JP2018039762A - 脱離基を有する有機化合物と有機ホウ素化合物とのカップリング体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】特殊な配位子等を使用することなく、且つ実用的に利用可能な収率で、ｍｏｌ ｐｐｍオーダーの触媒量で鈴木−宮浦クロスカップリング反応のカップリング体を得ることが可能な製造方法を提供すること。【解決手段】臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基及びトリフロオロメタンスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基を有する有機化合物と、有機ホウ素化合物とを、触媒、塩基及び溶媒の存在下で反応させて、カップリング体を製造する製造方法であって、触媒が１０ｍｏｌ ｐｐｍ以下の量のパラジウム塩であり、塩基が炭酸塩であり、溶媒がエタノール又はイソプロパノールと水とを含む混合溶媒であり、酸素含有気体雰囲気下で反応を行う製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、脱離基を有する有機化合物と有機ホウ素化合物とのカップリング体の製造方法に関する。

鈴木−宮浦クロスカップリング反応は、臭素原子等の脱離基を有する有機化合物と有機ホウ素化合物とを反応させ、新たな炭素−炭素結合を形成する反応である。比較的温和な条件で反応が進行し、且つ高い官能基許容性を持つ；原料として使用される有機ホウ素化合物が比較的安定であり、多くの化合物が試薬会社より用意に入手可能である；副生成物がホウ素を含む水溶性の物質であり、カップリング体の単離が容易である等といった理由から、医薬品や液晶等の合成において実用的に用いられている。

ところで、鈴木−宮浦クロスカップリング反応には通常パラジウム触媒が用いられるが、生成物中にパラジウムが取り込まれてしまう問題がある。特に医薬品原料の場合には、パラジウムの混入量を１０ｐｐｍ未満まで低減させる必要があり、反応に用いるパラジウム触媒の量は可能な限り低減することが望ましい。また、パラジウム触媒は高価な希少金属であり、この点からもパラジウム触媒の量を低減することが望ましい。

これに対して、非特許文献１〜４では、特殊な配位子等を有するパラジウム触媒を用いることにより、ｍｏｌ ｐｐｍオーダーの触媒量で鈴木−宮浦クロスカップリング反応を行った例が報告されている。また、非特許文献５では、酢酸パラジウムを触媒として用いた鈴木−宮浦クロスカップリング反応において、ｍｏｌ ｐｐｍオーダーの触媒量でも反応自体は進行することが報告されている。

C. Deraedt et al. Chemical Communications 2013, 49, 8169 C. Deraedt et al. Advanced Synthesis & Catalysis 2013, 355, 2992 S. Su et al. RSC Advances 2015, 5, 44018 C. Zhou et al. Green Chemistry 2011, 13, 2100 L. Liu et al. Journal of Organic Chemistry 2006, 71, 3994

しかしながら、非特許文献１〜４等の特殊な配位子等を有するパラジウム触媒を用いた反応は、触媒自体の製造コストが高い等といった理由で実用的ではない。また、非特許文献５に記載の方法は収率が不十分であり、実用的でない。

そこで本発明は、特殊な配位子等を使用することなく、且つ実用的に利用可能な収率（例えば８０％以上）で、ｍｏｌ ｐｐｍオーダーの触媒量で鈴木−宮浦クロスカップリング反応のカップリング体を得ることが可能な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基及びトリフロオロメタンスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基を有する有機化合物と、有機ホウ素化合物とを、触媒、塩基及び溶媒の存在下で反応させて、カップリング体を製造する製造方法であって、触媒が１０ｍｏｌ ｐｐｍ以下の量のパラジウム塩であり、塩基が炭酸塩であり、溶媒がエタノール又はイソプロパノールと水とを含む混合溶媒であり、酸素含有気体雰囲気下で反応を行う製造方法により、実用的に利用可能な収率で、鈴木−宮浦クロスカップリング反応のカップリング体が得られることを見出した。

本発明の製造方法によりこのような効果が奏される理由は必ずしも明らかでないが、本発明者らは反応系中で生成するパラジウム種を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を用いて観察した結果、本発明及び従来の条件の双方でナノサイズのパラジウム種が生成するものの、本発明の条件で生成するパラジウム種のほうが小さいことを発見した。特に本発明の条件では、反応の中期にＴＥＭでも確認が難しいほどの分子状パラジウム種が発生しており、この分子状パラジウム種の活性が極めて高いことから、ｍｏｌ ｐｐｍオーダーの触媒量でも反応が円滑に進行するものと考えられる。

本発明の製造方法によれば、特殊な配位子等を使用することなく、且つ実用的に利用可能な収率で、ｍｏｌ ｐｐｍオーダーの触媒量で鈴木−宮浦クロスカップリング反応のカップリング体を得ることができる。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

本発明の製造方法においては、脱離基を有する有機化合物と、有機ホウ素化合物とを、触媒、塩基及び溶媒の存在下で反応させて、カップリング体を製造する。ここでカップリング体とは、有機化合物における脱離基が結合している炭素原子と有機ホウ素化合物におけるホウ素原子が結合している炭素原子とが直接結合した化合物をいう。

脱離基を有する有機化合物としては、通常鈴木−宮浦クロスカップリング反応の基質として用いられるものであれば特に限定されず、脱離基を有するアリール化合物、ビニル化合物、アリル化合物、ベンジル化合物、アルキニル化合物、アルキル化合物等を用いることができる。これらの中で反応性等の観点から脱離基を有するアリール化合物が好ましい。また、脱離基としては、臭素原子並びにこれよりも反応性が高いヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基及びトリフロオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられるが、経済性等の観点から、臭素原子が好ましい。また、脱離基を有する有機化合物は、反応性、経済性等の観点から、臭化アリールであると好ましい。なお、これらの化合物は、それぞれ置換基を有していても有していなくてもよい。

有機ホウ素化合物としては、通常鈴木−宮浦クロスカップリング反応の基質として用いられるものであれば特に限定されず、ボロン酸化合物、ボロン酸エステル化合物、ボラン化合物、ジボロン化合物等を用いることができる。これらの中で反応性等の観点から、ボロン酸化合物又はボロン酸エステル化合物が好ましく、芳香族ボロン酸化合物又は芳香族ボロン酸エステル化合物がより好ましい。なお、これらの化合物は、それぞれ置換基を有していても有していなくてもよい。

脱離基を有する有機化合物に対する有機ホウ素化合物の量は特に限定されず、等モル量を用いても、どちらか一方を過剰に用いてもよいが、反応後処理のし易さの観点から、有機ホウ素化合物を小過剰とすることが好ましい。

触媒としては、パラジウム塩を用いる。パラジウム塩としては、特に限定されないが、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー等を用いることができる。また、触媒は、系中で酸素により酸化され、２価のパラジウム、すなわちパラジウム塩を発生するものであってもよい。そのようなパラジウム化合物としては、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。

触媒の量は１０ｍｏｌ ｐｐｍ以下である。触媒の量の下限は特に限定されないが、例えば１ｍｏｌ ｐｐｂ以上とすることができる。ここで、触媒の量は、脱離基を有する有機化合物の量を基準とした割合である。

塩基としては、炭酸塩を用いる。炭酸塩としては特に限定されないが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩などが挙げられる。これらの中で、反応性等の観点から、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムがより好ましく、炭酸カリウムが更に好ましい。

塩基の量は、脱離基を有する有機化合物に対して１当量以上であればよいが、例えば１．５〜２．５当量の塩基を用いることができる。

溶媒としては、エタノール又はイソプロパノールと水とを含む混合溶媒を用いる。エタノール又はイソプロパノールと水以外の溶媒を含んでいてもよいが、反応性等の観点から、エタノール又はイソプロパノールと水とからなる混合溶媒であると好ましい。エタノール又はイソプロパノールと水との比率は特に限定されないが、例えば容積比で１：９〜９：１とすることができ、３：７〜７：３とすることが好ましい。

脱離基を有する有機化合物に対する溶媒の使用量は特に限定されないが、反応性等の観点から、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌであると好ましく、０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌであるとより好ましい。

鈴木−宮浦クロスカップリング反応は通常窒素等の不活性ガス雰囲気下で行われるが、本発明の条件では窒素雰囲気下では反応が進行せず、酸素含有気体雰囲気下で反応を行う。気体中の酸素の濃度は特に限定されないが、例えば１〜１００％とすることができ、反応性等の観点から、３〜６０％とすることが好ましく、１０〜４０％とすることがより好ましい。気体としては空気を好適に用いることができるが、空気は乾燥等の処理を施されたものであってもよく、例えば１０〜３０％の範囲で酸素濃度が調整されたものであってもよい。

本発明の反応の反応温度は、特に限定されず、例えば１０〜１２０℃とすることができる。この中で、エネルギー効率の観点からは低温、例えば１０〜３０℃（好ましくは１５〜２５℃、より好ましくは室温）であることが好ましく、反応性の観点からは、高温、例えば７０℃以上）であることが好ましい。本発明の方法によれば、通常、室温で２４時間以内に反応を完結させることができる。

以下、実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は実施例に何ら限定されるものではない。なお、実施例及び比較例においては、下記反応式（Ａ）に示すように、臭化アリールとアリールホウ酸（又はアリールホウ酸エステル）を所定の条件下で反応させ、対応するカップリング体を合成した。なお、反応の進行はガスクロマトグラフィーを用いて確認し、原料の消失が確認されるまで、又はそれ以上反応が進行しないことが確認されるまで反応を行った。

（実施例１〜２２）
原料である臭化アリール及びアリールホウ酸並びに反応時間を表１、２に示すように変更した他は、以下に示す実験手順に従ってカップリング体を合成した。
テフロン（登録商標）被覆した攪拌子が入っている試験管（反応容器）へ、臭化アリール（０．５０ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。酢酸パラジウム（０．５６ｍｇ，２．５×１０^−３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）へと溶解した。この溶液１０あるいは２０μＬ（２．５×１０^−６ｍｍｏｌ；５ｍｏｌ ｐｐｍあるいは５．０×１０^−６ｍｍｏｌ；１０ｍｏｌ ｐｐｍ）を反応容器へと加えた。反応混合物を、室温（２４℃）で空気雰囲気下、１〜２４時間攪拌後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的のカップリング体を得た。

（実施例２３、２４、比較例１〜６）
用いる炭酸塩及び溶媒並びに反応時間を表３に示すように変更した他は、実施例１と同様にして、目的のカップリング体を得た。なお、表３における収率は、粗生成物についてＮＭＲ分析を行い、原料と生成物とのプロトン比に基づいて算出したＮＭＲ収率である。

（実施例２５〜３０）
用いるパラジウム塩及び反応時間を表４に示すように変更した他は、実施例１と同様にして、目的のカップリング体を得た。なお、表４における収率は、粗生成物についてＮＭＲ分析を行い、原料と生成物とのプロトン比に基づいて算出したＮＭＲ収率である。

（実施例３１）
酢酸パラジウムの濃度を７５ｍｏｌ ｐｐｂに、反応温度を８０℃に、反応時間を２４時間に、それぞれ変更した他は実施例１と同様にして、目的のカップリング体を得た。その収率は９５％であった。

（実施例３２、３３）
原料である臭化アリール及びアリールホウ酸エステル並びに反応時間を表５に示すように変更した他は、以下に示す実験手順に従ってカップリング体を合成した。
テフロン（登録商標）被覆した攪拌子が入っている試験管（反応容器）へ、臭化アリール（０．５０ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸エステル（０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。酢酸パラジウム（０．５６ｍｇ，２．５×１０^−３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）へと溶解した。この溶液１０μＬ（２．５×１０^−６ｍｍｏｌ；５ｍｏｌ ｐｐｍ）を反応容器へと加えた。反応混合物を、室温（２４℃）で空気雰囲気下、２４時間攪拌後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた粗成生物についてＮＭＲ分析を行い、原料と生成物とのプロトン比に基づいて収率（ＮＭＲ収率）を算出した。

（比較例７）
反応を窒素雰囲気下で行った他は実施例１と同様にして実験を行ったが、目的のカップリング体は得られなかった。

Claims (1)

1. 臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基及びトリフロオロメタンスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基を有する有機化合物と、有機ホウ素化合物とを、触媒、塩基及び溶媒の存在下で反応させて、カップリング体を製造する製造方法であって、
   触媒が１０ｍｏｌ ｐｐｍ以下の量のパラジウム塩であり、
   塩基が炭酸塩であり、
   溶媒がエタノール又はイソプロパノールと水とを含む混合溶媒であり、
   酸素含有気体雰囲気下で反応を行う製造方法。