33 mmol) e isonicotinato de prata (0,918 g, 3,99 mmol) em tolueno (50 ml) foram aquecidos por 1,5 h a 90°C. O sólido foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos:EtOAc, 1,2:1 a 1:1) para gerar 49c em forma de base livre (0,286 g) (rendimento, 52,1%) como um xarope.
[00263] B. Síntese de isonicotinato-CH2OCO-MPH.HCl (49c):
[00264] (2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidina-1- carboniloxi)metil isonicotinato (0,286 g, 0,62 mmol) em metanol (4 ml) foi tratado com 1,25N HCl/MeOH (1 ml, 1,25 mmol). O solvente foi evaporado em temperatura ambiente. O resíduo foi coevaporado com metanol (2 x 5 ml) e acetona (4 ml) foi adicionada. Sólido se formou gradualmente e a acetona foi evaporated. O sólido foi coletado e lavado com éter (4 x 2 ml) para produzir 49c (0,228 g) (rendimento, 73,2%) como um sólido quase branco.
[00265] Em outras modalidades, a síntese de palmitato- CH2OCO-MPH (49d), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0046
[00266] Iodometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1- feniletil)piperidina-1-carboxilato 38 (0,472 g, 1,13 mmol) e palmitato de prata (1,233 g, 3,39 mmol) em tolueno (50 ml) foram aquecidos por 1 h a 95°C. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos:EtOAc, 5:1) para gerar 49d (0,48 g) (rendimento, 77.8%) como um sólido branco.
[00267] Em outras modalidades, a síntese de galato- CH2OCO-MPH (49d), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0047
[00268] Iodometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1- feniletil)piperidina-1-carboxilato 38 (0,477 g, 1,14 mmol) e 3,4,5-tris(benziloxi)benzoato de prata (1,877 g, 3,43 mmol) em tolueno (50 ml) foram aquecidos por 1 h a 85°C. O sólido foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos:EtOAc, 3:1) para gerar 0,55 g de um sólido amorfo, que foi hidrogenado sob 10% Pd/C (seco, 150 mg) em metanol (25 ml) com um balão de hidrogênio por 2 h. O catalisador foi filtrado através de celite. O filtrado foi evaporado até secar para gerar 49e (0,315 g) (rendimento, 60,1%) como um sólido amorfo.
[00269] Em outras modalidades, a síntese de fosfato- (p-salicilato)-CH2OCO-MPH (49f), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0048
[00270] Iodometil 2-(2-metoxi-2-oxo-1- feniletil)piperidina-1-carboxilato 38 (0,47 g, 1,13 mmol) e 4-(bis(benziloxi)fosforiloxi)benzoato de prata (1,01 g, 2 mmol) em tolueno (50 ml) foram aquecidos por 1 h a 90°C. O sólido foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos:EtOAc, 3:1-2:1) para gerar 0,45 g de um óleo incolor, que foi hidrogenado sob 10% Pd/C (seco, 100 mg) em metanol (15 ml) com um balão de hidrogênio por 1 h. O catalisador foi filtrado através de celite. O filtrado foi evaporado para gerar 49f (0,326 g) (rendimento, 56,8%) como um sólido amorfo.
[00271] Em algumas modalidades, o procedimento geral para a síntese de conjugados do tipo pirídio de metilfenidato é como se segue:
Figure img0049
Figure img0050
R1 = H, -CO2Et, -GONH2, -CO2'BU, -CO-Gly-Ala-O’Bu, -GO-Val-O'Bu, -CO-Asp(θ'Bu)-θ'Bu R2 = -CO-Gly-Ala, -CO-Vai, -CO-Asp, -CO2H
[00272] O carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (1-1,5 mmol) e piridina ou derivado de piridina 50 (1-7 mmol) em acetonitrila (6-10 ml) foram aquecidos por 3,5 h a 48 h a 70°C. Depois de a reação estar completa, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado para gerar o conjugado. O conjugado foi o produto final ou precisou ser desprotegido. Todos os grupos de proteção para essas reações foram grupos terc-butil, que foram removidos com 4N HCl/dioxano, mas outros grupos de proteção podem ser usados.
[00273] Em outras modalidades, a síntese de cloreto de MPH-CO2CH2-piridina (51a), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0051
[00274] O carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (0,326 g, 1 mmol) e piridina (0,566 ml, 7 mmol) em acetonitrila (6 ml) foram aquecidos por 3,5 h a 70°C. O solvente foi evaporado e então co-evaporado com tolueno (2 x 5 ml). O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (1 ml) e terc-butil metil éter (TBME) (15 ml) foi adicionado. O líquido leitoso foi decantado. O resíduo foi seco em vácuo para gerar 51a (0,404 g) (rendimento, 99,8%) como um sólido amorfo.
[00275] Em outras modalidades, a síntese de MPH- CO2CH2-nicotinoil-OEt cloreto (51 b), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0052
[00276] O carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (0,326 g, 1 mmol) e nicotinato de etila (0,453 g, 3 mmol) em acetonitrila (6 ml) foram aquecidos por 24 h a 70°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,5 ml) e TBME (40 ml) foi adicionado. O sólido e líquido formados foram decantados. O procedimento acima foi repetido duas vezes. O resíduo resultante foi seco em vácuo para gerar 51b (0,325 g) (rendimento, 68,1%) como um sólido quase branco.
[00277] Em algumas modalidades, a síntese de cloreto DE MPH-CO2CH2-nicotinamida (51c), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0053
[00278] o carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (0,326 g, 1 mmol) e nicotinamida (0,122 g, 1 mmol) em acetonitrila (6 ml) foram aquecidos por 26 h a 70°C. O solvente foi evaporado e ao resíduo resultante foi adicionado EtOAc (40 ml). Após raspagem com uma espátula, sólido se formou gradualmente e foi coletado por filtração. O sólido foi também lavado com EtOAc (3 x 3 ml) e seco em vácuo para produzir 51c (0,298 g) (rendimento, 66,5%) como um sólido quase branco.
[00279] Em algumas modalidades, a síntese de cloreto de MPH-CO2CH2-nicotinoil-OtBu (51d), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0054
[00280] O carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (0,489 g, 1,5 mmol) e terc-butil nicotinato (0,806 g, 4,5 mmol) em acetonitrila (10 ml) foram aquecidos por 7 h a 70°C. O solvente foi evaporado. Ao resíduo em DCM (1 ml) foi adicionado TBME (40 ml). O líquido foi decantado e o resíduo foi dissolvido em DCM (1 ml) e então TBME (30 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado, lavado com TBME (3 x 4 ml) e seco em vácuo para produzir 51d (0,325 g) (rendimento, 47,4%) como um sólido quase branco.
[00281] Em outras modalidades, a síntese de MPH- CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala cloreto (52a), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue nas etapas A, B e C:
Figure img0055
CH:J
[00282] A. Síntese de terc-butil 2-(2- (nicotinamido)acetamido)propanoato (50e), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0056
[00283] A H-Gly-Ala-nu (0,85 g, 4,2 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado Et3N (1,17 ml, 8,4 mmol). Nicotinoil cloreto cloridrato (0,748 g, 4,2 mmol) foio em porções (4 vezes, por 20 minutos.) em um banho de gelo. Depois da adição, a mistura foi agitada por 1 h abaixo de 5°C. Água (30 ml) foi adicionada para extinguir a reação, seguido por DCM (50 ml). A camada de DCM foi também lavada com 5% NaHCO3 e salmoura (30 ml cada) e seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (6% MeOH/DCM) para gerar 50e (0,881 g) (rendimento, 68,3%) como um sólido amorfo.
[00284] B. Síntese de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala-OtBu cloreto (51e), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0057
[00285] O carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (0,489 g, 1,5 mmol) e terc-butil 2-(2-(nicotinamido) acetamido)propanoato 50e (0,461 g, 1,5 mmol) em acetonitrila (10 ml) foram aquecidos por 24 h a 70°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,5 ml) e TBME (25 ml) foi adicionado. Sólido se formou e o líquido foi decantado. O procedimento acima foi repetido quatro vezes. O sólido foi coletado, lavado com TBME (3 x 2 ml) e seco em vácuo para gerar 51e (0,576 g) (rendimento, 60,7%) como um sólido quase branco.
[00286] C. Síntese de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala cloreto (52a):
[00287] Ao 51e (0,367 g, 0,58 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado 4 M HCl/dioxano (5 ml). A mistura foi agitada por 2 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml) e TBME (25 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado, lavado com TBME (2 x 1 ml) e seco em vácuo para produzir 52e (0,322 g) (rendimento, 96,1%) como um sólido.
[00288] Em outras modalidades, a síntese de MPH- CO2CH2-nicotinoil-Val cloreto (52b), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue nas etapas A, B e C:
Figure img0058
[00289] A. Síntese de terc-butil 3-metil-2- (nicotinamido)butanoato (50f), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0059
[00290] 50f foi preparado pelo mesmo procedimento que o de 50e e foi purificado por cromatografia em sílica gel (3% MeOH/DCM) para gerar 50f (0,882 g, 3 mmol escala) (rendimento, 98,4%) como um xarope.
[00291] B. Síntese de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Val-OtBu cloreto (51f) ,cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0060
[00292] O carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (0,489 g, 1,5 mmol) e terc-butil 3-metil-2- (nicotinamido)butanoato 50f (0,278 g, 1 mmol) em acetonitrila (10 ml) foram aquecidos por 40 h a 70°C. O solvente foi evaporado. Ao resíduo em TBME (5 ml) foram adicionados hexanos (10 ml). O sólido resultante foi coletado, lavado com TBME/hexanos (1:1, 6 x 3 ml) e seco em vácuo para gerar 51f (0,464 g) (rendimento, 76,8%).
[00293] C. Síntese de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Val cloreto (52b):
[00294] A 51f (0,302 g, 0,5 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado 4N HCl/dioxano (5 ml). A mistura foi agitada por 5 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,5 ml) e TBME (25 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado, lavado com TBME (4 x 2 ml) e seco em vácuo para gerar 52b (0,329 g) (rendimento, 100%) como um sólido.
[00295] Em outras modalidades, a síntese de MPH- CO2CH2-nicotinoil-Gly-Asp cloreto (52c), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue nas etapas A, B e C:
Figure img0061
[00296] A. Síntese de di-terc-butil 2- (nicotinamido)succinato (50g), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0062
[00297] 50g foi preparado pelo mesmo procedimento que o de 50e.
[00298] B. Síntese de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Asp(OtBu)-OtBu cloreto (51g), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0063
[00299] O carbamato de clorometila de metilfenidato 37 (0,489 g, 1,5 mmol) e di-terc-butil 2- (nicotinamido)succinato 50g (0,35 g, 1 mmol) em acetonitrila (10 ml) foram aquecidos por 24 h a 70°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (7% MeOH/DCM, então 11% MeOH/DCM) para gerar 51g (0,452 g) (rendimento, 66,8%) como um sólido amorfo.
[00300] C. Síntese de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Asp cloreto (52c):
[00301] 51g (0,45 g, 0,67 mmol) em 4N HCl/dioxano (5 ml) foi agitado por 3 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi coevaporado com DCM (4 x 5 ml), então dissolvido em DCM (4 ml) e TBME (25 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado, lavado com TBME (4 x 2 ml) e seco em vácuo para produzir 52c (0,357 g) (rendimento, 95,1%) como um sólido.
[00302] Em outras modalidades, a síntese de MPH- CO2CH2-nicotinato cloreto (52d), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue:
Figure img0064
[00303] 3-(terc-Butoxicarbonil)-1-((2-(2-metoxi-2-oxo- 1-feniletil)piperidina-1-carboniloxi)metil)pirídio cloreto 51d (0,202 g, 0,4 mmol) em 4N HCl/dioxano (5 ml) foi agitado por 24 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 ml) e TBME (20 ml) foi adicionada. O sólido resultante foi coletado, lavado com TBME (3 x 1 ml) e seco em vácuo para gerar 52d (0,172 g) (rendimento, 95,8%) como um sólido.
[00304] Em algumas modalidades, a síntese de fosfato- (p-salicilato)-MPH (56), cuja estrutura é mostrada abaixo, é como se segue nas etapas A, B, C e D:
Figure img0065
Figure img0066
[00305] A. Síntese de BnO-p-salicilato-MPH (53), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0067
[00306] Cloridrato de metilfenidato (2,698 g, 10 mmol), ácido 4-benziloxi benzóico (2.282 g, 10 mmol) e HOBt.H2O (1,532 g, 10 mmol) em THF (60 ml) foram adicionados a Et3N (3,07 ml, 22 mmol), seguido por 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida) cloridrato (EDCl) (2,109 g, 11 mmol). A mistura foi agitada por 4 dias. EtOAc (200 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (30 ml), 5% HOAc (50 ml) e salmoura (40 ml). a camada de EtOAc foi seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de EtOAc (12 ml). O sólido foi coletado por filtração e lavado com EtOAc frio (3 x 4 ml) para gerar 53 (3,48 g) (rendimento, 78,5%) como um sólido branco.
[00307] B. Síntese de p-salicilato-MPH (54), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0068
[00308] 53 (3,48 g, 7,85 mmol) foi hidrogenado sob 10% Pd/C (úmido, 700 mg) em MeOH (10 ml) e EtOAc (100 ml) com um balão de hidrogênio por 15 h. O catalisador foi filtrado através de celite. O filtrado foi evaporado para gerar 54 (2,94 g) como um sólido amorfo.
[00309] C. Síntese de (BnO)2-fosfato-(p-salicilato)-MPH (55), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0069
[00310] A 54 (0,7 g, 1,98 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado dibenzil diisopropilfosforamidite (0,752 g, 2.178 mmol), seguido por solução de 1N-tetrazol em acetonitrila (0,45 M, 4,84 ml, 2.178 mmol). A mistura foi agitada por 3 h. Subseqüentemente, 0,6 ml de 70% terc- BuOOH/água foi adicionado e agitada por 20 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo in EtOAc (100 ml) foi lavado com água e salmoura (30 ml cada ) e seco sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc:hexanos, 1,2:1) para gerar 55 (0,99 g) (rendimento, 81,5%) como um xarope.
[00311] D. Síntese de fosfato-(p-salicilato)-MPH (56), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0070
[00312] 55 (0,99 g, 1,61 mmol) foi hidrogenado sob 10% Pd/C (úmido, 300 mg) em metanol (20 ml) com um balão de hidrogênio por 3 h. O catalisador foi filtrado através de celite. O filtrado foi evaporado para gerar 56 (0,675 g) (rendimento, 96,5%) como um sólido amorfo.
[00313] Em algumas modalidades, a síntese de Gly-(p- 5 salicilato)-MPH (58) é como se segue nas etapas A e B:
Figure img0071
[00314] A. Síntese de Boc-Gly-(p-salicilato)-MPH (57), cuja estrutura é mostrada abaixo:
Figure img0072
[00315] A 54 (0,353 g, 1 mmol), Boc-Gly-OH (0,175 g, 1 mmol) e HOBt.H2O (0,153 g, 1 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados Et3N (0,15 ml, 1.1 mmol), seguido por EDCl (0,211 g, 11 mmol). A mistura foi agitada por 15 h. Então mais 0,4 mmol de Boc-Gly-OH e EDCl foram adicionados e a mistura foi novamente agitada por 3 h. EtOAc (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavado com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml). A camada de EtOAc foi seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (2% MeOH/DCM) para gerar 57 (0,452 g) (rendimento, 88,5%) como um sólido amorfo.
[00316] B. Síntese de Gly-(p-salicilato)-MPH (58):
Figure img0073
[00317] a 57 (0,45 g, 0,88 mmol ) em DCM (1 ml) foi adicionado 4 M HCl/dioxano (5 ml). A mistura foi agitada por 1 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi coevaporado com DCM (3 x 5 ml) e então dissolvido em DCM (2 ml). EtOAc (10 ml) e TBME (10 ml) foram adicionados. O sólido resultante foi coletado, lavado com EtOAc/TBME (1:1, 3 x 2 ml) e seco em vácuo para gerar 58 (0,329 g) (rendimento, 83,5%) como um sólido branco.
Kits farmacêuticos
[00318] Em algumas modalidades, a presente tecnologia fornece kits farmacêuticos que compreendem um pró-fármaco ou composição da presente tecnologia que possuem hidrossolubilidade aumentada quando comparados ao metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, uma quantidade específica de doses individuais em uma embalagem contém uma quantidade farmaceuticamente eficaz dos pró- fármacos ou conjugado da presente tecnologia. Em outras modalidades, o kit compreende filmes ou tiras finas orais que compreendem pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia. A presente tecnologia fornece kits farmacêuticos para o tratamento ou prevenção de ADHD, ADD ou sintomas de retirada de fármaco em um paciente. O paciente pode ser um paciente humano ou animal. Pacientes humanos adequados incluem, pacientes pediátricos, pacientes geriátricos (idosos), e pacientes normativos. O kit compreende uma quantidade específica das doses individuais em uma embalagem que contém uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um conjugado de metilfenidato da presente tecnologia. O kit também pode incluir instruções para uso do kit. A quantidade especificada de doses individuais pode conter de cerca de 1 a cerca de 100 dosagens individuais, alternativamente de cerca de 1 a cerca de 60 dosagens individuais, alternativamente de cerca de 10 a cerca de 30 dosagens individuais, incluindo, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 100, e incluem quaisquer aumentos adicionais desses, por exemplo, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10 e fatores multiplicados desses, (por exemplo, cerca de x1, cerca de x2, cerca de x2,5, cerca de x5, cerca de x10, cerca de x100 etc).
[00319] A tecnologia aqui descrita e seuas vantagens serão melhor compreendidas com referência aos exemplos a seguir. Esses exemplos são fornecidos para descrever modalidades específicas da presente tecnologia. Ao fornecer esses exemplos específicos, não pretendemos limitar o escopo e espírito da presente tecnologia. Será entendido por aqueles habilitados na técnica que o escopo complete da tecnologia aqui descrita engloba a matéria definida pelas reivindicações em apêndice nessa especificação, e quaisquer alterações, modificações, ou equivalentes daquelas reivindicações.
EXEMPLOS Exemplo 1: Comparação dos perfis de farmacocinética oral (PK) de conjugados de metilfenidato e oxoácidos.
[00320] Exemplos de pró-fármaco conjugados da presente tecnologia foram sintetizados como acima descrito. As concentrações plasmáticas orais de metilfenidato liberado de nicotinato-CH2OCO-MPH, fosfato-CH2OCO-MPH, galato-CH2OCO- MPH, lactato-CH2OCO-MPH, MPH-CO2CH2-nicotinoil-Asp, MPH- CO2CH2-nicotinoil-Val, MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala, Val-6- aminohexanoato-CH2OCO-MPH, MPH-CO2CH2- nicotinamida, 6- aminohexanoato-CH2OCO-MPH, MPH-CO2CH2-nicotinoil-OtBu, MPH- CO2CH2-nicotinato, MPH-CO2CH2-nicotinoil-OEt, MPH-CO2CH2- piridina, isonicotinato-CH2OCO-MPH e fosfato-(p- salicilato)-CH2OCO-MPH foram comparados com metilfenidato não conjugado após administração oral em ratos. Os ratos foram dosados com soluções orais dos pró-fármacos conjugados em uma quantidade equivalente a 2 mg/kg de base livre de metilfenidato e comparado a uma solução eqüimolar de cloridrato de metilfenidato não conjugado.
[00321] As concentrações plasmáticas de metilfenidato foram medida por LC-MS/MS pelo tempo. As Figuras 13 - 30 demonstram as diferentes curvas de PK atingidas pelos diferentes conjugados de metilfenidato quando comparados com formas não conjugadas e todos os dados de parâmetros farmacocinéticos específicos são apresentados nas Tabelas 2 - 4. A liberação de metilfenidato dos pró-fármacos variou dependendo do ligante e oxoácidos anexados ao metilfenidato. Alterações na quantidade de metilfenidato liberado do pró-fármacos como medido pela área sob a curva variaram de 0-185 %-AUC comparado ao cloridrato de metilfenidato não conjugado.
[00322] Os veículos de dosagem para os experimentos de PK são como se segue: Figura 13 - 10% Tween em água. Figuras 14 e 15 - água. Figura 16 - conjugado em 50% PEG- 5 400 em água; controle: água. Figura 17 - 50% PEG-400 em água. Figura 18 - 10% Tween em água. Figuras 19 - 27 - água. Figuras 28 e 29 - solução salina tamponada com fosfato (PBS). Figura 30 - 10% Tween em água. Tabela 2. Parametros de PK para pró-fármacos de 10 metilfenidato dosado por via oral em ratos.
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
a parâmetros de PK para fosfato-CH2OCO-MPH calculados a partir de dados combinados de três estudos e para cloridrato de metilfenidato a partir de dados combinados de seis estudos. 5 B Parâmetros de PK para galato-CH2OCO-MPH calculados a partir de dados de um estudo e pata cloridrato de metilfenidato de dados combinados de seis estudos. Tabela 3. Parâmetros de PK para pró-fármacos de metilfenidato dosado por via intranasal em ratos.
Figure img0077
10 Tabela 4. Tabela 3. Parâmetros de PK para pró-fármacos de metilfenidato dosado por via intravenosa em ratos.
Figure img0078
Figure img0079
Exemplo 2: Hidrossolubilidade de conjugados de metilfenidato da presente tecnologia.
[00323] a hidrossolubilidade de fosfato-CH2OCO- metilfenidato e metilfenidato não conjugado foi determinada em temperatura ambiente e os resultados são encontrados na Tabela 5. Tabela 5. Hidrossolubilidade de conjugados de metilfenidato de oxoácidos
Figure img0080
[00324] Os resultados para cloridrato de metilfenidato conjugado são consistentes com dos dados de solubilidade encontrados na literatura (191 mg/ml a 32°C). A hidrossolubilidade do fosfato-CH2OCO-metilfenidato conjugado é cerca de 2,5 vezes maior que a da forma não conjugada.
[00325] Na presente especificação, o uso do singular inclui o plural exceto quando especificamente indicado.
[00326] A tecnologia aqui descrita é agora descrita em temos completes, claros, concisos e exatos para permitir que qualquer pessoa habilitada na técnica à qual ela pertence possa praticá-la. Deve ser entendido que o antecedente descreve modalidades preferidas da tecnologia e que podem ser feitas modificações sem fugir do espírito ou escopo da invenção como mostrado nas reivindicações em apêndice.

Claims (9)

1. Composição de pró-fármaco caracterizada por compreender pelo menos um conjugado de metilfenidato em que o conjugado possui a seguinte estrutura:
Figure img0081
em que X é O; Y é selecionado do grupo que consiste em O e N; L é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0082
e em que G é um derivado de carboxipiridina ligado por meio de uma ligação éster ou amida a uma segunda fração (G2), em que G é covalentemente ligado a L por meio de seu nitrogênio terciário e em que G2 é um aminoácido, selecionado do grupo que consiste em aminoácidos padrão, aminoácidos não padrão e aminoácidos sintéticos, em que os aminoácidos padrão são selecionados a partir do grupo que inclui alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, em que os aminoácidos não padrão são selecionados do grupo que inclui ornitina, homoarginina, citrulina, homocitrulina, homoserina, teanine, ácido Y-aminobutírico, ácido 6-aminohexanóico, sarcosina, cartinina, ácido 2- aminoadípico, ácido pantotênico, taurina, hipotaurina, lantionina, tiocisteína, cistationina, homocisteína, β- aminoácidos como β-alanina, ácido β-aminoisobutirico, β- leucina, β-lisina, β-arginina, β-tirosina, β-fenilalanina, isoserina, ácido e-glutâmico, β-tirosina, β-dopa (3,4- dihidroxi-L-fenilalanina), aminoácidos a,a-dissubstituídos como ácido 2-aminoisobutírico, isovalina, di-n-etilglicina, N-metil ácidos como N-metil-alanina, L-abrina, hidroxi- aminoácidos como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3- hidroxileucina, 4-hidroxiisoleucina, 5-hidroxi-L- triptofano, aminoácidos cíclicos como ácido 1- aminociclopropil-1-carboxílico, ácido azetidina-2- carboxílico e ácido pipecólico, e em que os aminoácidos sintéticos são selecionados a partir do grupo que inclui alilglicina, ciclohexilglicina, N-(4-hidroxifenil)glicina, N-(cloroacetil)gliclina éster, 2-(trifluormetil)-fenilalanina, 4-(hidroximetil)- fenilalanina, 4-amino-fenilalanina, 2-clorofenilglicina, 3- guanidino propiônico, 3,4-dehidro-prolina, ácido 2,3- diaminobenzóico, ácido 2-amino-3-clorobenzóico, ácido 2- amino-5-fluorbenzóico, alo-isoleucina, terc-leucina, 3- fenilserina, isosserina, ácido 3-aminopentanóico, ácido 2- amino-octanedióico, 4-cloro-β-fenilalanina, β-homoprolina, β-homoalanina, ácido 3-amino-3-(3-metoxifenil)propiônico, N-isobutiril-cisteína, 3-amino-tirosina, 5-metil- triptofano, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 5- aminovalérico e ácido 4-(dimetilamino)cinâmico.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por carboxipiridina ser selecionada a partir do grupo que consiste em ácido nicotínico, ácido isonicotínico e ácido picolínico.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o aminoácido ser selecionado do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o pró-fármaco de metilfenidato possuir uma das seguintes estruturas:
Figure img0083
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o conjugado ser uma forma de sal aniônico, anfotérico, zwiteriônico ou catiônico farmaceuticamente aceitável ou misturas de sais desses.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a forma de sal aniônico ser selecionada do grupo que consiste em acetato, l-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-camsilato, l-camsilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, hidrobrometo/brometo, cloridrato/cloreto, d-lactato, l- lactato, d,l-lactato, d,l-malato, l-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bissulfato, d- tartrato, l-tartrato, d,l-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, etil sulfato, furato, fusidato, galactarate (mucato), galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoate (enantato), hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, iodeto, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanossulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato e undecilenato.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a forma de sal aniônico ser selecionada do grupo que consiste em sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, alumínio, lítio, colinato, lisínio, amônio e trometamina.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição estar na forma que compreende um comprimido, uma cápsula, uma pílula, uma drágea, uma pastilha, um pó oral, uma solução, uma tira fina, um filme fino oral (OTF), uma fita oral, um filme retal, um emplastro transdérmico, um xarope, uma suspensão, um composto para inalação ou um supositório.
9. Uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um conjugado de metilfenidato, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para a preparação de uma composição de pró-fármaco para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada do grupo que consiste em distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de espectro autista, autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio de desenvolvimento difuso, distúrbio do sono, obesidade, depressão, distúrbio bipolar, distúrbio da alimentação, síndrome de fadiga crônica, esquizofrenia, distúrbio depressivo principal, narcolepsia, síndrome de taquicardia ortostática postural, letargia, depressão, lesão neural e obesidade em um paciente. ,
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