ES2859682T3

ES2859682T3 - Tratamiento de afecciones inflamatorias y mejora de la higiene bucal usando moduladores metálicos con metilsulfonilmetano como potenciador del transporte

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Publication number: ES2859682T3
Application number: ES13784151T
Authority: ES
Inventors: Rajiv Bhushan; Jerry B Gin; Amit Goswamy
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2013-05-03
Publication date: 2021-10-04
Anticipated expiration: 2033-05-03
Also published as: DK2844344T3; EP2844344B1; IL235480A0; IN2014DN10291A; JP2019206572A; RU2014148805A; US20150132347A1; AU2018204291A1; JP2018052971A; JP2015515991A; EP2844344A1; EP2844344A4; AU2020204162B2; AU2020204162A1; AU2013256039A1; WO2013166459A1; PT2844344T; JP6315615B2

Abstract

Una formulación oral para su uso en un método para prevenir o tratar una afección bucal adversa en un individuo mamífero susceptible de o afectado por dicha afección bucal adversa, siendo dicha formulación oral una solución, suspensión, pasta o gel oral, y que comprende: un agente quelante biocompatible a una concentración de al menos 0,1 % en peso; una concentración eficaz de un potenciador de la permeación que es metilsulfonilmetano; y un vehículo farmacéuticamente aceptable que es al menos parcialmente acuoso; en la que (i) la formulación es un hidrogel y comprende un polímero formador de gel hinchable, o (ii) la formulación es capaz de formar un hidrogel in situ después de la administración, y comprende un polímero formador de hidrogel termorreversible; y en la que dicho método comprende administrar por vía tópica la formulación a cualquier parte de la cavidad bucal del individuo.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de afecciones inflamatorias y mejora de la higiene bucal usando moduladores metálicos con metilsulfonilmetano como potenciador del transporte

Campo técnico de la invención

Esta divulgación se refiere en general al campo de la farmacoterapia relacionada con el tratamiento de trastornos relacionados con la cavidad bucal, enfermedades dentales y gingivales y otras afecciones bucales adversas. Más particularmente, la invención se refiere a una formulación para su uso en un método para prevenir o tratar diversas afecciones bucales adversas, incluyendo aquellas asociadas con la enfermedad dental. La invención pertenece al uso de la formulación para mejorar la salud bucal y el aspecto cosmético de los tejidos de la cavidad bucal aplicable en una variedad de campos, que incluyen odontología, geriatría, trastornos inmunitarios, oncología y cosmecéuticos.

Antecedentes de la invención

La biopelícula, el sarro y la placa son generalmente conocidos como la causa principal de la caries dental, gingivitis, periodontitis, mucositis y otras afecciones bucales. La placa dental, que existe no solo sobre la superficie del diente sino también debajo de las encías, puede definirse como una comunidad diversa de microorganismos en forma de biopelícula. Los microorganismos se unen estrechamente entre sí, además de a la superficie sólida del diente, por medio de una matriz extracelular que consiste en polímeros de origen tanto del hospedador como microbiano.

Como biopelícula, la placa dental presenta una arquitectura abierta muy parecida a la de otras biopelículas. La arquitectura abierta, que consiste en canales y huecos, ayuda a lograr el flujo de nutrientes, productos de desecho, metabolitos, enzimas y oxígeno a través de la biopelícula. Debido a esta estructura, una variedad de organismos microbianos pueden formar biopelículas, incluyendo bacterias aerobias y anaerobias.

Los expertos coinciden en que la mayoría de las formas de enfermedad periodontal son causadas por patógenos específicos, en particular bacterias gramnegativas. La composición microbiana de las biopelículas dentales incluye más de 700 especies de bacterias y arqueas, todas las cuales existen en un ambiente relativamente estable llamado homeostasis microbiana. (Kroes I, Lepp PW, Reiman DA Bacterial diversity within the human subgingival crevice. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(25):14547-14552).

El reconocimiento de que la placa dental es una biopelícula ayuda a explicar por qué las enfermedades periodontales han sido tan difíciles de prevenir y tratar. Los patógenos periodontales dentro de un entorno de biopelícula se comportan de manera muy diferente a las bacterias de libre flotación. La matriz de limo extracelular protectora hace que las bacterias sean extremadamente resistentes a los antibióticos, agentes antimicrobianos y mecanismos de defensa del hospedador.

Las dosis de antibióticos que destruyen las bacterias de libre flotación, por ejemplo, deben aumentarse hasta 1.500 veces para destruir las bacterias de la biopelícula. En estas dosis altas, es más probable que el antibiótico mate al paciente antes que a la bacteria de la biopelícula. (Elder MJ, et al. Biofilm-related infections in ophthalmology. Eye 1995; vol. 9 (Pt. 1):102-109.) Es probable que sean varios los mecanismos responsables de la resistencia de las biopelículas a los antibióticos y agentes antimicrobianos. La capa de limo puede evitar que los medicamentos penetren completamente en la profundidad de la biopelícula. Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fármacos antimicrobianos al producir una capa de limo protectora más gruesa. La capa de limo puede proteger a las bacterias contra los leucocitos (células defensivas del sistema inmunitario del cuerpo). La terapia con antibióticos o antimicrobianos generalmente no destruirá la biopelícula. La eliminación mecánica es el tratamiento más eficaz actualmente disponible para el control de las biopelículas de la placa dental.

Las biopelículas de la placa dental son responsables de muchas de las enfermedades comunes de la cavidad bucal, incluidas la caries dental, periodontitis, gingivitis y la periimplantitis menos común (similar a la periodontitis, pero con implantes dentales). Sin embargo, las biopelículas también están presentes en los dientes sanos. Un problema significativo en la técnica son las reacciones cruzadas que ocurren entre diferentes tipos de formulación y/o agentes activos cuando se tienen que usar múltiples formulaciones, cada una con una función diferente, para tratar pacientes con múltiples trastornos bucales.

Por consiguiente, existe la necesidad de una profilaxis y un tratamiento eficaces de las afecciones y trastornos bucales utilizando formulaciones que eliminen la reactividad cruzada entre diferentes ingredientes funcionales.

Sumario de la invención

La presente invención implica el uso de formulaciones multifuncionales adecuadas para terapia bucal y dental en las que al menos un componente de la formulación, y preferentemente dos o más componentes de la formulación, son "multifuncionales" porque son útiles para prevenir o tratar múltiples afecciones y trastornos. o tener más de un mecanismo de acción, o ambos.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación oral para su uso en un método para prevenir o tratar una afección bucal adversa en un individuo mamífero susceptible de o afectado por dicha afección bucal adversa, siendo dicha formulación oral una solución, suspensión, pasta o gel oral, y que comprende:

un agente quelante biocompatible a una concentración de al menos 0,1 % en peso;

una concentración eficaz de un potenciador de la permeación que es metilsulfonilmetano; y

un vehículo farmacéuticamente aceptable que es al menos parcialmente acuoso;

en la que (i) la formulación es un hidrogel y el vehículo comprende un polímero formador de gel hinchable, o (ii) la formulación es capaz de formar un hidrogel in situ después de la administración, y comprende un polímero formador de hidrogel termorreversible; y

en la que dicho método comprende administrar por vía tópica la formulación a cualquier parte de la cavidad bucal del individuo.

También se proporciona un sistema de administración por vía oral para su uso en un método para prevenir o tratar una afección bucal adversa en un individuo mamífero susceptible de o afectado por dicha afección bucal adversa, comprendiendo dicho sistema de administración por vía oral una dispersión liposomal de la formulación para su uso de la presente invención,

Además, se proporciona un elemento de inserción estéril para la administración de una formulación a la cavidad bucal, que comprende:

un implante de liberación controlada que aloja la formulación para el uso en la presente invención y adecuado para su implantación en cualquier parte de la cavidad bucal,

en la que el implante está compuesto por una matriz polimérica que está configurada para liberar gradualmente la formulación a los tejidos bucales mediante la disolución de la matriz y/o difusión, y la cual es completamente soluble y/o biodegradable en los tejidos bucales,

en la que el implante comprende un depósito que aloja la formulación y está encerrado en una membrana polimérica a través de la cual la formulación se difunde gradualmente.

En algunas realizaciones, las afecciones bucales adversas incluyen gingivitis, enfermedad periodontal, eliminación del sarro para mejorar la higiene dental y control de la placa dental y la biopelícula.

En realizaciones adicionales, las afecciones bucales adversas incluyen inflamación y daño oxidativo y/o radicales libres dentro de la cavidad bucal. Las afecciones tratables pueden estar relacionadas con otras afecciones o enfermedades, incluyendo diabetes, SIDA y cáncer.

El método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de una formulación compuesta de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quelante y una cantidad eficaz de un potenciador del transporte que es metilsulfonilmetano (también denominado metilsulfona, dimetilsulfona, y DMSO²).

El potenciador del transporte está presente en una cantidad eficaz para facilitar el transporte del agente quelante de manera que el agente quelante se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección bucal adversa.

El agente quelante puede ser ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) y similares.

La formulación oral puede administrarse en cualquier forma adecuada para administración por vía oral, por ejemplo, como una solución, suspensión, pasta, pomada, gel, dispersión liposomal, suspensión de micropartículas coloidal, o similares, o en un elemento de inserción bucal, por ejemplo, en una matriz polimérica de liberación controlada opcionalmente biodegradable. De manera significativa, al menos un componente de la formulación, y preferentemente dos o más componentes de la formulación, es "multifuncional" en el sentido de que es útil para prevenir o tratar múltiples afecciones y trastornos o por tener más de un mecanismo de acción, o ambos. En consecuencia, las presentes formulaciones eliminan un problema significativo en la técnica, en concreto, la reacción cruzada entre diferentes tipos de formulaciones y/o agentes activos cuando se usan múltiples formulaciones para tratar a un paciente con múltiples trastornos bucales. Adicionalmente, en una realización preferida, la formulación está compuesta en su totalidad por componentes de origen natural y/o GRAS ("Generalmente considerado seguro") por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos.

Las afecciones bucales adversas generalmente, aunque no necesariamente, implican daño oxidativo y/o por radicales libres en la cavidad bucal e incluyen, a modo de ejemplo, afecciones, enfermedades o trastornos de la cavidad bucal.

Breve descripción de los dibujos

Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente determinados aspectos de la presente divulgación, cuyas invenciones pueden comprenderse mejor por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas presentadas en el presente documento.

La Figura 1A muestra la atracción de especies bacterianas al diente con fuerza iónica fisiológica. La Figura 1B muestra una mayor atracción de especies bacterianas al diente con una mayor fuerza iónica.

Descripción detallada de la invención

Los términos usados en esta memoria descriptiva en general tienen sus significados habituales en la técnica, dentro del contexto de la invención y en el contexto específico donde se usa cada término. Ciertos términos que se utilizan para describir la invención se analizan a continuación, o en otra parte de la memoria descriptiva, para proporcionar una guía adicional al médico con respecto a la descripción de la invención. Por conveniencia, se pueden resaltar ciertos términos, utilizando cursiva y/o comillas. El uso de resaltado no influye en el alcance y el significado de un término; el alcance y el significado de un término es el mismo, en el mismo contexto, independientemente de si está destacado o no. Se apreciará que se puede decir lo mismo en más de una forma. Consiguientemente, se puede usar un lenguaje alternativo y sinónimos para uno o más de los términos descritos en el presente documento, y no se le debe dar ningún significado especial independientemente de si un término se elabora o describe en el presente documento. Se proporcionan sinónimos para ciertos términos. La cita de uno o más sinónimos no excluye el uso de otros sinónimos. El uso de ejemplos en cualquier parte de esta memoria descriptiva, incluidos ejemplos de cualquier término descrito en el presente documento, es solo ilustrativo y de ninguna manera limita el alcance y el significado de la invención o de cualquier término ilustrado. Análogamente, la invención no se limita a varias realizaciones dadas en esta memoria descriptiva.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior salvo que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en el intervalo indicado, está englobado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y también están englobados dentro de la invención, sujetos a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención intervalos que excluyen alguno de esos límites incluidos o ambos.

Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, "un potenciador del transporte" abarca una pluralidad de potenciadores del transporte así como un único potenciador del transporte. La referencia a "un agente quelante" incluye la referencia a dos o más agentes quelantes, así como a un solo agente quelante, etc. En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, se hará referencia a varios términos, que se entenderán como que tienen los siguientes significados:

Cuando se usa en referencia a un componente de formulación, se pretende que el término usado, por ejemplo, "agente", abarque no solo la entidad molecular especificada sino también sus análogos farmacéuticamente aceptables, que incluyen, aunque no de forma limitativa, sales, ésteres, amidas, profármacos, conjugados, metabolitos activos, y otros derivados de este tipo, análogos, y compuestos relacionados.

Los términos "tratar" y "tratamiento", como se usan en el presente documento, se refieren a la administración de un agente o formulación a un individuo clínicamente sintomático que padece una afección adversa, del trastorno o enfermedad, a fin de efectuar una reducción en la gravedad y/o frecuencia de los síntomas, eliminar los síntomas y/o su causa subyacente, y/o facilitar la mejora o reparación del daño. Los términos "prevenir" y "prevención" se refieren a la administración de un agente o composición a un individuo clínicamente asintomático que es susceptible a una afección adversa, trastorno o enfermedad particular y, por lo tanto, se refiere a la prevención de la aparición de síntomas y/o su causa subyacente. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, ya sea de forma explícita o implícita, si el término "tratamiento" (o "tratar") se utiliza sin referencia a una posible prevención, se pretende que la prevención también se incluya, de modo que "un método para el tratamiento de la gingivitis" se interpretaría en el sentido de que abarca" un método para la prevención de la gingivitis".

"Opcional" u "opcionalmente presente", como en un "sustituyente opcional" o un "aditivo opcionalmente presente" significa que el componente descrito posteriormente (por ejemplo, sustituyente o aditivo) puede estar presente o no, de modo que la descripción incluye casos en los que el componente está presente y casos en los que no.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otra manera, por ejemplo, el material puede incorporarse en una formulación de la invención sin provocar ninguna interacción o efectos biológicos indeseables de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la formulación de la forma farmacéutica. Sin embargo, cuando la expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa para referirse a un excipiente farmacéutico, se da a entender que el excipiente ha cumplido con los estándares requeridos de pruebas toxicológicas y de fabricación y/o que está incluido en la Guía de ingredientes inactivos elaborada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE. UU. Como se explica con mayor detalle más adelante, "farmacológicamente activo" (o simplemente "activo") como en un derivado o análogo "farmacológicamente activo" se refiere a un derivado o análogo que tiene el mismo tipo de actividad farmacológica que el agente original. Los términos "tratar" y "tratamiento" como se usan en el presente documento se refieren a la reducción de la gravedad y/o la frecuencia de síntomas, eliminación de los síntomas y/o causa subyacente, prevención de la aparición de síntomas y/o su causa subyacente, y mejora o remedio de una afección o daño indeseable. Por lo tanto, por ejemplo, "tratar" a un sujeto implica la prevención de una afección adversa en un individuo susceptible, así como el tratamiento de un individuo clínicamente sintomático inhibiendo o provocando la regresión de la afección. El término "agente quelante" (o "agente activo") se refiere a cualquier compuesto químico, complejo o composición que presenta un efecto deseable en el contexto biológico, es decir, cuando se administra a un sujeto o se introduce en células o tejidos in vitro. La expresión incluye derivados farmacéuticamente aceptables de aquellos agentes activos mencionados específicamente en el presente documento, que incluyen, aunque no de forma limitativa, sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos activos, isómeros, análogos, formas cristalinas, hidratos, y similares. Cuando se usa la expresión "agente quelante", o cuando se identifica específicamente un agente quelante particular, debe entenderse que se pretende indicar sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos activos, isómeros, análogos, etc. farmacéuticamente aceptables del agente, así como el agente per se.

Por una cantidad "eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente activo se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del agente para proporcionar un efecto beneficioso. La cantidad del agente activo que es "eficaz" variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y el estado general del individuo, del agente o agentes activos particulares, y similares. Salvo que se indique lo contrario, la expresión cantidad "terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento pretende abarcar una cantidad eficaz para la prevención de una afección adversa y/o la mejora de una afección adversa, es decir, además de una cantidad eficaz para el tratamiento de una afección adversa.

La expresión "liberación controlada" se refiere a una formulación que contiene un agente o fracción del mismo en la cual la liberación del agente no es inmediata, es decir, con una formulación de "liberación controlada", la administración no da como resultado la liberación inmediata del agente en una reserva de absorción. La expresión se usa de forma intercambiable con "liberación no inmediata" como se define en Remington: The Science and Practice of pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995). En general, la expresión "liberación controlada" como se usa en el presente documento se refiere a formulaciones de "liberación sostenida" en lugar de "liberación retardada". La expresión "liberación sostenida" (sinónimo de "liberación prolongada") se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación que proporciona la liberación gradual de un agente durante un período de tiempo prolongado.

Una afección bucal adversa, tal como se usa en el presente documento, puede ser una afección "normal" que se observa con frecuencia en los individuos (por ejemplo, aumento del sarro dental) o una afección patológica que puede o no estar asociada con una enfermedad específica. Las últimas afecciones bucales adversas incluyen una amplia variedad de trastornos y enfermedades dentales, asociados con la deposición de depósitos minerales, formación de biopelícula, infecciones e inflamación. También debe enfatizarse que la presente formulación puede emplearse ventajosamente para mejorar la salud bucal, en general, en cualquier individuo mamífero.

Tal como será evidente para los expertos en la materia tras la lectura de esta invención, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en el presente documento tiene características y componentes discretos que fácilmente pueden separarse o combinarse con las características de cualquiera de las otras realizaciones. Cualquier método citado puede llevarse a cabo en el orden de los eventos citados o en cualquier otro orden que sea posible lógicamente.

Salvo que se indique lo contrario, la invención no está limitada a componentes específicos de la formulación, modos de administración, agentes quelantes, procesos de fabricación, o similares, ya que estos pueden variar.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones.

Definiciones

Agente quelante: La quelación es una combinación química con un metal en complejos en los que el metal forma parte de un anillo. Un ligando orgánico se llama quelador o agente quelante, el quelato es un complejo metálico. Cuanto mayor sea el número de cierres de anillo en un átomo de metal, más estable es el compuesto. La estabilidad de un quelato también está relacionada con el número de átomos en el anillo de quelato. Los ligandos monodentados que tienen un átomo de coordinación como H²O o NH³se rompen fácilmente por otros procesos químicos, mientras que los quelantes polidentados, que donan múltiples enlaces a los iones metálicos, proporcionan complejos más estables. La clorofila, un pigmento verde vegetal, es un quelato que consiste en un átomo de magnesio central unido a cuatro agentes quelantes complejos (anillo pirrol). El hemo es un quelato de hierro que contiene iones de hierro (II) en el centro de la porfirina. Los agentes quelantes ofrecen una amplia gama de secuestrantes para controlar los iones metálicos en sistemas acuosos. Al formar complejos solubles en agua estables con iones metálicos multivalentes, los agentes quelantes evitan la interacción no deseada al bloquear la reactividad normal de los iones metálicos. El EDTA (tetraacetato etilendiamina) es un buen ejemplo de agentes quelantes comunes que tienen átomos de nitrógeno y grupos carboxílicos de cadena corta.

Los ejemplos de quelantes de hierro y calcio incluyen, pero no se limitan a, ácido dietilen triamino pentaacético (DTPA), ácido etilen diamino tetraacético (EDTA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido 1,3-propilen diamino tetraacético (PDTA), ácido etilen diamino disuccínico (EDDS) y ácido etilenglicol tetraacético (EGTA). Cualquier agente quelante adecuado conocido en la técnica, que sea biológicamente seguro y capaz de quelar hierro, calcio u otros metales, es adecuado para la invención.

Los compuestos útiles como agentes quelantes en el presente documento incluyen cualquier compuesto que se coordine o forme complejos con un catión metálico divalente o polivalente, sirviendo así como secuestrante de tales cationes. En consecuencia, la expresión "agente quelante" en el presente documento incluye no solo ligandos divalentes y polivalentes (que se denominan normalmente "quelantes") sino también ligandos monovalentes capaces de coordinarse o formar complejos con el catión metálico.

El agente quelante biocompatible es un secuestrante de cationes metálicos divalentes o polivalentes y generalmente representa aproximadamente 0,1 % en peso a 15 % en peso, aproximadamente 0,6 % a 10 % en peso, o preferentemente 1,0 % en peso a 5,0 % en peso, de la formulación. La invención no está limitada con respecto a agentes quelantes biocompatibles específicos, y se puede usar cualquier agente quelante biocompatible siempre que sea capaz de ser tamponado a un pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0 y no interaccione con ningún otro componente de la formulación. Los agentes quelantes biocompatibles adecuados útiles junto con la presente invención incluyen, sin limitación, poliácidos monoméricos tales como EDTA, ácido ciclohexanodiamino tetraacético (CDTA), ácido hidroxietilendiamino triacético (HEDTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido dimercaptopropano sulfónico (DMPS), ácido dimercaptosuccínico (DMSA), ácido aminotrimetilen fosfónico (ATPA), ácido cítrico, sales aceptables de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Otros agentes quelantes de ejemplo incluyen: fosfatos, por ejemplo, pirofosfatos, tripolifosfatos, y, hexametafosfatos; antibióticos quelantes tales como cloroquina y tetraciclina; agentes quelantes que contienen nitrógeno que contienen dos o más átomos de nitrógeno quelantes dentro de un grupo imino o en un anillo aromático (por ejemplo, diiminas, 2,2'-bipiridinas, etc.); y poliaminas tales como ciclam(1,4,7,11-tetraazaciclotetradecano), ciclamas sustituidas con N-(alquilo C¹-C³⁰) (por ejemplo, hexadeciclama, tetrametilhexadecilciclama), dietilentriamina (DETA), espermina, dietilnorespermina (DENSPM), dietilhomoespermina (DEHOP) y deferoxamina (N'-[5-[[4-[[5]-(acetilhidroxiamino)pentil]amino]-1,4-dioxobutil]hidroxiamino]pentil]-N'-(5-aminopentil)-N-hidroxibutanodiamida; también conocida como desferrioxamina B y DFO).

Los agentes quelantes biocompatibles adecuados útiles junto con la presente invención incluyen, sin limitación, poliácidos monoméricos tales como EDTA, ácido ciclohexanodiamino tetraacético (CDTA), ácido hidroxietilendiamino triacético (HEDTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido dimercaptopropano sulfónico (DMPS), ácido dimercaptosuccínico (DMSA), ácido aminotrimetilen fosfónico (ATPA), ácido cítrico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Otros agentes quelantes de ejemplo incluyen: fosfatos, por ejemplo, pirofosfatos, tripolifosfatos, y hexametafosfatos.

Se prefieren particularmente EDTA y las sales de EDTA oftalmológicamente aceptables, en las que las sales de EDTA oftalmológicamente aceptables representativas se seleccionan normalmente de EDTA diamónico, EDTA disódico, EDTA dipotásico, EDTA triamónico, EDTA trisódico, EDTA tripotásico, y EDTA cálcico disódico.

El EDTA se ha utilizado ampliamente como agente para quelar metales en tejidos biológicos y sangre, y se ha sugerido su inclusión en diversas formulaciones. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos N.° 6.348.508 concedida a Denick Jr. et al. describe EDTA como un agente secuestrante para unir iones metálicos. Además de su papel como un agente quelante, el EDTA también se ha utilizado ampliamente como conservante en lugar del cloruro de benzalconio, como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N.° 6.211.238 concedida a Castillo et al., patente de Estados Unidos N.° 6.265.444 concedida a Bowman et al. divulga el uso de EDTA como un conservante y estabilizador. Sin embargo, el EDTA generalmente no se ha aplicado por vía tópica en formulaciones de concentración significativa debido a su escasa penetración a través de las membranas biológicas y biopelículas, incluida la piel, las membranas celulares e incluso las biopelículas como la placa dental.

En algunas realizaciones, el agente quelante incorporado en la formulación es un proquelador. Un proquelador es cualquier molécula que se convierte en un quelador cuando se expone a las condiciones químicas o físicas adecuadas. Por ejemplo, los proqueladores BSIH (ácido isonicotínico [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benciliden]-hidrazida) se convierten mediante peróxido de hidrógeno en los agentes quelantes de hierro SIH (salicilaldehído isonicotinoil hidrazona) que inhiben la generación de radicales hidroxilo catalizada por hierro.

El agente secuestrante de iones metálicos inactivado se denomina a veces en el presente documento "proquelador", aunque el secuestro de iones metálicos puede implicar procesos de secuestro y formación de complejos más allá del alcance de la quelación per se. El término "proquelador" es análogo al término "profármaco" en la medida en que un profármaco es un agente terapéuticamente inactivo hasta que se activa in vivo, y el proquelador, además, es incapaz de secuestrar iones metálicos hasta que se activa in vivo.

Potenciador del transporte: El potenciador del transporte se selecciona para facilitar el transporte de un agente quelante a través de los tejidos, matrices extracelulares y/o membranas celulares de un cuerpo. Una "cantidad eficaz" del potenciador del transporte representa una cantidad y concentración dentro de una formulación de la invención que es suficiente para proporcionar un aumento medible en la penetración de un agente quelante a través de uno o más de los sitios de la cavidad bucal o los dientes en un sujeto, que de otra manera sería el caso sin la inclusión del potenciador del transporte dentro de la formulación.

En determinados casos, el potenciador del transporte puede estar presente en una formulación de la invención en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 % en peso o menos a aproximadamente 30 % en peso o más, normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, más normalmente en el intervalo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 11 % en peso, y lo más normalmente en el intervalo de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 8 % en peso, por ejemplo, 5 % en peso.

El potenciador del transporte es metilsulfonilmetano (MSM).

La expresión "que tiene la fórmula" o "que tiene la estructura" no pretende ser limitante y se usa de la misma manera en la que se usa la expresión "que comprende". El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Si no se indica lo contrario, el término "alquilo" incluye alquilo no sustituido y sustituido, en donde los sustituyentes pueden ser, por ejemplo, halo, hidroxilo, sulfhidrilo, alcoxi, acilo, etc. El término "alcoxi" pretende referirse a un grupo alquilo unido a través de un enlace éter sencillo; esto es, un grupo "alcoxi" se puede representar como -O-alquilo- donde alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático que contiene un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados, enlazados directamente o enlazados indirectamente (de manera que los diferentes anillos aromáticos estén enlazados a un grupo común como un resto metileno o etileno). Los grupos arilo preferidos contienen de 5 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo contienen un anillo aromático o dos anillos aromáticos fusionados o unidos, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina, benzofenona y similares. "Arilo" incluye arilo no sustituido y sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser como se ha expuesto anteriormente con respecto a los grupos "alquilo" opcionalmente sustituidos. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, en el que "arilo" y "alquilo" son como se ha definido anteriormente. Los grupos aralquilo preferidos contienen de 6 a 14 átomos de carbono y los grupos aralquilo particularmente preferidos contienen de 6 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, sin limitación, bencilo, 2-fenil-etilo, 3-fenil-propilo, 4-fenil-butilo, 5-fenil-pentilo, 4-fenilciclohexilo, 4-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilmetilo, 4-bencilciclohexilmetilo y similares. El término "acilo" se refiere a sustituyentes que tienen la fórmula -(CO)-alquilo, -(CO)-arilo, o -(CO)-aralquilo, en el que "alquilo", "arilo" y "aralquilo" son como se ha definido anteriormente.

Tratamiento de las biopelículas de placa dental

La formación de biopelículas de placa dental incluye una serie de etapas que comienzan con la colonización inicial de la película y finalizan con la formación compleja de una biopelícula madura. Las biopelículas de placa dental existen en una variedad de superficies dentales, incluidas fisuras, superficies lisas y hendiduras gingivales, sin embargo, es más probable que se vean en su estado maduro en los sitios más recónditos, como fisuras y hendiduras, ya que estos lugares brindan protección contra las fuerzas de eliminación, como un cepillo de dientes. Adicionalmente, a través del proceso de crecimiento de la biopelícula de la placa, la composición microbiana cambia de una que es principalmente grampositiva y rica en estreptococos a una estructura llena de anaerobios gramnegativos en su estado más maduro.

La primera etapa en el desarrollo de la biopelícula de la placa es la adsorción de moléculas del hospedador y bacterianas a la superficie del diente. A los pocos minutos de la erupción del diente o de una limpieza, comienza la formación de una película, que puede definirse como una fina capa de proteínas salivales. La película actúa como un adhesivo al adherirse a la superficie del diente y fomentar que una película acondicionadora de bacterias se adhiera a la película. Esta película acondicionadora influye directamente en la colonización microbiana inicial y continúa adsorbiendo bacterias en la superficie del diente.

Las superficies dentales y las encías sanas tienden a estar asociadas solo con esta primera fase del desarrollo de la biopelícula. Consiste en unas pocas capas iniciales (1-20) de bacterias cocos en su mayoría grampositivas, seguidas de algunos bacilos y filamentos grampositivos y una cantidad muy pequeña de cocos gramnegativos.

La boca comprende una serie de hábitats bastante distintos, la mayoría de los cuales están bañados en saliva. Para sobrevivir en la boca, las bacterias deben adherirse a una de sus superficies o corren el riesgo de ser ingeridas. Las bacterias que se adhieren a las superficies lisas expuestas de la boca deben estar adheridas con bastante firmeza para resistir el flujo de saliva. Cualquier acumulación de células debido a la multiplicación se desprende más fácilmente porque la masa de bacterias experimenta una mayor fuerza de corte. Esto no significa que las superficies lisas expuestas de los dientes carezcan de bacterias adheridas porque algunas especies han desarrollado mecanismos de adhesión eficientes. Esto significa, sin embargo, que se inhibe cualquier acumulación significativa y que la acumulación de placa se limita a sitios protegidos como áreas interproximales, el margen gingival y fisuras. Las bacterias también se acumularán en las imperfecciones.

Antes de que la placa se pueda acumular, el diente debe ser colonizado por bacterias que luego se multiplican y atraen a más colonizadores. Estos "primeros colonizadores" se conocen como especies pioneras y, en la boca, comprenden: (a) Streptococcus oralis; (b) Streptococcus mitis; y (c) Streptococcus sanguis.

Las superficies de estas células y, de hecho las superficies de casi todas las células, están cargadas negativamente debido a la presencia de proteínas y otros componentes de la pared y la membrana celular que contienen grupos fosfato, carboxilo y otros grupos ácidos. Asimismo, casi todas las superficies no biológicas también están cargadas negativamente. A veces, esto se debe a la acumulación de material orgánico que se adsorbe a la superficie del medio y, a veces, a que la superficie esté intrínsecamente cargada negativamente debido a su composición química. Sin embargo, la presencia de grandes cantidades de calcio iónico cargado positivamente tanto en la saliva como en el líquido de la placa, hace que las bacterias sean atraídas hacia la superficie cargada negativamente.

De acuerdo con la teoría de Derjaguin y Landau, Verwey y Overbeek (DLVO) sobre las causas de la precipitación de partículas coloidales (Derjaguin, B.; Landau, L. (1941) Acta Physico Chemica URSS 14: 633; Verwey, E. J. W.; Overbeek, J. Th. G. (1948), Theory of the stability of lyophobic colloids, Amsterdam: Elsevier), tanto las fuerzas electrostáticas de atracción y repulsión, como las fuerzas atractivas de van der Waal juegan un papel clave en provocar la migración de bacterias a la superficie de los dientes. El aumento de la concentración de calcio iónico en el líquido de la placa hace que la doble capa eléctrica que rodea a los microbios se contraiga. Esto reduce las fuerzas repulsivas electrostáticas y permite que las bacterias entren en el dominio de las fuerzas de van der Waal, mucho más fuertes. Esto se puede ver en las Figuras 1A y 1B.

A medida que la concentración de calcio continúa acumulándose en la placa, alcanza niveles, en los que pequeños cambios en el pH pueden provocar la precipitación del fosfato de calcio en la superficie en forma de brushita, el componente principal del sarro dental. Estos precipitados se acumulan con el tiempo tanto sub como supragingivalmente. Este depósito lesionará y dañará las encías, lo que provocará inflamación y, posteriormente, gingivitis.

Dado que el calcio está implicado en la producción de placa, la producción de sarro y en la causa de la inflamación, una reducción en los niveles de calcio jugará un papel clave en el tratamiento de las afecciones adversas en la cavidad bucal. Las modalidades de tratamiento actuales no adoptan este enfoque, sino que dependen de la eliminación mecánica de la placa y el sarro, y se intenta controlar la inflamación mediante esteroides o AINE.

La eliminación de calcio se podría lograr mediante queladores de calcio. Sin embargo, los queladores también son moléculas cargadas negativamente y, por lo tanto, son repelidos de la superficie de la placa. Por lo tanto, para lograr la tarea de introducir estos queladores en la placa y cerca del calcio, un vehículo que enmascare la carga y mejore la permeación permitiría que los queladores lleguen al ion metálico diana, por ejemplo, calcio. El resto que inactiva el secuestro también puede facilitar el transporte del agente secuestrante de iones metálicos a través de las membranas biológicas.

Sin desear quedar ligados a teoría alguna, parece que un papel importante que desempeña el agente quelante biocompatible en las presentes formulaciones es la eliminación del calcio de la placa dental, lo que permitirá una eliminación mecánica más fácil y ralentizará la nueva formación de la placa insalubre. Además, al quelar iones metálicos como el cobre, hierro y calcio, que son fundamentales para la formación y proliferación de radicales libres en el tejido bucal, el agente quelante forma complejos que se inyectan en el torrente sanguíneo y se excretan por vía renal. De esta forma, se reduce la producción de radicales libres de oxígeno y fragmentos moleculares reactivos, lo que a su vez reduce la peroxidación lipídica patológica de las membranas celulares, ADN, las enzimas y las lipoproteínas, lo que permite que los mecanismos naturales de curación del cuerpo detengan y reviertan los procesos patológicos en curso.

En consecuencia, el agente quelante es multifuncional en el contexto de la presente invención, en la medida en que el agente sirve para disminuir la actividad proteinasa no deseada (por ejemplo, colagenasa), prevenir la formación de depósitos minerales y/o reducir los depósitos minerales que ya se han formado y reducir la calcificación, además de actuar como conservante y estabilizante. La formulación también incluye una cantidad eficaz de metilsulfonilmetano (MSM; también conocido como metil sulfona) como un potenciador de la permeación que facilita la penetración de los componentes de la formulación a través de las membranas celulares, tejidos y matrices extracelulares, incluidas las encías y otros tejidos bucales. La "cantidad eficaz" del potenciador de la permeación representa una concentración que es suficiente para proporcionar un aumento medible en la penetración de uno o más de los componentes de la formulación a través de membranas, tejidos y matrices extracelulares como se acaba de describir.

El MSM es un compuesto cristalino inodoro, muy soluble en agua (34 % p/v a 26,11 °C (79 °F)), de color blanco, con un punto de fusión de 108-110 °C y un peso molecular de 94,1 g/mol. El MSM sirve aquí como un agente multifuncional, en la medida en que el agente no solo aumenta la permeabilidad de la membrana celular, sino que también actúa como un "agente facilitador del transporte" (TFA) que facilita el transporte de uno o más componentes de la formulación a los tejidos bucales. Asimismo, el MSM por sí mismo proporciona efectos medicinales y puede servir como agente antiinflamatorio y analgésico. El MSM también actúa para mejorar el metabolismo oxidativo en los tejidos biológicos y es una fuente de azufre orgánico, el cual favorece la reducción de la cicatrización. El MSM posee además propiedades de solubilización únicas y beneficiosas, ya que es soluble en agua, como se ha indicado anteriormente, pero presenta propiedades tanto hidrófilas como hidrófobas debido a la presencia de grupos S=O polares y grupos metilo no polares. La estructura molecular del MSM también permite el enlace de hidrógeno con otras moléculas, es decir, entre el átomo de oxígeno de cada grupo S=O y los átomos de hidrógeno de otras moléculas, y la formación de asociaciones de van der Waal, es decir, entre los grupos metilo y segmentos no polares (por ejemplo, hidrocarbilo) de otras moléculas. Idealmente, la concentración de MSM en las presentes formulaciones está en el intervalo de aproximadamente 0,1 % en peso a 40 % en peso, o de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 % en peso, y preferentemente entre aproximadamente 1,5 % en peso y 8,0 % en peso.

Otros aditivos opcionales en las presentes formulaciones incluyen potenciadores secundarios, es decir, uno o más potenciadores de la permeación adicionales. Por ejemplo, la formulación de la invención puede contener DMSO añadido. Dado que el MSM es un metabolito del DMSO (es decir, el DMSO se convierte enzimáticamente en MSM), la incorporación de DMSO en una formulación de la invención que contiene MSM tenderá a aumentar gradualmente la fracción de MSM en la formulación. El DMSO también sirve como eliminador de radicales libres, reduciendo así el potencial de daño oxidativo. Si se añade DMSO como potenciador secundario, la cantidad está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1,0 % en peso a 2,0 % en peso de la formulación, y la relación en peso de MSM a DMSO está normalmente en el intervalo de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 50:1.

Las formulaciones de la invención son útiles para tratar una amplia variedad de afecciones bucales adversas, que incluyen gingivitis, enfermedad periodontal, caries y cavidades dentales, úlceras bucales y todo tipo de inflamación bucal. También es útil para tratar la placa bucal y el sarro dental.

Formulaciones

Se pueden utilizar diversos medios para formular las composiciones de la invención. Las técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Vigésima edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1995). Para la administración humana o animal, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza comparables a los requeridos por la FDA. La administración de la formulación farmacéutica se puede realizar de diversas formas, como se describe en el presente documento.

Otros posibles aditivos para incorporar en las formulaciones que son al menos parcialmente acuosas incluyen, sin limitación, espesantes, agentes isotónicos, agentes tamponadores y conservantes, siempre que dichos excipientes no interaccionen de manera adversa con ninguno de los otros componentes de la formulación. También debe tenerse en cuenta que los conservantes no son necesarios a la luz del hecho de que el propio agente quelante seleccionado sirve como conservante. Los espesantes adecuados serán conocidos por los expertos en la técnica de la formulación e incluyen, a modo de ejemplo, polímeros celulósicos, tales como metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) y otros polímeros hidrófilos hinchables tales como polialcohol vinílico (PVA), ácido hialurónico o una sal del mismo (por ejemplo, hialuronato de sodio), y polímeros de ácido acrílico reticulados comúnmente denominados "carbómeros" (y disponibles en B.F. Goodrich como polímeros Carbopol®). Varias gomas orgánicas tales como, entre otras, la goma xantana y la goma Konjac. La cantidad preferida de cualquier espesante es tal que se proporcione una viscosidad superior a 10.000 cps, como un gel que tenga una viscosidad superior a esta cifra generalmente considerada óptima tanto para la comodidad como para la retención de la formulación en los tejidos bucales. Se puede usar cualquier agente isotónico y agente tamponador adecuado comúnmente usado en formulaciones bucales, siempre que el pH de la formulación se mantenga en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,8 y de manera óptima a un pH de aproximadamente 7,4.

Las formulaciones de la invención también incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable, que también dependerá del tipo particular de formulación. Las formulaciones para uso de la invención se proporcionan como una solución, suspensión, pasta o gel oral, y el vehículo es al menos parcialmente acuoso.

La formulación farmacéutica puede ser un sólido, semisólido o líquido, tales como, por ejemplo, un líquido, una crema, una suspensión, una emulsión, perlas, un polvo o similares, preferentemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración individual de una dosificación precisa. Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación adecuadas usando métodos convencionales conocidos por aquellos en el campo de la formulación farmacéutica y descritos en los textos y la literatura pertinentes, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado previamente en el presente documento.

Las formulaciones de la invención también se pueden preparar como un hidrogel, dispersión o suspensión coloidal. Los hidrogeles se forman mediante la incorporación de un polímero formador de gel hinchable, tal como los expuestos anteriormente como agentes espesantes adecuados (es decir, MC, HEC, HPC, HPMC, NaCMC, PVA, o ácido hialurónico o una sal de los mismos, por ejemplo, hialuronato de sodio), excepto que una formulación referida en la técnica como un "hidrogel" normalmente tiene una viscosidad más alta que una formulación referida como una solución o suspensión "espesada". A diferencia de tales hidrogeles preformados, también se puede preparar una formulación para formar un hidrogel in situ después de la aplicación en la cavidad bucal. Dichos geles son líquidos a temperatura ambiente pero gelifican a temperaturas más altas (y por tanto se denominan hidrogeles "termorreversibles"), tal como cuando se ponen en contacto con fluidos corporales. Los polímeros biocompatibles que imparten esta propiedad incluyen polímeros y copolímeros de ácido acrílico, derivados de N-isopropilacrilamida y copolímeros de bloques ABA de óxido de etileno y óxido de propileno (denominados convencionalmente "poloxámeros" y disponibles con el nombre comercial Pluronic® de BASF-Wyandotte). Las formulaciones también se pueden preparar en forma de dispersión o suspensión coloidal. Las dispersiones preferidas son liposomales, en cuyo caso la formulación está encerrada dentro de "liposomas", vesículas microscópicas compuestas de compartimentos acuosos y bicapas lipídicas alternantes. Las suspensiones coloidales generalmente se forman a partir de micropartículas, es decir, a partir de microesferas, nanoesferas, microcápsulas o nanocápsulas, en las que las microesferas y las nanoesferas son generalmente partículas monolíticas de una matriz polimérica en la que la formulación está atrapada, adsorbida o contenida de otro modo, mientras que en las microcápsulas y las nanocápsulas, la formulación está realmente encapsulada. El límite superior para el tamaño de estas micropartículas es de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm.

Las formulaciones también pueden incorporarse en un elemento de inserción bucal estéril que proporcione la liberación controlada de la formulación durante un período de tiempo prolongado, generalmente en el intervalo de aproximadamente 12 horas a 60 días, y posiblemente hasta 12 meses o más, después de la implantación del elemento de inserción en cualquier tejido de la cavidad bucal. Un tipo de elemento de inserción bucal es un implante en forma de una matriz de polímero monolítico que libera gradualmente la formulación a los tejidos bucales mediante difusión y/o degradación de la matriz. Con este tipo de elemento de inserción, se prefiere que el polímero sea completamente soluble y/o biodegradable (es decir, erosionado física o enzimáticamente en los tejidos) de modo que la extracción del elemento de inserción sea innecesaria. Estos tipos de elementos de inserción son bien conocidos en la técnica y normalmente se componen de un polímero formador de gel hinchable en agua, tal como colágeno, polialcohol vinílico o un polímero celulósico. Otro tipo de elemento de inserción que puede usarse para administrar la presente formulación es un implante de difusión en el que la formulación está contenida en un depósito central encerrado dentro de una membrana de polímero permeable que permite la difusión gradual de la formulación fuera del implante. También se pueden usar elementos de inserción osmóticos, es decir, implantes en los que la formulación se libera como resultado de un aumento de la presión osmótica dentro del implante después de la aplicación al tejido bucal y posterior absorción.

El agente quelante se puede administrar, si se desea, en forma de una sal, éster, forma cristalina, hidrato, o similar, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales, ésteres, etc. se pueden preparar usando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4a Ed. (Nueva York: Wiley- Interscience, 1992).

La cantidad de agente quelante administrado dependerá de una serie de factores y variará de un sujeto a otro y dependerá del agente quelante particular, el trastorno o afección particular que se trate, la intensidad de los síntomas, la edad del sujeto, el peso y el estado general, y el criterio del médico prescriptor. La expresión "forma farmacéutica" denota cualquier forma de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de agente quelante y potenciador del transporte suficiente para lograr un efecto terapéutico con una sola administración o múltiples administraciones. La frecuencia de administración que proporcionará los resultados más efectivos de una manera eficiente sin sobredosis variará con las características del agente activo particular, incluyendo tanto sus características farmacológicas como sus características físicas, tales como la hidrofilicidad.

Las formulaciones bucales también pueden incluir aditivos convencionales tales como opacificantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, aroma, colorante, agentes gelificantes, agentes espesantes, estabilizantes, tensioactivos y similares. También pueden añadirse otros agentes, tales como agentes antimicrobianos, para evitar el deterioro durante el almacenamiento, es decir, para inhibir el crecimiento de microbios tales como levaduras y mohos. Los agentes antimicrobianos adecuados se seleccionan normalmente de los ésteres de metilo y propilo del ácido phidroxibenzoico (es decir, metil y propil parabeno), benzoato de sodio, ácido sórbico, imidurea y combinaciones de los mismos.

El régimen de dosificación dependerá de una serie de factores que pueden determinarse fácilmente, tal como la gravedad de la afección y la capacidad de respuesta de la afección a tratar, pero normalmente será una o más dosis por día, con un ciclo de tratamiento que dura desde una sola dosis a múltiples dosis durante un día o de varios días a varios meses, o hasta que se consiga la cura o se logre una disminución del estado de enfermedad u otra afección adversa.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una invención completa y una descripción de cómo hacer y usar realizaciones de acuerdo con la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su descubrimiento. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio ponderal, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.

Ejemplo 1: Preparación de la formulación oral A

Las lociones que comprenden las formulaciones se prepararon usando EDTA (sal tetrasódica) y MSM, que se adquirieron de Sigma. Todos los ejemplos utilizaron la formulación oral A, que contenía un 2,6 % de EDTA y un 5,4 % de MSM.

La eficacia de la loción A se prueba en sujetos que padecen afecciones bucales adversas, que incluyen gingivitis, enfermedad periodontal, caries y cavidades dentales, úlceras bucales y todo tipo de inflamación bucal.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación oral para su uso en un método para prevenir o tratar una afección bucal adversa en un individuo mamífero susceptible de o afectado por dicha afección bucal adversa, siendo dicha formulación oral una solución, suspensión, pasta o gel oral, y que comprende:

un vehículo farmacéuticamente aceptable que es al menos parcialmente acuoso;

en la que (i) la formulación es un hidrogel y comprende un polímero formador de gel hinchable, o (ii) la formulación es capaz de formar un hidrogel in situ después de la administración, y comprende un polímero formador de hidrogel termorreversible; y

2. Un sistema de administración por vía oral para su uso en un método para prevenir o tratar una afección bucal adversa en un individuo mamífero susceptible de o afectado por dicha afección bucal adversa, comprendiendo dicho sistema de administración por vía oral una dispersión liposomal de la formulación definida en la reivindicación 1, en la que dicho método comprende administrar por vía tópica la formulación a cualquier parte de la cavidad bucal del individuo.

3. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en la que el agente quelante biocompatible se selecciona de ácido etilendiamino tetraacético (EDTA), ácido ciclohexanodiamino tetraacético (CDTA), ácido hidroxietilendiamino triacético (HEDTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido dimercaptopropano sulfónico (DMPS), ácido dimercaptosuccínico (DMSA), ácido aminotrimetilen fosfónico (ATPA), ácido cítrico, curcumina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; o se selecciona de antibióticos quelantes, agentes quelantes que contienen dos o más átomos de nitrógeno quelantes, fosfatos y deferoxamina.

4. La formulación para el uso según la reivindicación 3, en la que el agente quelante biocompatible es una sal de EDTA aceptable seleccionada de EDTA diamónico, EDTA disódico, EDTA dipotásico, EDTA triamónico, EDTA trisódico, EDTA tetrasódico, EDTA tripotásico, EDTA cálcico disódico, y combinaciones de los mismos.

5. La formulación para el uso según la reivindicación 3, en la que el agente quelante es un antibiótico quelante seleccionado de cloroquina y tetraciclina; o se selecciona de pirofosfatos, tripolifosfatos, hexametafosfatos y combinaciones de los mismos.

6. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en la que el agente quelante biocompatible es un secuestrante de cationes metálicos divalentes o polivalentes y representa de 0,1 a 15 % en peso de la formulación.

7. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en la que el metilsulfonilmetano representa aproximadamente 0,1 % en peso a 40 % en peso de la formulación.

8. Un elemento de inserción estéril para la administración de una formulación en la cavidad bucal, que comprende:

un implante de liberación controlada que aloja la formulación para el uso según la reivindicación 1, y adecuado para su implantación en cualquier parte de la cavidad bucal,

9. El elemento de inserción de la reivindicación 8, en el que el elemento de inserción proporciona la liberación controlada de la formulación durante un período de tiempo de 12 horas a 12 meses o más después de la implantación del elemento de inserción en cualquier tejido de la cavidad bucal.

10. El elemento de inserción de la reivindicación 8, en el que el implante comprende un sistema osmótico del cual la formulación se libera gradualmente como resultado del aumento de la presión osmótica dentro del sistema después de la implantación en los tejidos bucales.

11. La formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la afección bucal adversa: está asociada con daño oxidativo y/o por radicales libres en los tejidos bucales; es una afección, enfermedad o trastorno de la cavidad bucal; está asociada con el envejecimiento; es gingivitis; es enfermedad periodontal; está relacionada con la formación de depósitos minerales, suciedad dental, sarro o tártaro; está relacionada con la formación de biopelículas bacterianas, o placa; es cavidades dentales; es caries dental; o está relacionada con el SIDA.

12. La formulación para el uso según la reivindicación 11, en la que la afección bucal adversa está relacionada con la formación de biopelículas bacterianas, o placa.