JP2018002744A - がん幹細胞を標的とするための新規の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年3月19日に出願された米国仮特許出願第61/315,886号、2010年3月19日に出願された米国仮特許出願第61/315,890号、および2010年4月19日に出願された米国仮特許出願第61/325,814号の利益を主張する。これらの出願の各内容は本明細書においてその全体が参照として援用される。
本発明は、ナフトフラン化合物、ナフトフラン化合物の多形、粒子の形態のナフトフラン化合物、1種以上のナフトフラン化合物を含有する精製された組成物、1種以上の粒子の形態のナフトフラン化合物を含有する精製された組成物、これらのナフトフラン化合物、多形、精製された組成物および/または粒子の形態を生成する方法、ならびにそれを必要としている被験体を処置するためにこれらのナフトフラン化合物、多形、精製された組成物および/または粒子の形態を使用する方法を提供する。
米国単独でのがんによる死亡者数は毎年数十万に達する。手術、放射線療法、および化学療法による特定の形態のがんの処置における進展に関わらず、多くのタイプのがんは本質的に治療不能である。有効な処置が特定のがんに利用可能であるときでさえ、このような処置の副作用は重篤であり、生活の質の重大な低下をもたらし得る。
、および他の生物学的プロセスを促進する癌遺伝子である。STAT3は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ、ヤヌスキナーゼ、またはSrcファミリーキナーゼによって媒介される重要なチロシン残基のリン酸化によって活性化される。チロシンリン酸化によって、STAT3はホモ二量体を形成し、核に移動し、標的遺伝子プロモーターにおける特定のDNA応答エレメントに結合し、遺伝子発現を誘導する。STAT3は、腫瘍化、浸潤、および転移に関与する遺伝子(Bcl−xl、Akt、c−Myc、サイクリンD1、VEGF、およびサバイビンを含めた)を活性化する。STAT3は、全ての主要な癌腫およびいくつかの血液腫瘍を含めた多種多様のヒトがんにおいて異常に活性である。持続的に活性なSTAT3は、乳がんおよび肺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、肝細胞癌腫、および多発性骨髄腫などの過半数;ならびに頭部/頸部がんの95%超において発生する。STAT3は、がん細胞の薬剤抵抗性についての主要な機序の1つであると考えられる。しかし、STAT3は、薬学的阻害剤を発見するのが困難な標的であることが判明してきた。これまでのところ、当業界で数十年に及ぶ努力の後でも臨床的に関連する効力を有するSTAT3の直接的阻害剤は同定されてこなかった。
本発明は、ナフトフラン化合物、ナフトフラン化合物の多形、1種以上のナフトフラン化合物を含有する精製された組成物、および粒子の形態のナフトフラン化合物を提供する。これらのナフトフラン化合物(粒子の形態のものを含めた)、多形、および精製された組成物は、がん幹細胞およびSTAT3の選択的阻害剤である。WO2009/036099およびWO2009/036101は、ナフトフラン化合物ががん幹細胞を標的とすることを開示している。ナフトフラン化合物はまた、STAT3を阻害することによって非幹がん細胞を阻害する。これらの化合物は、特定の曝露条件下で正常細胞への損傷をもたらすことなく多くの異なるタイプのがん細胞を死滅させることができる。したがって、これらの化合物は、がん処置、特に、難治性、再発性、転移性がん、またはSTAT3を発現しているがんの処置および予防のために使用することができる。これらの刊行物はまた、ナフトフラン化合物、その誘導体、および中間体、ならびに関連する化合物の薬学的組成物を調製するためのプロセスを記載する。
例えば、いくつかの実施形態において、多形は、図1に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。図1に示すX線粉末回折分析を、0.03°のステップサイズおよび3時間の計数時間で5°〜70°の範囲に亘って40KV/30mAでのCu照射を使用したPhilips PW1800回折計を使用して行った。分析は、下記の条件を使用して2〜45°2θで行った:発散スリット:0.6mm、散乱線除去スリット:0.6mm、受光スリット:0.1mm、検出器スリット:0.6mm、ステップサイズ:0.02°、ステップ時間:5秒。いくつかの実施形態において、多形は、図2に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、図3に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。図2および3に示したX線粉末回折分析は、Bruker D8 Advance回折計を使用して行った。分析は、下記の条件を使用して2〜45°2θで行った:発散スリット:0.6mm、散乱線除去スリット:0.6mm、受光スリット:0.1mm、検出器スリット:0.6mm、ステップサイズ:0.02°、ステップ時間:5秒。
施形態において、多形は、少なくとも約22.2°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
式中、粒子は、約200μm以下の直径を有し、各(R1)は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNH2からなる群から独立に選択され、nは、4であり、R3は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNRbRcからなる群から選択され、Raは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、および置換アリールからなる群から独立に選択され、RbおよびRcは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、および置換アリールからなる群から独立に選択され、あるいはRbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物からなる群から選択される。
きい1つの粒子または複数の粒子は、不活性であるか、または本明細書に記載されている粒子より活性が低い。
4、12.3、15.0、23.0、23.3、24.1、24.6、25.0、26.1、27.0、および28.4°の2θにおける1つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約7.5、9.9、12.3、15、23.0、23.3、24.6、および/または28.4°の2θにおける1つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約7.5°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約9.9°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約12.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約15°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約23°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約23.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約24.6°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.4°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNRbRcからなる群から選択することができる。Raは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、および置換アリールからなる群から独立に選択することができる。RbおよびRcは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、および置換アリールからなる群から独立に選択することができ、あるいはRbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
本発明によるいくつかの実施形態において、式Iによる化合物は、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、および2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式Iによる化合物は、化合物1である。いくつかの実施形態において、式Iによる化合物は、化合物1の多形である。例えば、いくつかの実施形態において、多形は、図1に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、図2に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、図3に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2、11.9、14.1、14.5、17.3、22.2、および/または28.1°の2θにおける1つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約11.9°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.5°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約17.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約22.2°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
チル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約23.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約24.6°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.4°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
式中、各R1は、独立に、H、Cl、またはFであり、nは、0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態において、式IIの化合物は、粒子の形態である。
られる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
の実施形態において、化合物、生成物およびまたは薬学的組成物は、少なくとも約95.5%、約96%、約96.5%、約97%、約97.5%、約98%、約98.5%、約99%、または約99.5%の純度を有する。いくつかの実施形態において、化合物、生成物およびまたは薬学的組成物は、少なくとも約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、または約99.9%の純度を有する。
くつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.5°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約17.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約22.2°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
態において、多形は、少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
、約40μm以下、約20μm以下、約10μm以下、約5μm以下、約4μm以下、約3μm以下、約2μm以下、約1μm以下、約0.5μm以下または約0.2μm以下のメジアン直径を有することができる。例えば、粒子は、約0.002μm〜約50μmのメジアン直径、または約0.2μm〜約30μmのメジアン直径を有することができる。例えば、化合物1の多形の粒子の集団は、最大で約2の、メジアン直径を超える平均直径の比を有する粒子の累計を有することができる。化合物1の多形の粒子の集団は、結晶状態の、少なくとも2つの異なる多形状態の化合物を含む粒子を有することができる。
リンパ腫、または血液系悪性腫瘍を含むことができる。新生物は、化学療法、放射線療法、および/またはホルモン療法による処置に対して難治性であり得る。化合物、生成物および/または薬学的組成物を投与して、新生物の再燃を予防することができる。化合物、生成物および/または薬学的組成物は、外科的切除に対するアジュバント療法として投与することができる。化合物、生成物および/または薬学的組成物は、例えば、経口および/または静脈内に投与することができる。
続した期間の後で、有効濃度未満でよい。例えば、有効濃度は、約0.1μM、約0.2μM、約0.5μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約6μM、約10μM、または当業者によって有効であると決定された別の濃度でよい。例えば、有害な濃度は、約1μM、約3μM、約10μM、約15μM、約30μM、約100μM、または当業者によって有害であると決定された別の濃度でよい。例えば、有効な期間は、約1時間、2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約24時間、または当業者によって有効であると決定された別の期間でよい。例えば、有害な期間は、約12時間、約24時間、約48時間、約72時間、約144時間、または当業者によって有害であると決定された別の期間でよい。
いくつかの実施形態において、化合物1、またはその塩もしくは溶媒和物を提供することができる。いくつかの実施形態において、化合物1の多形を提供することができる。例えば、いくつかの実施形態において、多形は、図1に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、図2に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、図3に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2、11.9、14.1、14.5、17.3、22.2、および/または28.1°の2θにおける1つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約11.9°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.5°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約17.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約22.2°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約23.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約24.6°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.4°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
ることによって、所定の粒径分布の粒子を単離する工程を含むことができる。粒子は、薬学的に許容される添加剤に懸濁させることができる。粒径分布の決定には、ふるい分析、光学顕微鏡計数法、電子顕微鏡計数法、電気抵抗計数法、沈降時間、レーザー回折、音響分光法、および組合せからなる群から選択される技術の使用を含むことができる。
(式中、R1は、H、Cl、またはFである)、このプロセスは、塩基の存在下の間に式IIIの化合物と、
第1の溶媒中のケトンとを反応させ、熟成した反応混合物から粗生成物を結晶化させ、粗生成物と第2の溶媒中の酸化剤とを反応させるプロセスを含む。
いくつかの実施形態において、第1の溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択され、塩基は、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、酸化剤は、二酸化マンガンである。いくつかの実施形態において、第2の溶媒は、トルエンである。いくつかの実施形態において、このプロセスは、酸化生成物をチャコールで処理するプロセスをさらに含む。
(式中、R1は、H、Cl、またはFである)、このプロセスは、塩基の存在下の間に式IIIの化合物と、
第1の溶媒中のケトンとを反応させ、熟成した反応混合物から粗生成物を結晶化させ、第2の溶媒中の粗生成物を溶解し、粗生成物をチャコールで処理するプロセスを含む。
フトフラン化合物は、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第1の溶媒は、トルエンである。いくつかの実施形態において、第2の溶媒は、酢酸エチルである。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒト被験体においてがんを処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の構造
(化14)
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロド
ラッグを投与する工程を含み、該化合物を、該被験体に約20mg〜約2000mgの範囲の総1日用量で投与する、方法。
(項目2)
ヒト被験体においてがんを処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の構造
(化15)
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを投与する工程を含み、該化合物を、該被験体において、少なくとも2時間、少なくとも1.0μM以上の該化合物の血中濃度を達成するのに十分な用量で該被験体に投与し、該被験体における該化合物の血中濃度が、最大で24時間以内に実質的に取り除かれる、方法。
(項目3)
前記化合物が、約400mg〜約1000mgの範囲の総1日用量で前記被験体に投与される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記化合物が、約20mg〜約2000mgの1日1回の範囲の1日用量が単回で前記被験体に投与される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目5)
前記化合物が、1日用量を2回に分けて前記被験体に投与される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目6)
各用量が、約200mg〜500mgの1日2回の範囲にある、項目5に記載の方法。(項目7)
各用量が、約500mgの1日2回である、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記化合物が、1日用量を3回に分けて前記被験体に投与される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目9)
各用量が、約200mg〜500mgの1日3回の範囲にある、項目8に記載の方法。(項目10)
前記化合物が、空の胃に乳と併せて経口で投与される、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記化合物が、前記被験体において、少なくとも2時間、少なくとも1.6μM、少なくとも2.0μMおよび少なくとも3.0μMからなる群から選択される該化合物の血中濃度を達成するのに十分な用量で該被験体に投与される、項目2に記載の方法。
(項目12)
前記化合物が、前記被験体において、少なくとも2時間、少なくとも3.0μMの該化合物の血中濃度を達成するのに十分な用量で該被験体に投与される、項目2に記載の方法。
(項目13)
前記化合物が、前記被験体において、少なくとも4時間、少なくとも1.0μM、少なくとも1.6μM、少なくとも2.0μMおよび少なくとも3.0μMからなる群から選
択される前記化合物の血中濃度を達成するのに十分な用量で該被験体に投与される、項目2に記載の方法。
(項目14)
前記化合物が、
(a)図2に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる多形、
(b)少なくとも約10.2°の2θ、約11.9°の2θ、約14.1°の2θ、約14.5°の2θ、約17.3°の2θ、約22.2°の2θ、および約28.1°の2θにおけるピークからなる群からの1つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、
(c)少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、
(d)図3に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる多形、
(e)少なくとも約7.5°の2θ、約9.9°の2θ、約12.3°の2θ、約15°の2θ、約23°の2θ、約23.3°の2θ、約24.6°の2θ、および約28.4°の2θにおけるピークからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、ならびに
(f)少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約23°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形
から選択される多形である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記化合物が、粒子の形態であり、前記粒子が、約20マイクロメートル以下の直径を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記化合物が、該化合物の粒子の集団を含む薬学的組成物中に存在し、該粒子の累計の一部が、0.2μm〜20μmの範囲の直径を有する、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記化合物が、該化合物の粒子の集団を含む薬学的組成物中に存在し、該粒子の累計の50%(D50)が、約2μmの直径を有する、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記化合物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)、またはHPLCおよびNMRの両方によって決定すると95.0%以上の純度を有し、5%以下の不純物を含む、精製した組成物で投与する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記がんが、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫、血管肉腫、胃腺癌、肺がん、前立腺がんおよびアドレノコルチコイドがんからなる群から選択される、項
目1に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、結腸直腸腺癌である、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記がんが、卵巣がんである、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記がんが、乳がんである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記がんが、肺がんである、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記がんが、難治性がんである、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記がんが、再発性がんである、項目1に記載の方法。
(項目26)
前記がんが、転移性がんである、項目1に記載の方法。
(項目27)
前記がんが、STAT3の過剰発現と関連する、項目1に記載の方法。
(項目28)
腫瘍におけるSTAT3発現のレベルを検出する工程をさらに含み、STAT3発現のレベルを、患者の選択のためのバイオマーカーとして使用する、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記化合物を、少なくとも約2μM * 時間〜約500μM * 時間、約10μM * 時間〜約300μM * 時間、約15μM * 時間〜約200μM * 時間、約20μM * 時間〜約100μM * 時間、または約20μM * 時間〜約80μM * 時間の、24時間までの曲線下面積(AUC 0〜24時間 )を達成するのに十分な用量で前記被験体に投与する、項目2に記載の方法。
(項目30)
前記化合物を、少なくとも約20μM * 時間〜約80μM * 時間、または約30μM * 時間〜約60μM * 時間の、24時間までの曲線下面積(AUC 0〜24時間 )を達成するのに十分な用量で前記被験体に投与する、項目2に記載の方法。
本発明の実施形態を、下記で詳細に考察する。実施形態の記載において、明確とするために特定の用語法を用いる。しかし、本発明は、このように選択された特定の用語法に限定されることを意図しない。他の同等の構成成分を用いることができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の方法を開発できることを当業者であれば認識する。本明細書において引用した全ての参照は、各々が個々に組み込まれているように参照により組み込まれている。
少なくとも約80%、少なくとも約75%、少なくとも約70%、少なくとも約60%、または少なくとも約50%でよい。
式Iのナフトフラン化合物(2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンなど)は、水および試験した広範なパネルの溶媒(DMSO(ジメチルスルホキシド)、N−メチルピロリジン、DMA(ジメチルアセトアミド)、エタノール、PEG400(ポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、クレモフォールEL(ポリエトキシ化ヒマシ油)、Labrasol(カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシルグリセリド))、Labrafil M(植物油PEG−6(ポリエチレングリコール)エステル)、およびCapryol(プロピレングリコールカプリレート)を含めた)中で実際に不溶性であった。ナフトフラ
ン化合物は、一連の極性有機溶媒、例えば、特定のハロカーボン、例えば、クロロカーボン(塩化メチレンなど)、エステル、酢酸エチル、カルボン酸(酢酸など)、ケトン(アセトンなど)、およびアルコール(メタノールなど)中で可溶性であり得る。ナフトフラン化合物は、塩化メチレンおよび酢酸エチル中で可溶性であることが見出された。
式Iにおいて、記号(R1)nは、(R1)置換基が、ベンゼン環に沿った各々の利用可能な位置において独立に置換されていることを示す。例えば、nが4と等しい場合、4個のR1置換基は全て同じでもよく、またはこれらは各々互いに異なり得る。例えば、各(R1)は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNH2からなる群から独立に選択することができる。アルキルは、例えば、単結合によって連結している1〜8個の炭素原子を有する部分を含むことができ、アルケニルは、例えば、1つ以上の二重結合によって連結している2〜8個の炭素原子を有する部分を含むことができ、アルキニルは、例えば、1つ以上の三重結合によって連結している2〜8個の炭素原子を有する部分を含むことができる。置換基は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール、ORa、SRa、およびNH2などの部分を含むことができる。例えば、各(R1)は、水素、メチル、F(フッ素)、Cl(塩素)、Br(臭素)、I(ヨウ素)、OH(ヒドロキシル)、およびNH2(アミン)からなる群から独立に選択することができる。例えば、R3は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNRbRcからなる群から選択することができる。例
えば、R3は、メチルおよびC(R8)3からなる群から選択することができる。各(R8)は、水素、メチル、F(フッ素)、Cl、Br、I、OH、およびNH2からなる群から独立に選択することができる。例えば、独立に選択される(R1)置換基および(R8)置換基の最大で2つは、F(フッ素)であるように選択することができ、残りは水素であるように選択される。
本発明のナフトフラン化合物には、多形が含まれる。いくつかの実施形態において、多形は、式Iによる化合物の多形である。いくつかの実施形態において、多形は、化合物1の多形である。例えば、いくつかの実施形態において、多形は、図1に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。この多形は、本明細書において「結晶形1」、「晶形1(Form 1)」または「XRPD1」と称され、これらの用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態において、多形は、図2に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。この多形は、本明細書において「結晶形2」、「晶形2」または「XRPD2」と称され、これらの用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態において、多形は、図3に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。この多形は、本明細書において「結晶形3」、「晶形3」または「XRPD3」と称され、これらの用語は互換的に使用される。
.9°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約14.5°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約17.3°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約22.2°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約28.1°の2θにおける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
おける1つのピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。いくつかの実施形態において、多形は、少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形である。
ビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、222.9グラム)を、添加漏斗に加える。激しく撹拌し、30分間に亘り温度を0℃〜5℃に維持しながら、DBUをフラスコ中に滴下する。混合物を0℃〜5℃でさらに15分間撹拌する。次いで、2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(231グラム)を、フラスコに加える。さらなるDBU(246.0グラム)を添加漏斗中に導入し、次いで反応混合物の温度が40℃を超えないような速度でフラスコ中の混合物に滴下する。DBUの添加が完了した後、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、反応混合物の試料を、HPLC分析のために採取する。反応混合物に、水(10.8リットル)を導入し、このように得られた混合物を0℃〜3℃に少なくとも30分間冷却し、次いで真空濾過機(vacuum filter)によって濾過する。濾過した固体を、5%水性重炭酸ナトリウム(3リットル)、水(3リットル)、1%水性酢酸(3リットル)およびエタノール(2回)(2×1リットル)で連続的にすすぐ。すすいだ固体を保存し、他のバッチからのものと一緒にプールする。合わせた粗生成物(28.73kg)を、酢酸エチル(811.7kg)と共に、機械式撹拌機、温度計、およびコンデンサーを備えた500ガロンの槽(vessel)に加える。窒素雰囲気下にて、混合物を2時間加熱還流させ(72℃)、次いで活性炭層を含有する10ミクロンのカートリッジフィルターで濾過し、不溶物を除去する。新鮮な熱い酢酸エチル(10kg)を使用して、槽、トランスファーラインおよびフィルターをすすぐ。合わせた濾液を0〜5℃に冷却し、この温度で2時間保持し、次いで20インチのブフナーフィルターで濾過する。濾過した固体生成物を0〜5℃の酢酸エチル(5.7kg)ですすぎ、40℃にて真空下で一定の重量になるまで乾燥させる。残留する濾液を蒸発によって容積で63%減少させ、結晶化プロセスを再び繰り返し、生成物の第2の収穫物を生じさせ、これをまた生成物の第1の収穫物の場合と同じ条件下で乾燥させた。得られた両方の収穫物は、結晶形2である。生成された第1の収穫物(0.5kg)は、HPLCによって99.5%純度を有した(NMRによって約95%)。生成された第2の収穫物(1.09kg)は、HPLCによって98.9%純度を有した(NMRによって約90%)。
本発明の前に、化合物1の微粒子は、作出および/または評価もされてこなかった。従前の研究は、化合物1が正常細胞およびがん細胞に対して等しく毒性であることを示し、抗腫瘍活性は動物モデルにおいて観察されなかった。本明細書において示した研究は、化合物1の粒径の減少がバイオアベイラビリティーを改善しただけでなく、毒性の徴候なし
に選択的抗腫瘍活性の増加をもたらしたことを実証する。バイオアベイラビリティーに対する改善は、同等に化合物1へのがん細胞および正常細胞の曝露を増加させるため、これは予想外である。正常細胞への毒性の増強を伴わない抗がん活性の選択的増強についての機序は公知でなかった。これらの研究において、化合物1のバイオアベイラビリティーの改善は、D50(すなわち、粒径分布を2つの等しい部分に分ける粒径分布のメジアンポイント)が約20μmであるとき、最大化したようであった。しかし、D50値が約2μmであるさらなる研究を行なった。2ミクロンのD50を有する化合物1の微粒子は、20ミクロンのD50を有する粒子と比較して薬物動態学的曝露において改善はないにも関わらず、驚いたことに増強された抗腫瘍活性を有した。さらなる研究において、約100ナノメートルのD50(D50=110.4ナノメートル)を有する化合物1のナノ粒子を生み出したが、驚いたことに、化合物1のこの粒径で抗腫瘍活性の低下が観察された。したがって、好ましい実施形態において、化合物1の粒子、例えば、微粒子を含有する組成物は、20ミクロン以下および0.2ミクロン以上のD50を有し、驚いたことに正常細胞への細胞毒性の増加を伴わずに強力な抗腫瘍活性を有する。
なわち、バイオアベイラビリティーと無関係である。乏しい溶解性を有するこのような化合物について、改善された効力は通常、薬物の経口バイオアベイラビリティーの増加と関連するため、結果は非常に驚くべきことである。
its importance in oral drug absorption、Eur J Pharm Sci、3巻:247〜253頁;M.B. Lande、J.M. DonovanおよびM.L. Zeidel(1995年)The relationship between membrane fluidity and permeabilities to water, solutes, ammonia, and protons、J Gen Physiol、106巻:67〜84頁を参照されたい。透過性は、いかに容易に薬物が膜を通して移動するかを記載する一般用語である。薬物の特定の透過性特性は、親油性、電荷、径、および極性表面積を含めたその物理化学的性質に依存する。RowlandおよびTozer、1995年;C.A. Lipinski、F. Lombardo、B.W. DominyおよびP.J. Feeney(2001年)Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings、Adv Drug Deliv Rev、46巻:3〜26頁を参照されたい。吸収速度は、薬物の透過性、膜の表面積、および膜を越えた濃度勾配に依存する。濃度勾配は、薬物の膜輸送についての最も一般の機序である受動拡散のための推進力である。経口投与について、薬物は、腸によって主に吸収される。ヒトの腸は、長さが約5〜8メートルであり、殆ど200平方メートルの総表面積を有し、一方マウスの腸は、僅か約10〜20cmの長さである。したがって、より大きな粒径を有する薬物の透過性がより小さな粒径を有する薬物の透過性より低いにも関わらず、より大きな粒径を有する薬物は、より小さな粒径を有する薬物がマウスにおいてそうであるように、ヒトにおいてより大きなまたは同じ吸収速度を有し得ることを予測することができる。
として定義することができ、式中、Vpは、粒子の容積であり、Apは、粒子の表面積である。球はΨ=1の球形度を有し、粒子の球形度が単一性に近いほど、粒子の形状は球により密接に近似する。比較として、四面体は、約0.671の球形度を有し、立方体は、約0.806の球形度を有し、八面体は、約0.846の球形度を有し、十二面体は、約0.910の球形度を有し、二十面体は、約0.939の球形度を有する。球の形態は所与の容積についての表面積を最小化するため、ほぼ球状である粒子は、よりほぼ球状でない同じ容積の粒子より遅く溶解することが予想し得る。1セットの球の平均球形度は、
と定義することができ、式中、ΣVpは、全ての粒子の総容積であり、ΣApは、全ての粒子の総表面積である。例えば、投与される式Iによる化合物の粒子は、少なくとも約0.8の平均球形度、または少なくとも約0.9の平均球形度を有し得る。
WO2009/036099およびWO2009/036101は、以下のような式IIのナフトフラン化合物の調製のためのプロセスを開示している。
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
THF:テトラヒドロフラン
RT:室温
このプロセスにおいて、開放空気容器中で3−ブロモ−3−ブテン−2−オン(4−3)を、2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(4−4)と反応させ、2,3−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−5)が得られる。2,3−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−5)を、開放空気からの酸素で酸化させ、ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−6)とする。このプロセスによって生成されたナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンに関して。しかし、上記化合物のさらなる開発の間に、このプロセスはまだ、これらの化合物の潜在的な臨床適用を妨げるかなりの様々な不純物を生じさせたことが決定された。いくつかの実施形態において、不純物の1つは、2,3−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−5)である。
おいて、熟成した酸化混合物を、活性炭のパッドで濾過する。またさらなる実施形態において、混合物を概ね100℃で濾過する。
式中、各R1は、独立に、H、Cl、またはFであり、nは、0、1、2、3、または4である。
特定の添加剤または促進剤は、薬学的処方物中の所与の粒径分布の式Iによる化合物の粒子の経口バイオアベイラビリティーを増強することが見出された。例えば、薬学的に適合性の添加剤であるGELUCIRE(商標)44/14(Gattefosseによって生成されるポリエチレングリコールグリセリルラウレート)の添加は、約20ミクロン以下のメジアン粒径を有する化合物1のバイオアベイラビリティーを増加させることができる。経口バイオアベイラビリティーを増強または制御するために使用することができる他の添加剤の例には、界面活性剤(TWEEN80(商標)もしくはTWEEN20(商標)(ポリソルベート、すなわち、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン)など)または特定の脂質(ホスファチジルコリン、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)など)が含まれる。界面活性剤は、両親媒性であり、疎水性基および親水性基の両方を含有する化合物を含む。他の添加剤には、例えば、脂肪酸のグリセロールエステル、飽和脂肪酸のグリセロールエステル、8〜18個の炭素を有する飽和脂肪酸の
グリセロールエステル、ラウリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、セルロースまたはセルロース誘導体(微晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロース(CMC)など)、ならびに脂質(ステロール、例えば、コレステロールなど)を含むことができる。他の添加剤には、抗酸化剤(ビタミンEなど)を含めることができる。他の添加剤およびさらなる構成成分は、当業者が認識するように、本発明による薬学的処方物中に含まれていてもよい。例えば、他の活性剤、標準的ビヒクル、キャリア、液体キャリア、食塩水、水溶液、賦形剤、表面活性剤、分散化剤、不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、抜染剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤、生理学的に分解可能な組成物(ゼラチンなど)、水性ビヒクルおよび溶剤、油性ビヒクルおよび溶剤、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、粘滑剤、バッファー、塩、増粘剤、ゼラチン、充填剤、乳化剤、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、安定化剤、水、グリコール、油、アルコール、結晶化遅延剤(例えば、糖の結晶化を遅延させる)、デンプン、糖、スクロース、表面活性剤、任意の他の成分の溶解性を増加させる薬剤(ポリヒドロキシアルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトールなど)、薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料、ならびに他の構成成分が含まれてもよい。加える適当なさらなる剤(単数または複数)は、当業者が認識するように、剤形(例えば、注射可能な液剤、カプセル剤、または丸剤)に依存する。
口投与に適した本発明の薬学的組成物の処方物は、別々の固体投与単位の形態でよい。各固体投与単位は、所定の量の活性成分、例えば、単位用量またはその一部を含有する。本明細書において使用する場合、「油性」液体は、水より極性が低い炭素またはケイ素をベースとする液体を含むものである。このような薬学的剤形において、活性剤は好ましくは、それゆえ1種以上の薬学的に許容されるキャリア(複数可)および必要に応じて任意の他の治療成分と一緒に利用される。キャリア(複数可)は、処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で薬学的に許容されなくてはならない。本発明の組成物は、単位剤形で提供することができ、各投与単位、例えば、茶匙、錠剤、カプセル剤、液剤、または坐剤は、単独でまたは他の薬学的活性剤との適当な組合せで、所定の量の活性薬物またはプロドラッグを含有する。「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物被験体のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を意味し、各単位は、単独で、または他の活性剤との組合せで、所望の効果を生じさせるのに十分な量で計算した所定の量の本発明の組成物を含有する。
む治療有効量の薬学的組成物を含有する容器を含む。容器は、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。容器は、印刷されたラベルの説明書を含んでもよい。例えば、印刷されたラベルは、薬学的組成物が投与されるべき投与量および頻度、ならびに組成物を食物と共に投与すべきか、または食物摂取の前もしくは後の定められた期間内で投与すべきかについて示すことができる。組成物は、組成物と著しく相互作用しない、剤形を保持および分配することができる任意の適切な容器中に含有することができる。ラベルの説明書は、本明細書に記載されている処置方法と一致することができる。ラベル(labeling)は、容器と、その2つの物理的近接を維持する手段によって、関連し得る。非限定的例として、容器およびラベルは両方とも、包装材料(ボックスもしくはプラスチックの収縮包装など)中に含有されていてもよく、あるいはラベルの説明書をおおい隠さない(does not obscure)接着剤または他の結合手段もしくは保持手段などにより容器に結合している説明書と関連してもよい。
粉砕プロセス
本発明による方法において、粉砕プロセスまたは磨砕プロセスを使用して、式Iによる活性成分または化合物の粒径を縮小させることができる。例えば、粉砕プロセスまたは磨砕プロセスは、200μm以上、150μm以上、100μm以上、40μm以上、20μm以上、5μm以上、2μm以上または200μm以下、150μm以下、100μm以下、40μm以下、20μm以下、5μm以下、2μm以下の径のメジアン径を有する粒子を生成するのに適していてもよい。このような粉砕プロセスまたは磨砕プロセスには、例えば、ボールミル粉砕、ロールミル粉砕、ジェットミル粉砕、湿式粉砕、超音波粉砕、磨砕、および組合せを含むことができる。例えば、このプロセスは、粒子を硬い表面と強く接触させる(impacting)ことによって、または粒子を高圧に供する、例えば、粒子を2つの表面の間に圧搾することによって、粒径を縮小させることができる。例えば、ジェットミル粉砕において、ガス流は粒子を運び出して、高速に加速する。次いで、粒子は他の粒子および壁に強く接触し、より小さな粒子に破砕する。例えば、湿式粉砕において、粒子は液体と混合され、結果として生じたスラリーは高剪断ミキサーを通過し、粒子を破砕する。例えば、超音波粉砕において、例えば、スラリー中の粒子は、超音波放射に曝露される。超音波によって誘発された空洞形成によって、粒子をより小さな径の粒子に破砕することができる。
結晶化は、薬物物質を製造するための主要な分離および精製工程である。結晶化をまた利用して、粒径を制御することができる。結晶化の間に得た粒径分布(PSD)は、結晶化の間に起こる様々な機序の組合せ(核生成、成長、凝集、摩擦、破損など)によって影響を受ける。結晶化の間のPSDの制御は、所望の生成物特性を達成するのに極めて重要である。粒径が結晶化の間に一貫して制御されず、所望の規格に合致することができないとき、乾式粉砕などの追加の処理工程を含めることができる。(Braatら、Crystallization:Particle Size Control、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology:第3版、2006年10月2日に出版)。
新生物に苦しめられているヒト、哺乳動物、または動物被験体を処置し、進行を遅延させ、再燃を予防し、症状を軽減し、または別の方法で改善するための本発明による方法は、新生物の容積増加が遅延し、新生物の容積増加が停止し、新生物の容積が減少し、かつ/またはがん性新生物が死滅するように、所定の粒径分布の粒子、例えば、式Iによる化合物(化合物1、純粋な化合物、純粋な生成物および/または純粋な薬学的組成物など)を含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。この方法による処置の影響を受けやすい可能性があるタイプの新生物の数例には、固形腫瘍、悪性腫瘍、がん、転移性腫瘍、がん幹細胞含めた新生物、STAT3経路が関連付けられる新生物、癌腫、および肉腫が含まれる。式Iによる化合物の粒子の投与による処置の影響を受けやすい可能性があるがんの包括的でない一覧には、下記が含まれる:乳がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、結腸直腸癌、前立腺がん、黒色腫、肉腫、肝臓がん、脳腫瘍、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、およびリンパ腫。STAT3経路を、これらのがんにおいて関連付けてもよい。例えば、式Iによる化合物の粒子の投与による処置の影響を受けやすい可能性があるがんの包括的でない一覧には、下記が含まれる:結腸直腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、黒色腫および髄芽腫。CSC経路を、これらのがんにおいて関連付けてもよい。例えば、式Iによる化合物の粒子の投与による処置の影響を受けやすい可能性がある他のがんの包括的でない一覧には、下記が含まれる:肺がん、子宮頸がん、腎細胞癌、肝細胞癌、食道がん(esophagael cancer)、神経膠腫、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、胆管がん、骨がん、眼がん(網膜芽細胞腫)、胆嚢がん、下垂体がん、直腸がん、唾液腺がん、および鼻咽頭がん(nasal pharyngeal cancer)。
近年に至って、腫瘍化の新規なモデルは、広範な許容性を獲得してきたが、ここでは全腫瘤の小さな画分のみが腫瘍内の腫瘍原性活性に関与していることを仮定しており、一方、古いまたはクローンの遺伝子モデルは、全ての変異した腫瘍細胞が等しくこのような腫瘍原性活性の一因となることを推測する。新規なモデルによる腫瘍原性細胞のこの小さな画分は、幹細胞様の質を有する形質転換細胞であり、「がん幹細胞」(CSC)と称される。BonnetおよびDickは、1990年代に、インビボで、急性骨髄性白血病(AML)におけるCSCの存在を最初に示した。彼らのデータは、ヒトAML細胞の小さな亜集団のみが、免疫不全マウス中に移植されたときに、AMLを伝達する能力を有し、一方、他のAML細胞は白血病を誘発することができなかったことを示した。その後、これらのCSCは、原始造血幹細胞として同じ細胞マーカーであるCD34+/CD38−を有することを示した。(Bonnet, D.、Normal and leukaemic stem cells.、Br J Haematol、2005年、130巻(4号):469〜79頁)。それ以来、研究者らは、脳がん、乳房がん、皮膚がん、前立腺がん、結腸直腸がんなどの腫瘍を含めて腫瘍の様々なタイプにおいて確証的にCSCを見出した。
Med、1997年、3巻(7号):730〜7頁)。所与の腫瘍細胞集団において、まれではあるがこのような細胞は、殆ど全ての腫瘍タイプにおいて存在するという増えつつある証拠が存在する。しかし、がん細胞系は、組織培養において増殖するように特に適
応されたがん細胞の亜集団から選択されるため、がん細胞系の生物学的および機能特性は、劇的な変化を起こすことができる。したがって、全てのがん細胞系がCSCを含有するとは限らない。
of cancer stem cells in radioresistance.、Nat Rev Cancer、2008年、8巻(7号):545〜54頁;Ailles, L.E.およびI.L. Weissman、Cancer stem cells in solid tumors.、Curr Opin Biotechnol、2007年、18巻(5号):460〜6頁)。正常な体性幹細胞は、化学療法剤に天然で抵抗性である。正常な体性幹細胞は、薬物、およびDNA修復タンパク質を排除する様々なポンプ(MDRなど)を有する。さらに、化学療法剤は急速に複製する細胞を標的とする一方、正常な体性幹細胞はまた、低速の細胞の代謝回転を有する。正常な幹細胞の変異したカウンターパートであるがん幹細胞はまた、薬物療法および放射線処置を生き残ることを可能とする同様の機序を有し得る。すなわち、従来の化学療法および放射線療法は、新たな高度に腫瘍原性のがん幹細胞を生じさせることができない大量の腫瘍を形成する分化した細胞または分化している細胞を死滅させる。他方、分化した細胞および分化している細胞を生じさせるがん幹細胞の集団は、放置され、疾患の再燃をもたらすことができた。従来の抗がん療法についてのさらなる危険は、化学療法処置が化学療法抵抗性のがん幹細胞のみを残し、続いて起こる再発性腫瘍はまた化学療法に対して抵抗性である可能性があるということである。
missing the target?、J Natl Cancer Inst、2004年、96巻(8号):583〜5頁)。がん幹細胞を選択的に標的にすることによって、攻撃的な切除可能でない腫瘍および難治性または再発性がんを有する患者を処置し、ならびに腫瘍転移および再発を予防することが可能となる。がん幹細胞を標的とする特異的療法の開発は、特に転移性がんに苦しんでいる人のために、がん患者の生存および生活の質を改善し得る。この未開発の潜在性を解き明かす手掛かりは、がん幹細胞の自己複製および生存のために選択的に重要である経路の同定および検証である。残念ながら、がんにおける腫瘍化、または胚性幹細胞および成体幹細胞における自己複製の根底にある複数の経路は過去に解明されてきたが、がん幹細胞の自己複製および生存について、同定および検証されてきた経路は殆どなかった。
in human malignant melanoma.、Cancer Res、2005年、65巻(10号):4320〜33頁;Schatton, T.ら、Identification of cells initiating human melanomas.、Nature、2008年、451巻(7176号):345〜9頁)。したがって、造血幹細胞および白血病性幹細胞を富化するために当初使用されたサイドポピュレーション(SP)技術をまた用いて、CSCを同定および単離した。(Kondo, T.、T. Setoguchi、およびT. Taga、Persistence of a small subpopulation of cancer stem−like cells in the C6 glioma cell line.、Proc Natl Acad Sci U S A、2004年、101巻(3号):781〜6頁)。Goodellらによって最初に記載されたこの技術は、Hoechst33342などの蛍光色素の識別的ABC輸送体依存性流出を利用して、CSC中に富化された細胞集団を明らかにし(define)そして単離する(Doyle,
L.A.およびD.D. Ross、Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP(ABCG2).、Oncogene、2003年、22巻(47号):7340〜58頁;Goodell, M.A.ら、Isolation and functional properties of murine hematopoietic stem cells that are replicating
in vivo.、J Exp Med、1996年、183巻(4号):1797〜806頁)。具体的には、SPは薬物流出をベラパミルで遮断することによって明らかとなり、この時点で、色素をSPからもはや排除することができない。
human colon−cancer−initiating cells.、Nature、2007年、445巻(7123号):111〜5頁;Singh, S.K.ら、Identification of a cancer stem cell in human brain tumors.、Cancer Res、2003年、63巻(18号):5821〜8頁;Dalerba, P.ら、Phenotypic
characterization of human colorectal cancer stem cells.、Proc Natl Acad Sci U S A、2007年、104巻(24号):10158〜63頁)。これらの表面マーカー(複数可)の発現差異に主に基づいて腫瘍細胞を選別することによって、現在まで記載された高度に腫瘍原性のCSCの大部分について明らかにされてきた。したがって、これらの表面マーカーは、がん細胞系からおよび大量の腫瘍組織からのがん幹細胞の同定および単離についてよく検証されている。
CD44、CD166、および他など)による同定、ならびにこれらの細胞の腫瘍原性特性による富化が含まれる。がん幹細胞を腫瘍化と結びつける増えつつある証拠は、がん幹細胞を標的とするおびただしい治療の機会を解明する。
−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物;式1の化合物、化合物1、化合物1の多形、図1に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、図2に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、図3に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約23°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物の多形;または式1の化合物、化合物1、化合物1の多形、図1に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、図2に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、少なくとも約10.2°の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1°の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、図3に示されるものと実質的に同様のX線回折パターンによって特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、少なくとも約7.5°の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9°の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約15°の2θにおけるピーク、少なくとも約23°の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3°の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6°の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4°の2θにおけるピークならびに任意のこれらの組合せからの2つ以上のピークを含むX線回折パターンによって
特徴付けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物の実質的に純粋な形態;2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物の粒子の形態である(本明細書において「本発明の化合物」ともまた称される)。
creatic esophageal cancer)、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、胆管がん、骨がん、眼がん(網膜芽細胞腫)、胆嚢がん、下垂体がん、直腸がん、唾液腺がん、および鼻咽頭がん。
えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物の粒子、多形および/または精製した形態を含めた治療有効量の薬学的組成物は、1日用量が2回に分けて投与され、総1日用量は、約160mg〜1400mgの範囲にある。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の粒子、多形および/または精製した形態を含めた治療有効量の薬学的組成物は、1日用量が2回に分けて投与され、総1日用量は、約320mg〜1200mgの範囲にある。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の粒子、多形および/または精製した形態を含めた治療有効量の薬学的組成物は、1日用量が2回に分けて投与され、総1日用量は、約400mg〜1000mgの範囲にある。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の粒子、多形および/または精製した形態を含めた治療有効量の薬学的組成物は、1日用量が2回に分けて投与され、総1日用量は、約1000mgである。
る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、被験体において、少なくとも2時間および24時間未満にわたり、約1.0μM以上、約1.5μM以上、約2.0μM以上、約3.0μM以上、約5.0μM以上、約10.0μM以上、約15.0μM以上の、化合物の血中濃度を達成する用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、被験体において、少なくとも2時間および24時間未満にわたり、約2.0μM以上、約3.0μM以上、約5.0μM以上、約10.0μM以上の、化合物の血中濃度を達成する用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、被験体において、少なくとも2時間および24時間未満にわたり、約3.0μM以上、または約5.0μM以上の、化合物の血中濃度を達成する用量で投与することができる。
M以上、約3μM以上、約10μM以上または約20μM以上でよい。例えば、有害でない濃度は、約3μM以下、約10μM以下、約14μM以下、約30μM以下、または約100μM以下でよい。例えば、有効な期間は、約2時間、約4時間、約6時間、約12時間、約24時間、または約48時間以上でよい。例えば、正常細胞のための有害でない曝露を達成するために、化合物1の薬物濃度は、約12時間以内、約24時間内に血液から実質的に取り除かれなければならない。「血液からの実質的な除去」とは、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約80%、少なくとも約90%までの薬物血中濃度の減少を意味する。例えば、有効濃度は、化合物をある期間投与するときに、がん細胞のIC50を超える濃度でよい。例えば、有効な期間は、化合物を少なくとも有効濃度で投与するときにがん細胞が選択的に阻害または死滅する期間でよい。例えば、有害な濃度は、化合物を任意の期間投与するときに、正常細胞のIC50を超える濃度でよい。例えば、有害な期間は、化合物を有効濃度で投与するときに正常細胞およびがん細胞が阻害または死滅する期間でよい。
本発明による方法において、新生物に苦しめられているヒト、哺乳動物、または動物を処置するための式Iによる化合物、化合物1、化合物1の多形、および/または化合物1の実質的に純粋な形態の最適な粒径分布は、下記のように決定することができる。化合物を含む少なくとも1セットの粒子を、調製することができる。1セットの粒子の調製において、例えば、固体化合物の試料の粒径は、例えば、化合物を溶解して溶液を噴霧し、化合物を溶解して溶液を超音波処理し、固体化合物をボールミル粉砕し、固体化合物をロールミル粉砕し、固体化合物を磨砕し、かつ/または固体化合物をふるい分けることによって縮小させることができる。少なくとも1セットの粒子の粒径分布は、当業者に公知の方法または方法の組合せによって決定することができる。例えば、粒径分布は、ふるい分析、光学顕微鏡計数法、電子顕微鏡計数法、電気抵抗計数法、沈降時間、レーザー回折、音響分光法、別の技術、または技術の組合せなどの技術を使用して決定することができる。少なくとも1セットの粒子は、所定の濃度で所定の期間、新生物性細胞および正常細胞に投与することができる。新生物性細胞および正常細胞の代謝、分裂、および/または活力の他の指標に対する粒子の効果を観察することができる。新生物性細胞に対する粒子の観察される効果を使用して、各セットの粒子に有効性レーティングを割り当てることができる。例えば、新生物性細胞の代謝および/もしくは分裂を阻害し、新生物性細胞を損傷もしくは死滅させ、または別の方法で高い抗腫瘍活性を示す1セットの粒子は、高い有効性レーティングを割り当てることができる。正常細胞に対する粒子の観察された効果を使用して、毒性レーティングを各セットの粒子に割り当てることができる。例えば、正常細胞の代謝および/もしくは分裂を阻害し、または正常細胞を損傷もしくは死滅させ、または正常細胞がこのセットの粒子に対して低い忍容性を別の方法で示す1セットの粒子は、高い毒性レーティングを割り当てることができる。
ができる。例えば、有効性レーティングは、新生物性細胞のIC50と等しく、比例し、またはその単調増加関数でよい。例えば、毒性レーティングは、正常細胞のIC50と等しく、比例し、またはその単調増加関数でよい。
ナフトフラン化合物の調製
ナフトフラン化合物(2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン)の調製のための手順を、以下のように要約する。
機械式撹拌機、温度計、および添加漏斗を備えた2リットルの三つ口丸底フラスコに、3−ブテン−2−オン(451.2グラム)を導入する。添加漏斗に、臭素(936.0グラム)を加える。フラスコ中の内容物を−5℃に冷却した後、激しく撹拌し、30分間に亘り温度を−5℃に維持しながら、臭素をフラスコ中に滴下する。混合物を−5℃にてさらに15分間撹拌し、次いで4つの等しい部分に分割する。
混合物の各々の部分をテトラヒドロフラン(2133.6グラム)と共に、機械式撹拌機、温度計、および添加漏斗を備えた22リットルの四つ口丸底フラスコに加える。添加漏斗に、DBU(1,3−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、222.9グラム)を導入する。激しく撹拌し、30分間に亘り温度を0℃〜5℃に維持しながら、DBUをフラスコ中に滴下する。混合物を0℃〜5℃でさらに15分間撹拌する。
次いで、2−ヒドロキシ−1,4−ナフトフラン(231グラム)を、フラスコに加える。さらなるDBU(246.0グラム)を添加漏斗中に導入し、次いで反応混合物の温度が40℃を超えないような速度でフラスコ中の混合物に滴下する。DBUの添加が完了した後、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、反応混合物の試料をHPLC分析のために採取する。
反応混合物に、水(10.8リットル)を導入し、このように得られた混合物を0℃〜3℃に少なくとも30分間冷却し、次いで真空濾過機によって濾過する。濾過した固体を、5%水性重炭酸ナトリウム(3リットル)、水(3リットル)、1%水性酢酸(3リットル)およびエタノール(2回)(2×1リットル)で連続的にすすぐ。
ナフトフラン化合物の調製
ナフトフラン化合物(2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン)を
調製するための別の手順を、以下のように要約する。
12LのRBF(丸底フラスコ)(UVフィルターによって光から保護)にMVK(2,160ml、26.4mol)を導入し、ドライアイス/アセトン浴中で−9.6℃に冷却した。臭素(1,300ml、25.3mol)を、T=<−2.6℃(Tmax)に維持しながら2時間20分に亘りゆっくりと加えた。このように得られた黄色の混合物を、さらに28分間撹拌した。
事前冷却したTHF(テトラヒドロフラン)(20L、5ml/gのHNQ(2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン))を有する72LのRBFに上記からの臭素化生成物を導入し、このように得られた溶液を−4.8℃に冷却した。THF(4,200ml)に溶解したDBU(4,200ml、28.1mol)を、T<0.3℃(Tmax)に維持しながら2時間20分に亘りゆっくりと加えた。このように得られた縣濁物を、42分間撹拌した。
2−ヒドロキシ−1,4−ナフトフラン(4,003g、23.0mol)を、−1.8℃で1度に上記からの反応混合物に導入した。第2の部分のDBU(3,780ml、25.3mol)を48分間に亘り加えている間、冷却浴を施して、反応温度を40℃とした。冷却浴を取り除き、反応混合物を空気に曝しながら週末に亘り撹拌した。
事前冷却した水(100L、25ml/gのHNQ)を有する200Lの反応器に、上記からの反応混合物を導入した。このように得られた縣濁物を6.0℃に冷却し、次いでT=3±3℃で約1時間撹拌した。次いで、このように得られた縣濁物を濾過し、集めた固体を200Lの反応器に戻した。
粗化合物1(2.268kg)を、トルエン(77L)中でスラリー化した。MnO2(9536g)を加え、混合物を穏やかに加熱還流した。TLC(1:1EA:ヘキサン)から、1時間後に反応の完了が示された。
化合物1(5816g)を、200Lの反応槽に導入した。酢酸エチル(145L、25mL/g)を加え、溶液を2時間26分に亘り加熱還流させた。還流を5時間30分間維持し、次いで混合物を冷却し、17℃に一晩維持した。
2LのRBFに、粗材料(10g)および酢酸エチル(900ml)を導入した。混合物を約77℃で還流し、次いでさらなる酢酸エチル(100ml)を加え、完全な溶解を達成した。このように得られた透明な黄色がかった溶液を約30分間還流させながら撹拌し、次いで加熱器(heating)を取り去った。混合物を室温で一晩撹拌した。
ナフトフラン化合物の微粒子化
例えば、化合物1の結晶を粉砕し、160ミクロン(μm)のふるい(ふるい#100、150μmの開口)を通過させ、概ね160ミクロン以下の結晶を生じさせた。
しにおける添字に示された総累積パーセントにおける最大の粒径を示す。例えば、欄D90は、粒子の90%がそれ以下の粒径を有する粒径を示す。欄D50は、メジアン径(粒子の半分がそれを超える粒径を有し、粒子の半分がそれ以下の粒径を有する)を表す。
例えば、表4に示すように、化合物1の結晶を、ジェットミル粉砕法(4’’ジェットミル、ベンチュリ圧力=40、粉砕圧力=100、送り速度=1304g/時間)を使用して約2ミクロンのメジアン粒径に微粒子化した。粒径分析を、乾燥粒子法(Sympatec Helos/KF粒径分析器)を使用して行った。
粒径分布の対数正規モデルに由来する累積分布関数は、表4において示したデータに良好にフィットした。累積分布関数は、以下によって表され、
式中、erfは、誤差関数であり、dは、粒子直径の変数であり、dメジアンは、メジアン粒径であり、σは、累積分布関数の幅に関連するパラメーターである。CDF(d)は、d以下の粒径を有する粒子の一部を表す。2.07ミクロンの観察されたメジアンにdメジアンを設定し、モデルをフィットさせて、σ=1.06の値を得た。このモデルは、3.6ミクロンの平均直径および0.67ミクロンのモード直径を示した。このモデルはまた2200m2/kgの粒子の比表面積を示唆するが、表面粗さなどの因子を考慮していない。
2ミクロン、20ミクロン、150ミクロンのメジアン粒径の処方物の、マウスにおける薬物動態
実験において、2ミクロン、20ミクロン、150ミクロンの平均粒径を有する実施例2の工程6において調製された微粒子化した化合物1は、20%Gelucire44/14および1%Tween80中の縣濁物として処方され、経口によりマウスに100mg/kgで投与された。各時点は、3匹のマウスの平均を表す(図16)。
となる。
縮小された粒径を有する処方物は腫瘍増殖のより大きな阻害を示す
本研究において、化合物1は、20ミクロン超の粒径を有する組成物でマウスに投与された場合、効力を示さないか、または弱い効力を示す。しかし、化合物1は、それが5ミクロン未満の粒径の組成物で投与される場合、観察される毒性を伴わずに強力な抗腫瘍活性を有することが見出された。
Helos/KF粒径分析器)を使用して行った。表4において2ミクロンの材料の場合と同様の抗腫瘍活性が観察された。
したがって、150ミクロンまたは20ミクロンの化合物1は、2ミクロンの化合物1の場合と同様の血漿曝露パターンを示す(図16)。これらは、異なる効力を示す:15
0ミクロンの化合物1は、効力を示さず(図15)、20ミクロンの化合物1は、弱いまたは中程度の効力を示し、2ミクロンの化合物1は、強い効力を示す。
HPLCアッセイ
このHPLC法は、ナフトフラン、例えば、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(化合物1)の、HPLCによる純度、およびこの反応の完了を評価するためのものである。全ての構成成分は、クロマトグラムにおける総ピークの面積パーセントで表す。
2、溶液の調製
10mMのリン酸バッファー
1.74gのリン酸水素二カリウムを秤量し、1Lの精製水で希釈する(必要とされる量のために重量および容積を調節する)。pHをリン酸でpH6.8に調節する。
80:20の比のバッファー:アセトニトリルに10mMのリン酸バッファーおよびア
セトニトリルを混合することによって、移動相Aを調製する。脱気する。
20:80の比のバッファー:アセトニトリルに10mMのリン酸バッファーおよびアセトニトリルを混合することによって、移動相Bを調製する。脱気する。
移動相Aは、全ての試料調製物および標準的調製物のための賦形剤として使用する。
化合物1のストック標準(濃度、約1.0mg/mL)
10mgの化合物1の参照材料を20mLのシンチレーションバイアル中に秤量して調製する。重量±0.01mgを記録する。10mLのDMSOを加え、固体が溶解するまで超音波処理する。
ストック試験試料(濃度、約1.0mg/mL)
試験溶液は、20mLのシンチレーションバイアル中に10mgの試料を秤量し、10mLのDMSOで希釈することによって調製する。
処理用試験試料(濃度、約0.01mg/mL)
この溶液は、1mLを100mLのメスフラスコに移し、賦形剤溶液で希釈することによって調製する。
5、操作手順
下記のシーケンスで溶液を注入する。
1.賦形剤ブランク(1×)
2.化合物1の作業用標準(5×)
3.試験溶液(各々2×)
4.作業用標準(各々1×)
6、システムの適合性
下記の基準に合致した場合、システムは使用に適している。
1.上記シーケンスの始めの賦形剤ブランクの注入には、任意の同定された不純物による干渉ピークが含まれない。
2.化合物1の作業用標準の最初の5回の反復した注入は、(1)%RSDピーク面積<3.0%;(2)%RSD保持時間<3.0%;および(3)平均テーリング係数<2.0を有する。
3.その間に挟んだ標準(bracketed standard)についてのクロマトグラムにおいて、(1)保持時間は、最初の適合性のある注入からの平均保持時間の97.0〜103.0%であり、(2)その面積%は、初期値の97.0〜103.0%である。
全てのピークは、クロマトグラムにおける総ピークの面積%として報告し、これを下記の式を介して統合ソフトウェアによって計算する。
NMRおよびTLC
(実施例7)
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの調製
化合物1の調製のための手順を下記に提供する。
機械式撹拌機、温度計、および添加漏斗を備えた2リットルの三つ口丸底フラスコに、3−ブテン−2−オン(451.2グラム)を導入する。添加漏斗に、臭素(936.0グラム)を加える。フラスコ中の内容物を−5℃に冷却した後、激しく撹拌し、30分間に亘り温度を−5℃に維持しながら、臭素をフラスコ中に滴下する。混合物を−5℃にてさらに15分間撹拌し、次いで4つの等しい部分に分割する。
混合物の各々の部分をテトラヒドロフラン(2133.6グラム)と共に、機械式撹拌機、温度計、および添加漏斗を備えた22リットルの四つ口丸底フラスコに加える。添加漏斗に、DBU(1,3−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、222.9グラム)を導入する。激しく撹拌し、30分間に亘り温度を0℃〜5℃に維持しながら、DBUをフラスコ中に滴下する。混合物を、0℃〜5℃でさらに15分間撹拌する。
次いで、2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(231グラム)を、フラスコに加える。さらなるDBU(246.0グラム)を添加漏斗中に導入し、次いで反応混合物の温度が40℃を超えないような速度でフラスコ中の混合物に滴下する。DBUの添加が完了した後、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、反応混合物の試料をHPLC分析のために採取する。
すすいだ固体を保存し、他のバッチからのものと一緒にプールする。合わせた粗生成物(28.73kg)を、酢酸エチル(811.7kg)と共に、機械式撹拌機、温度計、およびコンデンサーを備えた500ガロンの槽に加える。窒素雰囲気下にて、混合物を2時間加熱還流させ(72℃)、次いで活性炭層を含有する10ミクロンのカートリッジフィルターで濾過し、不溶物を除去する。
粗2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの調製
化合物1の調製のための別の手順を、以下のように要約する。
12LのRBF(丸底フラスコ)(UVフィルターによって光から保護)にMVK(2,160ml、26.4mol)を導入し、ドライアイス/アセトン浴中で−9.6℃に冷却した。臭素(1,300ml、25.3mol)を、T=<−2.6℃(Tmax)に維持しながら2時間20分に亘りゆっくりと加えた。このように得られた黄色の混合物を、さらに28分間撹拌した。
事前冷却したTHF(テトラヒドロフラン)(20L、5ml/gのHNQ(2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン))を有する72LのRBFに上記からの臭素化生成物を導入し、このように得られた溶液を−4.8℃に冷却した。THF(4,200ml)に溶解したDBU(4,200ml、28.1mol)を、T<0.3℃(Tmax)に維持しながら2時間20分に亘りゆっくりと加えた。このように得られた縣濁物を42分間撹拌した。
2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(4,003g、23.0mol)を、−1.8℃で1度に上記からの反応混合物に導入した。第2の部分のDBU(3,780ml、25.3mol)を48分間に亘り加えている間、冷却浴を施して、反応温度を40℃とした。冷却浴を取り除き、反応混合物を空気に曝しながら週末に亘り撹拌した。
事前冷却した水(100L、25ml/gのHNQ)を有する200Lの反応器に、上記からの反応混合物を導入した。このように得られた縣濁物を6.0℃に冷却し、次いでT=3±3℃で約1時間撹拌した。次いで、このように得られた縣濁物を濾過し、集めた固体を200Lの反応器に戻した。
ナフトジヒドロフランの酸化
粗化合物1(2.268kg)をトルエン(77L)中でスラリー化した。MnO2(9536g)を加え、混合物を穏やかに加熱還流した。TLC(1:1EA:ヘキサン)から、1時間後に反応の完了が示された。
酢酸エチルによる処理
化合物1(5816g)を、200Lの反応槽に導入した。酢酸エチル(145L、25mL/g)を加え、溶液を2時間26分に亘り加熱還流させた。還流を5時間30分間維持し、次いで混合物を冷却し、17℃に一晩維持した。
酢酸エチルによる再結晶化
2LのRBFに、粗材料(10g)および酢酸エチル(900ml)を導入した。混合物を約77℃で還流し、次いでさらなる酢酸エチル(100ml)を加え、完全な溶解を達成した。このように得られた透明な黄色がかった溶液を約30分間還流させながら撹拌し、次いで加熱器を取り去った。混合物を室温で一晩撹拌した。
がんおよびがん幹細胞を標的とするナフトフラン化合物の同定
方法
生存中評価:各動物の健康状態に対する毎日の検査をまた行なった。体重を3日毎にチェックした。施設の動物飼育手順によって、食物および水を毎日供給した。>20%の死亡率およびまたは>20%の正味の体重減少を生じさせる処置を、毒性とみなした。結果は平均腫瘍容積(mm3)±SEとして表す。P値<0.05は、統計的に関連するとみなす。
臨床試験:安全性および効力
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを選択し、米国FDAおよびカナダ保健省からのIND承認を受けた後、第1相臨床試験に入ったが、これは標準的治療に失敗した進行がんを有する成人患者における用量漸増試験(dose escalation study)であった。1サイクルは、化合物の1日2回の経口投与(4週
間)からなる。疾患の進行、許容されない毒性、または別の中断の基準が経験されるまで、サイクルを4週間(28日間)毎に繰り返した。非盲検多施設試験として用量漸増試験を行った。修正したサイモンの加速用量設定スキームを、用量漸増のために使用した。
これらの42人の患者のうち、10コホートを、20mg/日〜2000mg/日の範囲の用量で評価した。用量漸増は忍容性良好であり、用量制限毒性は観察されなかった。有害事象は全体的に軽度であり、最も共通したのは、下痢、悪心、および疲労であった。グレード3以上の事象には、疲労および下痢が含まれる。これらの有害事象は、これらの末期がん患者が臨床試験の間、経験するものについての記録である(これは、化合物1と関連し得る、または関連し得ない)。有害事象を表8に要約した。
現在まで、MTDにもRP2Dにも達しなかった。約1000mg/日までの用量の化合物は、明らかな直線的な薬物動態を伴う、有望な薬物動態を示し、28日間毎の繰り返される毎日の投与による薬物蓄積の証拠はなかった。320mg/日の用量レベルで、化合物の血漿濃度は、少なくとも1.5μMの濃度で(インビトロでの化合物のIC50:30〜500nM)8時間に亘り持続した。異なる用量群の平均血漿濃度を、図12に示した。
RECIST1.1によって、16人/24人の評価可能な患者はSD/MRを示し、
12人は延長されたSD(>12週間)を示す。新たな転移病変は、投与された患者の83%において予防された。
したがって、化合物は、優れた安全性プロファイルを示した。用量制限毒性は現在まで観察されなかった。
さらに、抗腫瘍活性の徴候が観察された。24人の患者のうち16人は、結腸直腸腺癌、頭頸部がん、肺がん、乳がん、胃がん、および卵巣がん、黒色腫を含めた一連の化学療法に対して難治性である腫瘍においてRECISTによってSD/MRを示した。腎臓への結腸がん転移病変の完全な退縮が一例あった(図19)。化合物1で処置された患者は新たな転移性腫瘍病変の劇的な欠如を示した。進行難治性がんを有する24人の評価可能な患者の内、80%超が転移性腫瘍を示さなかった。
投与計画
本発明の化合物の粒子、多形および/または精製した形態を含めた薬学的組成物の治療有効量は、約20mg〜約2000mg、約240mg〜約1500mg、または約400mg〜約1000mgの範囲の総1日用量でよい。
囲にある。例えば、本発明の化合物の粒子、多形および/または精製した形態は、1日用量を3回に分けて投与され、各用量は、約20mg〜500mgの範囲にある。例えば、本発明の化合物の粒子、多形および/または精製した形態は、1日用量を3回に分けて投与され、各用量は、160mg〜500mgの範囲にある。
また別の適切な投与計画において、化合物1を食物と共に投与し、これはTmaxを遅延させる(表13)。
(実施例15)
ナフトフラン化合物は、無増悪生存期間を延長する
無増悪生存期間(PFS)の延長は、化学療法に対して難治性である進行結腸直腸がん
を有する患者において示されてきた(図22)。無増悪生存期間の延長はまた、頭頸部がん、胃がん、卵巣がん、3重陰性(triple negative)乳がん、黒色腫、アドレノコルチコイドがん(adrenocorticoid cancer)、および肺がんを有する患者において認められてきた。
化合物1の薬物動態プロファイル
化合物1はがん細胞および正常細胞に対して等しく毒性であることが見出され、がんを処置するために潜在力のあるものではないことが結論付けられた(K. Hirai K.ら、Cancer Detection and Prevention、23巻(6号)(1999年)539〜550頁;Takano A.ら、Anticancer Research、29巻:455〜464頁、2009年)。本明細書に記載されている研究は、がん細胞およびがん幹細胞が、化合物1によって死滅するのに正常細胞よりはるかに短い曝露を必要とすることを反直感的に発見した。正常細胞は、化合物1への24時間までの曝露に忍容性を示すことができる。さらに、本研究は、正常細胞は、短期間の薬物への非曝露後に回復することができ、一方がん細胞は、特定の濃度の化合物1に少なくとも2時間一度曝露すると回復することができないことを発見した。これらの研究に基づいて、特別の薬物動態学的曝露[選択的薬物動態プロファイル(SPP)、または好ましい薬物動態プロファイル(PPP)と称し、この刊行物において互換的に使用する]を、患者において選択的抗腫瘍活性を達成するために、表14において下記で示したデータを使用して化合物1について設計した(図24)。
本発明の化合物(化合物1、粒子、多形および/またはその精製した形態など)への適切なSPPまたはPPP曝露は、少なくとも2時間、少なくとも1.0μM以上であり、薬物血中濃度は、24時間内に実質的に取り除かれなくてはならない。
成するための用量で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、被験体において、少なくとも2時間ではあるが24時間未満の時間、少なくとも約0.5μM超の化合物の血中濃度を達成するための用量で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、被験体において、少なくとも2時間ではあるが24時間未満の時間、少なくとも約2μMの化合物の血中濃度を達成するための用量で投与することができる。
たがって、特許請求の範囲およびこれらの同等物内で、本発明は特に記載したものとは別の方法で実施し得ることが理解される。
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Citations (1)
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WO2009036099A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Boston Biomedical, Inc. | A novel group of stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell pathway inhibitors |
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WO2009036099A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Boston Biomedical, Inc. | A novel group of stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell pathway inhibitors |
WO2009036059A2 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Boston Biomedical, Inc. | Novel stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
新・薬剤学総論, vol. 改訂第3版, JPN6014051461, 1987, pages 111, ISSN: 0004031645 * |
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