JP2017538697A5 - - Google Patents
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Claims (10)
- 下記一般式(I)の化合物ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、E/Z−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物。
[式中、
R1は、−OH、−NH2もしくは−NHCH3から選択される1個の置換基で置換されているC1−C6−アルキル基を表し、
R2は、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
R3は、フッ素または塩素原子またはメチル基を表し、
R4は、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、−OCH2CF3または−OCH2CH2N(CH3)2から選択される基を表し、
R5は、フッ素または塩素原子または−OCH3、−OCF3、
から選択される基を表し、
Xは、CHまたはNを表し、
rは、0または1を表す。] - R1が、基−CH2−OH、−CH(OH)−CH3、−C(CH3)2−OH、−CH2−NH2、−CH2−NH−CH3、−CH(CH3)−NH2、−CH2−CH2−NH2、−CH2−CH2−CH2−NH2、−CH(NH−CH3)−CH3、−CH(CH(CH3)2)−NH2、−C(CH3)(CH(CH3)2)−NH2または−CH−(CH2−CH(CH3)2)−NH2を表し、
R2が、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
R3が、フッ素または塩素原子またはメチル基を表し、
R4が、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、−OCH2CF3または−OCH2CH2N(CH3)2から選択される基を表し、
R5が、フッ素または塩素原子または−OCH3、−OCF3、
から選択される基を表し、
Xが、CHまたはNを表し、
rが、0または1を表す請求項1に記載の一般式(I)の化合物、
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、E/Z−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物。 - − (2S)−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ヒドロキシプロパンアミド(ジアステレオマーの1:1混合物);
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチルグリシンアミド;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−β−アラニンアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−D−アラニンアミド(ジアステレオマーの1:1混合物);
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−D−アラニンアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−D−アラニンアミド異性体2;
− (2S)−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシプロパンアミド(ジアステレオマーの1:1混合物);
− (2R)−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシプロパンアミド(ジアステレオマーの1:1混合物);
− Rac−4−アミノ−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチルブタンアミド;
− 4−アミノ−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチルブタンアミド異性体1;
− 4−アミノ−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチルブタンアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N′−シアノカルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[1−{N−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N′−シアノカルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−{N−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N′−シアノカルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−{1−[N′−シアノ−N−(3−メトキシフェニル)カルバミミドイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−{1−[N′−シアノ−N−(3−メトキシフェニル)カルバミミドイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−{1−[N′−シアノ−N−(3−メトキシフェニル)カルバミミドイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−(N′−シアノ−N−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[1−(N′−シアノ−N−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−(N′−シアノ−N−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−(N′−シアノ−N−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチルグリシンアミド;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシフェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
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− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
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− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[2−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[1−(N′−シアノ−N−{5−(ジフルオロメトキシ)−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[1−(N′−シアノ−N−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[1−(N′−シアノ−N−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[1−(N′−シアノ−N−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−カルバミミドイル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体1;
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド異性体2;
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−L−アラニンアミド(ジアステレオマーの1:1混合物);
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−L−アラニンアミド異性体1;
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−L−アラニンアミド異性体2;
− Rac−N−[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−2−ヒドロキシアセトアミド;
− Rac−N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−N2−メチルグリシンアミド;
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−N2−メチルグリシンアミド異性体1;
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−N2−メチルグリシンアミド異性体2;
− N−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−N2−メチル−D−アラニンアミド;
− Rac−N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−D−イソバリンアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−D−イソバリンアミド異性体1;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−D−イソバリンアミド異性体2;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−D−ロイシンアミド;
− N−[1−{N′−シアノ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−D−バリンアミド、および
− N−[1−{N′−シアノ−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバミミドイル}−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−エチル−D−バリンアミド;
である請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物、
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、E/Z−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物。 - 過剰増殖性障害における予防的および治療的使用のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
- 癌、それぞれ腫瘍疾患における予防的および治療的使用のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
- 良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫疾患、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害および男性避妊におけるSMYD2阻害剤としての使用のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
- 医薬製造のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- ヒト以外の哺乳動物における予防的および治療的使用のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 1以上の医薬活性化合物と組み合わせた、請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物を含む医薬製剤。
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