JP2017531660A - Ｅ，ｚ−異性体混合物及びその中間体を用いて（ｚ）−５−シクリルオキシ−２−［（ｅ）−メトキシイミノ］−３−メチル−ペンタ−３−エン酸メチルアミドを得るための立体選択的方法 - Google Patents

Ｅ，ｚ−異性体混合物及びその中間体を用いて（ｚ）−５−シクリルオキシ−２−［（ｅ）−メトキシイミノ］−３−メチル−ペンタ−３−エン酸メチルアミドを得るための立体選択的方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、4-置換5-メトキシイミノ-2H-ピラン-6-オンからの、中間体(Z,2E)-5-ヒドロキシ-2-メトキシイミノ-N-メチル-ペンタ-3-エンアミドの調製方法、及びそれらのプロセシング(例えば、(Z)-5-シクリルオキシ-2-[(E)-メトキシイミノ]-3-メチル-ペンタ-3-エン酸メチルアミドへのプロセシング)に関する。本発明はまた、4-置換5-イミノ-2H-ピラン-6-オンの調製方法、及び殺菌性(Z)-5-シクリルオキシ-2-[(E)-メトキシイミノ]-3-メチル-ペンタ-3-エン酸メチルアミドの調製のための新規な中間体にも関する。【選択図】なし

Description

本発明は、4-置換5-メトキシイミノ-2H-ピラン-6-オンからの、中間体(Z,2E)-5-ヒドロキシ-2-メトキシイミノ-N-メチル-ペンタ-3-エンアミドの調製方法、及びそれらのプロセシング(例えば、(Z)-5-シクリルオキシ-2-[(E)-メトキシイミノ]-3-メチル-ペンタ-3-エン酸メチルアミドへのプロセシング)に関する。本発明はまた、4-置換5-イミノ-2H-ピラン-6-オンの調製方法、及び殺菌性(Z)-5-シクリルオキシ-2-[(E)-メトキシイミノ]-3-メチル-ペンタ-3-エン酸メチルアミドの調製のための新規な中間体にも関する。
(Z)-5-シクリルオキシ-2-[(E)-メトキシイミノ]-3-メチル-ペンタ-3-エン酸メチルアミドは、殺菌剤としてWO 2013/092224から公知である。かかる(Z)-5-シクリルオキシ-2-[(E)-メトキシイミノ]-3-メチル-ペンタ-3-エン酸メチルアミドの調製は、置換アルデヒド及びジアルコキシホスホリル化合物を用いるウィッティヒ・ホーナー反応(Wittig-Horner reaction)を用いた前記参考文献に記載されている(Tetrahedron Lett. 29, 3361：1988も参照)。
この反応は、C=C二重結合に基づく相当量(80％、WO 2013/092224における実施例4bを参照)の望ましくないE-異性体を生じ、これは、当技術分野で公知の精製(例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化等)によって除去しなければならなかった。さらに、WO 2013/092224中の実施例4bのこの反応は、対応する2E-異性体生成物を得るために、N=O二重結合に基づく各ジアルキルホスホリル化合物の特定の2Z-異性体の使用を要した。
ヘキサン中で、ラクトンの4-メチル-2,5-ジヒドロピラン-6-オンをN-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリメチルアルミニウムと反応させて対応する開環ワインレブアミドを得ることは、Eur. J. Org. Chem. 5 (1999), 1011-131に開示されている。
WO 2013/092224
Tetrahedron Lett. 29, 3361：1988 Eur. J. Org. Chem. 5 (1999), 1011-131
従って、本発明の目的は、既知の方法の不利点を克服し、前駆体化合物のE,Z-異性体混合物を用いた新規な(Z,2E)-5-ヒドロキシ-2-メトキシイミノ-N-メチル-ペンタ-3-エンアミド中間体の高度に立体選択的な合成を介して、改善された、より経済的且つ製造工場フレンドリーな方法を提供することであった。
驚くべきことに、式I：
で表される開鎖化合物を、式II：
で表される環式化合物から出発して、オキシム基の二重結合幾何学がE立体配置である(-OCH3基と-C(=O)NYCH3基が、炭素原子と隣接窒素原子間のC=N二重結合の反対側にある(E立体配置)ことを意味する)という点において、またC=C二重結合の二重結合幾何学がZ立体配置である(-CH2-OH基と-C(=NOCH3)C(=O)NYCH3基が、数字3及び4で示される炭素原子間のC=C二重結合の同じ側にある(Z立体配置)ことを意味する)という点において、立体選択的な方法で得ることができることが見出された。
従って、本発明は、式I：
(式中、
Rは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキルであり；
Yは、水素、C1-C4-アルコキシ、C2-C4-アルケニル又はベンジルであり、
ここで、-CH2-OH基と-C(=NOCH3)C(=O)NYCH3基は、数字3及び4で示される炭素原子間のC=C二重結合の同じ側にあり(Z立体配置)、
またここで、-OCH3基と-C(=O)NYCH3基は、数字2で示される炭素原子と隣接窒素原子間のC=N二重結合の反対側にある(E立体配置))
で表される化合物の調製方法であって、
上記方法が、式II：
(式中、Rは、上記に定義されるとおりである)
で表される化合物を、式III
(式中、Yは、上記に定義されるとおりである)
で表される化合物と、好ましくは溶媒の存在下で反応させるステップを含む、上記方法に関する。
好ましくは、前記反応は、少なくとも9：1(所望の化合物Iの(Z,2E)-異性体と、対応する化合物Iの(E,2E)-異性体、(E,2Z)-異性体及び(Z,2Z)-異性体の合計との比)の立体選択性を提供し；より好ましくは、前記反応は、少なくとも95：5の立体選択比を提供する。
上記反応は、広い温度範囲で、典型的には-20℃〜150℃で行うことができる。実用的な温度範囲は、15℃〜85℃である。好ましい温度範囲は20〜70℃であり；さらにより好ましくは40℃〜70℃である。上記反応は、典型的には0.3atm〜3atm、好ましくは0.5atm〜2atmの圧力範囲で、特に周囲圧力(0.8〜1.5atm)で行うことができる。
好適な溶媒は、脂肪族炭化水素；芳香族炭化水素(例えばトルエン、O-、m-及びp-キシレン)；ハロゲン化炭化水素(クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)；エーテル(例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、ジオキサン、アニソール及びテトラヒドロフラン(THF))；ニトリル(例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル)；アルコール(例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール)；さらにまた、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、N-エチル-2-ピロリドン(NEP)、酢酸エチルエステル及び水である。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのはTHF及びMTBEであり、さらにより好ましいのはTHF又はMTBEと水との混合物である。
化合物IIIの添加後の反応時間は特に限定されておらず、典型的には5分間〜24時間、好ましくは30分間〜10時間の範囲内である。
前記方法の一実施形態によれば、式IIの化合物のE/Z-異性体の混合物が用いられ、より好ましくは、前記混合物は、0.1：1〜10：1、さらにより好ましくは0.5：1〜2：1のE/Z-異性体比を含む。
別の実施形態によれば、式IIの化合物のE-異性体が使用される。
さらなる実施形態によれば、式IIの化合物のZ-異性体が使用される。
得られた反応混合物は後処理され、化合物Iは、慣用の方法で、例えば水性抽出後処理により、溶媒を(例えば減圧下で)除去することにより、又はこれらの手段の組み合わせによって単離することができる。さらなる精製は、例えば、結晶化、蒸留により、又はクロマトグラフィーによって行うことができる。
アミン化合物III(CH3-NH-Y)は、文献から公知であるか、又は市販されている。
別段に定義されない限り、本明細書中で使用される一般用語は、以下の意味を有する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、とりわけフッ素、塩素又は臭素を意味する。
用語「C1-C4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、ブチル、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)又は1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル))を意味する。
用語「C1-C4-ハロアルキル」は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基(上記)(これらの基中の水素原子の一部又は全ては上記のハロゲン原子で置換されていてもよい)：特にC1-C2-ハロアルキル(例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル又は1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル)を意味する。
用語「化合物I」、「化合物II」、「化合物III」及び「化合物IV」は、それぞれ式I、II、III、及びIVの化合物を指し；本明細書中で使用される他の全ての式も同様である。
式I、II、IV、V、VI、VII、VIIb及びVIIIの化合物において、Rは、好ましくはC1-C4-アルキル又はC1-C4-ハロゲンアルキル；より好ましくはC1-C2-アルキル又はC1-C2-ハロアルキル、特にメチルである。さらなる実施形態によれば、Rは、C1-C2-ハロゲンアルキル、特にCF3である。
さらなる実施形態によれば、式I、III、IV及びVIの化合物中のYは、アリル(プロパ-2-エニル)、ベンジル、メトキシ又は水素である。
さらなる実施形態によれば、式I、III、IV及びVIの化合物中のYは、水素である。
化合物Iのヒドロキシル基を、脱離基(例えばハロゲン、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基又は置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基)に変換して、化合物IV：
を生じることができる。
LGにより表されるハロゲンとしては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などが挙げられ、好ましくは塩素及び臭素である。
LGにより表される置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルオキシである。LGにより表される置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基は、好ましくはC1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキルは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のハロゲン置換基で置換されている)である。さらにより好ましくは、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ中のC1-C6-アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、1-メチル-エチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル(イソブチル)、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチル-ブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチル-プロパ-イル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジ-メチル-ブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチル-ブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジ-メチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリ-メチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピルから選択される。好ましくは、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシは、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキル部分は、非置換であるか、又は前記アルキルの1個のCH3基が3個のハロゲン置換基で置換されており、より好ましくはアルキル部分は非置換である)である。
LGにより表される置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、p-トルエンスルホニルオキシ、4-ブロモフェニルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等などが挙げられ、好ましくはp-トルエンスルホニルオキシ及びベンゼンスルホニルオキシである。LGにより表される置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基は、好ましくは、フェニルスルホニルオキシ(ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ及びシクロプロピルから選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されており；好ましくはフェニル部分の前記置換基は、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、及びOCHF2から選択され；より好ましくは、フェニルは、非置換であるか、又は1個の上記に定義される置換基で置換されており；またさらにより好ましくは、フェニルは、非置換であるか、又はパラ位において1個の上記に定義される置換基で置換されている)から選択される。
LGがハロゲンである化合物IVへの変換は、化合物Iをハロゲン化剤と反応させることによって行うことができる。この反応は、任意の溶媒の不存在下で又は適切な溶媒中で、必要であれば相間移動触媒又は塩基の存在下で行われる。
好適なハロゲン化剤としては、例えば、有機リン化合物(例えば、トリフェニルホスフィン等)の存在下での、ハロゲン化チオニル(例えば、塩化チオニル、臭化チオニル等)、ハロゲン化ホスホリル(例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等)、テトラハロゲノメタン(例えば、四塩化炭素、四臭化炭素等)などが挙げられ、より好ましくは、ハロゲン化チオニル又はハロゲン化ホスホリルであり；さらにより好ましくは、塩化チオニルである。
使用されるハロゲン化剤の量は、化合物I1モル当たり1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
好適な塩基としては、例えば、アミン(例えば、ピリジン、トリエチルアミン等)などが挙げられる。
好適な溶媒としては、例えば、炭化水素(例えばトルエン、ベンゼン等)、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン等)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等)などが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で又はそれらの混合物として使用することができる。
好適な相間移動触媒としては、例えば、第四級アンモニウム塩[例えば、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム(例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等)、-硫酸テトラアルキルアンモニウム(例えば硫酸テトラブチルアンモニウム等)]、アミン(例えば、トリス(3.6-ジオキサヘプチル)アミン等)などが挙げられる。使用される相間移動触媒の量は、化合物I1モル当たり0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.5モルである。
ハロゲン化反応は、通常、-20℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃の温度で行われ、反応時間は、一般的に、0.5〜2時間である。
LGが置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基又は置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基である化合物IVへの変換は、化合物Iを、例えば、置換されていてもよいハロゲン化アルキルスルホニル(例えば塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等)又は置換されていてもよいハロゲン化アリールスルホニル(例えば、塩化p-トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化4-ブロモフェニルスルホニル等)などと反応させることによって行うことができる。使用されるこれらのハロゲン化物化合物の量は、化合物I1モル当たり1〜5モル、好ましくは1.0〜1.5モルである。好ましくは、置換されていてもよいハロゲン化アルキルスルホニルは、ハロゲン化C1-C6-アルキルスルホニル(ここでアルキルは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のハロゲン置換基で置換されている)である。さらにより好ましくは、ハロゲン化C1-C6-アルキルスルホニル中のC1-C6-アルキル部分は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、1-メチル-エチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル(イソブチル)、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチル-ブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチル-プロパ-イル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチル-ペンチル、1,1-ジ-メチル-ブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチル-ブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジ-メチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリ-メチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピルから選択され；さらにより好ましくは、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。好ましくは、置換されていてもよいハロゲン化アルキルスルホニルは、ハロゲン化C1-C6-アルキルスルホニル(ここでアルキル部分は、非置換であるか、又は前記アルキルの1個のCH3-基が3個のハロゲン置換基で置換されており、より好ましくは、アルキル部分は非置換である)である。
好ましくは、置換されていてもよいハロゲン化アリールスルホニルは、ハロゲン化フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ及びシクロプロピルから選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されている)である。より好ましくは、フェニル部分の前記置換基は、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、及びOCHF2から選択され；さらにより好ましくは、フェニルは、非置換であるか、又は1個の上記に定義される置換基で置換されており；最高に好ましくは、フェニルは、非置換であるか、又はパラ位において1個の上記に定義される置換基で置換されている。
ハロゲン化アリールスルホニル又はハロゲン化アルキルスルホニルが用いられる場合、この反応は、塩基の存在下、適切な溶媒中で行うことができる。
好適な溶媒及び塩基は、ハロゲン化剤を用いる前記反応において使用される有機溶媒及び塩基から選択される。
ハロゲン化アリールスルホニルオキシ又はハロゲン化アルキルスルホニルオキシを用いる反応は、通常、-20℃〜100℃、好ましくは-20℃〜60℃の温度で行われ、反応時間は、一般的に、0.5〜5時間である。
このようにして得られた化合物IVは、次のステップにおいて、粗生成物として、又はこれを従来の方法(例えば、クロマトグラフィー、再結晶化等)によって精製した後に使用することができる。
化合物IVを、式V：
R3-OH V
(式中、
R3は、フェニル又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(ヘテロシクリルの環員原子は、炭素原子に加えて、N、O及びSの群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む)であり；
ここで環式基R3は、以下のものから互いに独立して選択される1、2、3、4又は最大可能数までの同一の又は異なる基Rbを有していてよく：
Rb(任意の他のRbと同一であっても異なっていてもよい)は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、CN、カルボキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-アルキニルオキシ、C1-C6-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルキニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ナフチル又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてN、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；またここで前記フェニル基及びヘテロシクリル基Rbは、直接結合、酸素原子又は硫黄原子を介して結合し、
環式基R3の隣接環員原子に結合している2個の基Rbは、前記環員原子と一緒になって、縮合した5、6又は7員の飽和、部分不飽和又は芳香族環(炭素環であっても複素環であってもよい)を形成していてもよく、ここで複素環の環員原子は、炭素原子に加えて、N、O及びSの群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、
ここで脂肪族基又は環式基Rbは、それらの一部として、1、2、3又は最大可能数までの同一の又は異なる基Rcを有していてもよく：
Rc(任意の他のRcと同一であっても異なっていてもよい)は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、CN、カルボキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルキニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシイミノ-、C2-C6-アルケニルオキシイミノ-、C2-C6-アルキニルオキシイミノ-、C2-C6-ハロアルケニルオキシイミノ-、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル又は5員の飽和、部分不飽和又は芳香族ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてN、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)であり；ここで前記環式基Rcは、直接結合、酸素原子又は硫黄原子を介して結合し、またここで脂肪族基又は環式基Rcは、それらの一部として、1、2、3又は最大可能数までの同一の又は異なる基Rdを有していてもよく：
Rd(任意の他のRdと同一であっても異なっていてもよい)は、ハロゲン、C1-C4-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであり；
あるいは、
R3は、-CRA=N-O-RBであり、ここで
RAは、アミノ、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-アルキニルオキシ、C1-C4-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキル、ナフチル、又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてO、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；またここで前記環式基RAは、直接結合、酸素原子又は硫黄原子を介して結合し；
RBは、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキル、ナフチル、又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてO、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
ここで脂肪族基又は環式基RA及び/又はRBは、それらの一部として、1、2、3又は最大可能数までの同一の又は異なる基Reを有していてもよく：
Re(任意の他のReと同一であっても異なっていてもよい)は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、CN、カルボキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシである)
で表されるヒドロキシル化合物で処理し、
式VI：
(式中、Y、R及びR3は、上記に定義されるとおりである)
で表される(Z,2E)-5-シクリルオキシ-2-メトキシイミノ-N-メチル-ペンタ-3-エンアミドを得ることができる。
この反応は、先にWO 1996/07635；Nanjing Nongye Daxue Xuebao, 35(2), 141-145；2012；及びChinese J. Chemistry, 27(10), 2055-2060；2009に記載された方法と同様に行うことができる。
一般的に、上記反応は、23℃〜140℃、好ましくは40℃〜120℃の温度において、不活性有機溶媒中で、塩基及び/又は触媒(例えば、NaF、KF、LiF、NaBr、KBr、LiBr、NaI、KI、LiI、イオン性液体、イミダゾリウム触媒)の存在下で行われる。
好適な有機溶媒としては、例えば、ケトン(例えば、アセトン、エチルメチルケトン)、亜硝酸エステル(例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル)、エーテル(例えば、ジオキサン及びTHF)、DMF、炭化水素(例えば、トルエン並びにo-、m-及びp-キシレン)、及びDMSOなどが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で又はそれらの混合物として使用することができる。
好適な塩基は、一般的に、無機化合物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物(例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム及び酸化カルシウム)；アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属リン酸塩(例えば、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びリン酸カルシウム)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物(例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム及び炭酸水素ナトリウム)であり；特に好ましいのは、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム及び炭酸水素ナトリウムである。
塩基は、一般的に、等モル量で、過剰で、又は適切であれば溶媒として用いられる。塩基の量は、典型的には1モルの化合物Vに対して1.1〜5.0モル当量である。
出発物質は、一般的に、互いに等モル量で反応する。収率に関しては、1モルの化合物IVに対して、1.1〜2.5当量、好ましくは1.1〜1.5当量に基づき、過剰の化合物Vを用いることが有利であり得る。
必要であれば、この反応は、相間移動触媒又はハロゲン化金属の存在下で行うことができる。相間移動触媒としては、例えば、第四級アンモニウム塩[例えば、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム(例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等)、硫酸テトラアルキルアンモニウム(例えば、硫酸テトラブチルアンモニウム等)等]、アミン(例えば、トリス(3,6-ジオキサヘプチル)アミン等)などが挙げられる。使用される相間移動触媒の量は、化合物IV1モル当たり、0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.5モルである。ハロゲン化金属としては、例えば、NaF、KF、LiF、NaBr、KBr、LiBr、NaI、KI、LiI等が挙げられる。使用されるハロゲン化金属の量は、化合物IV1モル当たり、0.01〜5モル、好ましくは0.1〜2モルである。
Yが水素である化合物IVは、Yが水素ではない対応する化合物IVから、公知の先行技術文献の方法と同様に様々な経路によって得ることができる(例えば、Tetrahedron Letters, 30(4), 451-4；1989；Synthesis, (20), 3129-34；2007；European Journal of Organic Chemistry, (30), 5042-45(2008)；Journal of Organometaliic Chemistry, 696 (23)、3643-48(2011)。
化合物Vは、文献から公知であるか若しくは市販されているか、又はこれらは、例えば、WO 2013/092224に記載されている方法と同様に調製することができる。化合物I、化合物II及び化合物IVなどの遊離体化合物及び中間体化合物は公知ではない。
従って、第2の態様によれば、本発明は、式I：
(式中、
Yは、水素、C1-C4-アルコキシ、C2-C4-アルケニル又はベンジルであり、
Rは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキルであり；
ここで、-CH2-OH基と-C(=NOCH3)C(=O)NYCH3基は、数字3及び4で示される炭素原子間のC=C二重結合の同じ側にあり(Z立体配置)、
またここで、-OCH3基と-C(=O)NYCH3基は、数字2で示される炭素原子と隣接窒素原子間のC=N二重結合の反対側にある(E立体配置))
で表される化合物を提供する。
第3の態様によれば、本発明は、式II：
(式中、Rは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキルである)
で表される化合物を提供する。
従って、第4の態様によれば、本発明は、式IV：
(式中、
LGは、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ及び置換されていてもよいアリールスルホニルオキシから選択される脱離基であり、
Yは、水素、C1-C4-アルコキシ、C2-C4-アルケニル又はベンジルであり、
Rは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキルであり；
ここで、-CH2-OH基と-C(=NOCH3)C(=O)NYCH3基は、数字3及び4で示される炭素原子間のC=C二重結合の同じ側にあり(Z立体配置)、
またここで、-OCH3基と-C(=O)NYCH3基は、数字2で示される炭素原子と隣接窒素原子間のC=N二重結合の反対側にある(E立体配置))
で表される化合物を提供する。
LGは、好ましくはハロゲン、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキルは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のハロゲン置換基で置換されている)、及びフェニルスルホニルオキシ(ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ及びシクロプロピルから選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されている)から選択される。LGにより表されるハロゲンとしては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などが挙げられ、好ましくは塩素及び臭素である。
LGにおける置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシは、好ましくはC1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキルは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のハロゲン置換基で置換されている)である。さらにより好ましくは、C1-C6-アルキルスルホニルオキシにおけるC1-C6-アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、1-メチル-エチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル(イソブチル)、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチル-ブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチル-プロパ-イル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチル-ペンチル、1,1-ジ-メチル-ブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチル-ブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジ-メチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリ-メチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピルから選択される。より好ましくは、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基は、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ；特にメタンスルホニルオキシから選択される。好ましくは、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシは、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキル部分は、非置換であるか、又は前記アルキルの1個のCH3-基が3個のハロゲン置換基で置換されており、より好ましくはアルキル部分は非置換である)である。
LGにおける置換されていてもよいアリールスルホニルオキシは、好ましくは、フェニルスルホニルオキシ(ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ及びシクロプロピルから選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されており；より好ましくは、フェニル部分の前記置換基は、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OF3、及びOCHF2から選択され；さらにより好ましくは、フェニルは、非置換であるか、又は1個の上記に定義される置換基で置換されており；最高に好ましくは、フェニルは、非置換であるか、又はパラ位において1個の上記に定義される置換基で置換されている)から選択される。LGにより表される置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、p-トルエンスルホニルオキシ、4-ブロモフェニルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられ、好ましくはp-トルエンスルホニルオキシ及びベンゼンスルホニルオキシである。
化合物IIは、例えば、3-メトキシイミノ-テトラヒドロピラン-2-オン化合物VIIから、脱水ハロゲン化(すなわち脱水臭素化)によって調製することができる。塩基による直接的なハロゲン化オキシムエーテルVIIIの処理によってH-Halの除去が生じ、ラクトンIIをE,Z-異性体混合物として提供する：
第1ステップにおいて、化合物VIIのラジカルハロゲン化は、好適な有機溶媒中で、好ましくは光又はラジカル開始剤の存在下で、フリーラジカルハロゲン化剤を用いて行われる。
好適なフリーラジカルハロゲン化剤は、例えば、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、SO2Cl2、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒンダントイン(DBDMH)及び臭素である。特に好ましいのは、NBS及びDBDMHである。
好適なラジカル開始剤は、例えば、ジ-tert-ブチルペルオキシド(t-BuOOt-Bu)、ジベンゾイルペルオキシド(DBPO)又はアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)である。
一般的に、反応は、40℃〜80℃、好ましくは40℃〜60℃の温度において、不活性有機溶媒中で、且つラジカル開始剤の存在下で行われる。
好適な有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素(例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びCCl4)；ニトリル(例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル)；酢酸エチルエステル(酢酸エチル)及び酢酸メチルエステル(酢酸メチル)であり、優れた効果を得るために使用することができる。特に好ましいのは、クロロベンゼン、CCl4、酢酸エチル及び酢酸メチルである。
得られる反応混合物は後処理することが可能であり、化合物VIIIは、慣用の方法で、例えば水性抽出後処理により、溶媒を(例えば減圧下で)除去することにより、又はこれらの手段の組み合わせによって単離することができる。さらなる精製は、例えば、結晶化、蒸留により、又はクロマトグラフィーによって行うことができる。
場合により、反応混合物は、さらなる後処理を行わずに第2ステップに用いることができる。
第2ステップにおいて、化合物VIII又は第1ステップの反応混合物を塩基で処理し、化合物IIを得る。
一般的に、この反応ステップは、20℃〜120℃、好ましくは40℃〜70℃の温度において、不活性有機溶媒中で、塩基及び/又は触媒(例えば、NaF、KF、LiF、NaBr、KBr、LiBr、NaI、KI、LiI、LiCl、イオン性液体、イミダゾリウム触媒)の存在下で行われる。
好適な溶媒は、エーテル(例えばジオキサン、アニソール及びTHF)；ニトリル(例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル)；ケトン(例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン及びtert-ブチルメチルケトン)；アルコール(例えばエタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール)；さらにまた、DMSO、DMF、ジメチルアセトアミド、NMP、NEP及び酢酸エチルエステルである。非プロトン性溶媒、例えば、THFのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、DMF及びNMPのようなアミド並びにDMSOのようなスルホキシド等が特に好ましい。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくは、エステルと、エーテル又はアミドとの混合物(例えば酢酸エチルとTHFの混合物又は酢酸エチルとDMFの混合物)が用いられる。
好適な塩基は、一般的に、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物(例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム及び酸化カルシウム)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属リン酸塩(例えばリン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びリン酸カルシウム)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物(例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム及び炭酸水素ナトリウム)；さらに有機塩基、例えば第3級アミン(例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びNMP)、ピリジン、置換ピリジン(例えばコリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン)、さらにまた、二環式アミンなどの無機化合物である。
特に好ましいのは、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム及び炭酸水素ナトリウムである。
塩基は、一般的に、等モル量で、過剰で、又は適切であれば溶媒として用いられる。塩基の量は、典型的には1モルの化合物VII、同様に第1ステップの遊離体としての化合物VIIに対して1.1〜10.0モル当量である。
従って、本発明はまた、式II：
(式中、Rは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキルである)
で表される5-メトキシイミノ-2H-ピラン-6-オン化合物を調製する方法であって、上記方法が、以下のステップ：
a) 式VII：
(式中、Rは、上記のとおりに定義される)
で表される化合物を、有機溶媒中でフリーラジカルハロゲン化剤と反応させて、中間体化合物VIII：
(式中、Halはハロゲンであり、Rは上記のとおりに定義される)
を得るステップ、及び
b) 第1反応ステップ後、ステップa)の反応混合物又は化合物VIIIを少なくとも1種の塩基で処理して化合物IIを得るステップ
を含む、上記方法にも関する。
化合物VIIは、例えば、テトラヒドロピラン-2-オン化合物IXから、以下のスキームに従って、好ましくは塩基の存在下での亜硝酸エステル(例えばアルキル-O-N=O)によるα-オキシム化、及びその後のハロゲン化メチル又は硫酸ジメチルを用いるアルキル化によって調製することができる。
好適な溶媒は、脂肪族炭化水素；芳香族炭化水素(例えばトルエン、O-、m-及びp-キシレン)；ハロゲン化炭化水素(クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)；エーテル(例えばジオキサン、アニソール及びTHF、MtBE)；アルコール(例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール)；さらにまた、トルエン、DMSO、DMF、ジメチルアセトアミド、NMP、NEPである。トルエン、THF、MtBE、DMF、メタノール、エタノール及びNMPのような溶媒がとりわけ好ましい。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。
好適な亜硝酸エステルは、一般的に、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸n-プロピル、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸3-メチルブチル(亜硝酸アミル)、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソぺンチル、亜硝酸n-ブチル、亜硝酸シクロヘキシル、亜硝酸n-ヘキシル、亜硝酸イソブチル及び亜硝酸イソプロピルである。特に好ましいのは、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソぺンチル、亜硝酸n-ブチル及び亜硝酸イソブチルである。亜硝酸アルキルは、一般的に、等モル量で用いられるか、又は適切であれば、過剰で用いられる。亜硝酸アルキルの量は、典型的には、1モルの化合物IXに対して、1.1〜5.0モル当量、好ましくは1.1〜3当量である。
好適な塩基は、一般的に、アルカリ金属アミド(例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物(水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム)；アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、炭酸セシウム)；ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)及びリチウムテトラメチルピペリジド(LiTMP)である。特に好ましいのは、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムtert-ブトキシド及びカリウムtert-ブトキシドである。
塩基は、一般的に、等モル量で、過剰で、又は適切であれば溶媒として用いられる。塩基の量は、典型的には、1モルの化合物IXに対して1.1〜5.0モル当量、好ましくは1.1〜2.5当量である。
好適なアルキル化剤のMeHalは、ヨードメタン、クロロメタン、ブロモメタン又は硫酸ジメチル、好ましくはブロモメタン、クロロメタン又は硫酸ジメチルである。
上記のα-オキシム化は、通常、対応するオキシムVIIの2つの幾何異性体(Z及びE)の混合物を提供する。
ハロゲン化メチル又は硫酸ジメチルによるアルキル化は完全に位置選択的ではなく、約10％のN-アルキル化副生成物(ニトロン)が形成された。
ここで、化合物IXと亜硝酸エステル(例えば亜硝酸アルキル(アルキル-O-N=O))とのα-オキシム化反応において、望ましくないN-アルキル化副生成物(ニトロン)VIIbは、好ましくは非極性溶媒の存在下で、塩基としてAg2Oを用いることにより回避し得たことが見出された。
好適な非極性溶媒は、ハロゲン化脂肪族炭化水素(例えば塩化メチレン、四塩化炭素、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロプロパン)；脂肪族炭化水素(例えばn-ペンタン、n-ヘキサン、n-へプタン、シクロヘキサン)；芳香族炭化水素(例えばトルエン、O-、m-及びp-キシレン)；ハロゲン化炭化水素(例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン)である。塩化メチレン、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、n-ヘキサン及びn-へプタンのような溶媒が特に好ましい。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。
化合物IXは、文献から公知であるか、又は市販されているか、あるいはこれらは、例えばAdvanced Synthesis & Catalysis, 354(18)、3405-3408；2012及びTetrahedr. Lett. 43(7)、1189-1191、2002に記載されている方法と同様に調製することができる。
望ましくないN-アルキル化副生成物(ニトロン)VIIbを、好適な有機溶媒中でのメトキシアミン又はハロゲン化メトキシアミン(好ましくはメトキシアミン塩酸塩)を用いた処理により、必要であれば鉱酸(無機酸)の存在下で、所望のO-アルキル化オキシムエーテルVIIに変換し得たことがさらに見出された。
好適な溶媒は、エーテル(例えばジオキサン、アニソール及びTHF)；ニトリル(例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル)；DMSOのようなスルホキシド；DMF、ジメチルアセトアミド、NMP及びNEPのようなアミドである。非プロトン性溶媒としては、THFのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、DMF、NMPのようなアミドが挙げられ、DMSOのようなスルホキシドが特に好ましい。
反応は、典型的には、約20℃〜約140℃、また好ましくは約20℃〜80℃の温度で行われる。
典型的な反応において、メトキシアミン又はメトキシアミン塩酸塩は、一般的には等モル量又は過剰で(例えば、1モルの化合物VIIbに対して1〜5モル当量で)用いられる。多くの場合、過剰の(1モルの化合物VIIbに対して、典型的には1：1〜3.0モル当量、また好ましくは1：1〜2.0モル当量の)メトキシアミン又はメトキシアミン塩酸塩を使用することが好都合である。
好適な鉱酸としては、塩酸、硫酸及びリン酸が挙げられ、塩酸が好ましい。鉱酸は、通常、水溶液として使用される。典型的には、1モルの化合物VIIbに対して0.01〜0.1モル当量の鉱酸が必要とされる。
本発明は、以下の実施例により例示される。
1. (3E,Z)-3-メトキシイミノ-4-メチル-テトラヒドロピラン-2-オン
β-メチル-δ-バレロラクトン(500.0g(4.3mol))のトルエン(1500mL)中溶液を、tert-ブチルニトライト(1084.29g(10.51mol))で処理した。この混合物に、カリウムtert-ブトキシド(KOtBu)(737.32g(6.57mmol))を、35℃にて撹拌しながら少量ずつ60分間かけて注意深く添加した。40℃で2時間置いた後、ヨードメタン(1865.3g、13.11mol)を滴下添加した。得られた混合物を約23℃で一晩撹拌し、冷10％水性NaH2PO4(10L)及び12N HCl(pH5)(74ml)で急冷し、次いでMTBEで抽出した。この抽出物を10％水性NaH2PO4で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物(495g)を、1：1シクロヘキサン-MTBEの勾配を用いるシリカゲル上でクロマトグラフして、E,Z-異性体混合物としての生成物(237g(34.5％))及びN-アルキル化ニトロン(56.4g(8.2％))を得た。
VII.1：1H-NMR (CDCl3)：δ = 1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.3(m)；4.1(s)；4.23(m)；4.5(m)；
VIIb.1：1H-NMR (CDCl3)：δ = 1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.4(m)；4.2(s)；4.23(m)；4.4(m)。
1.1 ニトロンから(3E,Z)-3-メトキシイミノ-4-メチル-テトラヒドロピラン-2-オン
ニトロン(56.35g(358mmol)(実施例1の副生成物を参照))のDMF(400mL)中溶液を、CH3ONH2・HCl(59.89g(717mmol))で処理し、得られた混合物を60℃で3時間撹拌し、冷10％水性NaH2PO4で急冷し、MTBEで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物を、1：1シクロヘキサン-MTBEの勾配を用いるシリカゲル上でクロマトグラフし、生成物(45g(80％))を得た。
VII.1：1H-NMR (CDCl3)：δ = 1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.3(m)；4.1(s)；4.23(m)；4.5(m)。
2. (3E,Z)-4-ブロモ-3-メトキシイミノ-4-メチル-テトラヒドロピラン-2-オン
CCl4(500mL)に、(3E,Z)-3-メトキシイミノ-4-メチル-テトラヒドロピラン-2-オン(5.64g(35.6mmol)(実施例1を参照))及びNBS(6.98g(39：1mmol))を溶解し、少量のジベンゾイルペルオキシドを添加し、混合物を1.5時間還流した。混合物を約23℃に冷却し、シリカゲルの焼結ガラス栓を通してろ過した。ろ液をin vacuoで蒸発させ、残留物(8.72g)を、シクロヘキサン-MTBEを用いるシリカゲル上でクロマトグラフした。82：18のE,Z-異性体混合物としての収率6.72g(79.8％)の油状物。
1H-NMR (CDCl3)：δ = 2.1(s)；2.4(m)；4.22(s)；4.4(m)；4.78(m)。
3. (5E,Z)-5-メトキシイミノ-4-メチル-2H-ピラン-6-オン
(3E,Z)-4-ブロモ-3-メトキシイミノ-4-メチル-テトラヒドロピラン-2-オン(0.5g(2.1mmol)(実施例2を参照))のDMF(10mL)中溶液を、炭酸リチウム(0.78g(10mmol))で処理し、45℃で2時間、その後60℃でHPLC分析により反応完了が確認されるまで(約1時間)撹拌した。得られた混合物を、MTBEと10％水性NaH2PO4及び12N HCl(1.5mL)に分配した。水層をMTBEで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、E,Z-異性体混合物として0.26gを得た。
(Z)-異性体：1H-NMR(CDCl3)：δ = 1.97(s)；4.13(s)；4.97(s)；6.00(t)。
(E)-異性体：1H-NMR(CDCl3)：δ = 2.20(s)；4.10(s)；4.90(s)；6.00(t)。
4. (Z,2E)-5-ヒドロキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド
(5E,Z)-5-メトキシイミノ-4-メチル-2H-ピラン-6-オン(2.55g(16.4mmol)(実施例3を参照))のTHF(20mL)中溶液を、40％水性メチルアミン(2.2g(131mmol))で処理し、約23℃で一晩撹拌した。In vacuoで溶媒を除去した後、、残留物を、シクロヘキサン-MTBEを用いるシリカゲル上でクロマトグラフした。純粋なZ,2E-異性体として収率2.26g(74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ = 1.86(s)；2.90(d)；3.80(d)；4.0(s)；5.93(t)；6.80(ブロード)。
5. (Z,2E)-5-ヒドロキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド
(3E,Z)-3-メトキシイミノ-4-メチル-テトラヒドロピラン-2-オン(3.93g(25mmol)(実施例1を参照))及びNBS(4.89g(27.5mmol))を酢酸エチル(150m)に溶解し、少量のジベンゾイルペルオキシド(0.81g)を添加し、混合物を約65℃で1.5時間還流した。混合物を約23℃に冷却し、DMF(100mL)を添加し、LiCO3(11g(150mmol))で処理し、HPLC分析により反応完了が確認されるまで約65℃で3時間撹拌した。混合物を約23℃に冷却し、これをろ過して酢酸エチルで洗浄した。有機層をLiClの水中30％溶液で3回洗浄した(3x 100mL)。LiCl相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、約30℃にて真空下で濃縮した。残留物(4.9g)をTHF(45mL)、その後40％水性メチルアミン(30mL)で希釈し、混合物を50℃で90分間撹拌した。
反応混合物を真空下で25mLの体積まで濃縮し、固体NaClで飽和し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、酢酸エチルを用いるシリカゲル上でクロマトグラフして、Z,2E-異性体(＞95％)としての生成物(2.1g)を油状物として得、これを静置して結晶化させた。
1H-NMR (CDCl3)：δ = 1.86 (s)；2.90 (d)；3.80 (d)；4.0 (s)；5.93 (t)；6.80 (ブロード)。
6. (Z,2E)-5-クロロ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド
(Z,2E)-5-ヒドロキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド(2.25g(12mmol)(実施例5を参照))を、ジクロロメタン(50mL)に溶解した。ジクロロメタンに溶解したトリエチルアミン(1.83g(18.1mmol))及び塩化チオニル(3.45g(28.9mmol))を、室温で撹拌しながら添加した。約23℃で一晩撹拌した後、50％の溶媒をin vacuoで除去し、残留物をMTBEで希釈し、その後水性NaHCO3を注意深く添加した。沈殿した塩を回収し、MTBEで洗浄した。水層をMTBEで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3及び水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。収率2.47g(85.3％)、mp. 62℃。
1H-NMR (CDCl3)：δ = 1.93 (s)；2.92 (d)；3.8 (d)；4.0 (s)；5.80 (t)；6.7 (ブロード)。
7. (Z,2E)-5-[1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド
(Z,2E)-5-クロロ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド(480mg(2.4mmol)(実施例6を参照))及び1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-オール(500mg(2.44mmol))をDMF(10mL)に溶解した。K2CO3(680mg(4.8mmol))及びKI(20mg)を60℃で2時間撹拌しながら添加し、その後約23℃で一晩おいた。反応混合物を水で希釈し、MTBEで抽出し、合わせた抽出物を水で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。In vacuoで溶媒を除去した後、残留物(0.71g)を、シクロヘキサン-MTBEを用いるシリカゲル上でクロマトグラフし、黄色の油状物を得、これを静置して結晶化させた：460mg(51.9％)。
mp：126〜128℃。
8. WO 2013/092224に記載されている方法と同様の、5-[1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド(実施例7で得られた化合物IV)の調製のための比較実施例
8a. 2-[1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシアセトアルデヒド
1-(4-クロロフェニル)-3-(2,2-ジエトキシ)ピラゾール(4.86g(15.63mmol))を、ジエチルエーテル中1N塩酸溶液(150mL)で処理し、約23℃で一晩、HPLC分析により反応完了が確認されるまで撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、約29℃にて真空下で濃縮して標題化合物(3.8g)を得、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
8b. メチル-5-[-(1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシ-2メトキシイミノ-3-メチル-ペンタ-3-エノエート
THF(90mL)中2-[1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシアセトアルデヒド(3.8g)に、メチル(2Z)-3-ジメトキシホスホリル-2-メトキシイミノ-ブテノエート(3.16g(12.5mmol)(US5346898))を添加し、その後THF(30mL)中1.6g(15mmol)のカリウムtert-ブチレートを添加した。反応混合物を約23℃で一晩撹拌し、その後濃縮した。残留物をMTBEに溶解し、水で3回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して3：1へプタン-MTBEの勾配を用いるシリカゲル上でクロマトグラフし、生成物(0.86g)を得た。
8c. 5-[1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド
THF(20mL)中メチル5-[-(1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシ-2メトキシイミノ-3-メチル-ペンタ-3-エノエート(0.86g)に、THF中30％メチルアミン(9：1g)を添加し、55℃で撹拌した。8時間後、さらなるTHF中30％メチルアミン(20mL)を添加し、この工程を6時間後に反復した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をMTBE(200mL)に溶解し、ブラインで2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、1：1へプタン-MTBEの勾配を用いるシリカゲル上でクロマトグラフし、以下のものを得た：
34mgの所望の異性体 (Z,2E)-5-[1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド。
1H-NMR (CDCl3)：δ = 1.98 (s)；2.68 (d)；3.98 (s)；4.92 (d)；5.9 (m, 2H)；5.9 (m)；6.9 (ブロード)；7.23 (s)；7.38 (m)；7.5 (m)；7.7 (s)。
28mgの望ましくない異性体(E,2Z)-5-[1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル]オキシ-2-メトキシイミノ-N,3-ジメチル-ペンタ-3-エンアミド。
1H-NMR (CDCl3)：δ = 1.95 (s)；2.95 (d)；3.98 (s)；4.98 (d)；5.0 (d)；5.9 (m)；6.1 (m)；7.23 (s)；7.4 (m)；7.44 (m)；7.7 (s)。
従って、比較実施例8は、34mg〜28mgの立体選択性を提供し、これは、約1.2：1の比(所望の(Z,2E)-異性体と、対応する(E,2E)-異性体、(E,2Z)-異性体及び(Z,2Z)-異性体の合計との比)に対応する。

Claims (14)

  1. 式I：
    (式中、
    Rは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキルであり；
    Yは、水素、C1-C4-アルコキシ、C2-C4-アルケニル又はベンジルであり；
    ここで、-CH2-OH基と-C(=NOCH3)C(=O)NYCH3基は、数字3及び4で示される炭素原子間のC=C二重結合の同じ側にあり(Z立体配置)、
    またここで、-OCH3基と-C(=O)NYCH3基は、数字2で示される炭素原子と隣接窒素原子間のC=N二重結合の反対側にある(E立体配置))
    で表される化合物の調製方法であって、
    該方法が、式II：
    (式中、Rは、上記に定義されるとおりである)
    で表される化合物を、式III
    (式中、Yは、上記に定義されるとおりである)
    で表される化合物と反応させるステップを含む、前記方法。
  2. 式IIの化合物のE/Z-異性体の混合物を使用し、該混合物が0.1：1〜10：1のE/Z-異性体比を含む、請求項１に記載の方法。
  3. Rが、C1-C4-アルキル又はC1-C4-ハロゲンアルキルである、請求項１〜２のいずれか1項に記載の方法。
  4. RがCF3のメチルである、請求項３に記載の方法。
  5. Yが、アリル(プロパ-2-エニル)、ベンジル、メトキシ又は水素である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
  6. Yが水素である、請求項５に記載の方法。
  7. 化合物Iを、ハロゲン化剤、ハロゲン化C1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキルは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のハロゲン置換基で置換されている)、あるいはハロゲン化フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ及びシクロプロピルから選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されている)で処理し、式IV：
    (式中、
    LGは、ハロゲン、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキルは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のハロゲン置換基で置換されている)、及び
    フェニルスルホニルオキシ(ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ及びシクロプロピルから選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されている)から選択される脱離基であり；
    Rは、請求項１、３又は４に定義されるとおりであり；
    Yは、請求項１、５又は６に定義されるとおりである)
    で表される化合物を得るステップを付加的に含む、請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。
  8. LGがハロゲンであり、且つハロゲン化剤が、ハロゲン化チオニル又はハロゲン化ホスホリルである、請求項７に記載の方法。
  9. 化合物IVを、式V：
    R3-OH V
    (式中、
    R3は、フェニル又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(ヘテロシクリルの環員原子は、炭素原子に加えて、N、O及びSの群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む)であり；
    ここで環式基R3は、以下のものから互いに独立して選択される1、2、3、4又は最大可能数までの同一の又は異なる基Rbを有していてよく：
    Rb(任意の他のRbと同一であっても異なっていてもよい)は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、CN、カルボキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-アルキニルオキシ、C1-C6-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルキニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ナフチル又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてN、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；またここで前記フェニル基及びヘテロシクリル基Rbは、直接結合、酸素原子又は硫黄原子を介して結合し、環式基R3の隣接環員原子に結合している2個の基Rbは、前記環員原子と一緒になって、縮合した5、6又は7員の飽和、部分不飽和又は芳香族環(炭素環であっても複素環であってもよい)を形成していてもよく、ここで複素環の環員原子は、炭素原子に加えて、N、O及びSの群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、
    ここで脂肪族基又は環式基Rbは、それらの一部として、1、2、3又は最大可能数までの同一の又は異なる基Rcを有していてもよく：
    Rc(任意の他のRcと同一であっても異なっていてもよい)は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、CN、カルボキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルキニルオキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシイミノ-、C2-C6-アルケニルオキシイミノ-、C2-C6-アルキニルオキシイミノ-、C2-C6-ハロアルケニルオキシイミノ-、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル又は5員の飽和、部分不飽和又は芳香族ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてN、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)であり；ここで前記環式基Rcは、直接結合、酸素原子又は硫黄原子を介して結合し、またここで脂肪族基又は環式基Rcは、それらの一部として、1、2、3又は最大可能数までの同一の又は異なる基Rdを有していてもよく：
    Rd(任意の他のRdと同一であっても異なっていてもよい)は、ハロゲン、C1-C4-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであり；
    あるいは、
    R3は、-CRA=N-O-RBであり、ここで
    RAは、アミノ、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-アルキニルオキシ、C1-C4-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキル、ナフチル、又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてO、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；またここで前記環式基RAは、直接結合、酸素原子又は硫黄原子を介して結合し；
    RBは、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシイミノ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキル、ナフチル、又は3〜10員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式ヘテロシクリル(炭素原子に加えて、環員としてO、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
    脂肪族基又は環式基RA及び/又はRBは、それらの一部として、1、2、3又は最大可能数までの同一の又は異なる基Reを有していてもよく：
    Re(任意の他のReと同一であっても異なっていてもよい)は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、CN、カルボキシル、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシである)
    で表されるヒドロキシル化合物で処理し、
    式VI：
    (式中、
    R3は、上記に定義されるとおりであり；
    Rは、請求項１、３又は４に定義されるとおりであり；
    Yは、請求項１、５又は６に定義されるとおりである)
    で表される(Z,2E)-5-シクリルオキシ-2-メトキシイミノ-N-置換-ペンタ-3-エンアミドを得るステップを付加的に含む、請求項７〜８のいずれか1項に記載の方法。
  10. 式I及び式IV：
    (式中、
    Rは、請求項１、３又は４に定義されるとおりであり；
    Yは、請求項１、５又は６に定義されるとおりであり；
    ここで、-CH2-OH基と-C(=NOCH3)C(=O)NYCH3基は、数字3及び4で示される炭素原子間のC=C二重結合の同じ側にあり(Z立体配置)、
    またここで、-OCH3基と-C(=O)NYCH3基は、数字2で示される炭素原子と隣接窒素原子間のC=N二重結合の反対側にある(E立体配置))
    で表される化合物であって、
    式IVの化合物については、さらに：
    LGが、
    ハロゲン、
    C1-C6-アルキルスルホニルオキシ(ここでアルキルは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のハロゲン置換基で置換されている)、及び
    フェニルスルホニルオキシ(ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ及びシクロプロピルから選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されている)
    から選択される脱離基である、
    前記化合物。
  11. 式II：
    (式中、Rは、請求項１、３又は４に定義されるとおりである)
    で表される化合物。
  12. 式II：
    (式中、Rは、請求項１、３又は４に定義されるとおりである)
    で表される5-メトキシイミノ-2H-ピラン-6-オン化合物を調製する方法であって、該方法が、以下のステップ：
    a) 式VII：
    (式中、Rは、上記に定義されるとおりである)；
    で表される化合物を、有機溶媒中でフリーラジカルハロゲン化剤と反応させて、中間体化合物VIII：
    (式中、Halはハロゲンであり、Rは、上記に定義されるとおりである)
    を得るステップ、及び
    b) 第1反応ステップ後、ステップa)の反応混合物又は化合物VIIIを少なくとも1種の塩基で処理して、化合物IIを得るステップ
    を含む、前記方法。
  13. 式VII：
    (式中、Rは、請求項１、３又は４に定義されるとおりである)
    で表される化合物を調製する方法であって、該方法が、以下のステップ：
    a) 式VII：
    (式中、Rは、上記のとおりに定義される)
    で表される化合物を、Ag2Oの存在下で亜硝酸エステルと反応させるステップ；
    及び
    b) 第1反応ステップ後、ステップa)の反応混合物を、ヨードメタン、クロロメタン、ブロモメタン又は硫酸ジメチルから選択される少なくとも1種のアルキル化剤で処理して、化合物VIIを得るステップ
    を含む、前記方法。
  14. 式VII：
    (式中、Rは、請求項１、３又は４に定義されるとおりである)
    で表される化合物を調製する方法であって、該方法が、以下のステップ：
    a) 式VII：
    (式中、Rは、上記のとおりに定義される)；
    で表される化合物を、少なくとも1種の塩基の存在下で亜硝酸エステルと反応させるステップ、並びに
    b) 第1反応ステップ後、ステップa)の反応混合物を、ヨードメタン、クロロメタン、ブロモメタン又は硫酸ジメチルから選択される少なくとも1種のアルキル化剤で処理し、化合物VIIと化合物VIIb：
    (式中、Rは、上記のとおりに定義される)
    の混合物を得るステップ、
    及び
    c) 第2反応ステップ後、ステップb)の反応混合物又は化合物VIIbを、メトキシアミン又はハロゲン化メトキシアミンで処理して化合物VIIを得るステップを含む、前記方法。
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