KR101755617B1 - 삼차원 자기조립 핵산 나노입자 구조를 갖는 약물전달체 - Google Patents
삼차원 자기조립 핵산 나노입자 구조를 갖는 약물전달체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 원하는 특정 세포 및 생체조직에 선택적으로 물질을 전달할 수 있는 분자전달기술 및 전달체 기술에 관한 것이다. 본 발명은 이미징 프로브와 치료제를 질환 부위에 효과적으로 전달하도록 하는 약물전달체 분야에 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 원하는 특정 세포 및 생체조직에 선택적으로 물질을 전달할 수 있는 분자전달기술 및 전달체 기술에 관한 것이다.
본 발명의 기술이 활용될 수 있는 분야는 크게 이미징 프로브와 치료제를 질환 부위에 효과적으로 전달하도록 하는 약물전달체 분야이다.
기존 약물 전달 기술로는 리포좀 전달체, 고분자 기반 전달체, 펩타이드 전달체 등이 있으나, 리포좀 전달체의 경우 낮은 vesicle 안정성, 상대적으로 열악한 약물 캡슐화 및 제한된 크기 재현성이라는 단점을 가지며, 고분자 기반 전달체의 경우 제한된 생분해성 및 제한된 크기 재현성을 갖고, 체내 약물 대사가 불분명할 뿐만 아니라 면역원성을 갖는다는 단점이 있다. 펩타이드 전달체 또한 낮은 열 안정성 및 제한된 변형 가능성 및 면역원성이라는 단점을 갖는다.
반면에, 핵산으로 이루어진 전달체는 기존의 전달체들과는 달리, 무독성의 소분자로 완전하게 생분해될 수 있고, 그 크기 및 모양을 맞춤 수준으로 용이하게 조절할 수 있으며, monodispersity 및 비면역원성을 갖고 자기 조립이 가능할 뿐만 아니라, 기능적 분자들과 용이하게 컨주게이션을 할 수 있는 장점을 갖는 것으로서, 이러한 DNA와 같은 핵산 나노 전달체는 약물 전달 기술에서 새롭게 떠오르는 분야이다.
생적합성 DNA가 자기 조립되어 사면체, 오면체, 육면체, 이중 피라미드, 8면체, 12면체 및 풀로렌(fullerene)-유사 구조를 포함하는 다양한 3차원(3D) 구조의 DNA 나노구조체 형성한다는 것이 알려져 있다. 이들 중에서 특히 DNA 사면체는 4개의 DNA 가닥으로부터 간단하게 조립되어 고수율로 제조될 수 있기 때문에, 가장 실용적인 DNA 나노구조체 중 하나로 여겨지고 있다. 4개의 DNA 가닥으로부터 DNA 사면체가 조립되는 원리는 상호간의 혼성화에 의한 것으로서 그 원리를 설명하는 개요도를 도 1에 나타내었다.
DNA 나노구조체가 포유류 세포 중으로 섭취된다는 최근의 보고는 나노구조체가 생의학 적용에 있어 중요한 역할을 할 수 있게 하는 기회를 열었다. 이들은 종종 트랜스펙션 제제 없이도 포유동물의 세포 속으로 유입된다. 또한, DNA 나노구조체는 뉴클레아제에 대하여 현저하게 저항성인 것으로 알려져 있다.
이러한 특성으로 인하여, 최근에 DNA 나노구조체는 항암제, 앱타머, 안티센스, 면역원성 분자 및 siRNA와 같은 생물학적 활성 분자의 세포 내 전달에 활용되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
논문(Goodman, R. P. et al., Rapid Chiral Assembly of Rigid DNA Building Blocks for Molecular Nanofabrication. Science 2005, 310, 1661-1665)
본 발명자들은 인 비보 투여 시 특정 생체조직에만 약학적 활성 성분을 특이적으로 전달할 수 있는 전신투여용 약물 전달체의 개발을 위하여 연구 노력하였다. 그 결과 삼차원 자기조립 핵산 구조체가 특정 세포 및 조직 특이성을 가질 뿐만 아니라, 특히 타겟 리간드(targeting ligands)없이도 인 비보 투여 시 해당 조직에만 특이적으로 전달될 수 있다는 사실을 밝혀냄에 따라 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 특정 조직 내지 세포 선택성을 갖는 삼차원 자기조립 핵산 나노입자를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 핵산 나노입자 구조를 갖는 특정 조직 특이적 전신투여용 약물 전달체를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 하나의 관점은 삼차원 핵산 나노입자 구조를 갖는 특정 조직 특이적 약물 전달체를 제공하는데 있다.
본 발명의 삼차원 핵산 나노입자 약물 전달체는 인 비보 투여 시, 오직 특정 생체조직에만 약학적 활성 성분을 특이적으로 전달 할 수 있으며, 특히 타겟 리간드(targeting ligands)없이도 세포 또는 조직 특이성을 갖는 것을 특징으로 한다.
종전에는 종양 세포 등 특정 세포에 특이적으로 핵산을 전달하기 위하여, 항체 또는 폴레이트(folate)와 같은 리간드를 사용하여 핵산을 전달하고자 한 시도가 있었다. 하지만, 리간드를 결합시키는 추가의 과정 없이는 인 비보 표적화(in vivo targeting)가 불가능하였으며, 리간드가 생체 내에서 면역 반응 등을 일으킬 수 있는 문제점이 있었다.
이러한 상황하에서 본 발명자들은 무독성의 소분자로서 완전히 생분해되는 핵산 나노 입자 구조체만으로 생체 내에 투여 시 특정 조직만을 특이적으로 표적화하는 인 비보 약물 전달 기술을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약물 전달체는 L-DNA 나노 입자 구조를 갖는 것이고, 인 비보 암 조직 특이성을 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 L-DNA 나노 입자는 예컨대 사면체, 오면체, 육면체, 팔면체, 십이면체, 이십면체, 육팔면체, 십이이십면체와 같은 다양한 다면체 구조, 이중 피라미드 또는 풀로렌(fullerene) 구조 등을 가질 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니며, 좋기로는 L-DNA 55 mer 4가닥 또는 L-DNA 92 mer 4가닥으로 구성된 사면체 구조를 갖는 것일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 L-DNA 다면체 구조는 복수개의 단일 가닥 핵산, 예컨대 4 내지 100, 4 내지 50, 또는 4 내지 20 가닥의 핵산이 혼성화 원리에 의하여 자기 조립되어 형성되는 것일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약물 전달체는 D-DNA 나노 입자 구조를 갖는 것이고, 인 비보 투여 시 간, 피부 또는 신장 조직 특이성을 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 전달체는 좋기로는 D-DNA 55 mer 4가닥으로 구성된 사면체 나노 입자 구조로서 인 비보 간 조직 특이성을 갖는 것이거나, 또는 D-DNA 92 mer 4가닥으로 구성된 사면체 나노 입자 구조로서 인 비보 신장 조직 특이성을 갖는 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 약물 전달체에 의하여 생체조직 또는 세포 특이적으로 전달하고자 하는 약학적 활성 성분은 본 발명의 다면체 구조 핵산 나노입자의 내부에 포집되어 전달되거나 또는 핵산 백본에 결합되어 전달될 수도 있다.
약학적 활성 성분은 예컨대 선형의 핵산 가닥들과 활성 성분을 함께 혼합한 상태에서, 선형의 핵산 가닥들이 3차원 다면체 나노구조로 조립되도록 하는 것에 의하여, 다면체 구조 내부에 포집되게 하거나, 또는 핵산 백본에 결합되도록 할 수 있다.
본 발명의 약물 전달체를 사용하여 세포 내로 전달할 수 있는 약학적 활성 성분의 종류는 특정의 것으로 제한되지 아니하며, 예컨대 항암제, 조영제, 호르몬제, 항호르몬제, 비타민제, 칼슘제, 무기질 제제, 당류제, 유기산 제제, 단백질 아미노산 제제, 해독제, 효소 제제, 대사성 제제, 당뇨 병용제, 조직 부활 용약, 클로로필 제제, 색소제제, 종양 용약, 종양 치료제, 방사성 의약품, 조직 세포 진단제, 조직 세포 치료제, 항생 물질 제제, 항바이러스제, 복합항생물질제제, 화학요법제, 백신, 독소, 톡소이드, 항독소, 렙토스피라혈청, 혈액 제제, 생물학적 제제, 진통제, 면역원성 분자, 항히스타민제, 알레르기 용약, 비특이성 면역원 제제, 마취제, 각성제, 정신 신경 용제, 핵산, 앱타머, 안티센스 핵산, 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드, siRNA 및 마이크로 RNA 등을 포함하지만 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 관점은 전술한 삼차원 핵산 나노입자 약물 전달체 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항암제는 본 발명의 핵산 나노입자 약물 전달체 중에 포집되거나, 백본에 결합될 수 있으며, 사용할 수 있는 항암제의 예로는 독소루비신, DNA 앱타머, RNA 앱타머, 아시바이신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로나이신, 아도젤레신, 알라노신, 알데스루킨, 알로푸리놀 소듐, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아모나파이드, 암플리겐, 암사크린, 안드로겐스, 안구이딘, 아피디콜린 글리시네이트, 아사레이, 아스파라기나아제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 바실러스 칼메테-구에린(BCG), 베이커스 안티폴, 베타-2-디옥시티오구아노신, 비스안트렌 HCl, 블레오마이신 설페이트, 불서판, 부티오닌 설폭시민, BWA 773U82, BW 502U83/HCl, BW 7U85 메실레이트, 세라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀴녹살린-설포나미드, 클로로조토신, 크로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 코리너박테리움 파르붐, CPT-11, 크리스나톨, 사이클로사이티딘, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 사이템베나, 다비스 말리에이트, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루바이신 HCl, 디아자유리딘, 덱스라족산, 디언하이드로갈락티톨, 디아지쿠온, 디브로모둘시톨, 디데민 B, 디에틸디티오카르바메이트, 디클라이코알데하이드, 다이하이드로-5-아자사이틴, 에치노마이신, 데다트렉세이트, 에델포신, 에플롤니틴, 엘리옷스 용액, 엘사미트루신, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라머스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포사이드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플라본 아세트산, 플록스유리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, Fluosol™, 플루타미드, 갈륨 나이트레이트, 겜사이타빈, 고세레린 아세테이트, 헤프설팜, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 호모하링토닌, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스테네디온, 하이드로지우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류코보린 칼슘, 류프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 리포좀 다우노루비신, 리포좀 포집 독소루비신, 로머스틴, 로니다민, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 6-머캅토푸린, 메스나, 바실러스 칼레테-구에린의 메탄올 추출물, 메토트렉세이트, N-메틸포름아미드, 미페프리스톤, 미토구아존, 마이토마이신-C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노사이트/마크로파아지 콜로니-자극 인자, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트레오타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피포브로만, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 하이드로클로라이드, PIXY-321, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로게스틴스, 파이라조푸린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스트렙토나이그린, 스트렙토조신, 술로페너르, 수라민 소듐, 타목시펜, 탁소테레, 테가푸르, 테니포사이드, 테레프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 티미딘 인젝션, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, TNF(tumor necrosis factor), 우라실 머스타드, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, Yoshi 864, 조루비신 및 이들의 혼합물 등이 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있는데, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 전신 투여로서, 비경구 또는 경구 방식으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 하는 경우, 정맥내 주입, 근육내 주입 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점은 전술한 삼차원 핵산 나노입자 약물 전달체 및 조영제를 포함하는 조직 특이적 영상화를 위한 조영제 조성물을 제공하는 것이다.
일 구현예에서, 상기 조영제로는 무기 또는 유기 염료(dye), 형광체, 동위원소, 자성체, 상자성 나노입자 또는 초상자성 나노입자를 사용할 수 있다.
여기서, 무기 또는 유기 염료는 기존의 염료를 포함하여 형광 또는 광학 영상, 컴퓨터 단층(CT) 촬영과 같은 방사선 영상화, 초음파 또는 MRI와 같은 비방사선 영상화에 있어서 영상의 대조도를 증가시키기 위하여 사용되는 것으로서, 예컨대 디아트리조에이트(Diatrizoate), 메트리조에이트(Metrizoate), 이옥사글레이트(Ioxaglate), 이오파미돌(Iopamidol), 이오헥솔(Iohexol), 이옥실란(Ioxilan), 이오프로미드(Iopromide), 이오딕산올(Iodixanol), 바륨 설페이트와 같은 바륨계 염료, 가스트로그라핀(Gastrografin)® 등을 사용할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 형광 표지자로는, 예컨대 인도시아닌, NIR(근적외선) 염료, 플루오레신(fluorescein), 피코에리트린(phycoerythrin), 로다민, 리사민(lissamine), Cy3, Cy5(Pharmacia), 발색단, 화학발광단, 매스 표지, 전자밀집입자, 효소(알칼린 포스파타아제 또는 호스래디쉬 퍼옥시다아제) 등을 사용할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조영제 조성물에 있어서, 상기 조성물은 자성체, 상자성 나노입자 또는 초상자성 나노입자일 수도 있는데, 이 경우 특히 MRI를 이용한 영상화에 있어 유용하게 활용될 수 있다.
상자성 나노입자란 스핀-격자 이완을 일으킬 수 있는 물질로서, 예컨대 Magnevist(Schering, Germany), Gd-DTPA(Gd-diethylene triamine pentaacetic acid)와 같은 Gd 킬레이트 화합물, Gd2O3(C. Riviere et al. J. Am. Chem . Soc . 2007, 129, 5076.), MnO(T. Hyeon et al. Angew . Chem . Int . Ed. 2007, 46, 5397.) 등의 물질을 사용할 수 있다.
또한, 초상자성 나노입자란 외부에서 자기장을 주었을 때 자화되고, 유도 자기장을 발생시켜 주변 물분자의 수소 핵스핀의 스핀-스핀 과정에 영향을 주며, 자기공명영상 신호를 증폭시키어, 통상 물과 비교하여 어두운 조영효과(dark or negative contrast effect)를 나타내는 물질로서, 예컨대 산화철 성분을 포함하는 Feridex, Resovist, Combidex, MEIO(magnetism engineered iron oxide) 등을 사용할 수 있다.
상기와 같이, 본 발명의 다면체 구조를 갖는 핵산 나노입자 약물 전달체의 내부에 또는 핵산 백본에 어떠한 조영제가 포집되고 결합되느냐에 따라, 본 발명의 조영제 조성물을 형광 영상화(fluorescence imaging), 광학 영상화(optical imaging), 방사선 영상화, 컴퓨터 단층(CT) 촬영 또는 MRI용으로 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 조영제 조성물은 간, 신장, 또는 암 조직 영상화를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 삼차원 핵산 나노입자 약물 전달체는 생체 내에 투여 시 표적 리간드를 포함하지 않고도 특정 조직만을 표적화하는 인 비보 약물 전달 기술을 제공한다.
이와 같은 본 발명의 약물 전달체는 무독성의 소분자로서 완전하게 생분해될 수 있고, 그 크기 및 모양을 맞춤 수준으로 용이하게 조절할 수 있으며, monodispersity 및 비면역원성을 갖고 자기 조립이 가능할 뿐만 아니라, 기능적 분자들과 용이하게 컨주게이션을 할 수 있는 장점을 가지면서 동시에, 특정 세포 또는 생체조직 선택성을 가지므로, 약물 전달체로서 유용하게 활용될 수 있다.
1. 도 1은 4개의 DNA 가닥으로부터 혼성화에 의하여 DNA 사면체가 조립되는 원리를 나타내는 개요도이다.
2. 도 2a는 당 골격과 크기를 변화시켜 DNA 나노구조체 라이브러리를 제조하고 그 세포 및 생체조직 특이성을 확인하는 과정을 나타내는 개요도이고, 도 2b는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)를 제조하고 PAGE로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
3. 도 3a 내지 3d는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)가 트랜스펙션된 세포를 형광 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다(도 3a: Hela cells, 도 3b: HepG2 cells, 도 3c: A549 cells, 도 3d: MCF7 cells).
4. 도 4는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)가 트랜스펙션된 세포에 대하여 유세포 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
5. 도 5a 내지 5g는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)를 마우스에 주입하고 얻어진 형광 영상을 나타낸 것이다. 구체적으로
도 5a: D55 Td를 주입하고 얻어진 형광 영상,
도 5b: D92 Td를 주입하고 얻어진 형광 영상,
도 5c: L55 및 L92를 주입하고 주입 0분 내지 24시간 동안 얻어진 인 비보 형광 영상을 비교,
도 5d: L55를 주입하고 0분 내지 5시간 동안 얻어진 형광 영상(인 비보 + 5 시간 후 엑스 비보),
도 5e: L92를 주입하고 0분 내지 7시간 동안 얻어진 형광 영상(인 비보 + 7 시간 후 엑스 비보),
도 5f: L55 및 L92를 주입하고 얻어진 엑스 비보 형광 영상을 비교(L55는 5 시간 후, L92는 7 시간 후의 것임),
도 5g: L55 및 L92를 주입하고 얻어진 엑스 비보 형광 영상을 비교(after adjusting scale).
6. 도 6a 내지 6d는 4종(L-Td, L-TP, L-Cb, L-Od)의 구조체 형성을 PAGE로 확인하고 그 결과를 나타낸 것이다(도 6a: L-Td, 도 6b: L-TP, 도 6c: L-Cb 및 도 6d: L-Od).
7. 도 7a 내지 7f는 형광이 표지된 L-DNA 나노 구조체를 마우스 종양모델에 주입하고, 나노 구조체의 생체 내 분포(distribution)의 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다(도 7a: Free dye, 도 7b: L-Td, 도 7c: L-TP, 도 7d: L-Cb, 도 7e: L-Od, 도 7f: 동일한 스케일에서 4가지 구조체의 인 비보 이미지 비교).
8. 도 8a 내지 8f는 형광이 표지된 L-DNA 나노 구조체를 마우스 종양모델에 주입하고, 마우스를 희생시키어 뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 비장 6개의 장기와 종양을 적출하여 관찰한 결과를 나타낸 것이다(도 8a: Free dye, 도 8b: L-Td, 도 8c: L-TP, 도 8d: L-Cb, 도 8e: L-Od, 도 8f: 동일한 스케일에서 4가지 구조체의 엑스 비보 이미지 비교).
9. 도 9a 내지 9b는 L-Td55(도 9a) 와 L-Td92(도 9b)에 독소루비신 (DOX) 약물을 로딩하기 위해, Job plot를 이용하여 최적 결합 비율을 탐색한 결과를 나타낸 것이다.
10. 도 10은 Xenograft 암 마우스 동물 모델을 이용한 암 조직 선택적 DOX 전달 및 치료의 개요도를 나타낸 것이다.
11. 도 11은 마우스를 총 6개 그룹(PBS, L-Td55, L-Td92, free DOX, DOX@L-Td55, DOX@L-Td92)으로 나누어 18일 간 치료하고, 치료 마지막 날 마우스 외부 사진 및 적출한 종양 사진을 나타낸 것이다.
12. 도 12는 마우스를 총 6개 그룹(PBS, L-Td55, L-Td92, free DOX, DOX@L-Td55, DOX@L-Td92)으로 나누어 18일 간 치료하고, 치료 기간 동안의 변화를 나타낸 그래프이다(도 12a: 종양 부피의 변화, 도 12b: 체중 변화, 도 12c: 생존한 마우스 개체 수 및 도 12d: 최종 종양 무게).
13. 도 13은 마우스를 총 6개 그룹(PBS, L-Td55, L-Td92, free DOX, DOX@L-Td55, DOX@L-Td92)으로 나누어 18일 간 치료하고, 치료 마지막 날 마우스를 희생시키어 적출한 폐, 간, 신장, 암을 광학현미경을 통해 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
2. 도 2a는 당 골격과 크기를 변화시켜 DNA 나노구조체 라이브러리를 제조하고 그 세포 및 생체조직 특이성을 확인하는 과정을 나타내는 개요도이고, 도 2b는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)를 제조하고 PAGE로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
3. 도 3a 내지 3d는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)가 트랜스펙션된 세포를 형광 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다(도 3a: Hela cells, 도 3b: HepG2 cells, 도 3c: A549 cells, 도 3d: MCF7 cells).
4. 도 4는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)가 트랜스펙션된 세포에 대하여 유세포 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
5. 도 5a 내지 5g는 4 종의 DNA 사면체(D55, L55, D92 및 L92)를 마우스에 주입하고 얻어진 형광 영상을 나타낸 것이다. 구체적으로
도 5a: D55 Td를 주입하고 얻어진 형광 영상,
도 5b: D92 Td를 주입하고 얻어진 형광 영상,
도 5c: L55 및 L92를 주입하고 주입 0분 내지 24시간 동안 얻어진 인 비보 형광 영상을 비교,
도 5d: L55를 주입하고 0분 내지 5시간 동안 얻어진 형광 영상(인 비보 + 5 시간 후 엑스 비보),
도 5e: L92를 주입하고 0분 내지 7시간 동안 얻어진 형광 영상(인 비보 + 7 시간 후 엑스 비보),
도 5f: L55 및 L92를 주입하고 얻어진 엑스 비보 형광 영상을 비교(L55는 5 시간 후, L92는 7 시간 후의 것임),
도 5g: L55 및 L92를 주입하고 얻어진 엑스 비보 형광 영상을 비교(after adjusting scale).
6. 도 6a 내지 6d는 4종(L-Td, L-TP, L-Cb, L-Od)의 구조체 형성을 PAGE로 확인하고 그 결과를 나타낸 것이다(도 6a: L-Td, 도 6b: L-TP, 도 6c: L-Cb 및 도 6d: L-Od).
7. 도 7a 내지 7f는 형광이 표지된 L-DNA 나노 구조체를 마우스 종양모델에 주입하고, 나노 구조체의 생체 내 분포(distribution)의 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다(도 7a: Free dye, 도 7b: L-Td, 도 7c: L-TP, 도 7d: L-Cb, 도 7e: L-Od, 도 7f: 동일한 스케일에서 4가지 구조체의 인 비보 이미지 비교).
8. 도 8a 내지 8f는 형광이 표지된 L-DNA 나노 구조체를 마우스 종양모델에 주입하고, 마우스를 희생시키어 뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 비장 6개의 장기와 종양을 적출하여 관찰한 결과를 나타낸 것이다(도 8a: Free dye, 도 8b: L-Td, 도 8c: L-TP, 도 8d: L-Cb, 도 8e: L-Od, 도 8f: 동일한 스케일에서 4가지 구조체의 엑스 비보 이미지 비교).
9. 도 9a 내지 9b는 L-Td55(도 9a) 와 L-Td92(도 9b)에 독소루비신 (DOX) 약물을 로딩하기 위해, Job plot를 이용하여 최적 결합 비율을 탐색한 결과를 나타낸 것이다.
10. 도 10은 Xenograft 암 마우스 동물 모델을 이용한 암 조직 선택적 DOX 전달 및 치료의 개요도를 나타낸 것이다.
11. 도 11은 마우스를 총 6개 그룹(PBS, L-Td55, L-Td92, free DOX, DOX@L-Td55, DOX@L-Td92)으로 나누어 18일 간 치료하고, 치료 마지막 날 마우스 외부 사진 및 적출한 종양 사진을 나타낸 것이다.
12. 도 12는 마우스를 총 6개 그룹(PBS, L-Td55, L-Td92, free DOX, DOX@L-Td55, DOX@L-Td92)으로 나누어 18일 간 치료하고, 치료 기간 동안의 변화를 나타낸 그래프이다(도 12a: 종양 부피의 변화, 도 12b: 체중 변화, 도 12c: 생존한 마우스 개체 수 및 도 12d: 최종 종양 무게).
13. 도 13은 마우스를 총 6개 그룹(PBS, L-Td55, L-Td92, free DOX, DOX@L-Td55, DOX@L-Td92)으로 나누어 18일 간 치료하고, 치료 마지막 날 마우스를 희생시키어 적출한 폐, 간, 신장, 암을 광학현미경을 통해 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
I. D/L-DNA 나노구조체의 생체 내 분포(in
vivo
biodistribution
) 평가
1. D/L-DNA 올리고 합성 및 자기 조립을 통한 DNA 나노구조체의 제조
Tds 구조를 위하여 필요한 DNA 올리고뉴클레오타이드는 DNA 합성 표준 프로토콜을 사용하여 합성하였다. 55mer DNA 표준의 염기 서열은 터버필드(Tuberfield) Td로부터 채택하였고, 92mer DNA 표준의 염기 서열은 앤더슨(Anderson; Lee et al. Nat. Nanotechnol. 2012, 7, 389-393)으로부터 채택하였다. 총 4가지의 DNA 나노구조체(D-DNA 55mer Td, L-DNA 55mer Td, D-DNA 92mer Td 및 L-DNA 92mer Td)를 구성하기 위하여 사용한 올리고뉴클레오타이드 서열은 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Td 조립은 문헌(Kim et al. Chem. Sci., 2014, 5, 1533-1537)에 기재된 바에 따라 수행하여, 당 골격과 크기를 변화시켜 DNA 나노구조체 라이브러리를 제조하고(도 2a 참조), 그 다음 6% 비변성 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE)을 수행하여 자기 조립된 D 및 L-Td(D-DNA 55mer Td, L-DNA 55mer Td, D-DNA 92mer Td 및 L-DNA 92mer Td)를 확인하였다(도 2b).
2. DNA 나노구조체의 각각의 구조에 따른 세포선택성 확인
(1)
HeLa
,
HepG2
, A549 및
MCF7
세포 속으로 DNA 나노구조체의
트랜스펙션
DNA 나노구조체 각각의 구조에 따른 세포 선택성을 확인하기 위하여 상기 제조한 DNA 나노구조체를 암세포에 처리하였다.
구체적으로, 열로 불활성화한 10% 우태아 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지(Gibco, USA)가 있는 유리 바닥 35 mm 접시에 HeLa, HepG2, A549 및 MCF7 세포를 각각 접종한 후에, 5% CO2를 포함하는 37℃의 습윤한 대기 중에서 접시를 배양하였다. 각각의 세포 시료로부터 성장 배지를 제거하고, PBS(Gibco, USA)를 사용하여 2회 세척하고, 상기 제조한 DNA 나노구조체를 각각의 세포에 트랜스펙션 처리하였다.
(2) 세포 중 DNA 나노구조체의 현미경 영상.
상기 DNA 나노구조체가 트랜스펙션된 세포를 형광 현미경(DeltaVision, Applied Precision, USA)으로 관찰하여 살아있는 세포를 영상화하고, 그 결과를 각각 도 3(도 3a~3d)에 나타내었다.
실험 결과 현미경상에서 DNA 나노 구조체들이 세포 안에 들어가 있음을 알 수 있었으며, 세포 핵에는 전달되지 않고 세포질 구역에 있음을 확인할 수 있었다.
(3)
유세포
분석.
트랜스펙션 실험에서 채택한 것과 동일한 방법을 사용하여 HeLa, HepG2, A549 및 MCF7 세포를 형광 표지된 DNA 분자와 함께 배양하고, 유세포 분석기(FC500, Beckman coulter, USA)를 사용하여 세포의 형광 강도를 평가한 후 그 결과를 도 4에 나타내었다.
세포 내로 전달 된 각 나노구조체 양을 유세포 분석으로 정량한 결과를 바탕으로 세포 별로 전달 된 양을 비교할 수 있었는데, 실험 결과 D55는 HepG2 세포선택성을 지니고, L55는 강한 HeLa 세포선택성 및 상당한 HepG2 세포선택성을 동시에 지니며, L92는 HeLa와 HepG2 세포 선택성을 지니는 것이 확인되었다(도 4).
이와 같이, 각 구조체 별로 보다 많은 양이 전달 되는 세포 종류가 존재하므로 다양한 DNA 나노구조체로 이루어지는 라이브러리 구축을 통하여 세포선택성을 지니는 구조체를 발굴할 수 있음이 확인되었다.
3. DNA 나노구조체의 각각의 구조에 따른 조직선택성 확인
(1) 인 비보 영상화 실험
동물 실험은 한국 과학기술원 동물 보호 및 사용 위원회의 승인을 받았으며, 모든 마우스는 위원회의 규정에 따라 처리하였다. 인 비보 영상화 및 질병 모델 제작을 위하여, 0.5% 펜토바르비탈 나트륨(0.01 mL/g)을 복막 내 주입하여 마우스를 마취시켰다. BALB/c 누드 마우스(5주령, 웅성, Orient Bio Inc., Korea)를 이용하여 동물 질병 모델을 제작하였다. 마우스의 대퇴부에 SCC7 세포(배양 배지 중에 현탁시킨 1.0×106개의 세포)를 피하 접종하여 종양을 생성시켰다.
상기 제조한 DNA 나노구조체를 마우스 꼬리 정맥을 통해 주입하고, 고감도 영상 시스템(IVIS-스펙트럼, Perkin-Elmer, USA) 에서 수행되는 CCD 카메라를 사용하여 얻어진 형광 영상을 도 5(도 5a~5e)에 나타내었다.
(2)
엑스 비보 영상화 및 조직학적 분석
인 비보 영상 연구 후에, 인 비보 영상화에서 사용된 것과 동일한 획득세트를 구비한 IVIS-스펙트럼 영상 시스템을 사용하여, 절제된 기관 및 몸통의 다른 부위에 대한 엑스 비보 근적외선 형광 영상을 얻고, 그 결과를 도 5(도 5a 및 5b의 두 번째 사진, 도 5d 및 5e의 마지막 사진, 도 5f 및 도 5g)에 나타내었다.
실험 결과, D55는 간(liver)에 보다 선택적으로 전달되었으며, 피부조직에도 분포하는 것으로 확인되었다. 이에 반해, D92는 신장(kidney)에 보다 선택적으로 전달되었다. L55와 L92는 암 조직에 높은 선택성을 보이며 축적됨을 보였다. 또한, D-Td에 비해 L-Td들은 시간이 지날 수록 조직 전반에 걸쳐 분포되기보다는 암에 선택적으로 축적되었고 (약 6-7시간 이후), 24시간이 지나면 빠져나가는 것으로 관찰되었다.
II. L-DNA 나노구조체의 생체 내 분포(in
vivo
biodistribution
) 평가
1. 형광 dye가 표지 된 구조체 형성
(1) 4종 (L-Td, L-TP, L-
Cb
, L-
Od
)의 구조체 형성
L-DNA 나노구조체로서 사면체(L-Td), 삼각기둥(L-TP), 육면체(L-Cb) 및 팔면체(L-Od)의 형상을 갖는 총 4종의 L-DNA 나노구조체를 자기 조립시키기 위해 사용한 올리고뉴클레오타이드 서열은 각각 하기 표 2 내지 5에 나타내었다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
상기 구조체를 구성하는 가닥(strand)들을 각 strand 기준 1 μM이 되도록 혼합해 주었다. 이 때, 완충액으로는 TM buffer(10 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, pH8.0)를 사용하였다. 이 혼합물을 RT-PCR 기계를 이용하여 95℃에서의 가열을 통해 변성(denature)시키고, 4℃로 서서히 냉각시켜 어닐링(annealing)하였다.
그 결과 얻어진 4종(L-Td, L-TP, L-Cb, L-Od)의 구조체 형성을 6% 비변성(non-denaturing) PAGE로 확인하고 그 결과를 각각 도 6a 내지 6d에 나타내었다(도 6a: L-Td, 도 6b: L-TP, 도 6c: L-Cb 및 도 6d: L-Od).
(2) 형광 염료(red fluorescence) 표지
DNA와의 결합 특성을 가진 적색 형광 염료(SYTO® 62 Red Fluorescent Nucleic Acid Stain, S11344, life technologies)를 최종 농도 1 μM이 되도록 혼합하였다. 여기서 DNA 구조체와 염료는 농도 비 1:1로 결합하였다. 본 실험에 사용한 적색 형광 염료(red fluorescence dye)는 홀로 존재할 경우에는 형광을 나타내지 않다가, DNA와 결합하면서 형광을 나타내는 성질을 가지고 있다.
2. 생체 내 분포(in
vivo
distribution) 평가
(1) 동물 종양모델 준비
실험동물군으로 balb/c 누드 마우스(5주령, male)를 사용하고, 종양은 마우스의 왼쪽 넓적다리(thigh)에 SCC7 세포(1.0 × 106 cells suspended in the culture medium)를 피하 접종(subcutaneous inoculation) 하여 형성시켰다. 종양의 부피가 50 mm3 이상 되었을 때, 실험에 사용하였다.
(2) 인 비보 및 엑스 비보 영상화(in
vivo
and ex
vivo
imaging)
상기 1 에서 준비된 형광이 표지된 L-DNA 나노 구조체(최종농도 1 μM, 200 μL) 샘플을 마우스 종양모델 꼬리의 정맥을 통해 주입하였다(I. V. injection). 샘플 주입 전과 비교하여, 주입 직후(0 min), 5, 10, 15, 20, 25, 30분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 48hr의 시간에 IVIS 영상화 시스템 장비를 이용하여, 나노 구조체의 생체 내 분포(distribution)의 변화를 관찰하고(filter set: Ex=640 nm, Em=680 nm), 그 결과를 각각 도 7a 내지 7f에 나타내었다(도 7a: Free dye, 도 7b: L-Td, 도 7c: L-TP, 도 7d: L-Cb, 도 7e: L-Od, 도 7f: 동일한 스케일에서 4가지 구조체의 인 비보 이미지 비교).
엑스 비보는 인 비보 영상화 결과를 바탕으로, 각 구조체에서 종양에서의 형광 세기가 가장 높은 시간에서 희생시키어, 뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 비장 6개의 장기와 종양을 적출하여 관찰하고, 각각 도 8a 내지 8f에 나타내었다(도 8a: Free dye, 도 8b: L-Td, 도 8c: L-TP, 도 8d: L-Cb, 도 8e: L-Od, 도 8f: 동일한 스케일에서 4가지 구조체의 엑스 비보 이미지 비교).
실험결과, 실험에 사용 한 네 가지 종류의 L-DNA 나노구조체 모두 암조직 선택성을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
이 중 가장 암조직 선택성이 뛰어난 것은 L-Td였으며, 그 다음 순으로 L-TP, L-Cb, L-Od였다. 암 조직 이외 조직에서는 신장에서 L-구조체들이 주로 발견되는 것으로 나타났다.
III. 생체 내 암 조직 선택적 약물 전달 평가
(1) Job plot를 이용한 최적 결합 비율 탐색
Td와 독소루비신(DOX)의 최적의 결합비율을 확인하기 위하여, 도 9에서와 같이 Job’s plot 방법을 사용하였다(analytical chemistry, 1971, 43, 1265 참조, 도 9a: L-Td55, 도 9b: L-Td92). L-Td55의 경우, Td와 DOX를 각각 1 μM 농도로, L-Td92의 경우 Td 1 μM과 DOX 3 μM의 농도로 각각 준비하여 각 볼륨 비율(아래의 표 6 참조, 전체 볼륨을 100 μl로 고정)로 섞어준 후 상온에서 1시간 동안 incubation 하였다.
[표 6]
그런 다음, UV-visible 분광광도계를 이용하여 200~800nm 파장에서 스캔하였고, Td 샘플 대신 TM 완충액을 넣어준 free DOX를 대조군으로 사용하였다. DOX의 최대 흡광 값이 나타나는 480 nm에서, free DOX와 DOX 탑재된 Td의 Δ흡광도의 값이 가장 큰 샘플에서 사용한 결합비율이 복합체를 가장 잘 형성하는 것으로 판단하였고, 이렇게 정해진 비율로 Td에 DOX를 탑재하였다.
(2) 이종 이식(
Xenograft
) 종양 모델 구축
실험 동물군으로 balb/c 누드 마우스(5주령, male)를 사용하고, 종양은 마우스의 왼쪽 넓적다리(thigh)에 SCC7 세포(1.0 × 106 cells suspended in the culture medium)를 피하 접종하여 형성하였다. 종양의 부피가 ~50 mm3이 되었을 때 실험에 사용하였다.
(3) 암 조직 선택적
DOX
및 치료
암 조직 선택적 치료를 위해 DOX를 암 조직 선택성을 가진 전달체인 L-Td55와 L-Td92에 각각 탑재하였다. 1번 슬라이드의 job plot 방법을 통해 얻은 최적 결합비율로 나노 구조체와 DOX를 혼합하여(L-Td55: DOX=1:24, L-Td92:DOX = 1:48) 샘플을 준비하였다.
치료 실험은 총 6개 그룹(PBS, L-Td55, L-Td92, free DOX, DOX@L-Td55, DOX@L-Td92)으로 나누어 진행하였고, 그룹 당 7마리의 마우스를 사용하였다. 매회 치료 전, 종양의 부피와 마우스 체중을 측정하였다. 이 때, 종양의 부피는 (단축2*장축)/2의 방법으로 계산하였다. 측정을 마친 마우스들은 꼬리의 동맥을 통해 각 시료를 주입하였고(농도는 슬라이드 2 참조), 3일에 1번씩 치료를 하였으며, 총 6회 치료를 진행하였다. 마지막 6회째 치료를 마친 3일 뒤인 day 18에는 종양의 부피와 마우스 체중을 측정한 다음 희생시켜 종양을 적출하여 최종 종양 무게를 측정하고, 이를 도 11 및 도 12에 나타내었다(도 11: 마우스 외부 사진 및 적출한 종양 사진, 도 12a: 종양 부피의 변화, 도 12b: 체중 변화, 도 12c: 생존한 마우스 개체 수 및 도 12d: 최종 종양 무게).
(4) 조직단편 실험(
Histological
analysis)
치료를 종료하고 생존한 각 그룹별 마우스를 희생시키어, 뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 비장의 6개의 장기와 종양을 적출하여, 조직단편 실험을 통해 장기손상 여부 및 종양의 상태를 관찰하였다. 모든 장기와 종양은 4% 포름알데히드에서 고정한 다음(4℃, overnight), 조직 탈수 과정을 거쳐 파라핀 임베딩(embedding)하였다. 이렇게 준비된 파라핀 블록(block)은 5 μm 두께로 절단하여, 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin) 염색을 하여, 광학현미경을 통해 관찰하고, 이를 도 13에 나타내었다.
실험 결과, DOX@L55와 DOX@L92의 경우 종양이 4 내지 5배 증가하는 사이, 나머지 그룹들은 약 40배 가량 종양 부피가 증가하여, DOX를 전달체에 탑재하는 경우 종양의 성장을 늦춤이 확인되었다.
급속히 자라는 성질이 알려진 SCC7을 이용한 tumor bearing mice의 tumor성장속도 때문에, 모든 경우에 종양 부피의 증가가 관찰된 것으로 판단된다. 인간 유래의 세포를 이용하여 종양 모델을 제작할 경우 좀 더 우수한 치료효과 기대된다.
치료가 되지 않은 CTRL. L55 처리, L92 처리 그룹과, 치료효과가 경미한 free DOX 처리그룹은 therapy 기간 동안 1~3마리의 동물군이 사망하였다.
체중 변화 그래프를 보면, 체중이 증가하는 그룹은 종양 볼륨이 증가했기 때문으로 판단된다. 엑스 비보를 통해 얻은 종양의 무게를 비교했을 때, DOX@L55나 DOX@L92의 종양보다 나머지 그룹들의 종양 무게는 약 5배 가량 높은 수치를 나타내었다.
조직 단편을 관찰했을 시, 암 조직 이외 다른 조직은 특별히 DOX에 의해 손상된 부위가 발견되지 않았다.
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Claims (12)
- 인 비보 투여 시 암 조직 또는 암 세포에 약학적 활성 성분을 전달하기 위한 약학적 조성물로서, 삼차원 자기조립 핵산 나노입자를 포함하고, 상기 약학적 활성 성분은 항암제 또는 암 조직 영상화를 위한 조영제이고, 상기 삼차원 자기조립 핵산 나노입자는 단일가닥과 단일가닥이 혼성화되어 있는 혼성화 영역을 포함하는 이중 가닥 핵산을 포함하고, 상기 각 단일가닥은 핵산 나노입자 구조체의 일면의 변을 구성하는 것으로서, 상기 단일 가닥은 4 내지 8개인 것이고, L-DNA 타입인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 암 조직 또는 암 세포에 대한 타겟 리간드(targeting ligands)를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 단일가닥은 서열번호 1 내지 24의 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 3종 또는 4종의 올리고뉴클레오티드를 포함하거나, 서열번호 25 내지 32의 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 올리고뉴클레오티드 서열로 이루어진 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 삼차원 자기조립 핵산 나노입자는 L-DNA 사면체, 오면체, 육면체 또는 팔면체 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 삼차원 자기조립 핵산 나노입자는 L-DNA 55 mer 4가닥 또는 L-DNA 92 mer 4가닥으로 구성된 사면체 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 링커에 의해 다른 올리고뉴클레오티드와 연결된 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 단일가닥은 그를 이루고 있는 각각의 올리고뉴클레오티드의 5' 말단 또는 3' 말단이 상기 핵산 나노입자의 꼭지점 또는 변에 배치된 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항암제는 독소루비신인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적 활성 성분은 상기 핵산 나노입자의 내부에 포집되거나 또는 핵산 백본에 결합되어 암 세포 또는 암 조직 내로 전달되는 것인 조성물.
- 제1항에 따른 약학적 조성물; 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 약학적 조성물; 및 암 조직 영상화를 위한 조영제를 포함하는 암 조직 영상화를 위한 조영제 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 항암제는 독소루비신인 것인 조성물.
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