JP2017533946A - Ａ２ａ拮抗薬特性を有するアミノピラジン化合物 - Google Patents

Ａ２ａ拮抗薬特性を有するアミノピラジン化合物 Download PDF

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Abstract

式Ａおよび式Ａ−１の化合物またはその塩、およびそれら化合物もしくはその塩を含む医薬製剤（医薬組成物）［「Ｒ１」、「ＲＡ−１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、および「Ｈｅｔ」は上記で定義の通りである。］が開示され、それら化合物は、例えば基底核で高密度に見出されるＡ２ａ受容体に選択的に拮抗するのに使用する上で好適であると考えられる。そのような化合物および医薬製剤は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、またはパーキンソン病の治療もしくは管理で使用されるある種の医薬の使用によって生じる運動障害の治療もしくは管理において有用であると考えられる。【化１】

Description

アデノシンは、多数の生理的機能の内因性調節因子であることが知られている。心臓血管系のレベルでは、アデノシンは、強力な血管拡張薬および心臓抑圧薬（ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ）である。中枢神経系では、アデノシンは、沈静作用、抗不安作用および鎮痙作用を誘発する。呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓レベルでは、アデノシンは、低濃度では血管収縮を誘発し、高用量では血管拡張を誘発するという、二相作用をもたらす。アデノシンは、脂肪細胞には脂肪分解阻害剤として作用し、血小板には抗凝集剤として作用する。
アデノシンの作用には、Ｇタンパク質と結合した受容体のファミリーに属する各種膜特異的受容体との相互作用が介在する。進歩した分子生物学における進歩とともに、生化学および薬理学の研究により、少なくとも４つのサブタイプのアデノシン受容体：Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が確認されている。Ａ１およびＡ３は、高アフィニティでアデニレートシクラーゼ酵素の活性を阻害し、Ａ２ＡおよびＡ２ｂは、低アフィニティで同じ酵素の活性を刺激する。
拮抗薬としてＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体と相互作用し得るアデノシンの類縁体も確認されている。Ａ２Ａ受容体に対する選択的拮抗薬は、副作用レベルが低いことから薬理的に興味深いものである。中枢神経系では、Ａ２Ａ拮抗薬は、抗鬱特性を有することができ、認知機能を刺激し得る。さらに、Ａ２Ａ受容体が、運動制御において重要であることが知られる脳幹神経節内に高密度で存在することがデータから明らかになっている。従って、Ａ２Ａ拮抗薬は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老年痴呆、および器質性由来の精神病による運動障害を改善し得る。
いくつかのキサンチン関連の化合物がＡ１受容体の選択的拮抗薬であることが見出されており、キサンチンおよび非キサンチン化合物は、多様な程度のＡ２Ａ対Ａ１選択性で、高いＡ２Ａ親和性を有することが認められている。７位に異なる置換を有するトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬が、例えば、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９５／０１３５６、ＵＳ５５６５４６０、ＷＯ９７／０５１３８およびＷＯ９８／５２５６８ですでに開示されている。
パーキンソン病は、黒質線条体ドーパミン作動性経路の進行性変性を特徴とする。その後の線条体ドーパミンレベル低下が、パーキンソン病関連の運動症状、例えばその疾患の患者で現れる繊細な運動制御の喪失または運動障害の原因となっている。パーキンソン病関連の運動症状を軽減する現在の方法は、シナプス前終末内で、例えば、直接にシナプス後Ｄ２受容体の刺激を介したＬ−ドーパの投与により、または代謝を阻害することで、例えばモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の投与によってドーパミンの置き換えを行おうとするものである。そのような療法の長期使用は有害事象を伴う場合が多い。例えば、Ｌ−ドーパによる長期療法（現在、標準治療）は、有害事象（例えば、運動合併症）、例えば「ウェアリングオフ」、「ランダムオン・オフ」変動または運動障害を伴う場合が多い。パーキンソン病を管理するための行われる療法から生じるこれらの運動合併症は多くの場合、連続治療に伴って漸進的に重度が高くなる。
上記のように、Ａ２Ａ受容体は、基底核で高密度に存在し、微細な運動の制御において重要であることが知られている。高選択的Ａ２Ａ拮抗薬は、神経変性疾患関連の運動症状軽減において効力があることが示されている。従って、Ａ２Ａ受容体拮抗薬である化合物は、パーキンソン病関連の運動症状を軽減する上で有用であると考えられている。例えば、ニュースタット（Ｎｅｕｓｔａｄｔ）らに対する米国特許第６，６３０，４７５号（′４７５特許）には、式ＰＩの化合物の製造が記載されている。
Figure 2017533946
′４７５特許においては、例示の図１から５に、製造図１から４とともに式ＰＩの化合物の一般的製造方法が示されている。′４７５特許には、式Ｉの化合物を、パーキンソン病の治療に有用であり得る医薬として許容される塩として製造可能であることも記載されている。
ＷＯ９５／０１３５６ ＵＳ５５６５４６０ ＷＯ９７／０５１３８ ＷＯ９８／５２５６８ 米国特許第６，６３０，４７５号
中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の可能な治療における、そして前記化合物を含む医薬組成物へのＡ２Ａ受容体拮抗薬の使用により、強力で中等度に親油性の脳浸透性Ａ２Ａ受容体阻害剤の必要性が高まっている。そのような化合物は、中枢神経系障害の治療、特に例えばパーキンソン病など（これに限定されるものではない）のそのような疾患の治療もしくは進行管理において有用であると考えられる化合物の幅を広げるものと考えられる。
１態様において、本発明は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬として有用であると考えられる下記式Ａの構造を有する１以上の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
式Ａの化合物またはその塩：
Figure 2017533946
式中、
「Ｈｅｔ」は、下記式の部分：
Figure 2017533946
であり、
「Ｒａ１」および「Ｒａ２」は、各場合で独立に、（ａ）−Ｈ；または（ｂ）低級アルキル［該基は、（ｉ）ハロゲン、好ましくは−Ｆ；もしくは（ｉｉ）低級アルコキシである１以上の部分で置換されていても良い。］であり；
（Ａ）Ｒ１またはＲ２のうちの一方が低級アルキルまたは−Ｈであり、他方が、
（ａ）１０個以下の炭素原子の直鎖、分岐、単環式もしくは二環式のアルキル部分であって、該基は、独立に１以上の以下の置換基で置換されていても良い：
（ｉ）ハロゲン、好ましくは−Ｆ；
（ｉｉ）−ＮＲ１ｇＲ２ｇ（ここで、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは独立に、（ａｉｉ）−Ｈもしくは（ｂｉｉ）低級アルキルである。）；
（ｉｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｖ）−ＯＨ；
（ｖ）少なくとも２個の炭素原子および３個以下の独立にＮ、ＯもしくはＳであるヘテロ原子を含む単環式もしくは多環式ヘテロアリールであって、該基は以下の基で置換されていてもよい；
（ａｉ）低級アルキル［その部分は、独立に；
（ａｉｉ）ハロゲン（一部の実施形態において、好ましくは−Ｆである）；
（ｂｉｉ）低級アルコキシ；
（ｃｉｉ）−ＯＨ、である１以上の部分で置換されていても良い。］
（ｂｉ）−ＮＲ１ｇＲ２ｇ［ここで、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは独立に、（ａｉｉ）−Ｈ；または（ｂｉｉ）低級アルキルである。］；
（ｃｉ）低級アルコキシ［それのアルキル部分においてハロゲンで置換されていても良く、そして、置換されていない場合、一部の実施形態では、前記低級アルコキシ部分は好ましくはメトキシであり；そして、ハロゲン置換されている場合、一部の実施形態において、前記ハロゲン置換基は好ましくは−Ｆである。］；
（ｄｉ）ハロゲン［一部の実施形態において、好ましくは−Ｆ、または−Ｃｌである。］；
（ｅｉ）−ＯＨ；
（ｆｉ）ヘテロアリール；
（ｇｉ）複素環アルキル［該基は、１以上のハロゲン原子で置換されていても良く、ハロゲン置換されている場合、好ましくはそのハロゲンは−Ｆである。］；
そしてここで、前記ヘテロアリールが当該環において単一の窒素ヘテロ原子を含む場合、当該環窒素はＮ−オキサイド酸化型で存在しても良い；
（ｖｉ）ヘテロアリールオン［該基は、独立に低級アルキルである１以上の部分で置換されていても良く、その低級アルキル置換基はフッ素置換されていても良い。］；
（ｖｉｉ）ヘテロアリールアリール縮合部分［該基は、１以上の低級アルキル部分で置換されていても良く、その低級アルキル部分はフッ素で置換されていても良い。］；
（ｖｉｉｉ）アリールであって、該基は、以下の１以上の部分で独立して置換されていてもよい;
（ａｉ）ハロゲンで置換されていても良い低級アルキル［一部の実施形態において、存在する場合、その適宜のハロゲン置換基は好ましくは−Ｆである。］；
（ｂｉ）ハロゲン［一部の実施形態において、存在する場合、前記ハロゲン置換基は好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆである。］；
（ｃｉ）−ＯＨ；
（ｄｉ）ハロゲン置換されていても良い低級アルコキシ［一部の場合において、前記低級アルコキシ置換基は、好ましくはＨ３Ｃ−Ｏ−またはＦ３Ｃ−Ｏ−である。］；または
（ｅｉ）−Ｎ（Ｒａ８）２、［ここで、「Ｒａ８」は、独立に−Ｈまたは低級アルキルである。］；
（ｉｘ）低級アルキルである１以上の部分で置換されていても良いアリールヘテロアリール縮合部分；
（ｘ）シクロアルキルヘテロアリール縮合部分；
（ｘｉ）６個以下の炭素原子の直鎖、分岐もしくは環状アルキルであって、該基は、独立に、（ａｉ）−ＣＮ；（ｂｉ）低級アルコキシ；または（ｃｉ）ハロゲン、である１以上の部分で置換されていても良い；
（ｘｉｉ）式「−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ１２」の部分［ここで、「Ｒａ１２」は、（ａｉ）低級アルキル；（ｂｉ）低級アルコキシ；（ｃｉ）ヘテロアリール；または（ｄｉ）アリール、である部分であり、そしてここで、前記「Ｒａ１２」部分は、１以上のハロゲン部分で置換されていても良く、前記「Ｒａ１２」部分上に１以上のハロゲン部分が存在する場合、一部の実施形態において、当該ハロゲンは好ましくは−Ｆである。］；
（ｘｉｉｉ）式「−Ｏ−Ｒａ１３」の部分［ここで、「Ｒａ１３」は、低級アルキルまたはアリールである。］；
（ｘｉｖ）−ＯＨ；
（ｘｖ）ヘテロアリール−複素環アルキル縮合部分；
（ｂ）ヘテロアリールシクロアルキル縮合部分であって、該基は、（ｉ）−ＯＨ；または（ｉｉ）ハロゲン［一部の実施形態において、存在する場合、当該適宜のハロゲン置換基は好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである。］で置換されていても良い；
（ｃ）複素環アルキルであって、該基は、独立に（ｉ）−Ｆ；または（ｉｉ）ヘテロアリールである１以上の部分で置換されていても良い；
（ｄ）下記式の化合物：
Figure 2017533946
（式中、「Ｒｄ１」は−Ｈまたは低級アルキルであり、そして、「Ｘｄ１」または「Ｘｄ２」のうちの一方が−ＣＨ２−であり、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−である。）；
（ｅ）アリール複素環アルキル縮合部分；
（ｆ）−ＯＨまたはハロゲンで置換されていても良い、複素環アルキルアリール縮合部分；
（ｇ）−ＯＨまたはハロゲンで置換されていても良い、ヘテロアリール複素環アルキル縮合部分；
（ｈ）アリールシクロアルキル縮合部分であって、該基は、以下の１以上の部分で独立して置換されていても良い；
（ｉ）−ＯＨ；
（ｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｉｉ）ハロゲン［一部の実施形態において、ハロゲン置換基が存在する場合、好ましくは当該ハロゲン置換基は−Ｃｌまたは−Ｆである。］；または
（ｉｖ）低級アルコキシ；
であり；
一部の実施形態において、前記「Ｒ１」または「Ｒ２」部分が置換された直鎖、分岐、単環式または二環式部分である場合、前記アルキル部分は好ましくはメチレンまたはエチレンであり；
（Ｂ）Ｒ１およびＲ２が一体となって、式−［（ＣＲＢ１ＲＢ２）２）ｎ］−の部分［ここで、「ｎ」は３から６の整数であり、「ＲＢ１」および「ＲＢ２」は各場合で独立に（ａ）低級アルキル；（ｂ）水素；（ｃ）アリール；または（ｄ）ハロゲンである。］であることで、それらが結合している窒素とともに複素環アルキル部分を形成しており；または
（Ｃ）Ｒ１およびＲ２が一体となって、アリール複素環アルキル縮合部分［一部の実施形態において、好ましくは６−Ｎ−結合６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンである。］を形成しており；そして、
「Ｒ３」は、（ａ）−ＣＮ；（ｂ）ハロゲン、好ましくは−Ｃｌ；（ｃ）低級アルキル［該基は、（ｉ）−ＯＨもしくは（ｉｉ）ハロゲンである１以上の部分で置換されていても良く、ハロゲン置換されている場合、そのハロゲン置換基は好ましくは−Ｆであり、置換されていない場合、前記低級アルキルは好ましくは−ＣＨ３である。］である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、下記式Ａ−ａの構造を有することが好ましく；
Figure 2017533946
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ１、およびＲａ２は上記で定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、式Ａ−ｂの構造を有することが好ましく；
Figure 2017533946
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ１、およびＲａ２は上記で定義の通りであり；「Ｘ１」は［−ＣＨ＝］または［−Ｎ＝］である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、エチル−３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートである。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、下記式Ａ−１の構造を有し；
Figure 2017533946
式中、「ＲＡ−１」は低級アルキルであり、「Ｒ３」および「Ｈｅｔ」は、上記で提供の定義を有する。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、エチル−３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートである。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、メチル−３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレートである。
別の態様において、本発明は、少なくとも一つの式ＧＩの化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬製剤である。別の態様において、本発明は、Ａ２Ａ受容体が関与する運動障害の潜在的な治療における、化合物およびそれの医薬製剤の使用に関するものである。
一部の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に、治療量の少なくとも一つの式ＧＩの化合物または医薬として許容されるその塩を投与することによる、中枢神経系障害の治療方法の提供である。
上記のように、本発明は、下記式Ａ、式Ａ−１の構造を有する化合物またはその塩を提供し；
Figure 2017533946
式中、「Ｒ１」、「ＲＡ−１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」および「Ｈｅｔ」は本明細書において上記で定義されており、当該化合物はＡ２Ａ−受容体拮抗薬としての活性を有すると考えられる。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−８−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−３−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
３−アミノ−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（５−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−ピリジン−４−イルプロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［４，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−２，２′−ビピリジン−６−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［３−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（２−エトキシエチル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−シアノシクロブチル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−メチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ，６−ジメチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［（２−フェニルアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−アミン；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）ベンジル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−エチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２−チオフェン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール３−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−エチル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−エトキシ−６−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−１−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−エチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−エチルピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピラジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（５−エチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−Ｎ，６−ジメチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−プロパ−２−イン−１−イルシクロペンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチニルシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［３−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−ピリジン−４−イルエチル）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
エチル３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−キノリン−２−イルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモベンジル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルシクロプロピル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−５−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノキサリン−５−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−アミノベンジル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−６−フルオロベンジル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−３−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−５−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−ピラジン−２−イルエチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
メチルＮ−｛［３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−セリナート；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
メチル（２Ｓ）−（｛［３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタノエート；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート；
３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−１−イルメチル）−６−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノキサリン−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−４−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−６−ビニルピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ホルミル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シアノ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ，７Ｓ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［４−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シアノ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；もしくは
３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
または医薬として許容されるその塩であることが好ましい。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−エチル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−エチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピラジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シアノ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［３−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
であることが好ましい。
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「Ａ２ａ受容体拮抗薬」（等価には、Ａ２ａ拮抗薬）という用語は、本明細書に記載の手順に従ってアッセイした場合に約１μＭ未満の効力（ＩＣ５０）を示す化合物を意味する。好ましい化合物は、他のアデノシン受容体（例えば、Ａ１、Ａ２ｂ、またはＡ３）と比較してＡ２ａ受容体に対する拮抗に少なくとも１０倍の選択性を示す。
本発明の化合物および本発明の化合物を含む製剤は、Ａ２ａ受容体の特異的拮抗作用によって治療、管理、緩和または改善することができる症状または疾患の可能な治療、管理、緩和または改善を提供する上で有用であると考えられる。そのような療法を提供し得る症状には、例えば、中枢神経系の疾患もしくは障害などがあり、例えば運動障害（例えば、振戦、運動緩徐、歩行、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、他の錐体外路症候群、パーキンソン病およびパーキンソン病関連の障害）の治療などがあるがそれに限定されるものではない。本発明の化合物はまた、運動障害を引き起こす薬剤の効果を防止または軽減するのに使用できる可能性を有するか、その可能性を有すると考えられる。
本明細書に記載のように、別段の断りがない限り、治療における化合物の使用は、他の賦形剤を含む製剤の成分として通常提供される化合物のある量を、薬剤投与間の時間間隔にわたって少なくとも一つの医薬活性型の化合物の少なくとも治療的血清レベルを提供および維持する量の一定分量および時間間隔で投与することを意味する。
絶対立体化学は、Ｉｌｌｕｓ−ＩおよびＩｌｌｕｓ−ＩＩに示したように、ハッシュ線結合およびくさび形実線結合を用いることで示される。従って、Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基は、紙面のページから浮かび上がっており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩにおけるエチル基はページの下方にあり、紙面内にはシクロヘキセン環が存在する。Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基と同一炭素上の水素はページの下方にあり、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基と同じ炭素上の水素はページから浮かび上がっていると仮定される。Ｉｌｌｕｓ−ＩＩＩでのようにハッシュ線および実線の両方の矩形が同一炭素に結合している場合も規則は同じであり、メチル基は紙面から浮かび上がっており、エチル基は紙面の下方にあり、シクロヘキセン環は紙面にある。
Figure 2017533946
慣用的に、付随の記載に別段の記述がない限り、通常の「棒状」結合または「波状」結合は、純粋な化合物、異性体の混合物、およびラセミ混合物などの全ての可能な立体化学を表すことを示している。
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、下記の用語は下記の意味を有する。
組成物を含む成分の数に関して使用される「少なくとも一つ」という表現、例えば「少なくとも一つの医薬賦形剤」は、指定の群の一つの構成員が組成物中に存在し、複数がさらに存在し得ることを意味する。組成物の成分は、代表的には、組成物に添加される単離された純粋な物質の小分け量であり、ここで組成物に添加される単離物質の純度レベルは、その種類の試薬に通常許容される純度レベルである。
化合物または化合物のコア構造に結合した部分上の置換基に関して使用される「少なくとも一つ」という表現は、指定される置換基の群の一つの置換基が存在し、そのコアの化学的に接近可能ないずれかの結合点に複数の置換基が結合され得ることを意味する。
化合物上の置換基または医薬組成物の成分に関して使用されるか否かに拘わらず、「１以上の」という表現は、「少なくとも一つ」と同じことを意味する。
「同時に」および「同時期に」はいずれも、それらの意味において、（１）時間的に同時に（例えば同時点で）；および（２）異なる時間であるが、共通の治療スケジュールの経過内に、という意味を含む。
「連続して」は、あるものが他のものに続くことを意味する。
「順次」は、各別薬剤の投与間で、効力期間が生じるのを待つ、治療剤の連続投与を指す。すなわち、一つの成分の投与後に、第一の成分後の有効期間後に、次の成分を投与するということであり；有効期間は、第一の成分の投与から効果が実現する時間量である。
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書に記載の疾患または症状を処置または阻害する上で有効な、所望の治療、改善、阻害もしくは予防効果を生じさせる少なくとも一つの本発明の化合物、または少なくとも一つの本発明の化合物を含む組成物の量の提供を述べるものである。例えば、１以上の本明細書に記載の化合物で中枢神経系の疾患もしくは障害を処置するにおいて、「有効量」（または「治療上有効量」）は、例えば、その症状に罹患している患者の薬力学的マーカーもしくは臨床評価の分析によって決定可能な症状を管理、緩和、改善もしくは処置する、またはその症状が原因の１以上の症状を緩和、改善、軽減もしくは根絶するのに適した応答、および／またはその症状の長期安定化などの、中枢神経系の疾患もしくは障害（「症状」）に罹患している患者において治療応答を生じさせる、少なくとも一つの式Ａの化合物の量を提供することを意味する。
「患者」および「対象者」は、動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）を意味し、好ましくはヒトである。
「プロドラッグ」は、例えばイン・ビボで血液中での加水分解によって、急速に親化合物に変換される化合物を意味し、例えば、式Ａのプロドラッグの式Ａの化合物への、またはそれの塩への変換である。詳細な議論が、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ． ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７にあり、これらの文献はいずれも参照によって本明細書に組み込まれるものである。本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含むものである。
「置換された」という用語は、列挙される置換基の１以上（または、置換基のリストが具体的に列挙されない場合は、可変置換基を含む特定の種類の基質についてこの「定義」セクション中で指定される初期設定の置換基）が、代表的には「−Ｈ」により占有される基質上の結合位置のうちの１以上を占有し得ることを意味し、ただし、このような置換は、基質で示される結合配置における原子についての通常の価数規則を超えず、置換の最終結果によって安定な化合物が提供され、すなわち、そのような置換は、互いにジェミナルもしくは隣接して位置する相互に反応性の置換基を有する化合物を提供するものではなく、その置換は、反応混合物からの有用な純度までの単離に耐えるだけの堅牢性を有する化合物を提供する。
ある部分の適宜の置換が記述されている（例えば「置換されていてもよい」）場合、この用語は、「置換が存在する場合、列挙されるもの（または指定の基質に対する初期設定の置換基、例えばアルキルもしくは芳香族部分上の水素）の１以上が、本明細書中で提示される「置換された」の定義に従って、通常は初期設定の置換基、例えば水素原子により占有される結合位置で基質上に存在し得ることを意味する。
本明細書中で使用される場合、別段の断りがない限り、部分を記載するのに使用される用語は、本発明の化合物の構造表示の可変部分または本発明の化合物の群の構造表示の可変部分に結合している置換基の全体的定義を含むか否かに拘わらず、次の意味を有し、別段の断りがない限り、その用語が個々にまたは別の用語の構成成分として使用されるとき、各用語（すなわち部分または置換基）の定義が適用され（例えば、アリールの定義は、アリールについて、そしてアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部分についてと同じである。）、部分は同等に、意味における相違を何ら意図することなく、構造、活字的な表示または化学用語によって本明細書に記載され、例えば、下記で定義の化学用語「アシル」は、用語それ自身によって、または活字的な表示「Ｒ′−（Ｃ＝Ｏ）−」または「Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−」によって、または構造表示：
Figure 2017533946
によって、同等に本明細書中に記載される。
「アルコキシ」は、構造：アルキル−Ｏ−の部分を意味し（すなわち基質部分への結合は酸素を通じたものである。）、ここでその部分のアルキル部分は、アルキルに対して下記で定義される通りであり、適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシなどがある。
「アルコキシカルボニル」は、［アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］そしてさらにはＲ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−として同等に提示される構造アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の部分を意味し（ここで、「Ｒ」は、定義されたアルキル部分であり、すなわち、親部分への結合はカルボニル炭素を介したものである。）；好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなどがある。
「アルコキシ−アリール」は、構造アルキル−Ｏ−アリール−の部分であって、当該部分のアリール部分を介して置換基が基質に結合している部分を意味し、「アルキル」および「アリール」という用語は、本明細書で提供の意味を有する。
「アルコキシ−アリール」は、構造アルキル−Ｏ−アリール−の部分であって、当該部分のアリール部分を介して置換基が基質に結合しいる部分を意味し、「アルキル」および「アリール」という用語は本明細書で提供の意味を有する。
「アルキル」（トリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−などの他の部分のアルキル部分を含む）は、約２０個以下の炭素原子を含む脂肪族炭化水素部分を意味する（例えば、「Ｃ１−２０−アルキル」という名称は、１から２０個の炭素原子の脂肪族炭化水素部分を示す。）。一部の実施形態において、例えば８個以下の炭素原子のアルキル部分が本明細書において「Ｃ１−８−アルキル」と称されているようにより短い鎖が想到されることを示すことによってその用語が改変されていない限り、アルキルは、好ましくは約１０個以下の炭素原子を含む。「アルキル」という用語はさらに、「直鎖」、「分岐」または「環状」によって定義される。「アルキル」という用語が二つのハイフンで示されている場合（すなわち「−アルキル−」）、それは、アルキル部分の結合が、そのアルキル部分がそれのいずれかの側で置換基に結合しているような形となっていることを示しており、例えば、「−アルキル−ＯＨ」は、基質にヒドロキシル部分が連結しているアルキル部分を示す。
「直鎖アルキル」という用語は、結合した脂肪族炭化水素「分岐」を持たない炭化水素鎖を含むアルキル部分を含むが、ただし、他の置換基は炭化水素鎖上のＣ−Ｈ結合に代わることができる。直鎖アルキルの例には、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、ｎ−ペンチル−またはｎ−ヘキシル−などがあるが、これらに限定されるものではない。
「分岐アルキル」という用語は、主炭化水素鎖を含む（それが末端ではない）炭素原子の１以上に結合した低級アルキル鎖を有する、最大指定数以下の炭素原子の主炭化水素鎖を含む部分である。従って、分岐アルキル部分は、主鎖に少なくとも３個の炭素原子を含む。分岐アルキル部分の例には、ｔ−ブチル−、ネオペンチル−、または２−メチル−４−エチル−ヘキシル−などがあるが、これらに限定されるものではない。
「環状アルキル」という用語（「シクロアルキル」と等価）は、少なくとも３個の炭素原子（環状部分を提供するのに必要な最小数）から最大数までの指定炭素原子の最大数を含む環状脂肪族部分を形成する主炭化水素鎖を有する部分を意味する。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アルキル（「シクロアルキル」と等価）という用語は、「アルキル」について本明細書で定義のように置換されていても良い約２０個以下の炭素原子を含む非芳香族の縮合多環系も含む。好適な多環式シクロアルキルは、例えば、１−デカリン；ノルボルニル；アダマンチルなどであるが、これらに限定されるものではない。
「置換されていても良い」と定義される上記の直鎖−、分岐−または環状−アルキル部分のいずれも、構造における炭素原子のうちの１以上が、その部分の定義で挙げられている可能な置換基のリストから選択される部分で置換されたそれに関連するＣ−Ｈ結合の１以上を有し得ることを意味し、そして同様に、部分の定義に「置換された」という表現がある場合、それは、少なくとも１個の水素原子が、Ｃ−Ｈ結合がある場合に、アルキル部分の定義で記述の置換基のリストにある列挙された置換基のうちの少なくとも一つで置き換わっていることを意味する。
「低級アルキル」は、約６個以下の炭素原子を含む直鎖、分岐またはシクロアルキル部分を意味し、好適な低級アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなどがある。
「低級アルコキシ」は、［Ｒ−Ｏ−］（ここで、「Ｒ」は約６個以下の炭素原子を含む直鎖、分岐もしくはシクロアルキル部分である。）を意味し、好適な低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、シクロペントキシ、メトキシ−シクロペンタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキルアリール」（またはアルカリール）は、アルキル−アリール−基（すなわち親部分への結合がアリール基を介したものである。）を意味し、そのアルキル基は未置換であるか上記で定義のように置換されており、アリール基は未置換であるか下記で定義のように置換され；好ましいアルキルアリール部分は、低級アルキル基を含み；適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルなどがある。
一般に、上記で定義の「アルキル−アリール」という用語で例示されるように、２個の他の置換基断片を定義するのに使用される用語の組み合わせによって呼ばれる置換基は、使用される最後の用語によって呼ばれる置換基が基質に結合しており、一方で呼ばれる先行用語は、その用語に先行する置換基断片に結合していることで、右から左に進むことで、それら各種断片が基質に結合する順序が理解される。
「アリール」（「ａｒ」と略されることがある）は、約６から約１４個の炭素原子（本明細書では「Ｃ６−１４−アリール」とも称される）、好ましくは約６から約１０個の炭素原子（「Ｃ６−１０−アリール」）を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し；アリール基は、１以上の独立に選択される「環系置換基」（下記で定義）により置換されていてもよい。好適なアリール基の非限定例としては、フェニル（
Figure 2017533946
）およびナフチル（
Figure 2017533946
）などがあり、ここで、結合は、芳香族環中の炭素のいずれかを介したものであることができ、基質への結合に関与しないいずれの環炭素原子も、部分を定義するのに提供された置換基の列記されたリストに記載の置換基のリストから各場合で独立に選択されるＨ以外の置換基は、それに結合していても良い。
「アリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分の２個の炭素原子に縮合したアリール部分を有する部分を意味し、いずれの部分も、部分を定義するのに提供される置換基の列記されたリストに記載の１以上の置換基で置換されていることができ、前記アリール部分および前記シクロアルキル部分は、環中に１０個以下の炭素原子を含み、一部の実施形態において前記シクロアルキル部分は好ましくは６個の炭素原子を含む。アリールシクロアルキル部分の例には、テトラヒドロアントラセン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデンなどがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、アリールシクロアルキル部分の基質への結合は、いずれかのアリールまたはシクロアルキル環炭素原子を介したものであることができる。その用語が、例えば「アリールスピロシクロアルキル」のように「スピロ」と一緒に用いられる場合、それは、その部分のアルキル部分が、それが結合している基質と共通の１個の炭素を含むことで、例えば、下記の構造のようなスピロ環状構造を形成していることを意味する。
Figure 2017533946
ここで、当該構造は、シクロアルキル部分を介して基質に結合しており、それによりアリールシクロアルキル部分はスピロ環状アルキル構造を形成している。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましくはハロゲンは、その用語が使用される場合に別段の断りがない限り、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合したフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば「ハロアルキル」は上記で定められるようなアルキルを意味し、ここで代表的には水素原子によって占有されるアルキル部分上の結合位置のうちの１以上が、それに代わってハロ基により占有され、パーハロアルキル（または「完全ハロゲン化」アルキル）は、基質にアルキル置換基を結合させることに関与しない全ての結合位置がハロゲンによって占有されることを意味し、例えばアルキルがメチルであるように選択される場合、パーフルオロアルキルという用語は−ＣＦ３を意味する。
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、この環原子のうち１以上は、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり；「ヘテロアリール」は、１以上の独立に選択される「環系置換基」（下記で定義）によって化学的に利用可能な環原子において置換されていてもよく；ヘテロアリール基幹名の前の接頭語アザ、アゾ、オキサ、オキソ、チアまたはチオは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し、いくつかの実施形態において、２以上のヘテロ原子が環中に、例えばピラゾールまたはチアゾール部分に存在し；ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されて相当するＮ−オキシドとなっていても良く；ヘテロアリール部分の非限定例としては：
ピリジル−
Figure 2017533946
、チオペニル−（ｔｈｉｏｐｅｎｙｌ）
Figure 2017533946
、フラニル−
Figure 2017533946
、ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン、および例えば、下記構造のヘテロアリール部分：
Figure 2017533946
（ＸａもしくはＸｂのうちの一方が−ＣＨ＝もしくは−Ｎ＝であり、他方は−ＣＨ＝である。）；
Figure 2017533946
などがあるが、これらに限定されるものではない（別段の記載がない限り、安定な結合配置となるいずれかの利用可能な環原子を介して基質に結合される）。
「ヘテロアリールオン」は、「オキソ」部分に結合した環原子のうちの一つを有するヘテロアリール部分を意味し、例えば、下記式の１−メチル−１，６−ジヒドロピリジン−６−オン部分である。
Figure 2017533946
「ヘテロアリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分の２個の炭素原子に縮合したヘテロアリール部分を有する部分を意味し、いずれかの部分における環炭素原子は、当該部分を定義するのに提供された置換基の列記されたリストで記載の１以上の置換基で置換されていても良く、ヘテロアリール部分は８個以下の炭素原子および独立に窒素、酸素もしくは硫黄である３個以下のヘテロ原子を含み、シクロアルキル部分は１０個以下の炭素原子を含む。同様にして、「ヘテロアリール複素環アルキル」は、縮合シクロアルキル部分が、飽和炭素に加えて、その環を含む１以上のヘテロ原子を有する部分を意味する。一部の実施形態において、そのシクロアルキル部分が６個以下の炭素原子を含むことが好ましい。ヘテロアリールシクロアルキル部分の例には、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジンおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語が例えば「ヘテロアリールスピロシクロアルキル」のように「スピロ」とともに用いられる場合、それは、その部分のアルキル部分が、それが結合している基質と共通の１個の炭素を含むことで、例えば、下記の構造のようなスピロ環状アルキル構造を形成していることを意味し；
Figure 2017533946
この場合、当該構造は、シクロアルキル部分を介して基質に結合しており、それによりヘテロアリールシクロアルキル部分はスピロ環状アルキル構造を形成している。
「アリール複素環アルキル」または「複素環アルキルアリール」は、アリール部分を有する部分であって、アリールが本明細書で定義の通りであり、環中の２個の隣接する炭素原子が少なくとも１個の炭素原子および３個以下のヘテロ原子を含む複素環アルキル部分に縮合している部分を意味する。アリール複素環アルキル部分の例には、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロシクロペンタピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、アリール複素環アルキルまたはヘテロアリールシクロアルキル部分の基質への結合は、その部分に存在するいずれかのアリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはシクロアルキル環原子を介したものであることができる。
「複素環」（または複素環アルキル）は、環系中の原子のうち１以上が炭素以外の元素、例えば窒素（例えば、ピペリジル−またはピロリジニル）、酸素（例えば、フラニルおよびテトラヒドロピラニル）または硫黄（例えば、テトラヒドロチオフェネイルおよびテトラヒドロチオピラニル）であり、そのヘテロ原子が単独であるか組み合わせであることができる約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味するが、ただし、その部分は、環系中に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子を含むことはなく；好ましい複素環部分は約５から約６個の環原子を含有し；複素環基幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも一つの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し；複素環は、１以上の独立に選択される「環系置換基」（下記で定義）によって置換されていても良く；複素環の窒素または硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシド（ＳＯ２）となっていても良く；好適な単環式複素環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル−
Figure 2017533946
（別段の記載がない限り、この部分は環炭素原子Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５またはＣ６のいずれかを介して基質に結合される。）、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなど；そして多環式複素環化合物、例えば下記構造の部分：
Figure 2017533946
などがある。
「テトラヒドロピラニル」部分は、下記式の６員環状エーテル：
Figure 2017533946
を意味し、ここで、構造の中心に開口端を有し他方の端で波線で終結する結合線は、置換基が、それが炭素原子１から５のいずれかを介して結合する基質に結合されることを示し、通常は水素原子によって占有される炭素１から５位上の結合位置のいずれか、すなわち基質への結合によって占有されない炭素原子１から５位上の結合位置は、指定のまたは適宜の置換基により占有されていることができる。
「ピペリジニル」は、
Figure 2017533946
を意味し、ここで、一方の端部で波線により終結する開放結合線は、その部分が基質に結合される環原子（すなわち、炭素原子２から６位のいずれか（左側の構造）または環窒素原子（右側の構造）であることを示し、基質への結合に関与せず、通常は水素原子により占有された窒素原子上または炭素原子２から６位の上の結合位置のいずれも、指定または適宜の置換基に結合していることができ、式中、Ｒ′は、存在する場合、−Ｈまたは別の指定された置換基のいずれかである。
「ピリジニル」は、
Figure 2017533946
を意味し、波線で終結している結合は、ピリジニル部分が炭素原子２から６位のいずれかで基質に結合していることを示し、通常は水素原子により占有される炭素２から６位上の結合位置のいずれも、すなわち基質への結合ではない炭素２から６位上のいずれの位置も、指定の置換基によって占有されていることができる。
「キノリン」は、
Figure 2017533946
を意味し、波線で終結している結合は、その部分が炭素原子２から８位のいずれかを介して基質に結合していることを示し、通常は水素原子によって占有される炭素原子２から８位上の結合位置のいずれも、すなわち基質に結合されない炭素原子２から８位上のいずれの結合位置も、列挙された置換基のリストのうち一つによって占有されていても良い。
「ヒドロキシル部分」および「ヒドロキシ」はＨＯ−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は、式：「ＨＯ−アルキル−」の置換基（式中、アルキル基は基質に結合し、上記で定義のように、置換されていても置換されていなくても良い。）を意味し；好ましいヒドロキシアルキル部分は、低級アルキルを含み；好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルなどがある。
結合順は、部分が文中で表されている場合にはハイフンにより示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を示し、−アルキル−Ｘは、アルキル基が「Ｘ」置換基を基質に結合させていることを示し、構造表示において、結合順は、結合表示を終結させる波線によって示され、例えば：
Figure 2017533946
は、メチルフェニル部分が、メチル置換基に対してオルトである炭素原子を介して基質に結合されていることを示すが、一方、波線で終結しそれが結合される原子の特定の指示がない構造に引かれている結合表示は、その部分が上記の例に記載のように結合に利用可能な部分におけるいずれかの原子を介して基質に結合していることが可能であることを示している。
本明細書における文、図式、実施例、構造式およびいずれかの表中で満たされていない価数は、価数を満たすだけの数の水素原子または複数の水素原子を有するものと仮定される。
１以上の本発明の化合物は、溶媒和物として存在していても良く、または溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は公知である。従って、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１−６１１ （２００４）には、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物および半溶媒和物、例えば水和物（溶媒が水であるか、水系である。）などの同様の製造が、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．， ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３−６０４（２００１）に記載されている。代表的な非限定的プロセスでは、環境温度より高い温度で本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（例えば、有機溶媒、水系溶媒、水またはそれらの２以上の混合物）に溶かし、逆溶媒の存在下または非存在下に、結晶を生成するだけの速度で溶液を冷却し、次に標準的な方法によって単離する。例えばＩ．Ｒ．スペクトル測定などの分析技術によって、溶媒和物（または、結晶形に水が組み込まれている場合には水和物）としての結晶中での溶媒（水など）の存在が示される。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬的に不活性な賦形剤とともに、複数（例えば２）の医薬活性薬剤、例えば本発明の化合物および本明細書に記載のさらなる薬剤などから構成されるバルク組成物および個々の用量単位の両方を包含する。当業者には明らかなように、賦形剤は、組成物を特定の投与経路に適合させるか、自体が活性医薬効果を発揮することなく組成物の製剤への加工に役立つ構成成分である。バルク組成物および各個々の用量単位は、固定量の上述の「複数の医薬活性薬剤」を含有し得る。バルク組成物は、まだ個々の用量単位にされていない物質である。
本発明はまた、通常の技術によって得られる単離および精製形態の本発明の化合物も含む。式Ａの化合物、ならびに式Ａの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。ある種の本発明の化合物は、異なる異性体型（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）で存在し得る。本発明の化合物は、純粋な形態およびラセミ混合物などの２以上の混合物の両方で、全てのそれの異性体型を含むものである。
同様に、別段の断りがない限り、互変異性を示す化合物のいずれかの互変異型の構造表示の提供は、その化合物のそのような全ての互変異型を含むものである。従って、本発明の化合物、それの塩、およびそれらの溶媒和物およびプロドラッグが異なる互変異型でまたはそのような形態の間での平衡の形態で存在し得る場合、当該化合物の全てのそのような形態は本発明によって包含され、本発明の範囲に含まれる。そのような互変異体の例には、ケトン／エノール互変異型、イミン−エナミン互変異型、および例えば下記部分などのヘテロ芳香族型などがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2017533946
本発明の化合物の全ての立体異性体（本発明の化合物の塩および溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグを含む）、例えば、本発明の化合物に存在する不斉炭素ゆえに存在し得るものなど、および（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）エナンチオマー型、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型などは、本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まない純粋な形態で単離することができるか、２以上の立体異性体の混合物として、またはラセミ体として単離することができる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義のＳまたはＲ立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対もしくは群、回転異性体、互変異体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
ジアステレオマー混合物は、公知の方法によって、例えばキラルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができ、化合物の簡単な構造表示は、その化合物の全てのジアステレオマーを意図するものである。公知のように、エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々の単離ジアステレオマーを相当する精製エナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することもできる。
本明細書で用いられているように、本発明の化合物の塩は、無機および／または有機酸によって形成される酸性塩、無機および／または有機塩基によって形成される塩基性塩、例えば化合物が塩基性部分、例えば窒素原子、例えばアミン、ピリジンもしくはイミダゾールなど（これらに限定されるものではない）、および酸性部分、例えばカルボン酸（それに限定されるものではない）の両方を含む両性イオン特性を含む形成された塩であるか否かを問わず、本明細書に記載の本発明の化合物の範囲に含まれる。塩基性（または酸性）医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成については、例えば、Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１）１−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ． それらのウェブサイト上）；およびＰ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ， （２００２） Ｉｎｔ′ｌ． Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐｐ．３３０−３３１により論じられている。これらの開示内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、全ての利用可能な塩、例えば、医薬製剤の製造で使用するのに安全であると一般に認識されている塩および当業界の通常の技術の範囲内で現在形成可能であり、後に医薬製剤の製造で使用するのに「一般に安全と認識されている」と分類されるもの、本明細書で「医薬として許容される塩」と称されるものを意図するものである。医薬として許容される酸付加塩の例には、トリフルオロ酢酸塩を含む酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で挙げられたものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩とも称される）、ウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
医薬として許容される塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル（ａｂｉｅｔｙｌ））エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンなどとの塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがあるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換され得るか、または、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジルおよびフェネチルブロミド）などの薬剤で四級化され得る。
全てのこのような酸および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬として許容される塩であるものとし、全ての酸および塩基塩が、本発明に関して、相当する化合物の遊離型と均等であると考えられる。
ある化合物についての「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、合成過程または天然源またはそれらの組み合わせから単離された後のその化合物の物理的状態を指す。従って、ある化合物についての「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、本明細書に記載されたもしくは当業者に公知の１以上の精製工程から得られた後の、そして本明細書に記載のもしくは当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定されるだけの純度での、その化合物の物理的状態を指す。
「保護された」と称される化合物における官能基は、その基が、化合物が反応に供される際に保護された部位において望ましくない副反応を防止するように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は公知であり、標準的な著述、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することによってわかる通りである。
可変要素（例えば、アリール、複素環、ＲＸＹなど）が、いずれかの部分においてまたは本発明のいずれかの化合物において複数回出現する場合、各存在についてのその可変要素を規定する部分の選択は、各可変要素の定義において別段の断りがない限り、他の全ての存在でのその定義から独立している。
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物および指定成分の指定量での組み合わせから直接または間接的に得られる生成物を包含するものとする。
本発明はまた、本化合物の形態における１以上の原子の統計的に有意なパーセントが、自然界で通常見られる最も豊富な同位体の原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっていることで、本発明の化合物中に存在するその同位体の天然の存在量が変化しているという事実を除けば、本明細書に列挙されたものと構造的に同一の同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に優先的に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素、フッ素および塩素の同位体などがあり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉがあるが、これらに限定されるものではない。公知の手段によって他の同位体も組み込むことが可能であることは明らかであろう。
ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃで標識されたもの）は、各種公知の技術を用いる化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて特に有用であると認識されている。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、それらの製造および検出の容易さにより特に好ましい。さらに、天然に豊富な同位体をより重い同位体への置換、例えばプロチウムの重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、代謝安定性の向上（例えばイン・ビボ半減期延長または必要用量の低減）による一定の治療的利点を提供することができることから、一部の状況においては好ましいものであり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、下記の本明細書における反応図式および／または実施例に開示されるものと類似の手順に従うことで、非同位体標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を使用することで、またはそのような「標識」反応用に特に製造された、本発明の化合物に対する適切に製造された前駆体の公知の反応によって製造することができる。そのような化合物も本発明に含まれる。
１態様において、上述のように、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えばパーキンソン病もしくはそれの治療に関連する運動障害を治療する上で有用であると考えられている、Ａ２Ａ受容体に拮抗するのに使用される医薬製剤（医薬組成物）を提供するものであり、その組成物は、少なくとも一つの本明細書で定義される式Ａもしくは式Ａ−１の化合物または医薬として許容されるその塩を含む。
上述のように、１態様において、本発明は、上記で示される少なくとも一つの式Ａの化合物または医薬として許容されるその塩と、少なくとも一つの医薬として許容される担体（下記で記載）とを含む、基底核で見られるアデノシンＡ２ａ受容体の遮断での使用に好適な医薬製剤（医薬組成物）を提供する。本発明の医薬製剤が、複数の本発明の化合物、例えば、医薬として許容される程度に純粋な形態での所望の量の当該化合物を製剤に添加することによってそれぞれ存在する２種類もしくは３種類の本発明の化合物の組み合わせを含むことができることは明らかであろう。本発明の組成物が、１以上の本発明の化合物に加えて、例えば本明細書において下記で記載のような、やはり薬理活性を有する１以上の他の化合物を含むことができることは明らかであろう。
上記のように、１態様において、本発明は、少なくとも一つの式Ａ、式Ａ−１の化合物またはそれの塩を含む、Ａ２ａ受容体、例えば基底核において高密度で認められるものに対する選択的拮抗での使用に好適な医薬製剤（医薬組成物）を提供し；
Figure 2017533946
式中、「Ｒ１」、「ＲＡ−１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」および「Ｈｅｔ」は上記本明細書で定義されており、その化合物は、Ａ２ａ受容体拮抗薬としての活性を有すると考えられている。そのような化合物は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病の治療または管理において有用であると考えられている。
一部の実施形態において、製剤は、好ましくは、１以上の本明細書で定義の式Ａまたは式Ａ−１の化合物、および少なくとも一つの医薬として許容される担体（下記に記述）を含む。本発明の医薬製剤が、複数の本発明の化合物、例えば、医薬として許容される程度に純粋な形態での所望量の化合物を製剤に加えることでそれぞれ存在する、２種類もしくは３種類の式Ａまたは式Ａ−１の化合物の組み合わせを含み得ることは明らかであろう。本発明の組成物が、１以上の本発明の化合物に加えて、例えば本明細書において下記で記載のような、やはり薬理活性を有する１以上の他の化合物を含むことができることは明らかであろう。
本発明の製剤はバルク形態で使用可能であるが、ほとんどの使用については、本発明の製剤は、患者への投与に好適な剤形に組み込まれ、各剤形は、有効量の前記１以上の式Ａの化合物を含む、ある量の選択された製剤を含むことは明らかであろう。好適な剤形の例としては、（ｉ）経口投与剤、例えば、カプセル充填されているか、圧縮して錠剤となっており、それの放出特性を変える１以上のコーティング剤、例えば遅延放出をさせるコーティング剤をさらに含み得る、液体、ゲル、粉末、固体もしくは半固体の医薬組成物、または持続性特性を有する製剤に適した剤形；（ｉｉ）注射に適した剤形、例えば、皮下注射（Ｓｕｂ−Ｑ）もしくは筋肉注射（ＩＭ）に適した注射溶液もしくは懸濁液［その注射溶液もしくは懸濁液は、持続放出特性を有するデポーを形成するように調整することができる。］；（ｉｉｉ）静脈投与（ＩＶ）に適した剤形、例えば溶液または懸濁液、例えばＩＶ溶液または塩水ＩＶバッグに注入されることになっている濃縮液；（ｉｖ）口腔組織を介した投与に適した剤形、例えば速溶性錠剤、ロゼンジ剤、液剤、ゲル、サシェ剤または経粘膜投与を提供するのに好適な針アレイ；（ｖ）鼻腔または上気道腔の粘膜を介した投与に適した剤形、例えば鼻もしくは気道での分散のための液剤、懸濁液もしくは乳濁液製剤；（ｖｉ）経皮投与に適した剤形、例えば貼付剤、クリームまたはゲル；（ｖｉｉ）皮内投与に適した剤形、例えば、マイクロニードルアレイ；および（ｖｉｉｉ）直腸または膣粘膜を介した送達に適した剤形、例えば坐剤、などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するには、一般に、本発明の化合物を、１以上の医薬として許容される賦形剤と合わせる。これらの賦形剤は、組成物に取り扱いや加工を容易にする特性を与えたり（例えば、錠剤化を目的とする粉末薬剤における滑沢剤や圧縮助剤）、または、所望の投与経路に製剤を適応させたりする（例えば、例えば消化管からの吸収を介した経口投与、例えば粘着性皮膚「貼付剤」を介した経皮もしくは経粘膜投与、または口腔投与もしくは注射、例えば筋肉もしくは静脈投与経路のための製剤を提供する賦形剤）。これらの賦形剤はまとめて、本明細書において「担体」と呼ぶ。代表的には、製剤は最大で約９５パーセントの有効成分を含むことができるが、それより多量を含む製剤も調製可能である。
医薬組成物は、固体、半固体または液体であることができる。固形製剤は、各種投与様式に適合させることができ、例としては、例えば打錠、カプセル化または直接投与するのに用いることができる粉剤、分散性粒剤、ミニ錠剤、ビーズなど（これらに限定されるものではない）がある。液体製剤には、例えば非経口注射、鼻腔内投与、または何らかの他の粘膜への投与（それに限らないが）のための製剤の製造で用いることができる液剤、懸濁液および乳濁液などがあるが、それらに限定されるものではない。各種粘膜への投与用に調製された製剤は、それをそのような投与用に適合させる別の成分、例えば粘度調整剤を含むこともできる。
例えば吸入によるまたは鼻腔粘膜を介した投与に好適なエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、それは、医薬として許容される推進剤、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせたものであることができる。使用直前に、例えば経口投与もしくは非経口投与用に懸濁液または液剤に変換する固体製剤も含まれる。そのような固体の例には、凍結乾燥製剤および固体吸収媒体に吸着させた液体製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物はまた、例えば液体、坐剤、クリーム、泡剤、ゲルまたは速溶性固体から、経皮的にまたは経粘膜的に送達可能でもあり得る。当然のことながら、経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ることもでき、当技術分野で公知の経皮貼付剤、例えば医薬活性化合物を含む基材または固体もしくは液体の医薬活性化合物を含む貯留部のいずれかを組み込んだ貼付剤を含む単位製剤で提供することができる。
上述の各種組成物のための医薬として許容される担体および製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤに見出される。
好ましくは、医薬製剤は単位製剤である。このような形態においては、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に分割された調製物がある。
使用される実際の投与量は、患者および処置される症状の重度の要件に応じて変動し得る。特定の状況に対する適正な投与計画の決定は、当技術分野の技術内である。便宜上、総１日投与量は、分割され、必要に応じて当日中に分割して投与することができる。
別の実施形態において、本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体の特異的な拮抗作用によって処置、管理、緩和、または改善され得るか、そのようにされると考えられる症状もしくは疾患、例えば運動障害（例えば、振戦、動作緩慢、歩調、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、他の錐体外路症候群、パーキンソン病およびパーキンソン病関連の障害）の処置を含む（それらに限定されるものではない）中枢神経系疾患もしくは障害の可能な処置、管理、緩和または改善のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本発明の化合物はまた、運動障害を引き起こす薬物の影響を防止または軽減するのに使用できる可能性も有する。
本発明によれば、アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗作用は、そのような療法を必要とする患者に、有効量の１以上の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することによって発揮される。
一部の実施形態において、当該化合物は、本発明の化合物、例えば式Ａの化合物もしくは式Ａ−１の化合物またはそれらのいずれかの塩、および少なくとも一つの医薬として許容される担体（下記に記載）を含む医薬組成物の形態で投与することが好ましい。本発明の医薬製剤は、複数の本発明の化合物またはそれの塩、例えば、それぞれが医薬的に許容可能な程度に純粋な形態で単離されている化合物もしくはそれの塩の所望の量を製剤に添加することによって存在する、２または３種類の本発明の化合物の組み合わせを含み得ることは明らかである。
上述のように、中枢神経系疾患の処置において有益であると考えられるＡ２ａ受容体部位の拮抗作用を発揮させるための本発明の化合物の投与は、好ましくは、化合物を投与形態が組み込まれた医薬製剤に組み込むことにより達成され、例えば、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物（例えば、１、２もしくは３または１もしくは２、または１、通常は一つの本発明の化合物）または医薬として許容されるそれの塩を含む上述の剤形の一つである。医薬活性である化合物、例えば本発明の化合物の安全および有効な投与を決定するための方法は、例えば標準的な文献中に記載のように、例えば「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２， ＵＳＡ），ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ． Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２により刊行）またはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２により刊行）に記載のように、当業者に公知であり；これらの開示はそれらに対する参照によって本明細書中に組み込まれる。本発明の化合物および／または医薬として許容されるそれの塩の投与の量および回数は、患者の年齢、症状および体格ならびに処置されている症状の重度などの要素を考慮して、担当臨床関係者の判断により調節される。本発明の化合物は、最大１，０００ｍｇの総１日投与量で投与することができ、これは１回の１日用量で投与することができるか、２４時間の期間当たり複数用量、例えば１日あたり２から４用量に分割することができる。
上述のように、本発明の化合物の投与は、好ましくは、化合物を投与形態が組み込まれた医薬製剤に組み込むことにより達成され、例えば、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物（例えば、１、２もしくは３または１もしくは２、または１、通常は一つの本発明の化合物）または医薬として許容されるそれの塩を含む上述の剤形の一つである。医薬活性である化合物、例えば式Ａもしくは式Ａ−１の化合物または医薬として許容されるその塩の安全および有効な投与を決定するための方法は、例えば標準的な文献中に記載のように、例えば「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２， ＵＳＡ），ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ． Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２により刊行）またはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２により刊行）に記載のように、当業者に公知であり；これらの開示はそれらに対する参照によって本明細書中に組み込まれる。本発明の化合物および／または医薬として許容されるそれの塩の投与の量および回数は、患者の年齢、症状および体格ならびに処置されている症状の重度などの要素を考慮して、担当臨床関係者の判断により調節される。本発明の化合物は、最大１，０００ｍｇの総１日投与量で投与することができ、これは１回の１日用量で投与することができるか、１日あたり２から４用量に分割することができる。
一般に、どんな形態で投与されても、投与される剤形は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくはより長時間にわたり、何らかの形態の本化合物の治療上有効な血清レベルを提供する量の少なくとも一つの本発明の化合物またはそれの塩を含有する。一般に、当技術分野で公知であるように、本発明の化合物の治療上有効な血清レベルを提供する医薬組成物の投与は、処置が行われる期間を通じて継続的に最小治療上有効血清レベルを満足するか、それを超える血清レベルを提供するために時間間隔を設けることができる。明らかなように、投与される剤形は、医薬活性化合物の放出期間を延長する形態であることもでき、それにより、より長い期間にわたって治療血清レベルが提供されて、必要な投与回数が減ることになる。上記のように、本発明の組成物は、別の医薬活性成分を組み込むことができるか、処置を提供する過程においてさらに必要となり得る他の医薬活性組成物と同時、同時点または順次投与することができる。明らかなように、投与される剤形は、医薬活性化合物の放出期間を延長する形態であることもでき、それにより、より長い期間にわたって治療血清レベルが提供されて、必要な投与回数が減ることになる。上記のように、本発明の組成物は、別の医薬活性成分を組み込むことができるか、処置を提供する過程においてさらに必要となり得る他の医薬活性組成物と同時、同時点または順次投与することができる。そのようなさらなる治療剤には、ドーパミン作動性活性を有する化合物、例えばｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ；ｉｉ）ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤；およびｉｉｉ）ＣＯＭＴ阻害剤などがあり得る。
少なくとも一つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは、患者のニーズに応じて変えることが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明の方法で使用される本発明の化合物は、上記のプロトコールの変形形態で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクル中に連続的ではなく断続的に投与することができる。
下記の実施例において、例示の化合物のある種のものは、純粋なエナンチオマーとして製造されるか、エナンチオマー的に純粋な前駆体から製造され、または合成後のキラル分離法、例えばキラルクロマトグラフィーを用いて単離される。キラル化合物の単離後、単離された化合物の絶対立体化学は、全ての例で決定したわけではない。従って、純粋な異性体を製造しているが絶対配置は検証されていない場合、純粋な形で単離されたそのエナンチオマーは、下記の従来法によって特定される。
本文中で別段の断りがない限り、存在する場合、実施例化合物の異性体は分離しなかった。本文中で別段の断りがない限り、異性体を、過剰の特定の異性体を含む分画、例えば過剰の光学異性体を含む分画に分離した場合（その分離は、例えば超臨界流体クロマトグラフィーによって行うことができる。）、分離された異性体の絶対立体化学は、別段の断りがない限り決定しなかった。
実施例にある反応図式が、１以上の立体中心を有する化合物を用いている場合、その立体中心は、例示化合物Ｄｅｆ−１で下記に示したように、星印によって示されている。
Figure 2017533946
従って、Ｄｅｆ−１は、次の異性体対：（ｉ）トランス−異性体（（２Ｒ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−１）および（（２Ｓ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−２）；および（ｉｉ）シス−異性体（（２Ｒ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−３）および（（２Ｓ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−４）からなる。
Figure 2017533946
その化合物を製造し、純粋なエナンチオマーに分離する場合、化合物の各エナンチオマーの絶対配置は決定していなくとも、その生成物は、両方のエナンチオマー名を用いて標題において識別され、例えば、ＡＢＣ−１およびＡＢＣ−２を製造し、純粋なエナンチオマーに分離する場合、標題には、（（２Ｒ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンおよび（（２Ｓ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンの製造」と記載される。エナンチオマー化合物が製造される一部の場合において、呼称（シス）または（トランス）をその名称に付け加えることで、その二つの立体異性体に存在する立体中心の関係を明瞭にすることができる。明らかなように、「ＡＢＣ−エナンチオマーＡ」または「ＡＢＣ−エナンチオマーＢ」のような実験製造における各生成物の識別は、製造および単離されたエナンチオマーの、いずれかの立体特異的名称との関連付けではなく、単に、その両方のエナンチオマーがエナンチオマー純度が高い状態で製造および単離されたのであって、そうして製造された両化合物の絶対配置を決定したわけではないことを示すものである。
異性体化合物がラセミ混合物で製造される場合、その構造表示に星印を挿入して立体中心を示すようにするが、標題では、両方のエナンチオマーの製造について言及されるものであり、例えば、ＡＢＣ−３およびＡＢＣ−４がラセミ体として製造される場合、標題には、「（（２Ｒ，７ａＲおよび２Ｓ７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンの製造」と記述される。
本明細書に記載の少なくとも一つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは、患者のニーズに従って変わり得ることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明の方法で使用される本発明の化合物は、上記のプロトコールの変形形態で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクル中に連続的ではなく断続的に投与することができる。
下記の実施例は、本発明の化合物についてさらに説明するために提供されるものであるが、上記で提供の一般式に関して、それは、これら具体的に例示された化合物に本発明を限定するものとして提供されるものではない。
実施例
概して、本発明の化合物（Ｅｘ−ＧＰ−１）は、下記の一般図式ＧＳ−１に示したように、ヒューニッヒ塩基およびＨＡＴＵの存在下に、適切な酸および適切に置換されたアミンを用いるアミンアシル化によって製造することができる。
図式ＧＳ−１
Figure 2017533946
下記の実施例化合物Ｅｘ−１ＡおよびＥｘ−１Ｂの製造で、これについてさらに説明する。
実施例１
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、および（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−１ＡおよびＥｘ−１Ｂ）の製造
図式ＥＳ−１
Figure 2017533946
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（Ａ−２、２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン、２ＨＣｌ（２４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．６４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水１００ｍＬに投入した。沈殿を濾過によって回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。溶液を濃縮して少量の粗生成物を得た。合わせた粗生成物を精製した。残留物を、勾配２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う５０ｇプレパックシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に固体として生成物を得た。二つのエナンチオマーを、次の条件：２５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分で溶離を行うキラルＯＤ−Ｈ（３×１５ｃｍ）カラムによるキラル分離によって分離した。
両方のエナンチオマーを、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。立体化学を、ＶＣＤ（振動円二色性スペクトル測定）によって割り当てた。先に溶出する異性体、Ｅｘ−１Ａを（Ｒ）−エナンチオマーに割り当て（ＬＣＭＳ：３３７［Ｍ＋１］）、後で溶出するエナンチオマー、Ｅｘ−１Ｂを（Ｓ）−エナンチオマーに割り当てた（ＬＣＭＳ：３３７［Ｍ＋１］）。
上記の説明と同様の方法で、３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｅｘ−３）を適切なアミンおよび同じＡ−２カルボン酸前駆体から製造した。
Figure 2017533946
従って、（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＭＦ（０．５５ｍＬ）を加え、次にヒューニッヒ塩基（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次に勾配アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離を行う分取Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで直接クロマトグラフィーを行い、３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドのＴＦＡ塩を固体として得た（Ｅｘ−３）。Ｅｘ−３を、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。ＬＣ／ＭＳ＝３２５［Ｍ＋１］。
化合物Ｅｘ−１ＡおよびＥｘ−１Ｂの製造と同じ方法で、３−アミノ−Ｎ−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｅｘ−４）を、図式ＥＳ−２に従って製造した。
図式ＥＳ−２
Figure 2017533946
化合物Ｅｘ−４を特性決定し、その結果は次の通りであった：ＬＣ／ＭＳ＝３５１［Ｍ＋１］．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。１．９９（ｔ、１Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）。
表Ｉは、適切なアミンおよび前駆体酸Ａ２からこの同じ手順を用いて製造された別の本発明の化合物を提供するものである。全ての化合物を、ＬＣ／ＭＳデータを用いて特性決定した（表中に示してある）。表中で示されている場合、存在するエナンチオマー型をキラルＨＰＬＣを介して分離した。いずれの場合でも、絶対立体化学は決定しなかった。表Ｉに示した実施例では、絶対立体化学を、超臨界ＣＯ２−クロマトグラフィー（ＳＣＦクロマトグラフィー）を用いて決定した。分離した異性体には、カラムからの溶出順で、「第１」、「第２」等と表１で標識している。次の条件を用いた（実施例を識別する欄で表１において「条件１」または「条件２」と、表１に記述）。
条件１：ＳＣＦ／ＣＯ２と２５％メタノール（１％ＤＥＡ）で動作するＯＤ−Ｈカラム；
条件２：ＳＣＦ／ＣＯ２とｎ−ヘキサン／エタノール（１％ＤＥＡ）で動作するＡＹ−Ｈカラム；
条件３：ＳＣＦ／ＣＯ２とｎ−ヘキサン／エタノール（１％ＤＥＡ）で動作するＯＺ−Ｈカラム；
条件４：ＳＣＦ／ＣＯ２と１５％メタノール（２％ＤＥＡ）で動作するＯＤカラム；
条件５：ＳＣＦ／ＣＯ２と３０％メタノール（１％ＤＥＡ）で動作するＡＤ−Ｈカラム；
条件６：ＳＣＦ／ＣＯ２と５０％メタノールで動作するＡＤ−Ｈカラム；
条件７：ＳＣＦ／ＣＯ２と２０％メタノール（１％ＤＥＡ）で動作するＯＪ−Ｈカラム；
条件８：ＳＣＦ／ＣＯ２と３５％イソプロパノールで動作するＯＤ−Ｈカラム。
表Ｉ
Figure 2017533946
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３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−２４９）の製造
図式ＥＳ−３
Figure 2017533946
３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタンアミン（０．０１９ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０４２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌混合物にヒューニッヒ塩基（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で３時間撹拌した。溶液を、溶離液としてアセトニトリル／水（それらはそれぞれ０１．％ＴＦＡ含有）を用いるＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎによって精製して、化合物Ｅｘ−２４９を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７９［Ｍ＋１］。
上記の化学および適切に置換された前駆体を用い。表ＩＩに挙げた本発明の化合物を製造した。
表ＩＩ
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
３−アミノ−６−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−２６７）の製造
Ｅｘ−２６７の化合物を、図式ＥＳ−４に従って製造した。
図式ＥＳ−４
Figure 2017533946
３−アミノ−６−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−アミノメチル−ピリジン（０．０５２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１６１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌混合物にヒューニッヒ塩基（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を、溶離液としてアセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ含有）を用いるＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３８［Ｍ＋１］。
実施例化合物Ｅｘ−２６８およびＥｘ−２６９の製造
３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−２６９）および３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−２６８）を、反応図式ＥＳ−５に従って製造した。
図式ＥＳ−５
Figure 2017533946
反応容器中、３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸および３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を入れ、それをジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＭＦで希釈し、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行う分取Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣによって精製した。溶出液を別個に回収し、濃縮し、濃縮物を真空乾燥機で終夜乾燥して、３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド、ＬＣ／ＭＳ＝３９８［Ｍ＋１］、および３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド、およびＬＣ／ＭＳ＝３９８［Ｍ＋１］を得た。
上記の化学および適切に置換された前駆体を用い、表ＩＩＩに挙げた本発明の化合物を製造した。
表ＩＩＩ
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３６４）の製造
図式ＥＳ−６に従って、Ｅｘ−３６４の化合物を製造した。
図式ＥＳ−６
Figure 2017533946
段階Ａ：エチル３−アミノ−５−シアノ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート
２０ｍＬ封管に、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．４７ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９１６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物をマイクロ波リアクター中で加熱して１４０℃として２時間経過させた。混合物を冷却して環境温度とした。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、エチル３−アミノ−５−シアノ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２０７［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−アミノ−５−シアノ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸
エチル３−アミノ−５−シアノ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、水酸化リチウム（７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌したところ、その時点で原料はもう存在しなかった（ＬＣＭＳ）。混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨを５に調節した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をさらに、終夜にわたり真空乾燥機で乾燥して、３−アミノ−５−シアノ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７９［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：３−アミノ−６−メチル−Ｎ２−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミド
実施例１に記載の同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝３０１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−メチル−Ｎ２−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびブロモ−トリフルオロアセトンのｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液を１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＭｅＣＮ／［０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］＝５％から９５％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９３［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．５６−８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．２１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
３−アミノ−５−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３６５）の製造
Ｅｘ−３６５の化合物を、図式ＥＳ−７に従って製造した。
図式ＥＳ−７
Figure 2017533946
段階Ａ：４，５−ジメチルオキサゾール
３−クロロブタン−２−オン（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３０３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１５ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。生成物を、大気圧下に混合物から蒸留して、４，５−ジメチルオキサゾールを油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−アミノ−５−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボン酸
４，５−ジメチルオキサゾール（１１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃で、ブチルリチウム（０．９ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液をこの温度で１０分間撹拌し、次に塩化亜鉛（ＩＩ）（３８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。エチル３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１から１／１で溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、３−アミノ−５−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボン酸を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４９［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：３−アミノ−５−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３６５）
図式ＥＳ−１からＥＳ−７における実施例化合物の製造について記載の同様の手順に従って化合物Ｅｘ−３６５を製造し、ＬＣ／ＭＳ＝３５３［Ｍ＋１］およびプロトンＮＭＲを用いて特性決定した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．５０（ｂｒ、１Ｈ）、８．６５−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
実施例化合物Ｅｘ−３６６、Ｅｘ−３６７、Ｅｘ−３６８、およびＥｘ−３６９の製造
実施例化合物Ｅｘ−３６６、Ｅｘ−３６７、Ｅｘ−３６８、およびＥｘ−３６９を、図式ＥＳ−８に従って、化合物Ｅｘ−３４０から製造した。
図式ＥＳ−８
Figure 2017533946
段階Ａ：３−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−６−ビニルピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３６６）
マイクロ波反応バイアルに、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３４０、上記で製造、０．５２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．２１２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を入れ、キャップを施し、減圧−窒素再充填のサイクルを３回行うことで、空気をＮ２で交換した。脱気したＭｅＣＮ／水を加え、次にマイクロ波リアクターにおいて３０分間で１４０℃に加熱した。冷却した後、粗混合物を濃縮した。粗濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、溶離液としてＩＳＣＯおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から６０％）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８６［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−アミノ−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３６７）
４−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（０．１３７ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０２４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、前段階で調整したアセトン／アセトニトリル／水の、Ｅｘ−３６６（０．１８ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）溶液に加え、次に室温で１．５時間撹拌した。次に、追加の０．２当量の四酸化オスミウム（０．０２４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（３．０ｍＬ）を反応混合物に加え、室温（ＲＴ）で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、溶離液としてアセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ含有）を用いるＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎによって精製して、Ｅｘ−３６７を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２０［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：３−アミノ−６−ホルミル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３６８）
過ヨウ素酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および水（２．５０ｍＬ）を、室温で前段階で製造されたＥｘ−３６７（０．０７０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０ｍＬ）中溶液に加え、次に、３時間撹拌した。次に、追加の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次にさらに３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液としてＩＳＣＯおよび０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｅｘ−３６８を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８８［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：３−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３６９）
ＤＡＳＴ（０．０４１ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中溶液を、前段階で製造したＥｘ−３６８（０．０４８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下し、次に４時間撹拌してから、反応混合物を昇温させて室温とした。溶媒を留去によって除去し、残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、Ｅｘ−３６９を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１０［Ｍ＋１］。
実施例化合物Ｅｘ−３７０の製造
実施例化合物Ｅｘ−３７０、３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、図式ＥＳ−９に従って製造した。
図式ＥＳ−９
Figure 2017533946
段階Ａ：エチル３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
反応容器に、エチル３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．２４８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の混合物を入れた。混合物を８５℃で３時間加熱した。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を環境温度で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（０．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）と混合し、次に室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６５［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
エチル３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム水和物（０．１１９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３７［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ヒューニッヒ塩基（０．２５１ｍＬ、１．４４０ｍｍｏｌ）を、氷浴で０℃で３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０６８ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、およびキノリン−８−イルメタンアミン・２塩酸塩（０．０７３ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間および室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７７［Ｍ＋１］。
実施例化合物Ｅｘ−３７１の製造
実施例化合物Ｅｘ−３７１、３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミドを、図式ＥＳ−１０に従って製造した。
図式ＥＳ−１０
Figure 2017533946
段階Ａ：３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
マイクロ波バイアルに、エチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム（１．４７３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．７６２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を入れ、キャップを施し、脱気し、窒素充填した。反応混合物にＮＭＰ（８．０ｍＬ）を加え、混合物を１５０℃で８時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３１［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ヒューニッヒ塩基（０．２１８ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０５８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびキノリン−８−イルメタンアミン・２塩酸塩（０．０６４ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１０５ｇ、０２７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、次に、室温で３時間撹拌した。混合物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７１［Ｍ＋１］。
実施例化合物Ｅｘ−３７２の製造
実施例化合物Ｅｘ−３７２、３−アミノ−６−シアノ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミドを、図式ＥＳ−１１に従って製造した。
図式ＥＳ−１１
Figure 2017533946
段階Ａ：３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物に（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１０時間撹拌した。１０時間終了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（１：２ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行う）によって精製して、３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミドを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９９［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−アミノ−６−シアノ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド
封管中、シアン化亜鉛（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波リアクターで窒素下に加熱して１３０℃として２時間経過させた。濾過後、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−アミノ−６−シアノ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３７３）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．３７（ｔ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、２Ｈ）。
実施例化合物Ｅｘ−３７３の製造
実施例化合物Ｅｘ−３７３、１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを、図式ＥＳ−１２に従って製造した。
図式ＥＳ−１２
Figure 2017533946
段階Ａ：３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
化合物３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１３ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間撹拌し、次に反応混合物にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それを（１：１ヘキサン／酢酸エチル）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６４［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）エタノン
化合物３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を０℃で１分間で加えた。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬで１回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それを（ヘキサン／酢酸エチル：１：１）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）エタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１９［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４，６−ジメチルピコリンアルデヒド（１３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（７８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）エタノン（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３６［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｅｘ−３７３）
１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温でＨ２下に１時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）ｄδ：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
実施例化合物Ｅｘ−３７４の製造
実施例化合物Ｅｘ−３７４、３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、図式ＥＳ−１３に従って製造した。
図式ＥＳ−１３
Figure 2017533946
段階Ａ：オキサゾール−４−イルメタノール
火炎乾燥した三頸フラスコ（１００ｍＬ）に、メチルオキサゾール−４−カルボキシレート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（１５ｍＬ）を入れた。−７８℃で窒素下にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了したら、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ（５ｇ）で反応停止した。１０時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オキサゾール−４−イルメタノールを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１００［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：４−（メトキシメチル）オキサゾール
火炎乾燥した三頸フラスコ（１００ｍＬ）に、オキサゾール−４−イルメタノール（１．０ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（１５ｍＬ）を入れた。ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で窒素下に加えた。３０分間撹拌した後、トシル酸メチル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（メトキシメチル）オキサゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ＝１１４［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：３−アミノ−５−（４−（メトキシメチル）オキサゾール−２−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボン酸
火炎乾燥した三頸フラスコ（１００ｍＬ）に、４−（メトキシメチル）オキサゾール（１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。混合物を冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌した後、脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の乾燥ＺｎＣｌ２（５１２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、混合物を昇温させて室温とした。エチル３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３１１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を加熱して７０℃として終夜経過させた。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、３−アミノ−５−（４−（メトキシメチル）オキサゾール−２−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボン酸を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６５［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：３−アミノ−５−（４−（メトキシメチル）オキサゾール−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３７４）
実施例化合物Ｅｘ−３７４を、図式ＥＳ−１からＥＳ−５の手順を用いて中間体Ｉ−ＥＳ−１２−Ａおよび２−メチルアミノ−３−メチル−ピペリジンから製造した。Ｅｘ−３７４を、ＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲによって特性決定した。ＬＣ／ＭＳ＝３６９［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、４００ＭＨｚ）ｄδ：８．４５−８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２６−８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
実施例化合物Ｅｘ−３７５Ａの製造
実施例化合物３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３７５）を、図式ＥＳ−１４に従って製造した。
図式ＥＳ−１４
Figure 2017533946
段階Ａ：２−アミノ−２−シアノ酢酸エチル
メチル２−シアノエタンパーオキソエート（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。無水酢酸（５．３２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去し、残留物を水１５０ｍＬに投入した。水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、得られた溶液から減圧下に有機溶媒を留去した。残留物から、１２０℃でオイルポンプを用いて生成物を蒸留して、５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５７［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウム
５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そうして得られた残留物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１２８［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：５−メチルオキサゾール
５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウム（２．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（０．２３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および硫酸キノロン（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のキノリン（２ｍＬ）中混合物を２００℃で１時間撹拌した。生成物を１５０℃で蒸留して、５−メチルオキサゾールを液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｄ：３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
予備乾燥した１００ｍＬ三頸フラスコに、５−メチルオキサゾール（２００ｍｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１６ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（６５６ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌してから、Ｘｐｈｏｓ第２世代プレ触媒（２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸エチル（４２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に８５℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（１２０ｍＬで５回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３５［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅｘ−３７５）
実施例化合物Ｅｘ−３７５を、実施例化合物Ｅｘ−３７４の製造について従った同じ手順を用いて、中間体Ｉ−ＥＳ１４−Ａおよび２−メチルアミン−３−メチル−ピペリジンから製造した。Ｅｘ−３７５を、ＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲによって特性決定した。ＬＣ／ＭＳ＝３３９［Ｍ＋１］。生成物を、プロトンＮＭＲによって特性決定した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
実施例化合物Ｅｘ−３７６Ａ、Ｅｘ−３７６Ｂ、Ｅｘ−３７６ＣおよびＥｘ−３７６Ｄの製造
実施例化合物Ｅｘ−３７６ＡからＥｘ３７６Ｄ、すなわち３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの各種異性体を、図式ＥＳ−１５に従って製造した。
図式ＥＳ−１５
Figure 2017533946
３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの製造
３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、図式ＥＳ−１４に従って製造した中間体Ｉ−ＥＳ−１４−Ａ、および７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オールから上記段階Ｅにおける手順に従って製造した。
そうして製造された３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して−１０℃とした。ＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、粗残留物を１０から７０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う５０ｇ−プレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２対のジアステレオマーを得た。
先に溶出するジアステレオマー対をさらに、キラルＳＦＣ（ＡＳ−Ｈカラム、１５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２）によって分離して、異性体Ｅｘ−３７６Ａ（先に溶出）：ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］、および異性体Ｅｘ−３７６Ｂ（後で溶出）：ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］を得た。
後で溶出するジアステレオマー対をさらに、キラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２０％メタノール／ＣＯ２）によって分離して、異性体Ｅｘ−３７６Ｃ（先に溶出）：ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］、および異性体Ｅｘ−３７６Ｄ（後で溶出）：ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］を得た。
実施例化合物Ｅｘ−３７７およびＥｘ−３７８の製造
実施例化合物Ｅｘ−３７７、３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドおよびＥｘ−３７８、３−アミノ−Ｎ−（７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、図式ＥＳ−１６に従って製造した。
図式ＥＳ−１６
Figure 2017533946
従って、３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、図式ＥＳ−１５に記載の手順に従って製造した。ＤＡＳＴ（０．０３０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下し、次に１時間撹拌し、昇温させて環境温度とし、環境温度でさらに２時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯおよび０％から１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムで精製して、固体としてのフッ素化生成物Ｅｘ−３７７（ＬＣ／ＭＳ＝３５５［Ｍ＋１］）、および固体としての脱離生成物Ｅｘ−３７８（ＬＣ／ＭＳ＝３３５［Ｍ＋１］）を得た。
図式ＥＳ−１からＥＳ−１６の方法および適切なカルボキシレートおよびアミン前駆体化合物を用い、表ＩＶの化合物を製造した。表中で示されている場合、存在するエナンチオマー型をキラルＨＰＬＣを介して分離した。いずれの場合でも、絶対立体化学は決定しなかった。表ＩＶで確認されている場合、絶対立体化学を、超臨界ＣＯ２−クロマトグラフィー（ＳＣＦクロマトグラフィー）を用いて決定した。分離した異性体には、カラムからの溶出順で、「第１」、「第２」等と表１で標識している。次の条件を用いた（実施例を識別する欄で表ＩＶにおいて「条件９」または「条件１０」と記述）。
条件９：ＳＣＦ／ＣＯ２と１５％メタノール（１％ＤＥＡ）で動作するＡＳ−Ｈカラム；
条件１０：ＳＣＦ／ＣＯ２と２０％メタノールで動作するＯＪ−Ｈカラム。
表ＩＶ
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
下記のセクションでは、本発明の化合物の製造で有用な好適な中間体化合物の製造を示す例を提供する。下記の記述は完全な列記ではなく、単に好適な中間体を提供する手段であることは明らかであろう。本明細書で提供の方法に加えて、好適な中間体は公知の手段を適用することで提供可能でもあり、または市販されている可能性もあることは明らかであろう。
３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ−１）
図式１
Figure 2017533946
段階Ａ：エチル３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、エチル３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．４９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を入れ、キャップを施し、排気し、窒素を３回流した。撹拌しながら、ジオキサン（８ｍＬ）を加え、さらに３回吹き込んだ（ｓｐａｒｇｅｄ）。混合物を加熱して１２０℃として１８時間経過させた。濃縮し、勾配ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル（４０ｇプレパック）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートを固体として得た。ＭＳ：２４９（Ｍ＋１）。その生成物を、プロトンＮＭＲによって特性決定した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
エチル３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、水（２．７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）、およびメタノール（２．７ｍＬ）の混合溶媒中に懸濁させた。水酸化リチウム（８２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、その時点で原料はもはや存在しなかった。混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性とした。沈殿を濾過によって回収し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２２１（Ｍ＋１）。
３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ−２）
中間体Ａ−１についてと同じ手順を用い、３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ−２）をメチル３−アミノ−５、６−ジクロロ−ピラジン−２−カルボキシレートから製造した。
３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ｂ−１）
図式２
Figure 2017533946
段階Ａ：エチル３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
エチル３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（０．４０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をフラスコ（１００ｍＬ）に入れ、真空−再充填を３回行って空気を窒素に交換した。次に、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）をフラスコに加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液としてＩＳＣＯおよび０％から６５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボン酸
エチル−３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．３２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．１５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（６．５ｍＬ）で酸性として、生成物を沈殿させた。その固体を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２２１（Ｍ＋１）。
３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｃ−１）および３−アミノ−６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｄ−１）
図式３
Figure 2017533946
段階Ａ：エチル３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート、およびエチル３−アミノ−６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
エチル３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリアゾール（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を氷水浴で冷却した。ＫＯＨ粉末を溶液に加え、氷水浴を外した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水１００ｍＬに投入した。混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３：１、５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。合わせた生成物を真空乾燥機で乾燥させて、生成物を得た（二つの異性体の混合物）。ＬＣＭＳ：２４９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸および３−アミノ−６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒中のメチル３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートおよびメチル−３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のエステル混合物を、ＬｉＯＨ（１７０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）と室温で２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ溶液（１Ｎ、７．３ｍＬ）を用いて、溶液を酸性とした。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥機で終夜乾燥して生成物を得た（二つの異性体の混合物）。ＬＣＭＳ：２２１（Ｍ＋１）。
３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｃ−２）および３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｄ−２）
中間体Ｃ−１およびＤ−１と同じ手順を用いて、３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｃ−２）および３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｄ−２）を、メチル−３−アミノ−５，６−ジクロロ−ピラジン−２−カルボキシレートから製造した。
同じ手順を用い、中間体ＥからＧを、ピラゾール、メチルピラゾール、または１，２，４−トリアゾールを用いて同様に得た。
Figure 2017533946
アミン中間体の合成
市販されていないアミン中間体（ＡＩ）を、下記の手順を用いて合成した。
ＡＩ−１．（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
図式４
Figure 2017533946
段階Ａ：（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（９００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（１４００ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９００ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）、および第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（３７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応バイアル中で混合した。バイアルにキャップを施し、空気を真空によって除去し、次に窒素を充填し戻した（３回）。トルエン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を注射器によって導入した。空気を除去し、窒素を充填し戻した（３回）。混合物を加熱して７０℃として１５時間経過させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、有機層を濃縮し、粗取得物を、０から１００％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う５０ｇプレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油状物として得た。ＭＳ：１５３［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−（アジドメチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ジフェニルホスホリルアジド（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、次に５％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮した後、粗取得物を、勾配０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う２０ｇプレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を油状物として得た。
段階Ｃ：（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−（アジドメチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＰｈ３Ｐ（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と混合した。３０分後、水（０．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させた。粗混合物を、それ以上処理せずに次の段階で用いた。
ＡＩ−２．（３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
図式５
Figure 2017533946
Figure 2017533946
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カーバメート
（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１０００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｃ（１．７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で混合し、室温で１５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、０％から５０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う５０ｇプレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油状物として得た。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、および第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応バイアル中で混合した。バイアルにキャップを施し、および空気を真空によって除去し、次に窒素を充填し戻した（３回）。トルエン（３．０ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を注射器によって導入した。空気を除去し、窒素を充填し戻した（３回）。混合物を加熱して７０℃として１５時間経過させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濃縮し、粗取得物を、０％から５０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う５０ｇプレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油状物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン中溶液（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２５℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。生成物を、それ以上処理せずに次の段階で用いた。
ＡＩ−３．６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン・２ＨＣｌ
図式６
Figure 2017533946
段階Ａ：７−アジド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
ジフェニルホスホリルアジド（２４００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１０００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う５０ｇ−プレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た。
段階Ｂ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン・２ＨＣｌ
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の７−アジド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１７０ｍｇ）と混合した。混合物を脱気し、風船水素下に室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮して乾固させて、生成物のＨＣｌ塩を固体として得た。
ＡＩ−４．６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン・２ＨＣｌ
図式７
Figure 2017533946
段階Ａ：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オール（２８００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却した。２，６−ルチジン（３．２ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を終夜撹拌しながら、温度をゆっくり上昇させて室温とした。ＴＨＦをロータリーエバポレータによって除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄して、ほとんどのルチジンを除去し、次にブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した後、粗取得物を、勾配０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１００ｇサイズのプレパックシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た。
段階Ｂ：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキサイド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４４００ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（７５％、４１００ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した後、粗取得物を、最初に１０％から６５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで、次に０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う１００ｇプレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮および終夜真空乾燥した後、生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ：２６６［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキサイド（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴＦＡＡ（７．２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を滴下し、終夜撹拌しながら、温度をゆっくり上昇させて室温とした。トルエンを加え、混合物を濃縮して、ほとんどのＴＦＡＡおよびＴＦＡを除去した。残留物をＭｅＯＨ ５ｍＬおよび水５ｍＬで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを８に調節した。生成物を、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせたＤＣＭ溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、粗取得物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う５０ｇ−プレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮および終夜真空乾燥した後に、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：２６６［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：７−アジド−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
トルエン（３０ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却した。ＤＢＵ（３．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、次にジフェニルホスホリルアジド（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴で２時間撹拌し、次に５０℃で２時間を加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濃縮し、粗取得物を、０％から２０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１００ｇ−プレパックシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物のラセミ混合物を得た。ＬＣＭＳ：２９１［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オール塩酸塩
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７−アジド−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ−Ｃ、１０％（０．４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を風船水素下に室温で１時間撹拌した。混合物を濾過した。溶液を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で終夜処理した。混合物を濃縮し、乾燥機によって５０℃で２日間真空乾燥して、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ：１５１［Ｍ＋１］。
ＡＩ−５．７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−オール塩酸塩
図式８
Figure 2017533946
段階Ａ：６−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
Ｂｒ２（０．３５ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を、５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（３．０ｍＬ、５５．２０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７ｍＬ）中溶液に１０℃で滴下し、次に室温で１時間撹拌した。沈殿を濾過し、酢酸で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２）に溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（２：１）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１３［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イルアセテート
酢酸カリウム（０．４２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１９２［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（Ｅ）／（Ｚ）−６−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム
７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イルアセテート（０．２５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルオキシム塩酸塩（０．２２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗中間体（Ｚ）−７−（メトキシイミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イルアセテートを得た。残留物をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に取った。次に、Ｎａ２ＣＯ３（０．５５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を加え、次に室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７９［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−オール塩酸塩
ＴＨＦ中のＢＨ３・ＴＨＦ（２．１９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を（Ｅ）／（Ｚ）−６−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で滴下し、次に３時間還流させた。冷却後、水（０．５ｍＬ）を注意深く加え、次に２０％ＫＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、７０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して０℃とし、それにＢＯＣ無水物（０．３４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カーバメートを得た。次に、この中間体をＤＣＭに溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬで処理し、次に室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５１［Ｍ＋１］。
ＡＩ−９．イソキノリン−８−イルメタンアミン
図式１２
Figure 2017533946
段階Ａ：イソキノリン−８−カルボニトリル
キャップを施したマイクロ波反応バイアル中、８−ブロモイソキノリン（４４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐａ）Ｃｌ２（７８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１４０℃で５時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、イソキノリン−８−カルボニトリルを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５５［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：イソキノリン−８−イルメタンアミン
イソキノリン−８−カルボニトリル（２１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１０３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中スラリーに窒素雰囲気下に０℃で滴下した。添加完了したら、冷却浴を外し、混合物を環境温度で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．５ｇ）で反応停止し、濾過した。濾液を濃縮してイソキノリン−８−イルメタンアミンを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１５９［Ｍ＋１］。
ＡＩ−１０．（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
Figure 2017533946
段階Ａ：４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキサイド
４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に３−クロロ過安息香酸（３．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、２Ｎ ＮａＯＨで、ｐＨが８となるまで塩基性とした。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次にＤＣＭで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次に濃縮して、４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキサイドを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６４［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキサイド（９７０ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１．５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．３ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液を９０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを、５／９５から９５／５アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣを用いて精製して、４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７３［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（８４０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、水素（風船）下に環境温度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７７［Ｍ＋１］。
ＡＩ−１１．３−シクロプロピルピラジン−２−イル）メタンアミン
Figure 2017533946
段階Ａ：３−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリル
封管中、３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（５５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６８８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリルを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４６［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−シクロプロピルピラジン−２−イル）メタンアミン
３−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素下にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ／５ｍＬ）中で環境温度にて終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濃縮して、（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）メタンアミンＨＣｌ塩を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５０［Ｍ＋１］。
ＡＩ−１２．（５−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン
Figure 2017533946
段階Ａ：５−メチルピリミジン−２−カルボニトリル
封管中、５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（８００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（７６３ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリルを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４６［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：（５−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン
５−メチルピリミジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（風船）下にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ／５ｍＬ）中、環境温度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、（５−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１２４［Ｍ＋１］。
ＡＩ−１３．（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）メタンアミン
Figure 2017533946
段階Ａ：５−シクロプロピルピリミジン−２−カルボニトリル
封管中、５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（６４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０１ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２．７９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−シクロプロピルピリミジン−２−カルボニトリルを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４６［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）メタンアミン
５−シクロプロピルピリミジン−２−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（風船）下にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ／５ｍＬ）中、環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５０［Ｍ＋１］。
（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン
Figure 2017533946
段階Ａ：２−クロロ−３，６−ジメチルピリジン
２−（ジメチルアミノ）エタノール（２．１５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に−５℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次に冷却して−７５℃としてから、２−クロロ−３−メチルピリジン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。温度を−７０℃より低く維持しながら、反応液を１．５時間撹拌した。ＭｅＩ（２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、上記混合物にゆっくり加えた。添加完了したら、冷却浴を外し、反応液を昇温させて０℃とした。水（６０ｍＬ）を用いて注意深く反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して無色油状物１．０ｇ（収率８８％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１４２［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３，６−ジメチルピコリノニトリル
２−クロロ−３，６−ジメチルピリジン（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）２（８２０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクターによって１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した（１０ｍＬで３回）。有機分画を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、３，６−ジメチルピコリノニトリル（２００ｍｇ、収率６６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１３３［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン
３，６−ジメチルピコリノニトリル（１２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、ＨＣｌ（０．２ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１気圧で）下に室温で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルの薄層で濾過し、減圧下に溶媒留去して、３，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１４０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１３７［Ｍ＋１］。
相当するアリールニトリル類、ヘテロアリールニトリル類、またはアリール／ヘテロアリールブロミド／クロライドから、ＡＩ−８からＡＩ−１４について記載のものと同様の手順を用いて、下記のアミン中間体（ＡＩ）を製造した。
Figure 2017533946
Figure 2017533946
Figure 2017533946
（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
図式１３
Figure 2017533946
段階Ａ：２−（アジドメチル）−６−（クロロメチル）ピリジン
５０ｍＬフラスコに、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１８６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃でＮ２下に終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。油状物として得られた２−（アジドメチル）−６−（クロロメチル）ピリジンを、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１８３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：２−（アジドメチル）−６−（メトキシメチル）ピリジン
２−（アジドメチル）−６−（クロロメチル）ピリジン（４２０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメタノレート（２４９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃でＡｒ下に２時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止した。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、２−（アジドメチル）−６−（メトキシメチル）ピリジンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７９（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
２−（アジドメチル）−６−（メトキシメチル）ピリジン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（５９１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５３（Ｍ＋１）。
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
図式１４
Figure 2017533946
段階Ａ：４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（９００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４５０１ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でＮ２雰囲気下に終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。そして、ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶離を行うシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６８［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（３９９ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０１２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を分取ＴＬＣによって精製して、４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１９［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン（１５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かし、反応混合物を５０℃油浴で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６９［Ｍ＋１］。
（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン
図式１５
Figure 2017533946
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０２０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９３７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を６０℃で終夜撹拌した。その溶液を水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、有機層を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１９８［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート（２２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（４８７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶液を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６２［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルカーバメート（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液を０℃で４時間撹拌した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２０ｍＬで３回）、有機層を濃縮して、（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６２［Ｍ＋１］。
（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンアミン
図式１６
Figure 2017533946
段階Ａ：１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（３．６９ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間マイクロ波処理した。混合物を濾液した。濾液を減圧下に溶媒留去し、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１１２［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド
２５ｍＬ三頸フラスコに、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５９ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を０℃で４５分間撹拌した。０℃で脱水ＤＭＦ（０．３５ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下に留去して、それ以上精製せずに１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５８［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］。
段階Ｃ：１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドオキシム
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（８００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７９９ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とした。有機溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１）で精製して、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドオキシムを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５５［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンアミン
２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドオキシム（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。濾過後、有機溶媒を減圧下に留去して、それ以上精製せずに（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンアミンを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４１［Ｍ＋１］。
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
図式１７
Figure 2017533946
段階Ａ：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキサイド
７０％３−クロロ過安息香酸（１．４１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。次に、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離）によって精製して、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキサイドを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７０［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
冷却器を取り付けた丸底フラスコ中、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキサイド（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）に溶かし、１１０℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳにより原料が消費されていることがわかった。反応混合物を放冷し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を減圧下に除去し、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１２［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＨ（５５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して暗色固体を得て、それを水３０ｍＬで処理し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７０［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：２−クロロ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン
デス−マーチンペルヨージナン（７２５ｍｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。その溶液を室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、デカンテーションで分け、濃縮して、２−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６８［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
２−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１８７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（飽和、５０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１９［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液によって中和し、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６９［Ｍ＋１］。
（３−エチルピラジン−２−イル）メタンアミン
図式１８
Figure 2017533946
段階Ａ：３−エチルピラジン−２−カルボアルデヒド
２−メチル−３−エチルピラジン（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（１．８ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）、および珪藻土（１．８ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を終夜還流させた。混合物を放冷して室温とした。固体取得物を、珪藻土での濾過によって除去した。減圧下に溶媒留去した。粗生成物を水で洗浄し（１０ｍＬで３回）、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに直接次の段階の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１３７［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−エチルピラジン−２−カルボアルデヒドオキシム
３−エチルピラジン−２−カルボアルデヒド（１１１ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｍＬ、５０％）および水（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し（１０ｍＬで３回）、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−エチルピラジン−２−カルボアルデヒドオキシムを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１５２［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（３−エチルピラジン−２−イル）メタンアミン
３−エチルピラジン−２−カルボアルデヒドオキシム（１０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／硫酸バリウム（１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と混合し、水素化装置に取り付けた。混合物に、水素を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに直接次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１３８［Ｍ＋１］。
（４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
Figure 2017533946
図式１９
段階Ａ：４−（ジフルオロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（３．７１ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）によって反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（１０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２／１）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−８）によって精製して、４−（ジフルオロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４７［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（ジフルオロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（４７５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗生成物を、精製せずに直接次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝２２５［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：２−（（４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
３−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２９０ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）およびカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（４７７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９２［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：（４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
２−（（４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を濃縮し、それ以上精製せずに、直接次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１６２［Ｍ＋１］。
（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン
図式２０
Figure 2017533946
段階Ａ：１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２保護下に６０％のＮａＨ（３９９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（１．４２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒留去し、混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４によって脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１を用いるクロマトグラフィーカラムによって精製して、１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６５［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中溶液、２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に−７８℃で１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４４０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液（１０ｍＬ）に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（２３６ｍｇ、３．２２）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、反応溶液を氷水（１０ｍＬ）に加え、次に酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、溶媒留去によって粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７９［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドオキシム
１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を終夜還流させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、それ以上精製せずに生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１９４［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン
（Ｅ）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドオキシム（１４３ｍｇ０．７４ｍｍｏｌ）、塩酸（６Ｍ、４ｍＬ）および亜鉛（７２１ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１８０［Ｍ＋１］。
（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンアミン
図式２１
Figure 2017533946
段階Ａ：１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中溶液、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。−７８℃でＤＭＦ（０．３ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液（１０ｍＬ）に投入し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで２回）。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を濃縮して、１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドの粗生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４４［Ｍ＋１８＋１］。
段階Ｂ：（Ｅ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドオキシム
１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１８８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４１［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンアミン
（Ｅ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドオキシム（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩酸（６Ｍ、４ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。系の排気および水素充填を３回行った。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝１２７［Ｍ＋１］。
（５−メチルピリミジン−４−イル）メタンアミン
図式２２
Figure 2017533946
段階Ａ：４，５−ジメチルピリミジン
火炎乾燥した三頸フラスコ（１００ｍＬ）に、メチルリチウム（１．７８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（１５ｍＬ）を入れた。５−メチルピリミジン（５００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１５ｍＬ）中溶液を、窒素下に−３０℃で滴下した。添加終了したら、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、次にＤＤＱ（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ）（５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、４，５−ジメチルピリミジンを油状物として得た。生成物を直接次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１０９［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：４−（ブロモメチル）−５−メチルピリミジン
４，５−ジメチルピリミジン（５７２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、および臭素（７６３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を管中に封入し、反応混合物を２時間で５０℃に加熱した。反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で中和した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、４−（ブロモメチル）−５−メチルピリミジンを油状物として得た。生成物を直接次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝１８７［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：２−（（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
４−（ブロモメチル）−５−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１９８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、２時間で８０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝２５４［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：（５−メチルピリミジン−４−イル）メタンアミン
メタノール（３ｍＬ）中の２−（（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン・１水和物（１１１ｍｇ，１．７７６ｍｍｏｌ）とともに室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチルピリミジン−４−イル）メタンアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝１２４［Ｍ＋１］。
本発明の化合物のＡ２ａ活性
シンチレーション近接（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）技術を用いて、競合結合アッセイにおいて、ヒトＡ２ａ受容体に対する本発明の化合物の結合アフィニティを求めた。そこで、０．５ｎＭのトリチウム型の５−アミノ−７−［２−フェネチル］−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（トリチウム化合物）およびコムギアグルチニンでコーティングしたイットリウムシリケートＳＰＡビーズ１００μｇも含有する反応混合物中、３０００ｎＭから０．１５ｎＭの範囲の濃度で本発明の化合物とともに、ヒトＡ２ａ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜０．３μｇを撹拌しながら１時間にわたり室温でインキュベートした。次いで、ビーズを１時間、ウェルの底部に沈殿させ、その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダーでのシンチレーションカウンティングによって膜結合放射能を測定した。チェン−プルソフ式を用いてＫｉ値を求めた。
Ａ２ａ活性測定において用いられる材料および方法のまとめ：
材料
ヒト、ラット、イヌまたはサルアデノシン２ａ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃ＲＢＨＡ２ＡＭ４００ＵＡより購入）
公開の方法に従って、ＭＲＬ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙによってトリチル化化合物を社内で製造した。
コムギアグルチニンコーティングしたイットリウムシリケートＳＰＡビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃ＲＰＮＱ００２３）。アッセイ緩衝液中で２５ｍｇ／ｍＬに希釈。
アッセイ緩衝液を社内で調製した：ダルベッコのカルシウムおよびマグネシウム非含有リン酸緩衝食塩水＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２
ウシ腸由来のアデノシンデアミナーゼ、１０ｍｇ／２ｍＬ（Ｒｏｃｈｅ＃１０ １０２ １０５ ００１）。
ＤＭＳＯ
Ａ２ａ拮抗薬標準（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの９−クロロ−１−（２−フラニル）−［１，２，４］トリアゾロ１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン）
化合物希釈
３ｍＭ化合物保存液から１００％ＤＭＳＯ中８段階の１：３連続希釈液を調製。
化合物５０ｎＬを３８４ウェルのＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移す。
代表的には、アッセイで使用した化合物の最終濃度は、３０００ｎＭから０．１５２ｎＭの範囲であった。
放射性同位体
アッセイ緩衝液中でトリチル化化合物の溶液を１．２５ｎＭに希釈。これは、２．５倍溶液である。アッセイ中の最終濃度は０．５ｎＭである。二つの小分けサンプル５μＬをカウントすることによって濃度を計算。
膜調製
膜０．２５μｇ／ウェルを使用。アッセイ緩衝液中で膜を９．７μｇ／ｍＬに希釈。室温で１５分間、２０μｇ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）で処理して、内因性アデノシンを分解させる。
膜−ビーズ混合物
１００μｇ／ウェルのコムギアグルチニンコーティングしたイットリウムシリケートＳＰＡビーズを使用。
アッセイ前に３０分間にわたりＡＤＡ−処理膜およびＳＰＡビーズを一緒に混合。
アッセイアセンブリ
化合物滴定を含有するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４に、トリチル化化合物の２．５倍溶液２０μＬおよび膜−ビーズ混合物３０μＬを加える。撹拌しながら室温で１時間にわたりインキュベートする。
総結合（アッセイ緩衝液＋１％ＤＭＳＯ）および非特異的結合（ＣＧＳ１５９４３、１μＭ）ウェルを含む。
カウンティング
ビーズを１時間沈殿させる。
ＴｏｐＣｏｕｎｔでカウンティングする。
計算
曲線適合プログラム（すなわち、Ｐｒｉｓｍ， Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ， Ｃｈｅｍｃａｒｔ）を使用して、ＥＣ５０を求める。チェン−プルソフ式を用いてＫｉ値を計算する。
Ｋｉ＝ＥＣ５０／（１＋（放射性リガンド濃度／Ｋｄ））
前出のアッセイ方法を用いて、本明細書中に記載の各種本発明の化合物を用いて次の結果を得た。試験を行った各実施例化合物を次の方式で報告する。実施例番号：Ａ２ａ ＥＣ５０はｎＭ単位で報告する。そうして、例えば、化合物Ｅｘ−１が、上述のアッセイを用いて４．０ｎＭのＥＣ５０を有することが分かり、したがって「Ｅｘ−１：Ａ２ａ＝４．０」と報告される。
Ｅｘ−１Ａ：Ａ２ａ＝４．０；Ｅｘ−１Ｂ：Ａ２ａ＝２．９；Ｅｘ−３：Ａ２ａ＝３．４；Ｅｘ−４：Ａ２ａ＝４．６；Ｅｘ−５：Ａ２ａ＝４．７；Ｅｘ−６：Ａ２ａ＝５．９；Ｅｘ−７：Ａ２ａ＝１．４；Ｅｘ−８：Ａ２ａ＝２．２；Ｅｘ−９：Ａ２ａ＝２．１；Ｅｘ−１０：Ａ２ａ＝１．２；
表Ｉ化合物Ａ２ａ Ｋｉ（ｎＭ）
Ｅｘ−５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１９９４；Ｅｘ−６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２２４４；Ｅｘ−７Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．１８３；Ｅｘ−７Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３８７３；Ｅｘ−９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６３９６；Ｅｘ−１０：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．５７３４；Ｅｘ−１１：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１２４７；Ｅｘ−１２：Ａ２ａ Ｋｉ＝９．８２５；Ｅｘ−１３：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．０５９；Ｅｘ−１４：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．１１９；Ｅｘ−１５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．２５５；Ｅｘ−１６：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．１４３；Ｅｘ−１７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１７．３；Ｅｘ−１８：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１５１４；Ｅｘ−１９：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．７６３；Ｅｘ−２０：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３６５５；Ｅｘ−２１：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．９３４４；Ｅｘ−２２：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．９１８９；Ｅｘ−２３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２９２７；Ｅｘ−２４：Ａ２ａ Ｋｉ＝７８．４８；Ｅｘ−２５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１６．１５；Ｅｘ−２６：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７１２；Ｅｘ−２７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１９．５；Ｅｘ−２８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４．４８；Ｅｘ−２９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３３６１；Ｅｘ−３０：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３１３９；Ｅｘ−３１：２ａ Ｋｉ＝０．７３６６；Ｅｘ−３２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．５０５；Ｅｘ−３３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．８０１；Ｅｘ−３４：Ａ２ａ Ｋｉ＝８４６．６；Ｅｘ−３５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３９５９；Ｅｘ−３６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．４６３９；Ｅｘ−３７：Ａ２ａ Ｋｉ＝７．７７３；Ｅｘ−３８：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．２６８；Ｅｘ−３９：Ａ２ａ Ｋｉ＝３３．８６；Ｅｘ−４０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４．５９；Ｅｘ−４１：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．５９３１；Ｅｘ−４２：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６７１８；Ｅｘ−４３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１１５５；Ｅｘ−４４：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．５３２８；Ｅｘ−４５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．７３５２；Ｅｘ−４６：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．５９；Ｅｘ−４７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．８０２；Ｅｘ−４８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．００７；Ｅｘ−４９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．２６５；Ｅｘ−５０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．２４７；Ｅｘ−５１：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．７１６８；Ｅｘ−５２：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．８７６；Ｅｘ−５３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２６．１；Ｅｘ−５４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７７；Ｅｘ−５５：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．８９２；Ｅｘ−５６：Ａ２ａ Ｋｉ＝２１．５２；Ｅｘ−５７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．０３２；Ｅｘ−５８：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．５５９；Ｅｘ−５９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４．８２；Ｅｘ−６０：Ａ２ａ Ｋｉ＝９．２０２；Ｅｘ−６１：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．４６３；Ｅｘ−６２：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６２２１；Ｅｘ−６３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．５１７；Ｅｘ−６４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．４９５；Ｅｘ−６５：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．１９２；Ｅｘ−６６：Ａ２ａ Ｋｉ＝２４．３８；Ｅｘ−６７：Ａ２ａ Ｋｉ＝６４．０９；Ｅｘ−６８：Ａ２ａ Ｋｉ＝２７．２９；Ｅｘ−６９：Ａ２ａ Ｋｉ＝５６．４６；Ｅｘ−７０：Ａ２ａ Ｋｉ＝４１．０３；Ｅｘ−７１：Ａ２ａ Ｋｉ＝２３．８４；Ｅｘ−７２：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２８６８；Ｅｘ−７３：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．６３９；Ｅｘ−７４：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．２７１；Ｅｘ−７５：Ａ２ａ Ｋｉ＝４０．３７；Ｅｘ−７６：Ａ２ａ Ｋｉ＝５０．１４；Ｅｘ−７７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．８２８３；Ｅｘ−７８：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．７２４；Ｅｘ−７９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３３９５；Ｅｘ−８０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．５８８；Ｅｘ−８１：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．８０２；Ｅｘ−８２Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．４８；Ｅｘ−８２Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝４３．５；Ｅｘ−８３：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．１７８；Ｅｘ−８４Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２７９．９；Ｅｘ−８４Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２４５．４；Ｅｘ−８５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．７；Ｅｘ−８７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．４７０８；Ｅｘ−８８：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．１５５；Ｅｘ−８９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．７４６１；Ｅｘ−９０：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．９５；Ｅｘ−９１：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．９３１；Ｅｘ−９２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１．４３；Ｅｘ−９３：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．９９６；Ｅｘ−９４Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝８．７；Ｅｘ−９４Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３７．６；Ｅｘ−９５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２７６５；Ｅｘ−９６：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２．８５；Ｅｘ−９７：Ａ２ａ Ｋｉ＝３５．２３；Ｅｘ−９８：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．９２９；Ｅｘ−９９：Ａ２ａ Ｋｉ＝２０８．２；Ｅｘ−１００：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１０．２；Ｅｘ−１０１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２．８８；Ｅｘ−１０２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１．８９；Ｅｘ−１０３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３５３４；Ｅｘ−１０６：Ａ２ａ Ｋｉ＝２５１．６；Ｅｘ−１０７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．１５２；Ｅｘ−１０８：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．５８１；Ｅｘ−１０９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４．９８；Ｅｘ−１１０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．３２４；Ｅｘ−１１１：Ａ２ａ Ｋｉ＝８２．２；Ｅｘ−１１２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４．５４；Ｅｘ−１１３：Ａ２ａ Ｋｉ＝３０．２２；Ｅｘ−１１４：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．７６；Ｅｘ−１１５：Ａ２ａ Ｋｉ＝８．７４５；Ｅｘ−１１６：Ａ２ａ Ｋｉ＝２１．３５；Ｅｘ−１１７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１０４．２；Ｅｘ−１１８：Ａ２ａ Ｋｉ＝３１．６８；Ｅｘ−１１９：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．２３９；Ｅｘ−１２０：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．８０８；Ｅｘ−１２１：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．１７８；Ｅｘ−１２２：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．９１３；Ｅｘ−１２３：Ａ２ａ Ｋｉ＝１７．４１；Ｅｘ−１２４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７７；Ｅｘ−１２５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１８．８１；Ｅｘ−１２６：Ａ２ａ Ｋｉ＝８３；Ｅｘ−１２７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２７９；Ｅｘ−１２８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２．４９；Ｅｘ−１２９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１９８３；Ｅｘ−１３０：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．４１１；Ｅｘ−１３１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１０．３３；Ｅｘ−１３２：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３５７４；Ｅｘ−１３３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．５９１；Ｅｘ−１３４：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．３９４；Ｅｘ−１３５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１６８６；Ｅｘ−１３６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２６６５；Ｅｘ−１３７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３０６８；Ｅｘ−１３８：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．５８７８；Ｅｘ−１３９：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．０３４；Ｅｘ−１４０：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２２５１；Ｅｘ−１４１：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３９０５；Ｅｘ−１４２：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．７０４１；Ｅｘ−１４３：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７２；Ｅｘ−１４４：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３８１７；Ｅｘ−１４５：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．２１９；Ｅｘ−１４６：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．５７３；Ｅｘ−１４７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６００７；Ｅｘ−１４８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１５．８２；Ｅｘ−１４９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．８５５２；Ｅｘ−１５０：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．５８９；Ｅｘ−１５１：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．５８１；Ｅｘ−１５３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１４１３；Ｅｘ−１５４：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１２４８；Ｅｘ−１５５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３．９２；Ｅｘ−１５６：Ａ２ａ Ｋｉ＝６８．９３；Ｅｘ−１５７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６００９；Ｅｘ−１５８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．９６７；Ｅｘ−１５９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．２０１；Ｅｘ−１６０：Ａ２ａ Ｋｉ＝２６４；Ｅｘ−１６１：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２９３４；Ｅｘ−１６２：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３３３１；Ｅｘ−１６３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１９６６；Ｅｘ−１６４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．２８６；Ｅｘ−１６５Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３．１２；Ｅｘ−１６５Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．１２；Ｅｘ−１６５Ｃ：Ａ２ａ Ｋｉ＝７．６３９；Ｅｘ−１６５Ｄ：Ａ２ａ Ｋｉ＝９．３３８；Ｅｘ−１６６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．５９９３；Ｅｘ−１６７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１５８３；Ｅｘ−１６９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３７４７；Ｅｘ−１７０：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．４８１８；Ｅｘ−１７１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．０３４；Ｅｘ−１７２：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．０５３；Ｅｘ−１７３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１９０８；Ｅｘ−１７４：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．９６４；Ｅｘ−１７５：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．３１３；Ｅｘ−１７８：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２１６９；Ｅｘ−１７９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１００２；Ｅｘ−１８０：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１６７８；Ｅｘ−１８１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．３０３；Ｅｘ−１８２：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．７０１；Ｅｘ−１８３：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．７２１；Ｅｘ−１８４：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２０８；Ｅｘ−１８５：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．２５４；Ｅｘ−１８６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１８０９；Ｅｘ−１８７：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．４４８９；Ｅｘ−１８８：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２９０２；Ｅｘ−１８９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．０２６；Ｅｘ−１９０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２．２７；Ｅｘ−１９１Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．３２９；Ｅｘ−１９１Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．５６３；Ｅｘ−１９３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．４３５２；Ｅｘ−１９４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．６４８；Ｅｘ−１９５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７１４；Ｅｘ−１９６：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．５２７；Ｅｘ−１９７：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．３７２；Ｅｘ−１９８：Ａ２ａ Ｋｉ＝８．７７２；Ｅｘ−１９９：Ａ２ａ Ｋｉ＝９．４２４；Ｅｘ−２００：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４．７；Ｅｘ−２０１：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６３３１；Ｅｘ−２０２：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．２２；Ｅｘ−２０３：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．４８１；Ｅｘ−２０４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１５０４；Ｅｘ−２０５：Ａ２ａ Ｋｉ＝３８５；Ｅｘ−２０６：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．７１８；Ｅｘ−２０７：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．９２２；Ｅｘ−２０８：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．９８１９；Ｅｘ−２０９：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．９７１；Ｅｘ−２１０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．４１９；Ｅｘ−２１１：Ａ２ａ Ｋｉ＝７．３６６；Ｅｘ−２１２：Ａ２ａ Ｋｉ＝９８．９５；Ｅｘ−２１３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．４１９９；Ｅｘ−２１４：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６８９；Ｅｘ−２１５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．４４４；Ｅｘ−２１６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１２２８；Ｅｘ−２１７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．４０２；Ｅｘ−２１８：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３０８８；Ｅｘ−２１９：Ａ２ａ Ｋｉ＝３６．４８；Ｅｘ−２２２：Ａ２ａ Ｋｉ＝９．２１９；Ｅｘ−２２３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．９７７；Ｅｘ−２２４：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２０１２；Ｅｘ−２２５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１７８；Ｅｘ−２２６Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝３８．２４；Ｅｘ−２２６Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１７４１；Ｅｘ−２２８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７３９；Ｅｘ−２２９：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３５７８；Ｅｘ−２３０Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．７４；Ｅｘ−２３０Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．７６１８；Ｅｘ−２３１Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２９．１８；Ｅｘ−２３１Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１０．４７；Ｅｘ−２３３Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．１５４；Ｅｘ−２３３Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．５７１７；Ｅｘ−２３５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２４３２；Ｅｘ−２３６：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．６０９；Ｅｘ−２３７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７７；Ｅｘ−２３８Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．５０８；Ｅｘ−２３８Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．９３９９；Ｅｘ−２４０Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝４０．４５；Ｅｘ−２４０Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．７２５；Ｅｘ−２４２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．０９２；Ｅｘ−２４３：Ａ２ａ Ｋｉ＝１５．０９；Ｅｘ−２４４Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．２１９５；Ｅｘ−２４４Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．２８；Ｅｘ−２４５Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．６９２；Ｅｘ−２４５Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．３９４。
表ＩＩ化合物
Ｅｘ−２４９：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．４５１；Ｅｘ−２５０：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．４；Ｅｘ−２５１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．１０４；Ｅｘ−２５２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．８０９；Ｅｘ−２５３：Ａ２ａ Ｋｉ＝８．５６９；Ｅｘ−２５４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．４７３；Ｅｘ−２５５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１９９７；Ｅｘ−２５６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．１９５６；Ｅｘ−２５７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．９４４；Ｅｘ−２５８：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．８９８；Ｅｘ−２５９：Ａ２ａ Ｋｉ＝４０３．１；Ｅｘ−２６０：Ａ２ａ Ｋｉ＝７８６．３；Ｅｘ−２６１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４１８；Ｅｘ−２６２：Ａ２ａ Ｋｉ＝３３９．７；Ｅｘ−２６３：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．７４６；Ｅｘ−２６４Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝９９；Ｅｘ−２６４Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．４。
表ＩＩＩ化合物
Ｅｘ−２６８：Ａ２ａ Ｋｉ＝３５９．１；Ｅｘ−２６９：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．３；Ｅｘ−２７０：Ａ２ａ Ｋｉ＝６４６９．７；Ｅｘ−２７１：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．１９；Ｅｘ−２７２：Ａ２ａ Ｋｉ＝２６９．０１；Ｅｘ−２７３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．２３；Ｅｘ−２７４：Ａ２ａ Ｋｉ＝２；Ｅｘ−２７５：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．１；Ｅｘ−２７６：Ａ２ａ Ｋｉ＝４０７．９；Ｅｘ−２７７：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．３；Ｅｘ−２７８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１９１．３；Ｅｘ−２７９：Ａ２ａ Ｋｉ＝５９．３；Ｅｘ−２８０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４８．２；Ｅｘ−２８１：Ａ２ａ Ｋｉ＝５．７；Ｅｘ−２８２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．４；Ｅｘ−２８３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．４；Ｅｘ−２８４：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．５；Ｅｘ−２８５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１００００；Ｅｘ−２８６：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２３．７；Ｅｘ−２８７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３１；Ｅｘ−２８８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．９；Ｅｘ−２８９：Ａ２ａ Ｋｉ＝３４．８；Ｅｘ−２９０：Ａ２ａ Ｋｉ＝３１７．６；Ｅｘ−２９１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１００００；Ｅｘ−２９２：Ａ２ａ Ｋｉ＝５４．８；Ｅｘ−２９３：Ａ２ａ Ｋｉ＝１０６．８；Ｅｘ−２９４：Ａ２ａ Ｋｉ＝６８．８；Ｅｘ−２９５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３．６；Ｅｘ−２９６：Ａ２ａ Ｋｉ＝３５．６；Ｅｘ−２９７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．６５；Ｅｘ−２９８：Ａ２ａ Ｋｉ＝３２．９；Ｅｘ−２９９：Ａ２ａ Ｋｉ＝３３．６；Ｅｘ−３００：Ａ２ａ Ｋｉ＝４４．４；Ｅｘ−３０１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１８２．５；Ｅｘ−３０２：Ａ２ａ Ｋｉ＝２８．３；Ｅｘ−３０３：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４．４；Ｅｘ−３０４：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．６；Ｅｘ−３０５：Ａ２ａ Ｋｉ＝４９．５；Ｅｘ−３０６：Ａ２ａ Ｋｉ＝４８．６；Ｅｘ−３０７：Ａ２ａ Ｋｉ＝２１．６；Ｅｘ−３０８：Ａ２ａ Ｋｉ＝３４．５；Ｅｘ−３０９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１７９．６；Ｅｘ−３１０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１５．６５；Ｅｘ−３１１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１６１．５；Ｅｘ−３１２：Ａ２ａ Ｋｉ＝６０６．９；Ｅｘ−３１３：Ａ２ａ Ｋｉ＝２２．８；Ｅｘ−３１４：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．７；Ｅｘ−３１５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１９４．７；Ｅｘ−３１６：Ａ２ａ Ｋｉ＝６６．９；Ｅｘ−３１７：Ａ２ａ Ｋｉ＝２１９６．９；Ｅｘ−３１８：Ａ２ａ Ｋｉ＝３１６．７；Ｅｘ−３１９：Ａ２ａ Ｋｉ＝７７．９；Ｅｘ−３２０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４９．２；Ｅｘ−３２１：Ａ２ａ Ｋｉ＝７０．２；Ｅｘ−３２２：Ａ２ａ Ｋｉ＝６１．９；Ｅｘ−３２３：Ａ２ａ Ｋｉ＝６５．３；Ｅｘ−３２４：Ａ２ａ Ｋｉ＝５４；Ｅｘ−３２５：Ａ２ａ Ｋｉ＝３３７；Ｅｘ−３２６：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．１；Ｅｘ−３２７：Ａ２ａ Ｋｉ＝５５．７；Ｅｘ−３２８：Ａ２ａ Ｋｉ＝６２６．９；Ｅｘ−３２９：Ａ２ａ Ｋｉ＝８．６；Ｅｘ−３３０：Ａ２ａ Ｋｉ＝６１．５；Ｅｘ−３３１：Ａ２ａ Ｋｉ＝７５．４；Ｅｘ−３３２：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．１；Ｅｘ−３３３：Ａ２ａ Ｋｉ＝５７．９；Ｅｘ−３３４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３．７；Ｅｘ−３３５：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１４．４；Ｅｘ−３３６：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３４．８；Ｅｘ−３３７：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１．２；Ｅｘ−３３８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１３２．９；Ｅｘ−３３９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１１７．４；Ｅｘ−３４０：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２．８；Ｅｘ−３４１：Ａ２ａ Ｋｉ＝１０４．６；Ｅｘ−３４２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２２．１；Ｅｘ−３４３：Ａ２ａ Ｋｉ＝３５．９；Ｅｘ−３４４：Ａ２ａ Ｋｉ＝３１；Ｅｘ−３４５：Ａ２ａ Ｋｉ＝６；Ｅｘ−３４６：Ａ２ａ Ｋｉ＝３９７．４；Ｅｘ−３４７：Ａ２ａ Ｋｉ＝４６．３９；Ｅｘ−３４８：Ａ２ａ Ｋｉ＝１０．０７；Ｅｘ−３４９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１７９．６７；Ｅｘ−３５０：Ａ２ａ Ｋｉ＝６２９．７；Ｅｘ−３５１：Ａ２ａ Ｋｉ＝３１４．９；Ｅｘ−３５２：Ａ２ａ Ｋｉ＝５１．１；Ｅｘ−３５３：Ａ２ａ Ｋｉ＝４９；Ｅｘ−３５４：Ａ２ａ Ｋｉ＝３８９．６；Ｅｘ−３５５：Ａ２ａ Ｋｉ＝５４３．４；Ｅｘ−３５６：Ａ２ａ Ｋｉ＝４．３；Ｅｘ−３５７：Ａ２ａ Ｋｉ＝６９．４；Ｅｘ−３５８：Ａ２ａ Ｋｉ＝７３．３；Ｅｘ−３５９：Ａ２ａ Ｋｉ＝９０；Ｅｘ−３６０：Ａ２ａ Ｋｉ＝６１５．２；Ｅｘ−３６１：Ａ２ａ Ｋｉ＝６３．２；Ｅｘ−３６２：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４２．９；Ｅｘ−３６３：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．５；Ｅｘ−３９４：Ａ２ａ Ｋｉ＝１９１１。
表ＩＶ化合物
Ｅｘ−３７９：Ａ２ａ Ｋｉ＝１４８６；Ｅｘ−３８０：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３８３６；Ｅｘ−３８１：Ａ２ａ Ｋｉ＝８０．５；Ｅｘ−３８２：Ａ２ａ Ｋｉ＝３８．４；Ｅｘ−３８３：Ａ２ａ Ｋｉ＝６．４；Ｅｘ−３８４：Ａ２ａ Ｋｉ＝６３．７；Ｅｘ−３８５：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．６；Ｅｘ−３８６：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３；Ｅｘ−３８７：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．８；Ｅｘ−３８８：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．５；Ｅｘ−３８９Ａ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１２．２７；Ｅｘ−３８９Ｂ：Ａ２ａ Ｋｉ＝１．１１７；Ｅｘ−３８９Ｃ：Ａ２ａ Ｋｉ＝０．３１６９；Ｅｘ−３８９Ｄ：Ａ２ａ Ｋｉ＝２．２０９；Ｅｘ−３９３：Ａ２ａ Ｋｉ＝３．６２１。

Claims (10)

  1. 下記式Ａの構造を有する化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 2017533946
     ［式中、
    「Ｈｅｔ」は下記式の部分：
    Figure 2017533946
     であり、
    「Ｒａ１」および「Ｒａ２」は、各場合で独立に、（ａ）−Ｈ；または（ｂ）低級アルキル［該基は、（ｉ）ハロゲン；もしくは（ｉｉ）低級アルコキシ、である１以上の部分で置換されていても良い。］であり；
    （Ａ）Ｒ１またはＲ２のうちの一方が低級アルキルまたは−Ｈであり、他方が
    （ａ）１０個以下の炭素原子の直鎖、分岐、単環式もしくは二環式のアルキル部分であって、該基は、以下の１以上の置換基で独立して置換されていても良い：
    （ｉ）ハロゲン；
    （ｉｉ）−ＮＲ１ｇＲ２ｇ（ここで、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは独立に、（ａｉ）−Ｈもしくは（ｂｉ）低級アルキルである。）；
    （ｉｉｉ）−ＣＮ；
    （ｉｖ）−ＯＨ；
    （ｖ）少なくとも２個の炭素原子および３個以下の独立にＮ、ＯもしくはＳであるヘテロ原子を含む単環式もしくは多環式ヘテロアリールであって、これは、以下で置換されていても良い；
    （ａｉ）低級アルキル［その部分は、独立に；
    （ａｉｉ）ハロゲン；
    （ｂｉｉ）低級アルコキシ；または
    （ｃｉｉ）−ＯＨ、である１以上の部分で置換されていても良い。］
    （ｂｉ）−ＮＲ１ｇＲ２ｇ［ここで、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、独立に、（ａｉｉ）−Ｈ；または（ｂｉｉ）低級アルキルである。］；
    （ｃｉ）低級アルコキシであって、該基はアルキル部分においてハロゲンで置換されていても良い；
    （ｄｉ）ハロゲン；
    （ｅｉ）−ＯＨ；
    （ｆｉ）ヘテロアリール；
    （ｇｉ）１以上のハロゲン原子で置換されていても良い複素環アルキル；
    ここで、前記ヘテロアリールが当該環において単一の窒素ヘテロ原子を含む場合、当該環窒素はＮ−オキサイド酸化型で存在しても良い；
    （ｖｉ）ヘテロアリールオンであって、該基は、独立に低級アルキルである１以上の部分で置換されていても良く、その低級アルキル置換基はフッ素置換されていても良い；
    （ｖｉｉ）ヘテロアリールアリール縮合部分であって、該基は、１以上の低級アルキル部分で置換されていても良く、その低級アルキル部分はフッ素で置換されていても良い；
    （ｖｉｉｉ）アリールであって、該基は、独立して、以下の１以上の部分で置換されていてもよい；
    （ａｉ）ハロゲンで置換されていても良い低級アルキル；
    （ｂｉ）ハロゲン；
    （ｃｉ）−ＯＨ；
    （ｄｉ）ハロゲン置換されていても良い低級アルコキシ；または
    （ｅｉ）−Ｎ（Ｒａ８）２［ここで、「Ｒａ８」は、独立に−Ｈまたは低級アルキルである。］；
    （ｉｘ）低級アルキルである１以上の部分で置換されていても良いアリールヘテロアリール縮合部分；
    （ｘ）シクロアルキルヘテロアリール縮合部分；
    （ｘｉ）６個以下の炭素原子の直鎖、分岐もしくは環状アルキルであって、該基は、独立に、（ａｉ）−ＣＮ；（ｂｉ）低級アルコキシ；または（ｃｉ）ハロゲン、である１以上の部分で置換されていても良い；
    （ｘｉｉ）式「−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ１２」の部分であって、「Ｒａ１２」は、（ａｉ）低級アルキル；（ｂｉ）低級アルコキシ；（ｃｉ）ヘテロアリール；または（ｄｉ）アリール、である部分であり、前記「Ｒａ１２」部分は１以上のハロゲン部分で置換されていても良い；
    （ｘｉｉｉ）式「−Ｏ−Ｒａ１３」の部分であって、「Ｒａ１３」は、低級アルキルまたはアリールである；
    （ｘｉｖ）−ＯＨ；
    （ｘｖ）ヘテロアリール−複素環アルキル縮合部分；
    （ｂ）ヘテロアリールシクロアルキル縮合部分であって、該基は、（ｉ）−ＯＨ；または（ｉｉ）ハロゲン、で置換されていても良い；
    （ｃ）複素環アルキルであって、該基は、独立に（ｉ）−Ｆ；または（ｉｉ）ヘテロアリール、である１以上の部分で置換されていても良い；
    （ｄ）下記式の化合物：
    Figure 2017533946
     （式中、「Ｒｄ１」は−Ｈまたは低級アルキルであり、そして、「Ｘｄ１」または「Ｘｄ２」のうちの一方が−ＣＨ２−であり、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−である。）；
    （ｅ）アリール複素環アルキル縮合部分；
    （ｆ）−ＯＨまたはハロゲンで置換されていても良い、複素環アルキルアリール縮合部分；
    （ｇ）−ＯＨまたはハロゲンで置換されていても良い、ヘテロアリール複素環アルキル縮合部分；
    （ｈ）アリールシクロアルキル縮合部分であって、該基は、以下の１以上の部分で独立して置換されていても良い；
    （ｉ）−ＯＨ；
    （ｉｉ）−ＣＮ；
    （ｉｉｉ）ハロゲン；または
    （ｉｖ）低級アルコキシ；
    であり；
    （Ｂ）Ｒ１およびＲ２が一体となって、式−［（ＣＲＢ１ＲＢ２）２）ｎ］−の部分［ここで、「ｎ」は３から６の整数であり、「ＲＢ１」および「ＲＢ２」は、各場合で独立に（ａ）低級アルキル；（ｂ）水素；（ｃ）アリール；または（ｄ）ハロゲンである。］であることで、それらが結合している窒素とともに複素環アルキル部分を形成しており；または
    （Ｃ）Ｒ１およびＲ２が一体となって、アリール複素環アルキル縮合部分［一部の実施形態において、好ましくは６−Ｎ−結合６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンである。］を形成しており；そして
    「Ｒ３」は、（ａ）−ＣＮ；（ｂ）ハロゲン、好ましくは−Ｃｌ；（ｃ）低級アルキルであって（ｉ）−ＯＨもしくは（ｉｉ）ハロゲンである１以上の部分で置換されていても良い、
    である。］。
  2. 下記式Ａ−１の式を有する化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 2017533946
     ［式中、
    ＲＡ−１は低級アルキルであり；
    「Ｈｅｔ」は下記式の部分：
    Figure 2017533946
     であり、
    ここで、「Ｒａ１」および「Ｒａ２」は、各場合で独立に、（ａ）−Ｈ；または（ｂ）低級アルキルであって（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）低級アルコキシである１以上の部分で置換されていても良く、であり；
    「Ｒ３」は、（ａ）−ＣＮ；（ｂ）ハロゲン、好ましくは−Ｃｌ；（ｃ）低級アルキルであって（ｉ）−ＯＨもしくは（ｉｉ）ハロゲンである１以上の部分で置換されていても良い、である。］。
  3. 「Ｈｅｔ」が
    Figure 2017533946
     であり、
    「Ｒａ１」および「Ｒａ２」は、各場合で独立に、（ａ）−Ｈ；または（ｂ）低級アルキルであって（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）低級アルコキシである１以上の部分で置換されていても良い、式Ａの化合物または医薬として許容されるその塩。
  4. 「Ｈｅｔ」が
    Figure 2017533946
     であり、
    「Ｒａ１」および「Ｒａ２」は、各場合で独立に、（ａ）−Ｈ；または（ｂ）低級アルキルであって（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）低級アルコキシである１以上の部分で置換されていても良く、であり；
    Ｘ１が［−ＣＨ＝］もしくは［−Ｎ＝］である、式Ａの化合物または医薬として許容されるその塩。
  5. ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−８−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−３−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（５−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−ピリジン−４−イルプロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［４，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［２，６−ビス（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−２，２′−ビピリジン−６−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［３−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［６−（２−エトキシエチル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−シアノシクロブチル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−メチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ，６−ジメチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［（２−フェニルアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−アミン；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）ベンジル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−エチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２−チオフェン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルカルボニル）−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール３−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−エチル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−エトキシ−６−フルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−１−イルメチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−エチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−エチルピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピラジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（５−エチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−Ｎ，６−ジメチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−プロパ−２−イン−１−イルシクロペンチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチニルシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロシクロペンチル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［３−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエチル）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−ピリジン−４−イルエチル）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    エチル３−アミノ−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−キノリン−２−イルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモベンジル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルシクロプロピル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−［（８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−５−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノキサリン−５−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−アミノベンジル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−６−フルオロベンジル）−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−３−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（キノリン−５−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−ピラジン−２−イルエチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    メチルＮ−｛［３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−セリナート；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    メチル（２Ｓ）−（｛［３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタノエート；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イルエチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−１−イルメチル）−６−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノキサリン−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−４−イルメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−６−ビニルピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−ホルミル−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
    ３−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−シアノ−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    １−（３−アミノ−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ，７Ｓ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−［４−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−シアノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−シアノ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；もしくは
    ３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    である化合物、またはこれらのいずれかの医薬として許容される塩。
  6. ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−エチル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−エチルピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル］−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルピラジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−シアノ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［３−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；または
    ３−アミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    である化合物、またはこれらのいずれかの医薬として許容される塩。
  7. 請求項１から６のいずれかの化合物または医薬として許容されるその塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む医薬組成物。
  8. 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療方法。
  9. 治療で使用される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
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