CN107108548A - 使用其e,z‑异构体混合物和中间体得到(z)‑5‑环基氧基‑2‑[(e)‑甲氧亚氨基]‑3‑甲基戊‑3‑烯酸甲基酰胺的立体选择性方法 - Google Patents

使用其e,z‑异构体混合物和中间体得到(z)‑5‑环基氧基‑2‑[(e)‑甲氧亚氨基]‑3‑甲基戊‑3‑烯酸甲基酰胺的立体选择性方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由4‑取代的5‑甲氧亚氨基‑2H‑吡喃‑6‑酮类制备中间体(Z,2E)‑5‑羟基‑2‑甲氧亚氨基‑N‑甲基戊‑3‑烯酰胺类的方法以及将其加工以例如得到(Z)‑5‑环基氧基‑2‑[(E)‑甲氧亚氨基]‑3‑甲基戊‑3‑烯酸甲基酰胺。本发明还涉及一种制备4‑取代的5‑亚氨基‑2H‑吡喃‑6‑酮类的方法以及制备杀真菌的(Z)‑5‑环基氧基‑2‑[(E)‑甲氧亚氨基]‑3‑甲基戊‑3‑烯酸甲基酰胺的新型中间体。

Description

使用其E,Z-异构体混合物和中间体得到(Z)-5-环基氧基-2- [(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺的立体选择性 方法
本发明涉及一种由4-取代的5-甲氧亚氨基-2H-吡喃-6-酮类制备中间体(Z,2E)-5-羟基-2-甲氧亚氨基-N-甲基戊-3-烯酰胺类的方法以及将其加工以例如得到(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺。本发明还涉及一种制备4-取代的5-亚氨基-2H-吡喃-6-酮类的方法以及制备杀真菌的(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺的新型中间体。
由WO 2013/092224已知(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺作为杀真菌剂。该类(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺利用取代的醛类和二烷氧基磷酰基化合物使用Wittig-Horner反应的制备描述于上述参考文献中(也见Tetrahedron Lett.29，3361，1988)：
该反应产生显著量(80％，见WO 2013/092224中的实施例4b)的不希望的基于C＝C双键的E-异构体，其必须通过本领域已知的提纯(例如层析、蒸馏、结晶等)除去。此外，WO2013/092224中实施例4b的该反应要求使用相应二烷基磷酰基化合物的基于N＝O双键的特定2Z-异构体而得到相应的2E-异构体产物：
内酯4-甲基-2,5-二氢吡喃-6-酮与N-二甲基羟胺盐酸盐和三甲基铝在己烷中反应得到相应开环Weinreb酰胺已经公开于Eur.J.Org.Chem.5(1999)，1011-131。
因此，本发明的目的是要克服已知方法的缺点且提供一种经由使用前体化合物的E,Z-异构体混合物高度立体选择性合成新型(Z,2E)-5-羟基-2-甲氧亚氨基-N-甲基戊-3-烯酰胺中间体的改进的、更经济且生产装置友好的方法。
惊人地发现式I的开链化合物可以由式II的环状化合物开始以立体选择性方式得到：
因为肟基的双键几何形状呈E-构型，这意味着-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)且C＝C双键的双键几何形状呈Z-构型，这意味着-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)。
因此，本发明涉及一种制备式I化合物的方法：
其中
R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基；
Y为氢、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或苄基，
其中-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)，以及
其中-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在示为2号的碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)；
该方法包括：
使式II化合物与式III化合物优选在溶剂存在下反应：
其中R如上所定义；
其中Y如上所定义。
优选上述反应提供至少9:1的立体选择性(化合物I的所需(Z,2E)-异构体相对于化合物I的相应(E,2E)-、(E,2Z)-和(Z,2Z)-异构体的总和的比例)；更优选提供至少95:5的立体选择性比。
该反应可以在宽温度范围内，通常在-20℃至150℃下进行。实用的温度范围为15-85℃。优选的温度范围为20-70℃；甚至更优选40-70℃。该反应可以在通常为0.3-3atm，优选0.5-2atm的压力范围内，尤其是在环境压力(0.8-1.5atm)下进行。
合适的溶剂是脂族烃；芳族烃如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃如氯苯、二氯苯；醚如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷、茴香醚和四氢呋喃(THF)；腈如乙腈和丙腈；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及还有二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、乙酸乙酯和水。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选THF和MTBE，甚至更优选THF或MTBE与水的混合物。
在加入化合物III之后的反应持续时间并不特别受限且通常为5分钟至24小时，优选30分钟至10小时。
根据所述方法的一个实施方案，使用式II化合物的E/Z-异构体混合物，更优选所述混合物包含0.1:1-10:1，甚至更优选0.5:1-2:1的E/Z-异构体比。
根据另一实施方案，使用式II化合物的E-异构体。
根据另一实施方案，使用式II化合物的Z-异构体。
后处理所得反应混合物并且可以以常规方式，例如通过含水萃取后处理，通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂，或者通过这些措施的组合分离化合物I。进一步的提纯例如可以通过结晶、蒸馏或层析进行。
胺化合物III(CH3-NH-Y)由文献已知或者可市购。
除非另有定义，本文所用通用术语具有下列含义：
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
术语“C1-C4烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“C1-C4卤代烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的部分或所有氢原子可以被如上所述的卤原子替代：尤其是C1-C2卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或1,1,1-三氟丙-2-基。
术语“化合物I”、“化合物II”、“化合物III”和化合物“IV”分别涉及式I、II、III和IV化合物；对于所有本文所用其他式也如此。
在式I、II、IV、V、VI、VII、VIIb和VIII化合物中，R优选为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，更优选C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，尤其是甲基。根据另一实施方案，R为C1-C2卤代烷基，尤其是CF3。
根据另一实施方案，式I、III、IV和VI化合物中的Y为烯丙基(丙-2-烯基)、苄基、甲氧基或氢。
根据另一实施方案，式I、III、IV和VI化合物中的Y为氢。
化合物I的羟基可以转化成离去基团如卤素、任选被取代的烷基磺酰氧基或任选被取代的芳基磺酰氧基而产生化合物IV：
LG所代表的例如包括氯、溴和碘，优选氯和溴。
LG所代表的任选被取代的烷基磺酰氧基例如包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等，优选甲磺酰氧基。LG所代表的任选被取代的烷基磺酰氧基优选为C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代。甚至更优选C1-C6烷基磺酰氧基中的C1-C6烷基结构部分选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选该任选被取代的烷基磺酰氧基为C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基结构部分未被取代或者所述烷基的一个CH3基团被3个卤素取代基取代，更优选该烷基结构部分未被取代。
LG所代表的任选被取代的芳基磺酰氧基例如包括对甲苯磺酰氧基、4-溴苯基磺酰氧基、苯磺酰氧基等，优选对甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基。LG所代表的任选被取代的芳基磺酰氧基优选选自苯磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代；优选苯基结构部分的所述取代基选自Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3和OCHF2；更优选苯基未被取代或者被一个如上所定义的取代基取代；甚至更优选苯基未被取代或者被一个如上所定义的取代基在对位取代。
向其中LG为卤素的化合物IV的转化可以通过使化合物I与卤化剂反应而进行。该反应在不存在任何溶剂下或者需要的话在合适溶剂中在相转移催化剂或碱存在下进行。
合适的卤化剂例如包括亚硫酰卤(例如亚硫酰氯、亚硫酰溴等)，磷酰卤(例如磷酰氯、磷酰溴等)，在有机磷化合物(例如三苯基膦等)存在下的四卤代甲烷(例如四氯化碳、四溴化碳等)，等等，更优选亚硫酰卤或磷酰卤；甚至更优选亚硫酰氯。
卤化剂的用量为1-5mol/mol化合物I，优选1-2mol/mol化合物I。
合适的碱例如包括胺类(例如吡啶、三乙胺等)。
合适的溶剂例如包括烃(例如甲苯、苯等)，卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯等)，醚(例如乙醚、THF、二烷等)。这些有机溶剂可以单独或者作为其混合物使用。
合适的相转移催化剂例如包括季铵盐[例如四烷基卤化铵(例如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵等)，四烷基硫酸氢铵(例如四丁基硫酸氢铵等)]，胺(例如三(3,6-二氧杂庚基)胺等)。相转移催化剂的用量为0.01-1mol/mol化合物I，优选0.05-0.5mol/mol化合物I。
卤化反应通常在-20℃至150℃，优选0-100℃的温度下进行且反应时间通常为0.5-2小时。
向其中LG为任选被取代的烷基磺酰氧基或任选被取代的芳基磺酰氧基的化合物IV的转化可以通过使化合物I与例如任选被取代的烷基磺酰卤(例如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等)或任选被取代的芳基磺酰卤(例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯等)等等反应而进行。这些卤化物的用量为1-5mol/mol化合物I，优选1.0-1.5mol/mol化合物I。优选任选被取代的烷基磺酰卤为C1-C6烷基磺酰卤，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代。甚至更优选C1-C6烷基磺酰卤中的C1-C6烷基结构部分选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；甚至更优选选自甲基和三氟甲基。优选任选被取代的烷基磺酰卤为C1-C6烷基磺酰卤，其中烷基结构部分未被取代或者所述烷基的一个CH3基团被3个卤素取代基取代，更优选烷基结构部分未被取代。
优选任选被取代的芳基磺酰卤为苯基磺酰卤，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代。更优选苯基结构部分的所述取代基选自Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3和OCHF2；甚至更优选苯基未被取代或者被一个如上所定义的取代基取代；最优选苯基未被取代或者在对位被一个如上所定义的取代基取代。
当使用芳基磺酰卤或烷基磺酰卤时，该反应可以在合适溶剂中在碱存在下进行。
合适的溶剂和碱选自在使用卤化剂的上述反应中使用的有机溶剂和碱。
使用芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基卤化物的反应通常在-20℃至100℃，优选-20℃至60℃的温度下进行且反应时间通常为0.5-5小时。
如此得到的化合物IV可以作为粗产物用于下一步中，或者在通过常规方法(例如层析、再结晶等)提纯之后用于下一步中。
化合物IV可以用式V的羟基化合物处理：
R3-OH V，
其中
R3为苯基或3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基，其中该杂环基的环成员原子除了碳原子外包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
其中环状基团R3可以带有1、2、3、4个或至多最大可能数目的相互独立地选自如下的相同或不同基团Rb：
可以与任何其他Rb相同或不同的Rb为氨基、卤素、羟基、氧代、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6链烯氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、苯基、萘基或除了碳原子外含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基；并且其中上述苯基和杂环基Rb经由直接键、氧或硫原子连接，以及
与环状基团R3的相邻环成员原子键合的两个基团Rb可以与所述环成员原子一起形成可以为碳环或杂环的5、6或7员饱和、部分不饱和或芳族稠合环，其中该杂环的环成员原子除了碳原子外包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，以及
其中脂族或环状基团Rb本身可以带有1、2、3个或至多最大可能数目的相同或不同基团Rc：
可以与任何其他Rc相同或不同的Rc为卤素、羟基、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C8炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6链烯氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧亚氨基-、C2-C6链烯氧亚氨基-、C2-C6炔氧亚氨基-、C2-C6卤代链烯氧亚氨基-、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、苯基或除了碳原子外含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5员饱和、部分不饱和或芳族杂环基；其中上述环状基团Rc经由直接键、氧或硫原子连接，以及其中脂族或环状基团Rc本身可以带有1、2、3个或至多最大可能数目的相同或不同基团Rd：
可以与任何其他Rd相同或不同的Rd为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
或者
R3为-CRA＝N-O-RB，其中
RA为氨基、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、苯基、苯基-C1-C4烷基、萘基或除了碳原子外含有1-4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基；并且其中上述环状基团RA经由直接键、氧或硫原子连接；
RB为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C4烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、苯基、苯基-C1-C4烷基、萘基或除了碳原子外含有1-4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基；
其中脂族或环状基团RA和/或RB本身可以带有1、2、3个或至多最大可能数目的相同或不同基团Re：
可以与任何其他Re相同或不同的Re为卤素、羟基、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C8炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
得到式VI的(Z,2E)-5-环基氧基-2-甲氧亚氨基-N-甲基戊-3-烯酰胺：
其中Y、R和R3如上所定义。
该反应可以类似于早先在WO 1996/07635；Nanjing Nongye Daxue Xuebao，35(2)，141-145；2012以及Chinese J.Chemistry，27(10)，2055-2060；2009中所述方法进行。
该反应通常在23-140℃，优选40-120℃的温度下在惰性有机溶剂中在碱或/和催化剂存在下进行(参见NaF，KF，LiF，NaBr，KBr，LiBr，NaI，KI，LiI，离子液体，咪唑催化剂)。
合适的有机溶剂例如包括酮(例如丙酮、乙基甲基酮)，腈(例如乙腈和丙腈)，醚(例如二烷和THF)，DMF，烃(例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯)以及DMSO。这些有机溶剂可以单独或作为其混合物使用。
合适的碱通常为无机化合物如碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钾和氧化钙；碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)；碱金属和碱土金属磷酸盐如磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾和磷酸钙；碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯和碳酸氢钠；特别优选碳酸锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯和碳酸氢钠。
碱通常以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。碱的量相对于1mol化合物V通常为1.1-5.0摩尔当量。
原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是相对于1mol化合物IV使用过量化合物V，优选1.1-2.5当量，更优选1.1-1.5当量。
需要的话，该反应可以在相转移催化剂或金属卤化物存在下进行。相转移催化剂例如包括季铵盐[例如四烷基卤化铵(例如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵等)，四烷基硫酸氢铵(例如四丁基硫酸氢铵等)，等等]，胺(例如三(3,6-二氧杂庚基)胺等)，等等。相转移催化剂的用量为0.01-1mol/mol化合物IV，优选0.05-0.5mol/mol化合物IV。金属卤化物例如包括NaF，KF，LiF，NaBr，KBr，LiBr，NaI，KI，LiI等。金属卤化物的用量为0.01-5mol/mol化合物IV，优选0.1-2mol/mol化合物IV。
其中Y为氢的化合物IV可以由其中Y不为氢的相应化合物IV通过类似于已知的现有技术方法(例如Tetrahedron Letters，30(4)，451-4；1989；Synthesis，(20)，3129-34；2007；European Journal of Organic Chemistry，(30)，5042-45(2008)；Journal ofOrganometalic Chemistry，696(23)，3643-48(2011))的各种途径得到。
化合物V由文献已知或者可市购或者它们可以例如类似于WO 2013/092224中所述方法制备。离析物和中间体化合物如化合物I、化合物II和化合物IV是未知的。
因此，本发明根据第二方面提供了式I化合物：
其中
Y为氢、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或苄基；
R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基；以及
其中-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)，以及
其中-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在示为2号的碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)。
本发明根据第三方面提供了式II化合物：
其中R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基。
因此，本发明根据第四方面提供了式IV化合物：
其中
LG为选自卤素、任选被取代的烷基磺酰氧基和任选被取代的芳基磺酰氧基的离去基团；
Y为氢、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或苄基；
R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基；以及
其中-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)，以及
其中-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在示为2号的碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)。
LG优选选自卤素，C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代，以及苯基磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代。LG所代表的卤素例如包括氯、溴和碘，优选氯和溴。
LG中任选被取代的烷基磺酰氧基优选为C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代。甚至更优选C1-C6烷基磺酰氧基中的C1-C6烷基结构部分选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。更优选任选被取代的烷基磺酰氧基选自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基；尤其是甲磺酰氧基。优选该任选被取代的烷基磺酰氧基为C1-C6烷基磺酰氧基，其中该烷基结构部分未被取代或者所述烷基的一个CH3基团被3个卤素取代基取代，更优选该烷基结构部分未被取代。
LG中任选被取代的芳基磺酰氧基优选选自苯基磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代；更优选苯基结构部分的所述取代基选自Cl，Br，CH3，CH2CH3，CF3，OCF3和OCHF2；甚至更优选苯基未被取代或者被一个如上所定义的取代基取代；最优选苯基未被取代或者在对位被一个如上所定义的取代基取代。LG所代表的任选被取代的芳基磺酰氧基例如包括对甲苯磺酰氧基、4-溴苯基磺酰氧基、苯磺酰氧基等，优选对甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基。
化合物II例如可以通过脱卤化氢，即脱溴化氢由3-甲氧亚氨基四氢吡喃-2-酮化合物VII制备。直接用碱处理卤代的肟醚VIII导致H-Hal的除去而以E,Z-异构体混合物得到内酯II：
在第一步中，化合物VII的自由基卤化使用自由基卤化剂在合适的有机溶剂中，优选在光或自由基引发剂存在下进行。
合适的自由基卤化剂例如为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、SO2Cl2、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)和溴。特别优选的是NBS和DBDMH。
合适的自由基引发剂例如为过氧化二叔丁基(t-BuOOt-Bu)、过氧化二苯甲酰(DBPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)。
该反应通常在40-80℃，优选40-60℃的温度下在惰性有机溶剂中在自由基引发剂存在下进行。
合适的有机溶剂是卤代烃如氯苯、二氯苯和CCl4；腈如乙腈和丙腈；为了得到良好效果可以使用乙酸乙基酯(乙酸乙酯)和乙酸甲基酯(乙酸甲酯)。特别优选氯苯、CCl4、乙酸乙酯和乙酸甲酯。
可以后处理所得反应混合物并且可以以常规方式分离化合物VIII，例如通过含水萃取后处理，通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂，或者通过这些措施的组合。进一步的提纯例如可以通过结晶、蒸馏或层析进行。
任选可以不经进一步后处理将反应混合物用于第二步。
在第二步中，用碱处理化合物VIII或第一步的反应混合物而得到化合物II。
该反应步骤通常在20-120℃，优选40-70℃的温度下在惰性有机溶剂中在碱和/或催化剂存在下(参见NaF，KF，LiF，NaBr，KBr，LiBr，NaI，KI，LiI，LiCl，离子液体，咪唑催化剂)进行。
合适的溶剂是醚如二烷、茴香醚和THF；腈如乙腈和丙腈；酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮；醇如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及还有DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、NMP、NEP和乙酸乙基酯。尤其优选非质子溶剂，包括醚如THF，酯如乙酸乙酯，腈如乙腈，酰胺如DMF和NMP以及亚砜如DMSO。还可以使用所述溶剂的混合物。优选使用酯和醚或酰胺的混合物，如乙酸乙酯和THF的混合物或乙酸乙酯和DMF的混合物。
合适的碱通常为无机化合物如碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钾和氧化钙；碱金属和碱土金属磷酸盐如磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾和磷酸钙；碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯和碳酸氢钠；此外还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺和NMP，吡啶，取代的吡啶类如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，还有双环胺。
特别优选碳酸锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯和碳酸氢钠。
碱通常以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。碱的量相对于1mol作为第一步的离析物的化合物VII以及同样地，化合物VII通常为1.1-10.0摩尔当量。
因此，本发明还涉及一种制备式II的5-甲氧亚氨基-2H-吡喃-6-酮化合物的方法：
其中R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基；
该方法包括：
a)使式VII化合物与自由基卤化剂在有机溶剂中反应：
其中R如上所定义；
得到中间体化合物VIII：
其中Hal为卤素且R如上所定义；以及
b)在第一反应步骤之后，用至少一种碱处理步骤a)的反应混合物或化合物VIII而得到化合物II。
化合物VII例如可以根据下列方案通过用亚硝酸酯如烷基-O-N＝O优选在碱存在下α-肟化并随后使用甲基卤或硫酸二甲酯烷基化而例如由四氢吡喃-2-酮化合物IX制备：
合适的溶剂是脂族烃；芳族烃如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃如氯苯、二氯苯；醚如二烷、茴香醚和THF、MtBE；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及还有甲苯、DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、NMP、NEP。尤其优选溶剂如甲苯、THF、MtBE、DMF、甲醇、乙醇和NMP。还可以使用所述溶剂的混合物。
合适的亚硝酸酯通常为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸3-甲基丁基酯(亚硝酸戊酯)、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异戊基酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸环己酯、亚硝酸正己酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸异丙酯。特别优选亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异戊基酯、亚硝酸正丁酯和亚硝酸异丁酯。亚硝酸烷基酯通常以等摩尔量或者合适的话，过量使用。亚硝酸烷基酯的量相对于1mol化合物IX通常为1.1-5.0摩尔当量，优选1.1-3当量。
合适的碱通常为碱金属氨化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾；碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙、碳酸铯；甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)和四甲基哌啶锂(LiTMP)。特别优选甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
碱通常以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。碱的量相对于1mol化合物IX通常为1.1-5.0摩尔当量，优选1.1-2.5当量。
合适的烷基化剂MeHal是碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯，优选溴甲烷、氯甲烷或硫酸二甲酯。
α-肟化通常提供相应肟VII的两种几何异构体(Z和E)的混合物。
使用甲基卤或硫酸二甲酯的烷基化并不是完全区域选择性的且形成约10％的N-烷基化副产物(硝酮)。
这里发现通过使用Ag2O作为碱优选在在非极性溶剂存在下可以在化合物IX与亚硝酸酯如亚硝酸烷基酯(烷基-O-N＝O)的α-肟化反应中避免不希望的N-烷基化副产物(硝酮)VIIb。
合适的非极性溶剂是卤代脂族烃如二氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷；脂族烃如正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷；芳族烃如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃如氯苯、二氯苯。尤其优选溶剂如二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、正己烷和正庚烷。还可以使用所述溶剂的混合物。
化合物IX由文献已知或者可市购或者它们可以例如类似于Advanced Synthesis&Catalysis，354(18)，3405-3408；2012和Tetrahedr.Lett.43(7)，1189-1191，2002中所述方法制备。
进一步发现不希望的N-烷基化副产物(硝酮)VIIb可以通过用甲氧基胺或甲氧基胺卤化物，优选甲氧基胺盐酸盐在合适有机溶剂中，需要的话在无机酸存在下处理而转化为所需O-烷基化肟醚VII。
合适的溶剂是醚如二烷、茴香醚和THF；腈如乙腈和丙腈；亚砜如DMSO；以及酰胺如DMF、二甲基乙酰胺、NMP和NEP。尤其优选非质子溶剂，包括醚如THF，腈如乙腈，酰胺如DMF、NMP以及亚砜如DMSO。
该反应通常在约20-140℃，优选约20-80℃的温度下进行。
在典型反应中，甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐相对于1mol化合物VIIb通常以等摩尔量或过量，例如1-5摩尔当量使用。通常有利的是相对于1mol化合物VIIb使用过量，通常是1.1-3.0摩尔当量，优选1.1-2.0摩尔当量的甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐。
合适的无机酸包括盐酸、硫酸和磷酸，优选盐酸。无机酸通常以水溶液使用。相对于1mol化合物VIIb通常要求0.01-0.1摩尔当量无机酸。
本发明由下列实施例说明：
1.(3E,Z)-3-甲氧亚氨基-4-甲基四氢吡喃-2-酮
将500.0g(4.3mol)β-甲基-δ-戊内酯在1500ml甲苯中的溶液用1084.29g(10.51mol)亚硝酸叔丁酯处理。在60分钟内在搅拌下于35℃小心地向该混合物中以小部分加入737.32g(6.57mmol)叔丁醇钾(KOtBu)。在40℃下2小时后滴加碘甲烷(1865.3g，13.11mol)。将所得混合物在约23℃下搅拌过夜并用冷的10％含水NaH2PO4(10L)和74ml 12NHCl(pH 5)猝灭，然后用MTBE萃取。萃取液用10％含水NaH2PO4洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发。将残余物(495g)在硅胶上使用1:1环己烷/MTBE的梯度层析，以E,Z-异构体混合物得到237g(34.5％)产物并得到56.4g(8.2％)N-烷基化硝酮。
VII.1：1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.3(m)；4.1(s)；4.23(m)；4.5(m)；
VIIb.1：1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.4(m)；4.2(s)；4.23(m)；4.4(m)。
1.1.来自硝酮的(3E,Z)-3-甲氧亚氨基-4-甲基四氢吡喃-2-酮
将56.35g(358mmol)硝酮(见实施例1的副产物)在400ml DMF中的溶液用59.89g(717mmol)CH3ONH2·HCl处理并将所得混合物在60℃下搅拌3小时，用冷的10％含水NaH2PO4猝灭并用MTBE萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发。将残余物在硅胶上使用1:1环己烷/MTBE的梯度层析，得到45g(80％)产物。
VII.1：1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.3(m)；4.1(s)；4.23(m)；4.5(m)。
2.(3E,Z)-4-溴-3-甲氧亚氨基-4-甲基四氢吡喃-2-酮
在500ml CCl4中溶解5.64g(35.6mmol)(3E,Z)-3-甲氧亚氨基-4-甲基四氢吡喃-2-酮(见实施例1)和6.98g(39.1mmol)NBS，加入少量过氧化二苯甲酰并将该混合物回流1.5小时。将该混合物冷却至约23℃并滤过硅胶的烧结玻璃柱。将滤液真空蒸发并将残余物(8.72g)在硅胶上使用环己烷/MTBE层析。以82:18E,Z-异构体混合物得到6.72g(79.8％)油。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(s)；2.4(m)；4.22(s)；4.4(m)；4.78(m)。
3.(5E,Z)-5-甲氧亚氨基-4-甲基-2H-吡喃-6-酮
将0.5g(2.1mmol)(3E,Z)-4-溴-3-甲氧亚氨基-4-甲基四氢吡喃-2-酮(见实施例2)在10ml DMF中的溶液用0.78g(10mmol)碳酸锂处理并在45℃下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌直到由HPLC分析证实反应完全(约1小时)。将所得混合物分配在MTBE与10％含水NaH2PO4和12N HCl(1.5ml)之间。水层用MTBE萃取并将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，得到0.26g E,Z-异构体混合物。
(Z)-异构体：1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.97(s)；4.13(s)；4.97(s)；6.00(t)。
(E)-异构体：1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.20(s)；4.10(s)；4.90(s)；6.00(t)。
4.(Z,2E)-5-羟基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺
将2.55g(16.4mmol)(5E,Z)-5-甲氧亚氨基-4-甲基-2H-吡喃-6-酮(见实施例3)在20ml THF中的溶液用2.2g(131mmol)40％含水甲基胺处理并在约23℃下搅拌过夜。在真空除去溶剂之后将残余物在硅胶上使用环己烷/MTBE层析。作为纯Z,2E-异构体得到2.26g(74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.86(s)；2.90(d)；3.80(d)；4.0(s)；5.93(t)；6.80(宽)。
5.(Z,2E)-5-羟基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺
将3.93g(25mmol)(3E,Z)-3-甲氧亚氨基-4-甲基四氢吡喃-2-酮(见实施例1)和4.89g(27.5mmol)NBS溶于150ml乙酸乙酯中，加入少量过氧化二苯甲酰(0.81g)并将该混合物在约65℃下回流1.5小时。将该混合物冷却至约23℃并加入100ml DMF，用11g(150mmol)LiCO3处理并在约65℃下搅拌3小时，直到由HPLC分析证实反应完全。将该混合物冷却至约23℃，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用30％LiCl水溶液洗涤3次(3×100ml)。将LiCl相用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并在真空下于约30℃浓缩。将残余物(4.9g)用45ml THF稀释，然后用40％含水甲基胺(30ml)稀释并将该混合物在50℃下搅拌90分钟。
在真空下将反应混合物浓缩至体积为25ml，用固体NaCl饱和并用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩并在硅胶上使用乙酸乙酯层析，以在静置时结晶的油状物作为Z,2E-异构体(>95％)得到2.1g产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.86(s)；2.90(d)；3.80(d)；4.0(s)；5.93(t)；6.80(宽)。
6.(Z,2E)-5-氯-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺
将2.25g(12mmol)(Z,2E)-5-羟基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺(见实施例5)溶于50ml二氯甲烷中。在搅拌下于室温加入1.83g(18.1mmol)三乙胺和3.45g(28.9mmol)溶于二氯甲烷中的亚硫酰氯。在约23℃下搅拌过夜之后真空除去50％的溶剂，将残余物用MTBE稀释，然后小心加入含水NaHCO3。将沉淀的盐收集并用MTBE洗涤。水层用MTBE萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3和水洗涤并在无水Na2SO4上干燥。产量2.47g(85.3％)，熔点62℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.93(s)；2.92(d)；3.8(d)；4.0(s)；5.80(t)；6.7(宽)。
7.(Z,2E)-5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺
将480mg(2.4mmol)(Z,2E)-5-氯-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺(见实施例6)和500mg(2.44mmol)1-(4-氯苯基)吡唑-3-醇溶于10ml DMF中。在于60℃下搅拌2小时下加入680mg(4.8mmol)K2CO3和20mg KI并随后在约23℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用MTBE萃取，将合并的萃取液用水洗涤一次并在无水Na2SO4上干燥。在真空除去溶剂之后将残余物(0.71g)在硅胶上使用环己烷/MTBE层析得到静置时结晶的黄色油状物：460mg(51.9％)。
熔点：126-128℃。
8.类似于WO 2013/092224中所述方法制备5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺(来自实施例7的化合物IV)的对比例
8a.2-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基乙醛
将4.86g(15.63mmol)1-(4-氯苯基)-3-(2,2-二乙氧基)吡唑用150ml 1N盐酸的乙醚溶液处理并在约23℃下搅拌过夜，直到由HPLC分析证实反应完全。将反应混合物在真空下浓缩，加入乙醚，用NaHCO3溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在真空下于约29℃浓缩，得到不经进一步提纯而使用的标题化合物(3.8g)。
8b.5-[-(1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2甲氧亚氨基-3-甲基戊-3-烯酸甲酯
向3.8g在90ml THF中的2-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基乙醛中加入3.16g(12.5mmol)(2Z)-3-二甲氧基磷酰基-2-甲氧亚氨基-丁烯酸甲酯(US5346898)，然后加入1.6g(15mmol)在30ml THF中的叔丁醇钾。将反应混合物在约23℃下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MTBE中，用水洗涤3次，在无水Na2SO4上干燥，真空浓缩并在硅胶上使用3:1庚烷/MTBE的梯度层析，得到0.86g产物。
8c.5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺
向0.86g在20ml THF中的5-[-(1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2甲氧亚氨基-3-甲基戊-3-烯酸甲酯中加入9.1g在THF中的30％甲基胺并在55℃下搅拌。8小时之后加入额外20ml在THF中的30％甲基胺并在6小时之后重复该工艺。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶于200ml MTBE中，用盐水洗涤两次，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上使用1:1庚烷/MTBE的梯度层析，得到：
34mg所需异构体(Z,2E)-5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.98(s)；2.68(d)；3.98(s)；4.92(d)；5.9(m，2H)；5.9(m)；6.9(宽)；7.23(s)；7.38(m)；7.5(m)；7.7(s)。
28mg不希望的异构体(E,2Z)-5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亚氨基-N,3-二甲基戊-3-烯酰胺
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.95(s)；2.95(d)；3.98(s)；4.98(d)；5.0(d)；5.9(m)；6.1(m)；7.23(s)；7.4(m)；7.44(m)；7.7(s)。
因此，对比例8提供了34mg/28mg的立体选择性，这对应于约1.2:1的比例(所需(Z,2E)-异构体与相应(E,2E)-、(E,2Z)-和(Z,2Z)-异构体的总和的比例)。

Claims (14)

1.一种制备式I化合物的方法：
其中
R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基；
Y为氢、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或苄基，以及
其中-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)，以及
其中-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在示为2号的碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)；
该方法包括：
使式II化合物与式III化合物反应：
其中R如上所定义；
其中Y如上所定义。
2.如权利要求1所要求的方法，其中使用式II化合物的E/Z-异构体的混合物，其中所述混合物包含0.1:1-10:1的E/Z-异构体比例。
3.如权利要求1或2所要求的方法，其中R为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
4.如权利要求3所要求的方法，其中R为甲基或CF3。
5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中Y为烯丙基(丙-2-烯基)、苄基、甲氧基或氢。
6.如权利要求5所要求的方法，其中Y为氢。
7.如权利要求1-6中任一项所要求的方法，额外包括用卤化剂—其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代的C1-C6烷基磺酰氧基卤化物或其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代的苯基磺酰卤处理化合物I，得到式IV化合物：
其中
LG为选自如下的离去基团：卤素，C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代，以及苯基磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代；
R如权利要求1、3或4所定义；以及
Y如权利要求1、5或6所定义。
8.如权利要求7所要求的方法，其中LG为卤素且所述卤化剂为亚硫酰卤或磷酰卤。
9.如权利要求7或8所要求的方法，额外包括用式V的羟基化合物处理化合物IV：
R3-OH V，
其中
R3为苯基或3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基，其中该杂环基的环成员原子除了碳原子外包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
其中环状基团R3可以带有1、2、3、4个或至多最大可能数目的相互独立地选自如下的相同或不同基团Rb：
可以与任何其他Rb相同或不同的Rb为氨基、卤素、羟基、氧代、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6链烯氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、苯基、萘基或除了碳原子外含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基；并且其中上述苯基和杂环基Rb经由直接键、氧或硫原子连接，以及
与环状基团R3的相邻环成员原子键合的两个基团Rb可以与所述环成员原子一起形成可以为碳环或杂环的5、6或7员饱和、部分不饱和或芳族稠合环，其中该杂环的环成员原子除了碳原子外包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，以及
其中脂族或环状基团Rb本身可以带有1、2、3个或至多最大可能数目的相同或不同基团Rc：
可以与任何其他Rc相同或不同的Rc为卤素、羟基、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C8炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6链烯氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧亚氨基-、C2-C6链烯氧亚氨基-、C2-C6炔氧亚氨基-、C2-C6卤代链烯氧亚氨基-、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、苯基或除了碳原子外含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5员饱和、部分不饱和或芳族杂环基；
其中上述环状基团Rc经由直接键、氧或硫原子连接，以及其中脂族或环状基团Rc本身可以带有1、2、3个或至多最大可能数目的相同或不同基团Rd：
可以与任何其他Rd相同或不同的Rd为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
或者
R3为-CRA＝N-O-RB，其中
RA为氨基、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、苯基、苯基-C1-C4烷基、萘基或除了碳原子外含有1-4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基；并且其中上述环状基团RA经由直接键、氧或硫原子连接；
RB为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C4烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、苯基、苯基-C1-C4烷基、萘基或除了碳原子外含有1-4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基；
其中脂族或环状基团RA和/或RB本身可以带有1、2、3个或至多最大可能数目的相同或不同基团Re：
可以与任何其他Re相同或不同的Re为卤素、羟基、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C8炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
得到式VI的(Z,2E)-5-环基氧基-2-甲氧亚氨基-N-取代的戊-3-烯酰胺：
其中
R3如上所定义；
R如权利要求1、3或4所定义；以及
Y如权利要求1、5或6所定义。
10.式I化合物和式IV化合物：
其中
R如权利要求1、3或4所定义；
Y如权利要求1、5或6所定义；以及
其中-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)，以及
其中-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在示为2号的碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)；
并且此外，对于式IV化合物：
LG为选自如下的离去基团：卤素，C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代，以及苯基磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代。
11.式II化合物：
其中R如权利要求1、3或4中所定义。
12.一种制备式II化合物5-甲氧亚氨基-2H-吡喃-6-酮的方法：
其中
R如权利要求1、3或4中所定义；
该方法包括：
a)使式VII化合物与自由基卤化剂在有机溶剂中反应：
其中R如上所定义；
得到中间体化合物VIII：
其中Hal为卤素且R如上所定义；以及
b)在第一反应步骤之后，用至少一种碱处理步骤a)的反应混合物或化合物VIII而得到化合物II。
13.一种制备式VII化合物的方法：
其中
R如权利要求1、3或4中所定义；
该方法包括：
a)使式VII化合物与亚硝酸酯在Ag2O存在下反应：
其中R如上所定义；以及
b)在第一反应步骤之后，用至少一种选自碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯的烷基化剂处理步骤a)的反应混合物，得到化合物VII。
14.一种制备VII化合物的方法：
其中
R如权利要求1、3或4中所定义；
该方法包括：
a)使式VII化合物与亚硝酸酯在至少一种碱存在下反应：
其中R如上所定义；以及
b)在第一反应步骤之后，用至少一种选自碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯的烷基化剂处理步骤a)的反应混合物，得到化合物VII和化合物VIIb的混合物：
其中R如上所定义；以及
c)在第二反应步骤之后，用甲氧基胺或甲氧基胺卤化物处理步骤b)的反应混合物或化合物VIIb，得到化合物VII。
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