JP2017531451A5 - - Google Patents
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本発明の制限のそれぞれは、本発明の様々な実施形態を包含し得る。したがって、いずれか1つの要素または要素の組合せを含む本発明の制限のそれぞれを本発明の各態様に含めることができることが予想される。本発明は、以下の説明で示すまたは図面で例示する成分の構築および配置の詳細にその適用が限定されない。本発明は、他の実施形態であり得、様々な方法で実施または実行することができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
図7に示す構造を含む化合物またはその塩。
(項目2)
長さが18ヌクレオチドである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
担体を有する組成物に製剤化される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
ナトリウム塩である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
図8に示す構造である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
末端のうちの1つに分子種をさらに含む、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
両末端に分子種をさらに含む、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
前記分子種が、スペーサー、脂質、ステロール、コレステロール、ステアリル、C16アルキル鎖、胆汁酸、コール酸、タウロコール酸、デオキシコレート、オレイルリトコール酸、オレオイルコレン酸、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロイドなどのイソプレノイド、ビタミンEなどのビタミン、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、トリグリセリドなどの脂肪酸エステル、ピレン、ポルフィリン、テキサフィリン、アダマンタン、アクリジン、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、シアニン染料(例えば、Cy3もしくはCy5)、ヘキスト33258染料、ソラレンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、項目6から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
前記分子種が、親油性部分、葉酸ラジカル、ステロイドラジカル、炭水化物ラジカル、ビタミンAラジカル、ビタミンEラジカルまたはビタミンKラジカルからなる群から選択される、項目6から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
前記分子種が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネートおよびアミド結合からなる群から選択される結合により前記化合物に直接的に接続している、項目6から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
前記分子種がリンカーを介して前記化合物に間接的に接続している、項目6から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
前記リンカーが、脱塩基残基(dSpacer)、トリエチレングリコール(スペーサー9)またはヘキサエチレングリコール(スペーサー18)などのオリゴエチレングリコールおよびブタンジオールなどのアルカンジオールからなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
mUmGmGmGmAmGT * A * G * A * T * G * mAmGmGmUmAmC(配列番号16)を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの長さが18ヌクレオチドであり、mが2’Oメチルであり、 * がホスホロチオエート修飾である、オリゴヌクレオチド。
(項目14)
担体を有する組成物に製剤化される、項目13に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目15)
前記担体が脂質ベースの担体である、項目13に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目16)
前記担体がナノ粒子である、項目13に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目17)
3’または5’末端に分子種をさらに含む、項目13から16のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目18)
3’および5’末端の両方に分子種をさらに含む、項目13から16のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目19)
前記分子種が、スペーサー、脂質、ステロール、コレステロール、ステアリル、C16アルキル鎖、胆汁酸、コール酸、タウロコール酸、デオキシコレート、オレイルリトコール酸、オレオイルコレン酸、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロイドなどのイソプレノイド、ビタミンEなどのビタミン、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、トリグリセリドなどの脂肪酸エステル、ピレン、ポルフィリン、テキサフィリン、アダマンタン、アクリジン、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、シアニン染料(例えば、Cy3もしくはCy5)、ヘキスト33258染料、ソラレンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、項目17から18のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目20)
前記分子種が、親油性部分、葉酸ラジカル、ステロイドラジカル、炭水化物ラジカル、ビタミンAラジカル、ビタミンEラジカルまたはビタミンKラジカルからなる群から選択される、項目17から18のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目21)
前記分子種が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネートおよびアミド結合からなる群から選択される結合により前記化合物に直接的に接続している、項目17から18のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目22)
前記分子種がリンカーを介して前記化合物に間接的に接続している、項目17から20のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目23)
前記リンカーが、脱塩基残基(dSpacer)、トリエチレングリコール(スペーサー9)またはヘキサエチレングリコール(スペーサー18)などのオリゴエチレングリコールおよびブタンジオールなどのアルカンジオールからなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーである、項目22に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目24)
5’TGGGAGTAGATGAGGTAC3’(配列番号4)を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの長さが18〜19ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチドの5’末端における4〜6ヌクレオチドおよび3’末端における4〜6ヌクレオチドが2’Oメチルを含み、4〜10ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
(項目25)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端における6ヌクレオチドおよび3’末端における6ヌクレオチドが2’Oメチルを含む、項目24に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目26)
6ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、項目24または25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目27)
7ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、項目24または25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目28)
8ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、項目24または25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目29)
前記ホスホロチオエート修飾ヌクレオチドが前記オリゴヌクレオチドの中央領域に存在する、項目24から28のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目30)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端から第7、第8、第9、第10、第11および第12番目のヌクレオチドに付随するヌクレオチド間結合がホスホロチオエート修飾されている、項目29に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目31)
各ヌクレオチドが2’Oメチル修飾、またはホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合のいずれかを有する、項目24から30のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目32)
1つのみのヌクレオチドが2’Oメチル修飾、およびホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合の両方を有する、項目24に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目33)
1つのみのヌクレオチドが2’修飾ヌクレオチドを有する、項目24に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目34)
前記2’修飾が、2’−デオキシ、2’−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、2’−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)および2’−O−−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)の群から選択される、項目33に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目35)
TGGGAGTAGATGAGGTAC(配列番号4)を含む長さが18〜19ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む安定な自己集合ナノ構造体であって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがコアに会合している、自己集合ナノ構造体。
(項目36)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、長さが18ヌクレオチドである、項目35に記載のナノ構造体。
(項目37)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間結合を有する、項目35または36に記載のナノ構造体。
(項目38)
前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホジエステルである、項目37に記載のナノ構造体。
(項目39)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合を有する、項目35または36に記載のナノ構造体。
(項目40)
前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホロチオエートである、項目39に記載のナノ構造体。
(項目41)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが2’Oメチル修飾を有する、項目35から4
0のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目42)
前記ヌクレオチドの全てよりも少ないものが2’Oメチル修飾を含む、項目41に記載のナノ構造体。
(項目43)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが17のヌクレオチド間結合を有し、中央の6つのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートである、項目36に記載のナノ構造体。
(項目44)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端における最初の6つのヌクレオチド間結合がホスホジエステルヌクレオチド間結合である、項目43に記載のナノ構造体。
(項目45)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端における最初の6つのヌクレオチドが2’Oメチル修飾ヌクレオチドである、項目44に記載のナノ構造体。
(項目46)
前記オリゴヌクレオチドの3’末端における最後の5つのヌクレオチドが2’Oメチル修飾ヌクレオチドである、項目44または45に記載のナノ構造体。
(項目47)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、T−G−G−G−A−G−T−A−G−A−T−G−A−G−G−T−A−C(配列番号4)、mUmGmGmGmAmGmUmAmGmAmUmGmAmGmGmUmAmC(配列番号10、Oligo3742)、T * G * G * G * A * G * T * A * G * A * T * G * A * G * G * T * A * C(配列番号9、Oligo3500)、mUmGmGmGmAmGT * A * G * A * T * G * mAmGmGmUmAmC(配列番号16、Oligo3534)およびmU * mG * mG * mG * mA * mG * T * A * G * A * T * G * mA * mG * mG * mU * mA * mC(配列番号18、Oligo3509)からなる群から選択され、−が、ホスホジエステル結合を指し、 * が、ホスホロチオエート結合を指し、mが、Oメチルを指す、項目36に記載のナノ構造体。
(項目48)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記コアの外側に結合されている、項目35から47のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目49)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの2〜1,000コピーを含む、項目35から47のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目50)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと構造的に異なる少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、項目35から48のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目51)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはその5’末端が前記ナノ構造体の外表面に露出している、項目35から50のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目52)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはその3’末端が前記ナノ構造体の外表面に露出している、項目35から50のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目53)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記ナノ構造体の表面上に横方向に配置されている、項目35から50のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目54)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがリンカーを介して前記コアに間接的に結合されている、項目35から53のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目55)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、1つ超のリンカーを介して前記コアに間接的に結合されている、項目35から54のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目56)
前記コアが中実または中空コアである、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目57)
前記コアが不活性、常磁性または超常磁性である、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目58)
前記コアが中実コアである、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目59)
前記中実コアが、金および銀などの貴金属、鉄およびコバルトなどの遷移金属、シリカなどの金属酸化物、ポリマーまたはそれらの組合せから構成されている、項目58に記載のナノ構造体。
(項目60)
前記コアがポリマーコアであり、前記ポリマーコアが、両親媒性ブロックコポリマー、ポリスチレンなどの疎水性ポリマー、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)および他の生体適合性ポリマーから構成されている、項目58に記載のナノ構造体。
(項目61)
前記コアがリポソームコアである、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目62)
項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、項目13から34のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは項目35から61のいずれか一項に記載のナノ構造体を含む組成物であって、前記ナノ構造体と会合している、TNF障害を処置するための治療剤をさらに含む組成物。
(項目63)
前記治療剤が前記オリゴヌクレオチドに結合されている、項目62に記載の組成物。
(項目64)
TNF障害を処置するための方法であって、前記TNF障害を処置する有効量の、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、項目13から34のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは項目35から61のいずれか一項に記載のナノ構造体を含む組成物を、TNF障害を有する対象に投与することを含む、前記TNF障害を処置するための方法。
(項目65)
前記TNF障害が、自己免疫疾患、感染症、移植拒絶または移植片対宿主病、悪性腫瘍、肺障害、腸障害、心臓障害、敗血症、脊椎関節症、代謝障害、貧血、疼痛、肝障害、皮膚障害、爪障害、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎と合併した乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、血管炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺障害(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連障害、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染、乾癬性関節炎および慢性尋常性乾癬からなる群から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎および腎炎症候群からなる群から選択される、項目65に記載の方法。
(項目67)
TNFレベルをin vivoで低下させるための有効量の、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、項目13から34のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは項目35から61のいずれか一項に記載のナノ構造体を含む組成物を対象に投与することを含む、TNFレベルをin vivoで低下させるための方法。
(項目68)
TGGGAGTAGATGAGGTAC(配列番号4)を含む長さが18〜19ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む安定な自己集合ナノ構造体であって、3’または5’末端における疎水性基が、水中または他の適切な溶媒中で自己会合して、前記ナノ構造体のコアを形成する、自己集合ナノ構造体。
(項目69)
前記オリゴヌクレオチドが、DNアーゼおよびRNアーゼ不含有の水または他の適切な溶媒中において5μMを上回る濃度にある、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
(項目70)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが18ヌクレオチドである、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
(項目71)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間結合を有する、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
(項目72)
前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホジエステルである、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
図7に示す構造を含む化合物またはその塩。
(項目2)
長さが18ヌクレオチドである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
担体を有する組成物に製剤化される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
ナトリウム塩である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
図8に示す構造である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
末端のうちの1つに分子種をさらに含む、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
両末端に分子種をさらに含む、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
前記分子種が、スペーサー、脂質、ステロール、コレステロール、ステアリル、C16アルキル鎖、胆汁酸、コール酸、タウロコール酸、デオキシコレート、オレイルリトコール酸、オレオイルコレン酸、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロイドなどのイソプレノイド、ビタミンEなどのビタミン、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、トリグリセリドなどの脂肪酸エステル、ピレン、ポルフィリン、テキサフィリン、アダマンタン、アクリジン、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、シアニン染料(例えば、Cy3もしくはCy5)、ヘキスト33258染料、ソラレンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、項目6から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
前記分子種が、親油性部分、葉酸ラジカル、ステロイドラジカル、炭水化物ラジカル、ビタミンAラジカル、ビタミンEラジカルまたはビタミンKラジカルからなる群から選択される、項目6から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
前記分子種が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネートおよびアミド結合からなる群から選択される結合により前記化合物に直接的に接続している、項目6から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
前記分子種がリンカーを介して前記化合物に間接的に接続している、項目6から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
前記リンカーが、脱塩基残基(dSpacer)、トリエチレングリコール(スペーサー9)またはヘキサエチレングリコール(スペーサー18)などのオリゴエチレングリコールおよびブタンジオールなどのアルカンジオールからなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
mUmGmGmGmAmGT * A * G * A * T * G * mAmGmGmUmAmC(配列番号16)を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの長さが18ヌクレオチドであり、mが2’Oメチルであり、 * がホスホロチオエート修飾である、オリゴヌクレオチド。
(項目14)
担体を有する組成物に製剤化される、項目13に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目15)
前記担体が脂質ベースの担体である、項目13に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目16)
前記担体がナノ粒子である、項目13に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目17)
3’または5’末端に分子種をさらに含む、項目13から16のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目18)
3’および5’末端の両方に分子種をさらに含む、項目13から16のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目19)
前記分子種が、スペーサー、脂質、ステロール、コレステロール、ステアリル、C16アルキル鎖、胆汁酸、コール酸、タウロコール酸、デオキシコレート、オレイルリトコール酸、オレオイルコレン酸、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロイドなどのイソプレノイド、ビタミンEなどのビタミン、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、トリグリセリドなどの脂肪酸エステル、ピレン、ポルフィリン、テキサフィリン、アダマンタン、アクリジン、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、シアニン染料(例えば、Cy3もしくはCy5)、ヘキスト33258染料、ソラレンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、項目17から18のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目20)
前記分子種が、親油性部分、葉酸ラジカル、ステロイドラジカル、炭水化物ラジカル、ビタミンAラジカル、ビタミンEラジカルまたはビタミンKラジカルからなる群から選択される、項目17から18のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目21)
前記分子種が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネートおよびアミド結合からなる群から選択される結合により前記化合物に直接的に接続している、項目17から18のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目22)
前記分子種がリンカーを介して前記化合物に間接的に接続している、項目17から20のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目23)
前記リンカーが、脱塩基残基(dSpacer)、トリエチレングリコール(スペーサー9)またはヘキサエチレングリコール(スペーサー18)などのオリゴエチレングリコールおよびブタンジオールなどのアルカンジオールからなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーである、項目22に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目24)
5’TGGGAGTAGATGAGGTAC3’(配列番号4)を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの長さが18〜19ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチドの5’末端における4〜6ヌクレオチドおよび3’末端における4〜6ヌクレオチドが2’Oメチルを含み、4〜10ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
(項目25)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端における6ヌクレオチドおよび3’末端における6ヌクレオチドが2’Oメチルを含む、項目24に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目26)
6ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、項目24または25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目27)
7ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、項目24または25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目28)
8ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、項目24または25に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目29)
前記ホスホロチオエート修飾ヌクレオチドが前記オリゴヌクレオチドの中央領域に存在する、項目24から28のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目30)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端から第7、第8、第9、第10、第11および第12番目のヌクレオチドに付随するヌクレオチド間結合がホスホロチオエート修飾されている、項目29に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目31)
各ヌクレオチドが2’Oメチル修飾、またはホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合のいずれかを有する、項目24から30のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目32)
1つのみのヌクレオチドが2’Oメチル修飾、およびホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合の両方を有する、項目24に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目33)
1つのみのヌクレオチドが2’修飾ヌクレオチドを有する、項目24に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目34)
前記2’修飾が、2’−デオキシ、2’−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、2’−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)および2’−O−−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)の群から選択される、項目33に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目35)
TGGGAGTAGATGAGGTAC(配列番号4)を含む長さが18〜19ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む安定な自己集合ナノ構造体であって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがコアに会合している、自己集合ナノ構造体。
(項目36)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、長さが18ヌクレオチドである、項目35に記載のナノ構造体。
(項目37)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間結合を有する、項目35または36に記載のナノ構造体。
(項目38)
前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホジエステルである、項目37に記載のナノ構造体。
(項目39)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合を有する、項目35または36に記載のナノ構造体。
(項目40)
前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホロチオエートである、項目39に記載のナノ構造体。
(項目41)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが2’Oメチル修飾を有する、項目35から4
0のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目42)
前記ヌクレオチドの全てよりも少ないものが2’Oメチル修飾を含む、項目41に記載のナノ構造体。
(項目43)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが17のヌクレオチド間結合を有し、中央の6つのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートである、項目36に記載のナノ構造体。
(項目44)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端における最初の6つのヌクレオチド間結合がホスホジエステルヌクレオチド間結合である、項目43に記載のナノ構造体。
(項目45)
前記オリゴヌクレオチドの5’末端における最初の6つのヌクレオチドが2’Oメチル修飾ヌクレオチドである、項目44に記載のナノ構造体。
(項目46)
前記オリゴヌクレオチドの3’末端における最後の5つのヌクレオチドが2’Oメチル修飾ヌクレオチドである、項目44または45に記載のナノ構造体。
(項目47)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、T−G−G−G−A−G−T−A−G−A−T−G−A−G−G−T−A−C(配列番号4)、mUmGmGmGmAmGmUmAmGmAmUmGmAmGmGmUmAmC(配列番号10、Oligo3742)、T * G * G * G * A * G * T * A * G * A * T * G * A * G * G * T * A * C(配列番号9、Oligo3500)、mUmGmGmGmAmGT * A * G * A * T * G * mAmGmGmUmAmC(配列番号16、Oligo3534)およびmU * mG * mG * mG * mA * mG * T * A * G * A * T * G * mA * mG * mG * mU * mA * mC(配列番号18、Oligo3509)からなる群から選択され、−が、ホスホジエステル結合を指し、 * が、ホスホロチオエート結合を指し、mが、Oメチルを指す、項目36に記載のナノ構造体。
(項目48)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記コアの外側に結合されている、項目35から47のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目49)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの2〜1,000コピーを含む、項目35から47のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目50)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと構造的に異なる少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、項目35から48のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目51)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはその5’末端が前記ナノ構造体の外表面に露出している、項目35から50のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目52)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはその3’末端が前記ナノ構造体の外表面に露出している、項目35から50のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目53)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記ナノ構造体の表面上に横方向に配置されている、項目35から50のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目54)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがリンカーを介して前記コアに間接的に結合されている、項目35から53のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目55)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、1つ超のリンカーを介して前記コアに間接的に結合されている、項目35から54のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目56)
前記コアが中実または中空コアである、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目57)
前記コアが不活性、常磁性または超常磁性である、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目58)
前記コアが中実コアである、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目59)
前記中実コアが、金および銀などの貴金属、鉄およびコバルトなどの遷移金属、シリカなどの金属酸化物、ポリマーまたはそれらの組合せから構成されている、項目58に記載のナノ構造体。
(項目60)
前記コアがポリマーコアであり、前記ポリマーコアが、両親媒性ブロックコポリマー、ポリスチレンなどの疎水性ポリマー、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)および他の生体適合性ポリマーから構成されている、項目58に記載のナノ構造体。
(項目61)
前記コアがリポソームコアである、項目35から55のいずれか一項に記載のナノ構造体。
(項目62)
項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、項目13から34のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは項目35から61のいずれか一項に記載のナノ構造体を含む組成物であって、前記ナノ構造体と会合している、TNF障害を処置するための治療剤をさらに含む組成物。
(項目63)
前記治療剤が前記オリゴヌクレオチドに結合されている、項目62に記載の組成物。
(項目64)
TNF障害を処置するための方法であって、前記TNF障害を処置する有効量の、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、項目13から34のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは項目35から61のいずれか一項に記載のナノ構造体を含む組成物を、TNF障害を有する対象に投与することを含む、前記TNF障害を処置するための方法。
(項目65)
前記TNF障害が、自己免疫疾患、感染症、移植拒絶または移植片対宿主病、悪性腫瘍、肺障害、腸障害、心臓障害、敗血症、脊椎関節症、代謝障害、貧血、疼痛、肝障害、皮膚障害、爪障害、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎と合併した乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、血管炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺障害(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連障害、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染、乾癬性関節炎および慢性尋常性乾癬からなる群から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎および腎炎症候群からなる群から選択される、項目65に記載の方法。
(項目67)
TNFレベルをin vivoで低下させるための有効量の、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、項目13から34のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは項目35から61のいずれか一項に記載のナノ構造体を含む組成物を対象に投与することを含む、TNFレベルをin vivoで低下させるための方法。
(項目68)
TGGGAGTAGATGAGGTAC(配列番号4)を含む長さが18〜19ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む安定な自己集合ナノ構造体であって、3’または5’末端における疎水性基が、水中または他の適切な溶媒中で自己会合して、前記ナノ構造体のコアを形成する、自己集合ナノ構造体。
(項目69)
前記オリゴヌクレオチドが、DNアーゼおよびRNアーゼ不含有の水または他の適切な溶媒中において5μMを上回る濃度にある、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
(項目70)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが18ヌクレオチドである、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
(項目71)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間結合を有する、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
(項目72)
前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホジエステルである、項目68に記載の安定な自己集合ナノ構造体。
Claims (20)
- mUmGmGmGmAmGT*A*G*A*T*G*mAmGmGmUmAmC(配列番号16)を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの長さが18ヌクレオチドであり、mが2’Oメチルであり、*がホスホロチオエート修飾である、オリゴヌクレオチド。
- 5’TGGGAGTAGATGAGGTAC3’(配列番号4)を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの長さが18〜19ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチドの5’末端における4〜6ヌクレオチドおよび3’末端における4〜6ヌクレオチドが2’Oメチルを含み、4〜10ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
- TGGGAGTAGATGAGGTAC(配列番号4)を含む長さが18〜19ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む安定な自己集合ナノ構造体であって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがコアに会合している、自己集合ナノ構造体。
- TGGGAGTAGATGAGGTAC(配列番号4)を含む長さが18〜19ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む安定な自己集合ナノ構造体であって、3’または5’末端における疎水性基が、水中または他の適切な溶媒中で自己会合して、前記ナノ構造体のコアを形成する、自己集合ナノ構造体。
- 長さが18ヌクレオチドであり;
任意選択で、担体を有する組成物に製剤化されるか、またはナトリウム塩である、請求項3に記載の化合物。 - 担体を有する組成物に製剤化され;
任意選択で、前記担体が脂質ベースの担体またはナノ粒子であり;
任意選択で、前記オリゴヌクレオチドが、3’または5’末端に分子種を、または3’および5’末端の両方に分子種をさらに含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。 - 前記分子種が、スペーサー、脂質、ステロール、コレステロール、ステアリル、C16アルキル鎖、胆汁酸、コール酸、タウロコール酸、デオキシコレート、オレイルリトコール酸、オレオイルコレン酸、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロイドなどのイソプレノイド、ビタミンEなどのビタミン、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、トリグリセリドなどの脂肪酸エステル、ピレン、ポルフィリン、テキサフィリン、アダマンタン、アクリジン、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、シアニン染料(例えば、Cy3もしくはCy5)、ヘキスト33258染料、ソラレン、イブプロフェン、親油性部分、葉酸ラジカル、ステロイドラジカル、炭水化物ラジカル、ビタミンAラジカル、ビタミンEラジカルまたはビタミンKラジカルからなる群から選択される、請求項8に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記分子種が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネートおよびアミド結合からなる群から選択される結合により前記化合物に直接的に接続しているか、またはリンカーを介して前記化合物に間接的に接続しており;
任意選択で、前記リンカーが、脱塩基残基(dSpacer)、オリゴエチレングリコール、トリエチレングリコール(スペーサー9)、ヘキサエチレングリコール(スペーサー18)、アルカンジオールまたはブタンジオールからなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーである、請求項8に記載のオリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドの5’末端における6ヌクレオチドおよび3’末端における6ヌクレオチドが2’Oメチルを含み;
任意選択で、6ヌクレオチド、7ヌクレオチドまたは8ヌクレオチドがホスホロチオエート修飾を有する;および
任意選択で、前記ホスホロチオエート修飾ヌクレオチドが前記オリゴヌクレオチドの中央領域に存在する、請求項2および8から10のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドの5’末端から第7、第8、第9、第10、第11および第12番目のヌクレオチドに付随するヌクレオチド間結合がホスホロチオエート修飾されており;
任意選択で、各ヌクレオチドが2’Oメチル修飾、またはホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合のいずれかを有し;
任意選択で、1つのみのヌクレオチドが2’Oメチル修飾、およびホスホロチオエートによるヌクレオチド間結合の両方を有し;
任意選択で、1つのみのヌクレオチドが2’修飾ヌクレオチドを有し;
任意選択で、前記2’修飾が、2’−デオキシ、2’−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、2’−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)および2’−O−−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)の群から選択される、請求項1、2および8から11のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、長さが18ヌクレオチドである、および/または前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間結合を有し;
任意選択で、前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホジエステルまたはホスホロチオエートであり;
任意選択で、前記ヌクレオチド間結合の全てよりも少ないものがホスホロチオエートであり;
任意選択で、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが2’Oメチル修飾を有し;
任意選択で、前記ヌクレオチドの全てよりも少ないものが2’Oメチル修飾を含む、請求項4に記載のナノ構造体。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが17のヌクレオチド間結合を有し、中央の6つのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートであり;前記オリゴヌクレオチドの5’末端における最初の6つのヌクレオチド間結合がホスホジエステルヌクレオチド間結合であり、前記オリゴヌクレオチドの5’末端における最初の6つのヌクレオチドが2’Oメチル修飾ヌクレオチドであり、および/または前記オリゴヌクレオチドの3’末端における最後の5つのヌクレオチドが2’Oメチル修飾ヌクレオチドであり;
任意選択で、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、T−G−G−G−A−G−T−A−G−A−T−G−A−G−G−T−A−C(配列番号4)、mUmGmGmGmAmGmUmAmGmAmUmGmAmGmGmUmAmC(配列番号10、Oligo3742)、T * G * G * G * A * G * T * A * G * A * T * G * A * G * G * T * A * C(配列番号9、Oligo3500)、mUmGmGmGmAmGT * A * G * A * T * G * mAmGmGmUmAmC(配列番号16、Oligo3534)およびmU * mG * mG * mG * mA * mG * T * A * G * A * T * G * mA * mG * mG * mU * mA * mC(配列番号18、Oligo3509)からなる群から選択され、−が、ホスホジエステル結合を指し、 * が、ホスホロチオエート結合を指し、mが、Oメチルを指す、請求項4または13に記載のナノ構造体。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記コアの外側に結合されており、
前記ナノ構造体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの2〜1,000コピーを含み、
前記ナノ構造体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと構造的に異なる少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはその5’末端が前記ナノ構造体の外表面に露出しており、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはその3’末端が前記ナノ構造体の外表面に露出しており、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記ナノ構造体の表面上に横方向に配置されており、および/または
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが1つまたは1つ超のリンカーを介して前記コアに間接的に結合されている、請求項4、13および14のいずれか一項に記載のナノ構造体。 - 前記コアが中実または中空コアであり;
任意選択で、前記コアが不活性、常磁性または超常磁性であり;
任意選択で、前記中実コアが、金および銀などの貴金属、鉄およびコバルトなどの遷移金属、シリカなどの金属酸化物、ポリマーまたはそれらの組合せから構成されており、
任意選択で、前記コアがポリマーコアであり、前記ポリマーコアが、両親媒性ブロックコポリマー、ポリスチレンなどの疎水性ポリマー、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)および他の生体適合性ポリマーから構成されているか;または
前記コアがリポソームコアである、請求項4および13から15のいずれか一項に記載のナノ構造体。 - 請求項3、6および7のいずれか一項に記載の化合物、請求項1、2および8から12のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項4、5および13から16のいずれか一項に記載のナノ構造体を含む組成物であって、前記ナノ構造体と会合している、TNF障害を処置するための治療剤をさらに含み;
任意選択で、前記治療剤が前記オリゴヌクレオチドに結合されている、組成物。 - TNF障害を処置する際に使用するための組成物であって、請求項3、6および7のいずれか一項に記載の化合物、請求項1、2および8から12のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項4および13から16のいずれか一項に記載のナノ構造体を含み、前記組成物は、前記TNF障害を処置する有効量で、TNF障害を有する対象に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記TNF障害が、自己免疫疾患、感染症、移植拒絶または移植片対宿主病、悪性腫瘍、肺障害、腸障害、心臓障害、敗血症、脊椎関節症、代謝障害、貧血、疼痛、肝障害、皮膚障害、爪障害、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎と合併した乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、血管炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺障害(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連障害、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染、乾癬性関節炎および慢性尋常性乾癬からなる群から選択され;
任意選択で、前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎および腎炎症候群からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。 - TNFレベルをin vivoで低下させる際に使用するための組成物であって、請求項3、6および7のいずれか一項に記載の化合物、請求項1、2および8から12のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項4および13から16のいずれか一項に記載のナノ構造体を含み、前記組成物は、TNFレベルをin vivoで低下させるための有効量で、対象に投与されることを特徴とする、組成物。
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