JP2018052971A - 輸送エンハンサーとしてメチルスルホニルメタンを備えた金属モジュレーターを使用する、炎症疾患の処置及び口腔衛生の改善 - Google Patents

Abstract

【課題】糖尿病、ＡＩＤＳ、及び癌を含む他の疾病又は疾患に関係し得る処置可能な疾病に対して、口腔内の炎症、並びに酸化及び／又は遊離のラジカルの損傷を含む他の有害な口腔疾病の予防及び処置のための製剤の使用であり、歯肉炎、歯周病などの有害な口腔疾病の予防及び処置、歯科衛生を改善するための歯石の除去、及び歯垢及びバイオフィルムの制御のための経口製剤の提供。【解決手段】０．１％以上の濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの生体適合性のキレート剤、及び効果的濃度のメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）などの浸透エンハンサーを含む経口製剤。該製剤の成分は、多機能であり、ＧＲＡＳ資格を有するものである。【選択図】図１

Description

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１２年５月３日に出願された米国仮出願第６１／６４２，４４１の優先権を主張するものであり、該仮出願は、引用により本明細書に組み込まれる。

＜発明の技術分野＞
本開示は一般的に、口腔、歯、及び歯肉の疾患、並びに他の有害な口腔の疾病に関する障害の処置と関係する、薬物療法の分野に関係する。より具体的に、本発明は、歯の疾患に関連するものを含む、様々な有害な口腔の疾病の予防及び処置のための製剤に属する。本発明は、歯科、老人医学、免疫障害、腫瘍学、及び美容医学（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む様々な分野で適用可能な、口腔の健康状態及び口腔の組織の表面的な外観の改善における製剤の使用に属する。

バイオフィルム、歯石、及びプラークは、齲歯歯肉炎、歯根膜炎、粘膜炎、及び他の口腔の疾病の根本的な原因として共通して知られている。歯表面だけでなく歯茎の下にも存在する歯垢は、バイオフィルムの形態で、微生物の多様な群集として定義され得る。微生物は、固形の歯表面に加えて、宿主及び微生物の両方に由来するポリマーから成る細胞外マトリックスによって、互いに堅く結合する。

バイオフィルムとして、歯垢は、他のバイオフィルムのものに酷似するオープン構造（ｏｐｅｎ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）を示す。チャンネルと空隙から成るオープン構造は、バイオフィルムを通る、栄養素、老廃物、代謝物質、酵素、及び酸素の流れの達成を支援する。この構造のため、様々な微生物は、好気性及び嫌気性の細菌の両方を含むバイオフィルムを作り上げることができる。

専門家は、歯周病のほとんどの形態が、特異的な病原微生物、特にグラム陰性菌によって引き起こされることを認めている。歯のバイオフィルムの微生物組成は、細菌と古細菌の７００以上の種を含み、それは全て、微生物のホメオスタシスと呼ばれる、比較的安定した環境に存在する。（Ｋｒｏｅｓ Ｉ， Ｌｅｐｐ ＰＷ， Ｒｅｉｍａｎ ＤＡ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌ ｃｒｅｖｉｃｅ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９９； ９６（２５）： １４５４７−１４５５２．）。

歯垢がバイオフィルムであるという認識は、歯周病の予防及び処置が非常に困難なものであったかの理由の説明の助けとなる。バイオフィルム環境内の歯周病原因菌は、浮動性の細菌とは非常に異なる働きを持つ。保護の細胞外粘液マトリックスは、細菌に、抗生物質、抗菌剤、及び宿主防御機構に対する大きな耐性を持たせる。

浮動性の細菌を死滅させる抗生物質の用量は、例えば、バイオフィルム細菌を死滅させるために１，５００倍も増やす必要がある。これらの高用量で、抗生物質は、バイオフィルム細菌の前に患者を死滅させる可能性が大いにある。（Ｅｌｄｅｒ ＭＪ， ａｔ ａｌ． Ｂｉｏｆｉｌｍ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ． Ｅｙｅ １９９５； ｖｏｌ． ９ （Ｐｔ． １）： １０２−１０９．）。様々な機構が、抗生物質及び抗菌剤に対するバイオフィルム耐性の原因であろう。粘液層は、薬物がバイオフィルムの深さに完全に浸透するのを防ぎ得る。細菌は、より厚い保護粘液層を生成することにより、抗菌薬に対する抵抗性を発達することができる。粘液層は、白血球（身体の免疫系の防御細胞）に対して細菌を保護し得る。抗生又は抗菌の治療は通常、バイオフィルムを死滅させない。機械的な除去は、歯垢のバイオフィルムの制御に現在利用可能である、最も効果的な処置である。

歯垢バイオフィルムは、齲歯、歯根膜炎、歯肉炎、及びあまり一般的でないが、インプラント歯周炎（歯根膜炎に類似するが、歯科インプラントを伴う）を含む、口腔に共通の疾患の多くの原因である。しかし、バイオフィルムは、同様に健全な歯にも存在する。当該技術分野における重大な問題は、複数の製剤（各々が異なる機能を有する）が、多数の口腔障害を持つ患者を処置するために使用されなければならない場合、異なる処方タイプ及び／又は活性薬剤の間に生じる交差反応である。

それ故、異なる機能的な成分間の交差反応性を排除する製剤を使用する、口腔疾病及び障害の効果的な予防法及び処置の必要性が存在する。

本発明は、口腔及び歯の治療に適した多機能な製剤を提供し、ここで、製剤の少なくとも１つの成分、及び好ましくは２以上の製剤成分は、それらが多数の疾病及び障害の予防又は処置に有用である、又は作用の１より多くの機構を持つ、又はその両方の点で「多機能である」。

幾つかの実施形態において、本発明は、有害な口腔疾病及び障害の予防法及び処置のための、多機能な製剤の使用方法に関する。

本発明は更に、歯肉炎、歯周病を含む有害な口腔疾病の予防及び処置、口腔衛生を向上させるための歯石の除去、並びに歯垢とバイオフィルムの制御のための、経口製剤の局所的な使用に関する。

本発明の１つの態様において、口腔内に炎症、並びに酸化及び／又は遊離のラジカルの損傷を含む、他の有害な口腔疾病の予防及び処置のための製剤の使用方法が、提供される。処置可能な疾病は、糖尿病、ＡＩＤＳ、及び癌を含む、他の疾病又は疾患に関係し得る。

方法は、治療上効果的な量のキレート剤、及び以下の式（Ｉ）を有する効果的な輸送を促進する量の輸送エンハンサーで構成される、効果的な量の製剤を被験体に投与する工程を含む。

式中、Ｒ^１とＲ^２は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１４アラルキル、及びＣ_２−Ｃ_１２ヘテロアラルキルから独立して選択され、それらは何れも置換され得、及び、ＱはＳ又はＰであり、ここで、輸送エンハンサーは、有害な口腔疾病の処置に効果的な量でキレート剤が送達されるように、キレート剤の輸送を促進するのに効果的な量で存在する。

輸送促進剤は、例えば、メチルスルホニルメタン（メチルスルホン、ジメチルスルホン、及びＤＭＳＯ_２とも称される）であり得、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などであり得る。

経口製剤は、経口投与に適した任意の形態（例えば、溶液、懸濁液、ペースト、軟膏、ゲル、リポソーム分散液、コロイド状のミクロ粒子懸濁液など）、又は経口挿入（例えば、任意に生物分解性の制御放出のポリマーマトリックス）で投与され得る。

著しくは、製剤の少なくとも１つの成分、及び好ましくは２以上の製剤成分は、それが多数の疾病及び障害の予防又は処置に有用である、又は作用の１より多くの機構を持つ、又はその両方の点で「多機能である」。従って、本製剤は、当該技術分野における重大な問題、即ち、多数の製剤が多数の口腔障害を持つ患者の処置に使用される場合の、異なる処方タイプ及び／又は活性薬剤の間の交差反応を排除する。加えて、好ましい実施形態において、製剤は全体的に、自然発生の及び／又はアメリカ食品薬品局によるＧＲＡＳ（「Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ Ｓａｆｅ」）としての成分で、構成される。

本発明はまた、有害な口腔疾病の予防及び処置における創造性のある製剤の使用方法に属し、有害な口腔疾病は一般的に、口腔内の酸化及び／又は遊離のラジカルの損傷を必ずしも含まないが、一例として口腔の疾病、疾患、又は障害を含む。

本発明は更に、前述の方法の使用のための製剤を提供する。

これら及び他の態様は、以下の図面と合わせて得られる好ましい実施形態の以下の記載から明白となるが、本明細書における変更及び修正は、本開示の新規な概念の精神及び範囲から逸脱することなく、影響され得る。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、更に、本開示の特定の態様を実証するために含まれるものであり、それらの本発明は、本明細書で提示される特異的な実施形態の詳細な記載と組み合わせたこれら図面の１以上に関する言及によって、より良く理解され得る。
図１のＡは、生理学的なイオン強度下での、細菌種の歯への誘引を示す。図１のＢは、増加したイオン強度下での、細菌種の歯への誘引の増加を示す。

本明細書で使用される用語は一般的に、当該技術分野において、本発明の文脈内で、及び各用語が使用される特異的な文脈において、通常の意味を有している。本発明を説明するために使用される特定の用語は、本発明の記載に関する従事者に追加のガイダンスを提供するために、以下、又は本明細書の他の場所で議論される。利便性のため、特定の用語は、例えばイタリック体及び／又は引用符を使用して強調され得る。強調表示の使用は、用語の範囲及び意味に影響を及ぼさない；用語の範囲および意味は、それが強調されても強調されなくとも、同じ文脈において、同じである。同じことは、１より多くの方法（ｅａｙ）においても言及され得ることが、認識される。結果的に、代替的な言語及び同義語は、本明細書で議論される用語の何れか１つ以上について使用され得るが、用語が本明細書で詳述又は議論されるかどうかは特に重要視されない。特定の用語の同義語が提供される。１以上の同義語の詳述は、他の同義語の使用を除外しない。本明細書に議論された任意の用語の例を含む、本明細書におけるあらゆる場所の例の使用は、単に説明的なものであり、本発明又は任意の例証された用語の範囲及び意味を制限するものではない。同様に、本発明は本明細にて与えられる様々な実施形態に限定されない。

値の範囲が提供される場合、その範囲の上下限と任意の他の述べられた又はその述べられた範囲にある間の値との間で、文脈が明確に指定しない限り下限の単位の１０分の１までの、それぞれの間の値は、本発明内に包含されることが、理解される。これらのより小さな範囲の上下限は、より小さな範囲に独立して含まれ得、本発明内にも包含される（明示された範囲における任意の明確に除外された制限に従う）。明言された範囲が１つの制限又は両方の制限を含む場合、それら含まれた制限の何れか又は両方を除く範囲もまた、本発明に含まれる。

本出願の全体にわたって、様々な刊行物、特許、及び公開特許出願が、引用される。本出願において言及される、これら刊行物、特許、及び公開特許出願の発明は、本発明へのそれらの全体における引用により、本明細書に組み込まれる。刊行物、特許、又は公開特許出願の本明細書における引用は、刊行物、特許、又は公開特許出願が先行技術であると認めていない。

本明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段に指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「輸送エンハンサー」は、単一の輸送エンハンサーと同様に複数の輸送エンハンサーも包含する。「キレート剤」への言及は、単一のキレート剤と同様に、２以上のキレート剤への言及などを含む。本明細書及び随伴する請求項において、以下の意味を有すると定義される多くの用語が、言及される：

製剤の成分に言及する場合、使用される用語、例えば「薬剤」は、特定の分子的実体だけでなく、その薬学的に許容可能なアナログ（例えば、限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、接合体、活性代謝物、及び他のそのような誘導体、アナログ、及び関連化合物を含む）も包含する。

本明細書で使用されるような用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、症状の重症度及び／又は頻度の減少を達成し、症状及び／又はその根本的な原因を排除し、及び／又は損傷の改善又は向上を促進するために、有害な疾病、障害、又は疾患に悩む臨床的に徴候的な個体への、薬剤又は製剤の投与を指す。用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、特定の有害な疾病、障害、又は疾患の疑いがあり、故に症状の発生及び／又はその根本的な原因の予防に関係する、臨床的に徴候的な個体への、薬剤又は組成物の投与を指す。本明細書において他に明示されない限り、明確に又は暗に、用語「処置」（又は「処置すること」）が可能な予防に関係なく使用される場合、「歯肉炎の処置方法」が「歯肉炎の予防方法」を包含するものとして解釈されるように、同様に予防が含まれ得ることが意図される。

「任意の」又は「任意に存在する」（「任意の置換基」又は「任意に存在する添加剤（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｐｒｅｓｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｖｅ）」におけるように）は、後に記載される成分（例えば、置換基又は添加剤）が存在する或いは存在しない場合があることを意味し、その結果、その説明は、成分が存在する例及び存在しない例を含む。

「薬学的に許容可能な」は、生物学的に又は他の望ましくない物質を意味し、例えば、該物質は、任意の望ましくない生物学的作用を引き起こさず、又は投与形態の製剤の他の成分の何れかと有害な方式で相互に作用することなく、本発明の製剤に組み込まれ得る。しかし、用語「薬学的に許容可能な」は、医薬賦形剤を指すために使用され、賦形剤は、毒物学上及び製造上の試験に要求される基準を満たし、及び／又はアメリカ食品薬品局によって容易されるＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ上に含まれることが、示唆される。以下に更に詳しく説明されるように、「薬理学的に活性な」誘導体又はアナログにおけるように「薬理学的に活性な」（又は単に「活性な」）は、親薬剤と同じタイプの薬理活性を持つ誘導体又はアナログを指す。本明細書に使用されるように用語「処置すること」及び「処置」は、症状の重症度及び／又は頻度の減少、症状及び／又は根本的な原因の排除、症状の発生及び／又はその根本的な原因の予防、及び望ましくない疾病又は損傷の改善又は向上を指す。故に、例えば、被験体を「処置すること」は、疑いのある個体の有害な疾病の予防、同様に、疾病の阻害又はその緩解を引き起こすことによる臨床的に徴候的な個体の処置を含む。用語「キレート剤」（又は「活性薬剤」）は、生物学的状況（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｔｅｘｔ）において、即ち、被験体に投与された、又はインビトロで細胞又は組織に導入された時に望ましい効果を示す、任意の化学化合物、複合体、又は組成物を指す。用語は、本明細書に具体的に言及されるそれら活性薬剤の薬学的に許容可能な誘導体（限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、アナログ、結晶形態、水和物などを含む）を含む。用語「キレート剤」が使用される場合、又は特定のキレート剤が具体的に識別される場合、薬剤の薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、アナログなどは、薬剤自体も同様に含まれることを理解されたい。

活性薬剤の「効果的な」量又は「治療上効果的な」量は、薬効を提供するための薬剤の無毒であるが十分な量を意味する。「効果的な」活性薬剤の量は、個体年齢及び一般状態、特定の活性薬剤、又は薬剤などに依存して、被験体ごとに異なる。他に明記されない限り、本明細書に使用されるように用語「治療上効果的な」量は、有害な疾病の処置に効果的な量に加えて、有害な疾病の予防及び／又は有害な疾病の回復に効果的な量を包含するように意図される。

用語「制御放出」は、薬剤含有製剤又はその画分を指し、そこでは、薬剤の放出は急速なものではなく、即ち、「制御放出」製剤により、投与は結果として吸収プールへの薬剤の即時放出をもたらさない。用語は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）」において定義されるような「非即時放出」と互換的に使用される。総じて、本明細書で使用されるように用語「制御放出」は、「遅延放出」製剤よりもむしろ「持続放出」を指す。用語「持続放出」（「拡張放出」と同義）は、長期間にわたる薬剤の段階的な放出を提供する製剤を指すために、その従来の意味で使用される。

その用語が本明細書で使用されるような、有害な口腔疾病は、個体に頻繁に見られる「標準の」疾病（例えば、歯石の増加）、又は命名された疾患に関係する又は関係しない場合がある病理学的な疾病であり得る。後者の有害な口腔疾病は、ミネラル堆積（ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｐｏｓｉｔｓ）、バイオフィルム形成、感染、及び炎症の沈着に関連する、多様な歯の障害及び疾患を含む。本製剤は、一般的に任意の哺乳動物個体における口腔健康状態を改善するために有利に利用され得ることも、強調されるべきである。

本発明の読み取り後に当業者に明らかとなるように、本明細書に記載及び説明される個々の実施形態の各々は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく他の様々な実施形態の何れかの特徴から容易に分離又はそれと組み合わせられ得る、個別の成分及び特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序で、又は理論上可能な任意の他の順序で実行され得る。

他に明記されない限り、本発明は、変特定の製剤の成分、投与の様式、キレート剤、製造プロセスなどを制限せず、様々である。

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。コンフリクトが起こる場合、定義を含む本文書が、統制するであろう。

＜定義＞
キレート剤：キレート化は、金属が環の一部である複合体中の金属との化合である。有機リガンドは、キレート化剤又はキレート剤と呼ばれ、キレートは金属複合体である。金属原子への閉環が多くなるほど、化合物はより安定する。キレートの安定性もキレート環における原子の数に関係する。Ｈ_２Ｏ又はＮＨ_３のような１つの同位原子を有する単座リガンドは、他の化学プロセスによって容易に粉砕され、一方でしかし、多座のキレート化剤は、金属イオンへの複数の結合に寄与し、より安定した複合体を提供する。クロロフィル（緑色植物の色素）は、４つの複合キレート剤（ピロール環）と結合された中央のマグネシウム原子から成るキレートである。ヘムは、ポルフィリンの中心において鉄（ＩＩ）イオンを含む鉄キレートである。キレート剤は、水溶液系において金属イオンを制御するために広範囲の金属イオン封鎖剤を提供する。多価性の金属イオンを備える安定した水溶性複合体の形成によって、キレート剤は、金属イオンの標準の反応性の遮断によって、望まれない相互作用を予防する。ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセテート）は、チッ素原子及び短鎖カルボン酸基を有する一般のキレート剤の優れた例である。

鉄とカルシウムのキレート化剤の例は、限定されないが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、１，３−プロピレンジアミン四酢酸（ＰＤＴＡ）、エチレンジアミンジコハク酸（ＥＤＤＳ）、及びエチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）を含む。生物学的に安全であり、且つ鉄、カルシウム、又は他の金属をキレート化することができる、当該技術分野で既知の任意の適切なキレート剤は、本発明に適している。

本明細書のキレート剤として有用な化合物は、二価又は多価の金属カチオンを備える複合体と同等である又はそれを形成する任意の化合物を含み、故に、そのようなカチオンの捕捉剤として機能する。従って、本明細書の用語「キレート剤」は、（典型的に「キレート化剤」と呼ばれる）二価及び多価のリガンドだけでなく、金属カチオンを備えた複合体と同等である又はそれを形成することができる単価のリガンドも含む。

生体適合性のキレート剤は、二価又は多価の金属カチオンの捕捉剤であり、一般的に製剤の約０．１重量％乃至１５重量％、約０．６重量％乃至１０重量％、又は好ましくは約１．０重量％乃至５．０重量％を表わす。本発明は、特異的な生体適合性のキレート剤に関して限定的ではなく、約４．５乃至約９．０の範囲のｐＨに緩衝化されることが可能であり、製剤の任意の他の成分と相互に作用しない場合、任意の生体適合性のキレート剤が使用され得る。本発明と組み合わせて有用である適切な生体適合性のキレート剤は、限定されないが、ＥＤＴＡなどモノマーのポリ酸、シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ジメルカプトプロパンスルホン酸（ＤＭＰＳ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、アミノトリメチレンホスホン酸（ＡＴＰＡ）、クエン酸、それらの許容可能な塩、及び前述の何れかの組み合わせを含む。他の典型的なキレート剤は次のものを含む：リン酸塩（例えば、ピロリン酸塩、トリポリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩）；クロロキン及びテトラサイクリンなどのキレート抗生物質；イミノ基内の、又は芳香環中の２以上のキレートチッ素原子を含む、窒素含有キレート剤（例えばジイミン、２，２’−ビピリジン、等）；及び、シクラム（１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン）、Ｎ−−（Ｃ_１−Ｃ_３０アルキル）−置換シクラム（例えば、ヘキサデシクラム、テトラメチルヘキサデシルシクラム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｄｅｃｙｌｃｙｃｌａ−ｍ））、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、スペルミン、ジエチルノルスペルミン（ＤＥＮＳＰＭ）、ジエチルホモ−スペルミン（ＤＥＨＯＰ）、及びデフェロキサミン（Ｎ’−［５−［［４−［［５−（アセチルヒドロキシアミノ）ペンチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］ヒドロキシアミノ］ペンチル］−Ｎ’−（５−アミノペンタ−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンジアミドなどのポリアミン；デスフェロキサミンＢ及びＤＦＯとしても知られる。

本発明と組み合わせて有用である適切な生体適合性のキレート剤は、限定されないが、ＥＤＴＡなどモノマーのポリ酸、シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ジメルカプトプロパンスルホン酸（ＤＭＰＳ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、アミノトリメチレンホスホン酸（ＡＴＰＡ）、クエン酸、それらの薬学的に許容可能な塩、及び前述の何れかの組み合わせを含む。他の典型的なキレート剤は次のものを含む：リン酸塩（例えば、ピロリン酸塩、トリポリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩）。

ＥＤＴＡ及び眼科的に許容可能なＥＤＴＡ塩が特に好ましく、ここで、代表的な眼科的に許容可能なＥＤＴＡ塩は、二アンモニウムＥＤＴＡ、二ナトリウムＥＤＴＡ、二カリウムＥＤＴＡ、三アンモニウムＥＤＴＡ、三ナトリウムＥＤＴＡ、三カリウムＥＤＴＡ、及びカルシウム二ナトリウムＥＤＴＡから典型的に選択される。

ＥＤＴＡは、生物組織及び血液中の金属をキレート化するための薬剤として広く使用され、様々な製剤における包含について示唆された。例えば、Ｄｅｎｉｃｋ Ｊｒ．らの米国特許第６，３４８，５０８号は、金属イオンを結合するための金属イオン封鎖剤としてＥＤＴＡを記載する。キレート剤としてのその使用に加えて、ＥＤＴＡはまた、例えばＣａｓｔｉｌｌｏらの米国特許第６，２１１，２３８号に記載されるように、塩化ベンザルコニウムの代わりの防腐剤として広く使用されてきた。Ｂｏｗｍａｎらの米国特許第６，２６５，４４４号は、防腐剤及び安定剤としてのＥＤＴＡの使用を開示する。しかし、ＥＤＴＡは一般的に、皮膚、細胞膜、及び歯垢のようなバイオフィルムまでも含む生体膜並びにバイオフィルムにわたるその乏しい浸透のため、任意の有意の濃度の製剤において局所的に適用されていない。

幾つかの実施形態において、製剤に組み込まれるキレート剤は、プロキレート化剤（ｐｒｏｃｈｅｌａｔｏｒ）である。プロキレート化剤は、適切な化学的又は物理的な状況にさらされた時、キレート化剤に変換される任意の分子である。例えば、ＢＳＩＨ（イソニコチン酸［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジリデン］−ヒドラジド）プロキレート化剤は、鉄により触媒された水酸ラジカル生成を阻害するＳＩＨ（サルチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾン）の鉄キレート剤へと、過酸化水素によって変換される。

不活性化の金属イオン封鎖剤は時に「プロキレート化剤」としても本明細書で称されるが、金属イオンの隔離は、キレート化自体の範囲を超える隔離プロセス及び複合プロセスを含み得る。プロドラッグがインビボで活性化されるまで治療上不活性な薬剤であり、同様にプロキレート化剤がインビボで活性化されるまで金属イオンを隔離することができない限り、用語「プロキレート化剤」は用語「プロドラッグ」に類似する。

輸送エンハンサー：輸送エンハンサーは、身体の組織、細胞外マトリックス、及び／又は細胞膜を通るキレート剤の輸送を促進するために選択される。輸送エンハンサーの「効果的な量」は、被験体の口腔又は歯の部位の１以上を通ったキレート剤の浸透の測定可能な増加を提供するのに十分な、本発明の製剤内の量及び濃度を表わし、製剤内の輸送エンハンサーを含まない場合がある。

特定の例において、輸送エンハンサーは、約０．０１重量％以下乃至約３０重量％以上の範囲、典型的に約０．１重量％乃至約２０重量％の範囲、より典型的に約１重量％乃至約１１重量％の範囲、及び最も典型的に約２重量％乃至約８重量％の範囲、例えば５重量％にある量で、本発明の製剤中に存在し得る。

輸送エンハンサーは一般的に式（Ｉ）のものである。

式中、Ｒ^１とＲ^２は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１４アラルキル、及びＣ_２−Ｃ_１２ヘテロアラルキルから独立して選択され、それらは何れも置換され得、ＱはＳ又はＰである。ＱがＳであり、Ｒ^１とＲ^２がＣ_１−Ｃ_３アルキルである化合物が好ましく、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）は最適な輸送エンハンサーである。

句「式を有する」又は「構造を有する」は、制限するようには意図されず、用語「含むこと」が共通して使用されるのと同じ方法で使用される。上記の構造に関して、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの１乃至６の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖、又は環式の飽和炭化水素基を指す。他に明記されない場合、用語「アルキル」は非置換及び置換のアルキルを含み、ここで、置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、アシルなどであり得る。用語「アルコキシ」は、単一の末端のエーテル結合を介して結合されたアルキル基を指す；つまり、「アルコキシ」基は、アルキルが上に定義された通りである、−Ｏ−アルキルとして表わされ得る。用語「アリール」は、（異なる芳香環がメチレン部分又はエチレン部分などの一般の基に結合されるように）共に融合され、直接連結され、又は間接的に連結される、単一の芳香環又は多数の芳香環を含む、芳香族置換基を指す。好ましいアリール基は５〜１４の炭素原子を含む。
典型的なアリール基は、１つの芳香環又は２つの融合した或いは連結した芳香環（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなど）を含む。「アリール」は非置換及び置換のアリールを含み、ここで、置換基は、任意に置換した「アルキル」基に関して上述される通りのものであり得る。用語「アラルキル」はアリール置換基を備えたアルキル基を指し、ここで、「アリール」及び「アルキル」は上に定義された通りである。好ましいアラルキル基は６〜１４の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は６〜８の炭素原子を含む。アラルキル基の例は、限定されないが、ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、４−ベンジルシクロヘキシルメチルなどを含む。用語「アシル」は、式−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−アリール、又は−（ＣＯ）−アラルキルを有する置換基を指し、ここで「アルキル」、「アリール」、及び「アラルキル」は上に定義された通りである。用語「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアラルキル」はそれぞれ、ヘテロ原子含有のアルキル基及びアラルキル基（即ち、１以上の炭素原子が炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、又はシリコン、典型的には、窒素、酸素、又は硫黄）と置換されるアルキル基及びアラルキル基）を指すために使用される。

＜歯垢バイオフィルムの処置＞
歯垢バイオフィルムの形成は、薄膜の初期のコロニー形成から始まり、成熟したバイオフィルムの複合体形成で終わる、一連の工程を含む。歯垢バイオフィルムは、割目、表面平滑、及び歯肉縁罅隙を含む様々な歯表面上に存在するが、それらは、割目と隙間のようなより不活発な部位における、それらの成熟した状態で最も見られる可能性があり、なぜなら、これらの場所が歯ブラシのような除去の力からの保護を提供するためである。加えて、プラークバイオフィルムの成長プロセスを介し、微生物の組成物は、主としてグラム陽性であり且つ連鎖球菌が豊富なものから、そのより成熟した状態におけるグラム陰性嫌気性生物で満たされる構造へと変化する。

プラークバイオフィルムの進行における第１工程は、歯表面への宿主及び細菌性の分子の吸着である。歯牙萌出又は洗浄の数分以内に、薄膜形成が発生し、それは唾液タンパク質の薄い被膜として定義され得る。薄膜は、歯表面に張り付き、調製膜（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｆｉｌｍ）を薄膜に付着させることにより、接着剤のように作用する。この調製膜は、初期の微生物のコロニー形成に直接影響を及ぼし、細菌を歯表面に吸着し続ける。

健全な歯表面及び歯肉は、バイオフィルムの進行の第１段階に関連するだけの傾向がある。それは、大半はグラム陽性菌細菌の初期の少数の層（１−２０）から成り、その後、幾つかのグラム陽性桿菌及びフィラメント並びにごく少量のグラム陰性球菌が続く。

口は、大部分が唾液に浸される多くの完全に異なる生育地（ｈａｂｉｔａｔ）を含む。口において残存するために、細菌は、その表面の１つに付着しなければならず、又は呑み込まれる危険がある。口の中の露出した平滑面に付着する細菌は、唾液の流れに抵抗するよう非常に堅く付着されねばならない。細菌の大部分がより大きな剪断力を受けるため、増殖による細胞の任意の形成は、より容易に取り除かれる。このことは、幾つかの種が効率的な付着機構を発達させたため、歯の露出した滑らかな表面が付着細菌を欠くことを意味しない。しかし、任意の有意な形成が阻害され、プラーク蓄積が、隣接歯間の領域、歯肉縁、及び割目などの保護された部位に制限されることを意味する。細菌はまた欠損症において蓄積する。

プラークが蓄積し得る前に、後に増殖し且つ更にコロニー形成体を誘引する細菌によって、歯はコロニー形成されねばならない。これら「第１コロニー形成体」は先駆種として知られ、口の中に次のものを含む：（ａ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ；（ｂ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｔｉｓ；及び（ｃ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ。

これらの細胞の表面、及び実際にほぼ全ての細胞の表面は、タンパク質、及びリン酸塩、カルボキシル、及び他の酸性基を含む他の壁並びに細胞膜の成分の存在ため、負に荷電される。更に、ほぼ全ての非生体表面も負に荷電される。時にこれは、環境から表面に吸収する有機材料の蓄積によるものであり、及び時に、表面がその化学的性質のために本質的に負に荷電されるためのものである。しかし、唾液、及びプラーク流体の両方において正に荷電した大量のカルシウムの存在は、負に荷電した表面に細菌を誘引させる。

コロイド粒子の堆積の原因に関するＤｅｒｊａｇｕｉｎ ａｎｄ Ｌａｎｄａｕ， Ｖｅｒｗｅｙ ａｎｄ Ｏｖｅｒｂｅｅｋ （ＤＬＶＯ） ｔｈｅｏｒｙに従い（Ｄｅｒｊａｇｕｉｎ， Ｂ． ； Ｌａｎｄａｕ， Ｌ． （１９４１） Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａ ＵＲＳＳ １４： ６３３； Ｖｅｒｗｅｙ， Ｅ． Ｊ． Ｗ．； Ｏｖｅｒｂｅｅｋ， Ｊ． Ｔｈ． Ｇ． （１９４８）， Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆｌｙｏｐｈｏｂｉｃ ｃｏｌｌｏｉｄｓ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ： Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、誘引と反発の両方の静電力、同様に誘引力のあるファンデルワールス力は、歯の表面への細菌の移動を引き起こすことにおいて重要な役割を果たす。プラーク流体中のイオンのカルシウムの濃度を増加させると、微生物を囲む電気二重層が縮む。これは、静電気反発力を減少させ、細菌がはるかに強いファンデルワールス力のドメインに入ることを可能にする。これは、図１のＡ及びＢで見られ得る。

カルシウムの濃度がプラークにおいて構築し（ｂｕｉｌｄ）続けるため、それは、ｐＨの小さな変化が、ブラッシュ石、歯石の主成分の形態の表面上にリン酸カルシウムの堆積を引き起こす場合がある。これらの堆積物は、下及び上の両方の歯肉内で経時的に構築する。その後、この堆積は歯肉を傷つけ及び損傷し、炎症及び後に歯肉炎を引き起こす。

カルシウムがプラーク生産、歯石生産、及び炎症の原因に関係するため、カルシウム濃度の減少は、口腔の有害な疾病を処置する際に重要な役割を果たす。現在の処置様式はこの方法をとらないが、むしろプラークと歯石の機械的な除去に依存し、ステロイド又はＮＳＡＩＤにより炎症を制御する試みが存在する。

カルシウムキレート剤によってカルシウムの除去が達成され得る。しかし、キレート化剤はまた、負に荷電した分子であり、それ故、プラーク表面から忌避される。それ故、これらキレート化剤をプラークに入れるという目的を達成し、カルシウムに近づくために、荷電マスキングする（ｃｈａｒｇｅ ｍａｓｋｉｎｇ）浸透促進担体により、キレート剤が標的金属イオン（例えばカルシウム）に到達するのが可能となる。隔離不活性化部分はまた、生体膜を通る金属イオン封鎖剤の輸送を促進し得る。

理論に縛られることなく、本製剤中の生体適合性のキレート剤によって果たされる重要な役割は、歯垢からのカルシウムの除去におけるものであり、より容易な機械的除去を可能にし、不健康なプラークの再構築を遅くするように思われる。加えて、口腔組織における遊離ラジカルの形成及び増殖に重要な、銅、鉄、及びカルシウムなどのキレート化金属イオンによって、キレート剤は、血流に流され且つ腎臓に排泄される複合体を形成する。このように、酸素遊離ラジカル及び反応的な分子断片の生産は減少され、次々に細胞膜、ＤＮＡ、酵素、及びリポ蛋白の病理学的脂質過酸化を減少し、身体の自然治癒機構が進行時に疾患プロセスを停止及び逆転することを可能にする。

従って、薬剤が、防腐剤及び安定化剤として作用することに加えて、望まれないプロテイナーゼ（例えばコラゲナーゼ）活性を減少させ、ミネラル堆積の形成を防ぎ、及び／又は既に形成されたミネラル堆積を減少し、及び石灰化を減少させるように機能する限り、キレート剤は、本発明の文脈において多機能である。製剤はまた、細胞膜、組織、及び、歯茎並びに他の口腔組織を含む細胞外マトリックスを通る製剤成分の浸透を促進する、効果的な量の浸透エンハンサーを含む。浸透エンハンサーの「効果的な量」は、今しがた記載されたような膜、組織、及び細胞外マトリックスを通る１以上の製剤成分の浸透の測定可能な増加を提供するのに十分な濃度を表わす。適切な浸透エンハンサーは、一例としてメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ；メチルスルホンとも称される）、ＭＳＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との組み合わせ、ＭＳＭと、あまり好ましくない実施形態においてはＤＭＳＯとの、特に好ましくはＭＳＭとの組み合わせを含む。

ＭＳＭは、１０８−１１０℃の融点及び９４．１ｇ／ｍｏｌの分子量を備えた無臭の、非常に水溶性の（３４％ｗ／ｖ＠ ７９°Ｆ）、白い結晶性化合物である。薬剤が細胞膜の透過性を増加するだけでなく、１以上の製剤成分の口腔組織への輸送に役立つ「輸送促進剤」（ＴＦＡ）として作用する限り、ＭＳＭは、本明細書の多機能な薬剤として機能する。更に、ＭＳＭ自体は、薬用効果を提供し、抗炎症剤と同様に鎮痛薬としても機能し得る。ＭＳＭはまた、生物組織中の酸化型異化代謝を改善するように作用し、及び、瘢痕の減少を助ける有機硫黄のソースである。ＭＳＭは加えて、上述のように水中で可溶性であるという点で、独特であり有益な可溶化特性を持つが、極性のＳ＝Ｏ基及び無極性のメチル基の存在により親水性及び疎水性の両方の特性を示す。ＭＳＭの分子構造はまた、各Ｓ＝Ｏ基の酸素原子と他の分子の水素原子の間での他の分子との水素結合、及び、メチル基と他の分子の無極性の（例えばヒドロカルビル）セグメントの間でのファンデルワール群集の形成を可能にする。理想的に、本製剤中のＭＳＭの濃度は、約０．１重量％乃至４０重量％、又は約１重量％乃至約４、５、６、７、８、１０、１５重量％、及び好ましくは約１．５重量％と８．０重量％の間の範囲にある。

本製剤中の他の任意の添加剤は、二次的なエンハンサー（即ち、１以上の追加の浸透エンハンサー）を含む。例えば、本発明の製剤は追加のＤＭＳＯを含み得る。ＭＳＭがＤＭＳＯの代謝物質であるため（即ち、ＤＭＳＯはＭＳＭへと酵素学的に変換される）、本発明のＭＳＭ含有製剤にＤＭＳＯを組み込むことは、製剤中のＭＳＭの画分を徐々に増加させる傾向がある。ＤＭＳＯはまた、遊離ラジカル捕捉剤として機能し、それによって酸化的損傷に関する潜在性を減少させる。ＤＭＳＯが二次的なエンハンサーとして加えられる場合、量は、好ましくは製剤の約１．０重量％乃至２．０重量％の範囲にあり、ＤＭＳＯに対するＭＳＭの重量比は典型的に、約１：５０乃至約５０：１の範囲にある。

本発明の製剤は、歯肉炎、歯周病、齲歯、及び歯腔、口内炎、並びに口内炎症の全ての種類を含む、多様な有害な口腔疾病を処置するのに役立つ。それはまた、口腔プラーク及び歯石の処置にも役立つ。

＜製剤＞
様々な手段が、本発明の組成物を処方するために使用され得る。製剤と投与についての技術は、「“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，” Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ （１９９５）」に見出され得る。ヒト又は動物への投与のために、調製は、ＦＤＡによって要求されるものに匹敵する、無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純度の基準を満たさねばならない。医薬製剤の投与は、本明細書に記載されるように、様々な方法で行なわれ得る。

少なくとも部分的に水性の製剤への組み込みのための、他の可能な添加剤は、限定されないが、増粘剤、等張剤、緩衝剤、及び防腐剤を含み、但し、任意のそのような賦形剤が製剤の他の成分の何れかと有害な方式で相互に作用しない。防腐剤は一般的に、選択されたキレート剤自体が防腐剤として機能する事実に照らす必要は必ずしもないことに、注意されたい。適切な増粘剤は、製剤の当業者に既知であり、一例として、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）などのセルロースポリマー、及び、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸又はその塩（例えばヒアルロン酸ナトリウム）などの他の膨潤可能な親水性ポリマー、並びに、「カルボマー」として一般的に称される架橋アクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーとしてＢ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能）を含む。様々な有機ガムは、限定されないが、キサンタンガム及びコンニャクガム（Ｋｏｎｊａｃ ｇｕｍ）などである。任意の増粘剤の好ましい量は、口腔組織上での製剤の快適さ及び保持の両方に最適であると一般的に考慮されるこの数値より上の粘性を有するゲルとして、１０，０００ｃｐｓを超える粘性が提供されるようなものである。製剤のｐＨが約４．５乃至約９．０の範囲に、好ましくは約６．８乃至約７．８の範囲に、及び最良には約７．４のｐＨで維持される場合、経口製剤中の一般的に使用される任意の適切な等張剤及び緩衝剤が使用され得る。

本発明の製剤はまた、製剤の特定の型に依存する薬学的に許容可能な担体を含む。例えば、本発明の製剤は、経口溶液、懸濁液、ペースト、又はゲルとして提供され得、その場合、担体は少なくとも部分的に水性である。製剤はまた軟膏剤でもよく、その場合、薬学的に許容可能な担体は軟膏基剤で構成される。本明細書中の好ましい軟膏基剤は、体温に近い融解点又は軟化点を有し、経口調製物に一般的に使用される任意の軟膏基剤は、有利に利用され得る。一般的な軟膏基剤は、ワセリン、及びワセリンと鉱油の混合物を含む。

医薬製剤は、例えば、液体、クリーム、懸濁液、エマルジョン、ビーズ、粉末剤などの固体、半固体、又は液体でもよく、好ましくは正確な投与量の単一の投与に適した単位剤形にある。適切な医薬製剤及び剤形は、医薬製剤の分野において既知の、及び適切なテキスト及び文献（例えば、前に本明細書で引用されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）に記載される従来の方式を使用して、調製され得る。

本発明の製剤はまた、ヒドロゲル、分散液、又はコロイド懸濁系として調製され得る。「ヒドロゲル」と当該技術分野で称される製剤が典型的に「濃くされた」溶液又は懸濁液と称される製剤よりも高い粘性を有することを除き、ヒドロゲルは、適切な増粘剤（即ち、ＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＮａＣＭＣ、ＰＶＡ、又はヒアルロン酸或いはその塩（例えばヒアルロン酸ナトリウム））として上述されるものなどの、膨潤可能なゲル形成ポリマーの組み込みによって形成される。そのような予め形成したヒドロゲルとは対照的に、製剤はまた、口腔に適用後、インサイツでヒドロゲルを形成するように、調製され得る。そのようなゲルは、体液に接して配される場合など、室温ではあるがより高温にある液体である（故に、「熱可逆性」ヒドロゲルと称される）。この特性を与える生体適合性ポリマーは、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド誘導体、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのＡＢＡ型ブロックコポリマー（因習的に「ポロクサマー」と呼ばれ、ＢＡＳＦ−ＷｙａｎｄｏｔｔｅからＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名の下で利用可能である）を含む。製剤はまた、分散液又はコロイド懸濁液の形態で調製され得る。好ましい分散液はリポソームであり、その場合、製剤は、「リポソーム」内に囲まれ、微視的な小胞は、代替の水性の区画及び脂質二重層で構成される。コロイド懸濁液は一般的に、微小粒子から（即ち、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、又はナノカプセルから）形成され、ここで、マイクロスフェア及びナノスフェアは、製剤が捕捉され、吸収され、又は他に含有されるポリマーマトリクスの一般的に一体式の粒子であり、一方でマイクロカプセル及びナノカプセルによって、製剤は実際に閉じ込められる。これら微小粒子の大きさの上限は、約５μ乃至約１０μである。

製剤はまた、口腔の任意の組織への挿入物の移植後、拡張期間（一般的に約１２時間乃至６０日の範囲、及び恐らく１２か月以上まで）にわたる製剤の制御放出を提供する、無菌の経口挿入物に組み込まれ得る。経口挿入物の１つのタイプは、拡散及び／又はマトリックス劣化を介して口腔組織に製剤を徐々に放出する、単一体のポリマーマトリックスの形態にあるインプラントである。そのような挿入物と共に、ポリマーが完全に可溶性であり、及び／又は挿入物の除去が不必要となるように生物分解性（即ち、組織中で物理的又は酵素学的に腐食される）であることが、好ましい。これらのタイプの挿入物は当該技術分野で周知であり、典型的に、コラーゲン、ポリビニルアルコール、又はセルロースポリマーなどの、水膨潤可能なゲル形成ポリマーで構成される。本製剤を送達するために使用され得る別のタイプの挿入物は、インプラントからの製剤の緩やかな拡散を可能にする、透過性のポリマー膜で囲まれた中心のリザーバに製剤が含まれる、拡散インプラントである。浸透性の挿入物（口腔組織に適用後、インプラント内の浸透圧の増加の結果として製剤が放出され、後に吸収されるインプラント）も使用され得る。

薬学的に許容可能である場合、キレート剤は、所望の場合、塩、エステル、結晶形態、水和物などの形態で投与され得る。塩、エステルなどは、有機合成化学の当業者に既知の、及び例えば「Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ Ｅｄ． （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ− Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２）」に記載される標準の手順を使用して、調製され得る。

投与されるキレート剤の量は多くの因子に依存し、被験体ごとに異なり、特定のキレート剤、処置される特定の障害又は疾病、症状の重症度、被験体の年齢、体重及び一般状態、並びに処方医師の判断に依存する。用語「剤形」は、単一の投与又は複数の投与による治療効果を達成するのに十分なキレート剤及び輸送エンハンサーの量を含む、医薬組成物の任意の形態を示す。過剰投与せずに効率的な方法で最も効果的な結果を提供する投与の頻度は、親水性などの、薬理学的特徴及び物理的特徴の両方を含む特定の活性薬剤の特徴に応じて変わる。

経口製剤はまた、乳白剤、着香料、抗酸化剤、芳香、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤、界面活性剤などの従来の添加剤を含み得る。抗菌剤などの他の薬剤も、保管後の変質を防ぐため、即ち、酵母及びカビなどの微生物の増殖を阻害するために加えられ得る。適切な抗菌剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸（即ち、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、及びそれらの組み合わせのメチルエステル及びプロピルエステルから、典型的に選択される。

投与レジメンは、疾病の重症度及び処置されるべき疾病の反応性など、容易に決定され得る多くの因子に依存するが、通常は１日に１以上の用量であり、一連の処置は、１日又は数日乃至数ヵ月にわたって、又は治療が達成されるまで、或いは疾患状態又は他の有害な疾病の減少が達成されるまで、単一用量から複数用量まで続く。

以下の実施例は、完全な発明、及び本発明に従って実施形態を作り且つ使用する方法の記載を当業者に提供するように提示されるものであり、発明者がそれらの開示と見なすものの範囲を制限するようには意図されていない。使用される数（例えば、量、温度等）に関する正確さを確認する努力がなされてきたが、幾つかの実験的な誤差及び偏差が、説明されねばならない。他に示されない限り、部分は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度にあり、圧力は大気圧（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ）である又はそれに近い。

＜実施例１：経口製剤Ａの調製＞
製剤を含むローション剤を、Ｓｉｇｍａから購入したＥＤＴＡ（四ナトリウム塩）及びＭＳＭを使用して調製した。全ての実施例は、２．６％のＥＤＴＡ及び５．４％のＭＳＭを含む経口製剤Ａを使用した。

ローション剤Ａの有効度を、歯肉炎、歯周病、齲歯、及び歯腔、口内炎、並びに全ての種類の口内炎症を含む、有害な口腔疾病に苦しむ被験体にて試験する。

本明細書で引用される全ての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されたものであるかのように、引用により本明細書に組み込まれる。

前述の発明は、明確な理解のための図及び実施例を通して幾つか詳しく説明されてきたが、特定の変化及び修正は、添付の請求項の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に行われ得ることが、本発明の教示に照らして当業者に容易に理解されるであろう。

Claims (62)

1. 少なくとも０．１重量％の濃度の生体適合性のキレート剤；及び効果的な濃度の浸透エンハンサーを含む、経口製剤。
2. 担体は少なくとも部分的に水性である、ことを特徴とする請求項１に記載の経口製剤。
3. 溶液を含む、請求項２に記載の経口製剤。
4. 懸濁液を含む、請求項２に記載の経口製剤。
5. 担体は水膨潤可能なポリマーを更に含み、製剤はヒドロゲルを含む、ことを特徴とする請求項２に記載の経口製剤。
6. 製剤が投与後にインサイツでヒドロゲルを形成するように、担体は熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーを含む、ことを特徴とする請求項２に記載の経口製剤。
7. 担体は軟膏基剤であり、製剤は軟膏を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の経口製剤。
8. 担体はローション基剤であり、製剤はローション剤を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の経口製剤。
9. 請求項１に記載の経口製剤のリポソーム分散液を含む、経口送達システム。
10. 請求項１に記載の経口製剤を含有する、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、又はナノカプセルのコロイド懸濁液を含む、請求項９に記載の経口送達システム。
11. 生体適合性のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ジメルカプトプロパンスルホン酸（ＤＭＰＳ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、アミノトリメチレンホスホン酸（ＡＴＰＡ）、クエン酸、クルクミン、それらの許容可能な塩、及び前述の何れかの組み合わせから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の経口製剤。
12. 生体適合性のキレート剤は、ＥＤＴＡ及びその許容可能な塩から選択される、ことを特徴とする請求項１１に記載の経口製剤。
13. 生体適合性のキレート剤はＥＤＴＡ又はその許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項１１に記載の経口製剤。
14. 生体適合性のキレート剤は許容可能なＥＤＴＡ塩である、ことを特徴とする請求項１１に記載の経口製剤。
15. 許容可能なＥＤＴＡ塩は、二アンモニウムＥＤＴＡ、二ナトリウムＥＤＴＡ、二カリウムＥＤＴＡ、三アンモニウムＥＤＴＡ、三ナトリウムＥＤＴＡ、四ナトリウムＥＤＴＡ、三カリウムＥＤＴＡ、カルシウム二ナトリウムＥＤＴＡ、及びそれらの組み合わせから選択される、ことを特徴とする請求項１４に記載の経口製剤。
16. キレート剤は、キレート抗生物質、２以上のキレート窒素原子、リン酸塩、及びデフェロキサミンを含有するキレート剤から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の経口製剤。
17. キレート剤は、クロロキン及びテトラサイクリンから選択されるキレート抗生物質である、ことを特徴とする請求項１５に記載の経口製剤。
18. キレート剤は、ピロリン酸塩、トリポリリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、及びそれらの組み合わせから選択される、ことを特徴とする請求項１５に記載の経口製剤。
19. 浸透エンハンサーは、メチルスルホニルメタン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の経口製剤。
20. 浸透エンハンサーはメチルスルホニルメタンである、ことを特徴とする請求項１に記載の経口製剤。
21. およそ１：５０乃至５０：１の重量比で、メチルスルホニルメタンとジメチルスルホキシドを含む、請求項１８に記載の経口製剤。
22. 増粘剤、等張剤、及び緩衝剤から選択される少なくとも１つの添加剤を更に含む、請求項１に記載の経口製剤。
23. 約４．５乃至約９．０の範囲のｐＨを有する、請求項１に記載の経口製剤。
24. 約６．８乃至約７．８の範囲のｐＨを有する、請求項１に記載の経口製剤。
25. 経口製剤であって、該製剤は：
    少なくとも０．１重量％の濃度の生体適合性のキレート剤；
    効果的に浸透を促進する量のメチルスルホニルメタン；及び
    薬学的に許容可能な担体
    を含む、経口製剤。
26. 担体は蒸留水又は脱イオン水である、ことを特徴とする請求項２５に記載の経口製剤。
27. 生体適合性のキレート剤は、ＥＤＴＡ及びその許容可能な塩から選択される、ことを特徴とする請求項２６に記載の経口製剤。
28. 生体適合性のキレート剤は、製剤の１５重量％までを表わす、ことを特徴とする請求項２７に記載の経口製剤。
29. メチルスルホニルメタンは、製剤のおよそ０．１重量％乃至４０重量％を表わす、ことを特徴とする請求項２５に記載の経口製剤。
30. およそ１．０重量％乃至２．０重量％のジメチルスルホキシドを更に含む、請求項２９に記載の経口製剤。
31. 増粘剤、等張剤、及び緩衝剤から選択される少なくとも１つの添加剤を更に含む、請求項２５に記載の経口製剤。
32. 口腔への製剤の送達のための無菌の挿入物であって、該挿入物は：
    請求項１、２５、又は２９の何れか１つの経口製剤を収容し、且つ口腔の任意の部分への移植に適切な制御放出インプラント
    を含む、無菌の挿入物。
33. インプラントは、拡散及び／又はマトリックス劣化を介して口腔組織に製剤を徐々に放出するポリマーマトリックスで構成される、ことを特徴とする請求項３２に記載の無菌の挿入物。
34. ポリマーマトリックスは完全に生物分解性である、ことを特徴とする請求項３３に記載の無菌の挿入物。
35. インプラントは積層構造で構成され、該構造内で、製剤を収容する内部コアは、製剤が徐々に分散する浸透可能なポリマーの外層の間に含まれる、ことを特徴とする請求項３２に記載の無菌の挿入物。
36. 口腔への製剤の送達のための無菌の挿入物であって、該挿入物は、請求項１、２５、又は２９の何れか１つの経口製剤を収容し、且つ口腔の任意の部分への移植に適切な制御放出インプラントを含む、無菌の挿入物。
37. インプラントは、マトリックスの分解及び／又は拡散を介して口腔組織に製剤を徐々に放出するポリマーマトリックスで構成される、ことを特徴とする請求項３６に記載の無菌の挿入物。
38. ポリマーマトリックスは、口腔組織内で完全に可溶性及び／又は生物分解性である、ことを特徴とする請求項３７に記載の無菌の挿入物。
39. インプラントは、製剤を収容し、且つ、製剤が徐々に拡散するポリマー膜に含まれるリザーバーを含む、ことを特徴とする請求項３８に記載の無菌の挿入物。
40. インプラントは、口腔組織への移植後、システム内の浸透圧の増加の結果として製剤が徐々に放出される、浸透圧システムを含む、ことを特徴とする請求項３６に記載の無菌の挿入物。
41. 有害な口腔疾病の疑いのある、又はそれに苦しむ哺乳動物個体を予防又は処置する方法であって、該方法は：
    固体の口腔の任意の部分に、請求項１、２５、又は２９の何れか１つの経口製剤を局所投与する工程
    を含む、方法。
42. 有害な口腔疾病は、口腔組織への、酸化及び／又は遊離のラジカルの損傷に関連する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
43. 有害な口腔疾病は、口腔の疾病、疾患、又は障害である、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
44. 有害な口腔疾病は加齢に関連する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
45. 有害な口腔疾病は歯肉炎である、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
46. 有害な口腔疾病は歯周病である、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
47. 有害な口腔疾病は、ミネラル堆積、汚い歯、歯石、又は酒石の形成に関係する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
48. 有害な口腔疾病は、細菌のバイオフィルム、又はプラークの形成に関係する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
49. 有害な口腔疾病は歯腔である、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
50. 有害な口腔疾病は齲歯である、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
51. 有害な口腔疾病は触痛に関係する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
52. 有害な口腔疾病は炎症に関係する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
53. 有害な口腔疾病はＡＩＤＳに関係する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
54. 有害な口腔疾病は癌に関係する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
55. 有害な口腔疾病は糖尿病に関係する、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
56. 哺乳動物個体の口腔の健康状態を改善する方法であって、該方法は：
    固体の口腔の任意の部分に、請求項１、２５、又は２９の何れか１つの経口製剤を投与する工程
    を含む、方法。
57. 口腔組織への生体適合性のキレート剤の投与のための無菌の挿入物であって、該挿入物は、生体適合性のキレート剤及び薬学的に許容可能な担体から本質的に成る製剤を収容する制御放出インプラントを含む、無菌の挿入物。
58. 生体適合性のキレート剤は、ＥＤＴＡ及び許容可能な塩から選択される、請求項５７に記載の無菌の挿入物。
59. インプラントは、マトリックスの溶解及び／又は拡散を介して口腔組織に製剤を徐々に放出する、ポリマーマトリックスで構成される、ことを特徴とする請求項５７又は５８の何れか１つに記載の無菌の挿入物。
60. ポリマーマトリックスは、口腔組織中で完全に可溶性及び／又は生物分解性である、ことを特徴とする請求項５９に記載の無菌の挿入物。
61. インプラントは、製剤を収容するリザーバーで構成され、前記インプラントは、製剤が徐々に放出されるポリマー膜内に含まれる、ことを特徴とする請求項５７又は５８の何れか１つに記載の無菌の挿入物。
62. インプラントは、口腔組織への移植後、システム内の浸透圧の増加の結果として製剤が徐々に放出される、浸透圧システムで構成される、ことを特徴とする請求項６１に記載の無菌の挿入物。