JP2017530961A5 - - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の治療のための薬物の用量を決定する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)対象に好適な量の薬物を投与する工程
を含む方法を提供する。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)前記対象に、Hsp90に結合する標識化合物を投与する工程;及び
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程
を含む方法。
(項目2)
それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)前記対象に、本明細書に記載される式I〜IXのいずれかの標識化合物を投与する工程;及び
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程
を含む方法。
(項目3)
工程(b)で得られた画像を分析することにより、前記組織中の炎症及び/又は感染の存在を検出することをさらに含む、項目1〜2のいずれか一項に記載の方法。
(項目4)
前記標識化合物が、式I:
(式中、
各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC 1 〜C 10 アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;
X 4 は、水素又はハロゲンであり;
X 3 は、CH 2 、CF 2 、S、SO、SO 2 、O、NH、又はNR 2 (式中、R 2 はアルキルである)であり;
X 2 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル(pyrollyl)、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH 2 、OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rであり(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X 1 は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X 1 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH 2 OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rから選択され(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキル、C 1 〜C 6 アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X 1 は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH 2 ) n −O−を有し;
各水素は、任意選択で、独立に、医用イメージング技法により検出され得る基により置換されているか、且つ/又は前記化合物中の少なくとも1つの原子は、任意選択で、医用イメージング技法により検出され得る同位元素で濃縮されている)
の標識化合物又はその薬学的に許容できる塩である、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記標識化合物が、前記化合物中の少なくとも1つの水素原子を、前記少なくとも1つの水素原子より高いシグナル強度を生み出す少なくとも1つの基により置換することにより標識されている、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記標識化合物中の少なくとも1つの原子が、医用イメージング技法により検出され得る同位元素で濃縮されている、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記標識化合物がHsp90の1つ以上のアイソフォームに結合する、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記標識化合物がストレス特異的形態のHsp90に結合する、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記標識化合物が、ハウスキーピング形態のHsp90よりも、ストレス特異的形態のHsp90に選択的に結合する、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約1.5以上の比率が、炎症/感染対象がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記標識化合物が、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、又は約1μM未満のK D を有する、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記標識化合物がHsp90を阻害する、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記標識化合物が、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、又は約1μM未満のIC 50 を有する、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記イメージングプロセスが断層撮影法を含む、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記イメージングプロセスが陽電子放出断層撮影(PET)を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
PETが別のイメージング技法と組み合わされている、項目15に記載の方法。
(項目17)
PETが、X線コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)、又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)と組み合わされている、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記イメージングプロセスが単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)を含む、項目14に記載の方法。
(項目19)
心電図検査(ECG)データを収集することをさらに含む、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
ECGデータが、前記イメージングプロセスの前に、それと同時に、及び/又はその後に収集される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記イメージングプロセスの間にECGデータを収集することを含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
イメージングの前記工程が、複数の撮画装置によるイメージングを含む、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の肺からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の結腸からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の皮膚からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象のマクロファージからのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の間質からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の心臓組織からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記炎症及び/又は感染がHsp90と関連する、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記炎症及び/又は感染がストレス特異的Hsp90と関連する、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記標識化合物が、非放射性の治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与される、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記標識化合物が、少なくとも約0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72、96、又は100.3時間の物理学的半減期を有する、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記イメージングが、炎症及び/又は感染により冒されている組織中のHsp90の治療化合物への接近しやすさを測定する、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記イメージングが、炎症及び/又は感染に冒されている組織における標識された及び/又は標識されていない治療化合物の濃度を測定する、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記イメージングが、放射性トレーサー量の標識化合物の使用により標識されていない治療化合物の濃度を測定する、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記イメージングが、治療上有効な量で投与された標識化合物の放射能の組織濃度を測定する、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記イメージングが、炎症及び/若しくは感染に冒されている組織における治療化合物によるHsp90の占有率若しくは飽和度又は炎症及び/若しくは感染に冒されている組織中の前記標識化合物を置き換える治療化合物の能力を測定する、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与する工程、及び
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程
を含む方法。
(項目39)
炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
(項目40)
炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、非放射性の式Xの治療化合物を投与する工程を含む方法。
(項目41)
それを必要とする対象における炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、前記炎症及び/若しくは感染治療を予定している、前記炎症及び/若しくは感染治療を現在受けている、又は前記炎症及び/若しくは感染治療を完了若しくは中止した前記対象に投与する工程;
(b)前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;並びに
(c)前記対象に、前記炎症及び/又は感染治療の適切な取消し、継続、変更、又は終了を推奨する工程
を含む方法。
(項目42)
炎症及び/又は感染治療レジメンをモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、前記炎症及び/又は感染治療レジメンを受けている対象に投与する工程;
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに
(d)前記炎症及び/又は感染治療レジメンを維持、変更、又は中止する工程
を含む方法。
(項目43)
炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに
(d)治療のために対象を含めるか、又は除く工程
を含む方法。
(項目44)
炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)対象に、ストレス特異的なHsp90に結合する標識化合物を投与する工程;並びに
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
を含み、前記標識化合物の増加した取込みが、前記対象が前記治療から利益を得るより大きな確率を示す方法。
(項目45)
前記治療が、Hsp90に結合する化合物の使用を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記治療が、ストレス特異的Hsp90に結合する化合物の使用を含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記治療が、前記標識化合物の標識されていない対応物の使用を含む、項目38、39、又は41〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記標識されていない対応物が式Xのものである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記標識されていない対応物が化合物Aである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記方法が、炎症又は感染の標準治療をさらに含む、項目40又は47〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記方法が、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗菌剤(antibaterial agents)、抗寄生虫薬、又はこれらの組み合わせの共投与をさらに含む、項目47〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
炎症及び/又は感染の治療のために薬物の用量を決定する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、対象に投与する工程;
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに
(d)前記対象に、好適な量の前記薬物を投与する工程
を含む方法。
(項目53)
非放射性の治療量のHsp90に結合する化合物を投与することをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
工程(c)の前記画像を分析することが、前記標識化合物のみを投与した場合に得られる画像との比較により実施される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記標識化合物が、非放射性の治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与される、項目52又は53に記載の方法。
(項目56)
前記薬物がHsp90に結合する治療化合物である、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記標識化合物が以下:
(式中、Y’は、−CH 2 −又はSであり;
X 4 は、水素又はハロゲンであり;且つ、Rは、アミノ窒素上で、アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基からなる群から独立に選択される1又は2つの炭素含有置換基により任意選択で置換されているアミノアルキル部分であって、前記アミノアルキル部分中の総炭素数が1〜9であるアミノアルキル部分である)
の構造を有する標識化合物である、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記標識化合物が標識化合物A
である、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
化合物Aが2’−ヨードで標識されている、項目58に記載の方法。
(項目60)
化合物Aが、水素原子を、医用イメージング技法により検出され得る基により置換することにより標識されている、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記標識化合物が放射標識されている、項目1〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記標識化合物が、陽電子放出により崩壊する同位元素を含む、項目1〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記標識化合物が、 124 I、 11 C、 15 O、 13 N、及び 18 Fから選択される同位元素を含む、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記標識化合物が 124 Iを含む、項目1〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記標識化合物が、電子捕獲により崩壊する同位元素を有する、項目1〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記標識化合物が、 123 I及び 131 Iから選択される同位元素を含む、項目1〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記標識化合物が1つ以上の 19 Fを含む、項目1〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記標識化合物が、MRI用の造影試薬を含むナノチューブを含む、項目1〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記標識化合物が、下記:
から選択される、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記非放射性の治療化合物が、式X:
(式中、各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC 1 〜C 10 アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;
X 4 は、水素又はハロゲンであり;
X 3 は、CH 2 、CF 2 、S、SO、SO 2 、O、NH、又はNR 2 (式中、R 2 はアルキルである)であり;
X 2 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH 2 、OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rであり(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X 1 は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X 1 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH 2 OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rから選択され(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキル、C 1 〜C 6 アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X 1 は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH 2 ) n −O−を有する);
の構造又はその薬学的に許容できる塩を有するか、
或いは、前記非放射性の治療化合物が、式III〜IXのいずれかの構造を有する化合物の非放射性の対応物である、項目31に記載の方法。
(項目71)
前記非放射性の治療化合物が、
である、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記イメージングが非侵襲性である、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
基準と比べて異常なシグナルを特定することをさらに含み、前記異常なシグナルが、前記組織中の炎症及び/又は感染を示す、項目1〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
基準と比べて減少したシグナルを特定することをさらに含み、前記減少したシグナルが、前記組織中の炎症及び/又は感染の改善を示す、項目1〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記対象が癌患者である、項目1〜74のいずれか一項に記載の方法。
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)対象に好適な量の薬物を投与する工程
を含む方法を提供する。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)前記対象に、Hsp90に結合する標識化合物を投与する工程;及び
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程
を含む方法。
(項目2)
それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)前記対象に、本明細書に記載される式I〜IXのいずれかの標識化合物を投与する工程;及び
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程
を含む方法。
(項目3)
工程(b)で得られた画像を分析することにより、前記組織中の炎症及び/又は感染の存在を検出することをさらに含む、項目1〜2のいずれか一項に記載の方法。
(項目4)
前記標識化合物が、式I:
(式中、
各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC 1 〜C 10 アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;
X 4 は、水素又はハロゲンであり;
X 3 は、CH 2 、CF 2 、S、SO、SO 2 、O、NH、又はNR 2 (式中、R 2 はアルキルである)であり;
X 2 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル(pyrollyl)、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH 2 、OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rであり(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X 1 は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X 1 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH 2 OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rから選択され(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキル、C 1 〜C 6 アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X 1 は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH 2 ) n −O−を有し;
各水素は、任意選択で、独立に、医用イメージング技法により検出され得る基により置換されているか、且つ/又は前記化合物中の少なくとも1つの原子は、任意選択で、医用イメージング技法により検出され得る同位元素で濃縮されている)
の標識化合物又はその薬学的に許容できる塩である、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記標識化合物が、前記化合物中の少なくとも1つの水素原子を、前記少なくとも1つの水素原子より高いシグナル強度を生み出す少なくとも1つの基により置換することにより標識されている、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記標識化合物中の少なくとも1つの原子が、医用イメージング技法により検出され得る同位元素で濃縮されている、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記標識化合物がHsp90の1つ以上のアイソフォームに結合する、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記標識化合物がストレス特異的形態のHsp90に結合する、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記標識化合物が、ハウスキーピング形態のHsp90よりも、ストレス特異的形態のHsp90に選択的に結合する、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約1.5以上の比率が、炎症/感染対象がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記標識化合物が、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、又は約1μM未満のK D を有する、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記標識化合物がHsp90を阻害する、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記標識化合物が、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、又は約1μM未満のIC 50 を有する、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記イメージングプロセスが断層撮影法を含む、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記イメージングプロセスが陽電子放出断層撮影(PET)を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
PETが別のイメージング技法と組み合わされている、項目15に記載の方法。
(項目17)
PETが、X線コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)、又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)と組み合わされている、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記イメージングプロセスが単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)を含む、項目14に記載の方法。
(項目19)
心電図検査(ECG)データを収集することをさらに含む、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
ECGデータが、前記イメージングプロセスの前に、それと同時に、及び/又はその後に収集される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記イメージングプロセスの間にECGデータを収集することを含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
イメージングの前記工程が、複数の撮画装置によるイメージングを含む、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の肺からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の結腸からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の皮膚からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象のマクロファージからのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の間質からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の心臓組織からのシグナル強度を測定することを含む、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記炎症及び/又は感染がHsp90と関連する、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記炎症及び/又は感染がストレス特異的Hsp90と関連する、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記標識化合物が、非放射性の治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与される、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記標識化合物が、少なくとも約0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72、96、又は100.3時間の物理学的半減期を有する、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記イメージングが、炎症及び/又は感染により冒されている組織中のHsp90の治療化合物への接近しやすさを測定する、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記イメージングが、炎症及び/又は感染に冒されている組織における標識された及び/又は標識されていない治療化合物の濃度を測定する、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記イメージングが、放射性トレーサー量の標識化合物の使用により標識されていない治療化合物の濃度を測定する、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記イメージングが、治療上有効な量で投与された標識化合物の放射能の組織濃度を測定する、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記イメージングが、炎症及び/若しくは感染に冒されている組織における治療化合物によるHsp90の占有率若しくは飽和度又は炎症及び/若しくは感染に冒されている組織中の前記標識化合物を置き換える治療化合物の能力を測定する、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与する工程、及び
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程
を含む方法。
(項目39)
炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
(項目40)
炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、非放射性の式Xの治療化合物を投与する工程を含む方法。
(項目41)
それを必要とする対象における炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、前記炎症及び/若しくは感染治療を予定している、前記炎症及び/若しくは感染治療を現在受けている、又は前記炎症及び/若しくは感染治療を完了若しくは中止した前記対象に投与する工程;
(b)前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;並びに
(c)前記対象に、前記炎症及び/又は感染治療の適切な取消し、継続、変更、又は終了を推奨する工程
を含む方法。
(項目42)
炎症及び/又は感染治療レジメンをモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、前記炎症及び/又は感染治療レジメンを受けている対象に投与する工程;
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに
(d)前記炎症及び/又は感染治療レジメンを維持、変更、又は中止する工程
を含む方法。
(項目43)
炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに
(d)治療のために対象を含めるか、又は除く工程
を含む方法。
(項目44)
炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)対象に、ストレス特異的なHsp90に結合する標識化合物を投与する工程;並びに
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
を含み、前記標識化合物の増加した取込みが、前記対象が前記治療から利益を得るより大きな確率を示す方法。
(項目45)
前記治療が、Hsp90に結合する化合物の使用を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記治療が、ストレス特異的Hsp90に結合する化合物の使用を含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記治療が、前記標識化合物の標識されていない対応物の使用を含む、項目38、39、又は41〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記標識されていない対応物が式Xのものである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記標識されていない対応物が化合物Aである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記方法が、炎症又は感染の標準治療をさらに含む、項目40又は47〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記方法が、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗菌剤(antibaterial agents)、抗寄生虫薬、又はこれらの組み合わせの共投与をさらに含む、項目47〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
炎症及び/又は感染の治療のために薬物の用量を決定する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、対象に投与する工程;
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに
(d)前記対象に、好適な量の前記薬物を投与する工程
を含む方法。
(項目53)
非放射性の治療量のHsp90に結合する化合物を投与することをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
工程(c)の前記画像を分析することが、前記標識化合物のみを投与した場合に得られる画像との比較により実施される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記標識化合物が、非放射性の治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与される、項目52又は53に記載の方法。
(項目56)
前記薬物がHsp90に結合する治療化合物である、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記標識化合物が以下:
(式中、Y’は、−CH 2 −又はSであり;
X 4 は、水素又はハロゲンであり;且つ、Rは、アミノ窒素上で、アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基からなる群から独立に選択される1又は2つの炭素含有置換基により任意選択で置換されているアミノアルキル部分であって、前記アミノアルキル部分中の総炭素数が1〜9であるアミノアルキル部分である)
の構造を有する標識化合物である、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記標識化合物が標識化合物A
である、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
化合物Aが2’−ヨードで標識されている、項目58に記載の方法。
(項目60)
化合物Aが、水素原子を、医用イメージング技法により検出され得る基により置換することにより標識されている、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記標識化合物が放射標識されている、項目1〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記標識化合物が、陽電子放出により崩壊する同位元素を含む、項目1〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記標識化合物が、 124 I、 11 C、 15 O、 13 N、及び 18 Fから選択される同位元素を含む、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記標識化合物が 124 Iを含む、項目1〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記標識化合物が、電子捕獲により崩壊する同位元素を有する、項目1〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記標識化合物が、 123 I及び 131 Iから選択される同位元素を含む、項目1〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記標識化合物が1つ以上の 19 Fを含む、項目1〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記標識化合物が、MRI用の造影試薬を含むナノチューブを含む、項目1〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記標識化合物が、下記:
から選択される、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記非放射性の治療化合物が、式X:
(式中、各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC 1 〜C 10 アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;
X 4 は、水素又はハロゲンであり;
X 3 は、CH 2 、CF 2 、S、SO、SO 2 、O、NH、又はNR 2 (式中、R 2 はアルキルである)であり;
X 2 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH 2 、OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rであり(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X 1 は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X 1 は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH 2 OH、CN、SO 2 X 5 、NO 2 、NO、C(S)R、NHSO 2 X 5 、又はC(O)Rから選択され(式中、X 5 は、F、NH 2 、アルキル、又はHであり、R 2 は、アルキル、NH 2 、NH−アルキル、又はO−アルキル、C 1 〜C 6 アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X 1 は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH 2 ) n −O−を有する);
の構造又はその薬学的に許容できる塩を有するか、
或いは、前記非放射性の治療化合物が、式III〜IXのいずれかの構造を有する化合物の非放射性の対応物である、項目31に記載の方法。
(項目71)
前記非放射性の治療化合物が、
である、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記イメージングが非侵襲性である、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
基準と比べて異常なシグナルを特定することをさらに含み、前記異常なシグナルが、前記組織中の炎症及び/又は感染を示す、項目1〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
基準と比べて減少したシグナルを特定することをさらに含み、前記減少したシグナルが、前記組織中の炎症及び/又は感染の改善を示す、項目1〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記対象が癌患者である、項目1〜74のいずれか一項に記載の方法。
Claims (23)
- Hsp90に結合する標識化合物を含む、炎症及び/又は感染により冒されている組織のイメージングを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングするための組成物であって、前記組成物は、
(a)前記対象に、前記標識化合物を投与する工程;及び
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程
を含む方法において使用されることを特徴とする、組成物。 - 前記方法は、工程(b)で得られた画像を分析することにより、前記組織中の炎症及び/又は感染の存在を検出することをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記標識化合物が、式I:
(式中、
各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;
X4は、水素又はハロゲンであり;
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2(式中、R2はアルキルである)であり;
X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル(pyrollyl)、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rであり(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X1は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rから選択され(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキル、C1〜C6アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X1は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH2)n−O−を有し;
各水素は、任意選択で、独立に、医用イメージング技法により検出され得る基により置換されているか、且つ/又は前記化合物中の少なくとも1つの原子は、任意選択で、医用イメージング技法により検出され得る同位元素で濃縮されている)
の標識化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の組成物。 - 前記標識化合物が、ハウスキーピング形態のHsp90よりも、ストレス特異的形態のHsp90に選択的に結合する、請求項1に記載の組成物。
- ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約1.5以上の比率が、炎症/感染対象がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す、請求項4に記載の組成物。
- 前記標識化合物がHsp90を阻害する、請求項1に記載の組成物。
- 前記イメージングが断層撮影法を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象における前記標識化合物を検出することが、前記対象の肺、結腸、皮膚、間質、マクロファージ又は心臓組織からのシグナル強度を測定することを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記炎症及び/又は感染がストレス特異的Hsp90と関連する、請求項1に記載の組成物。
- 前記標識化合物が、非放射性の治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記イメージングが、炎症及び/又は感染に冒されている組織における標識された及び/又は標識されていない治療化合物の濃度を測定する、請求項1に記載の組成物。
- 炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護のための組成物であって、非放射性の式Xの治療化合物、式I〜IXのいずれかの標識化合物、又は式I〜IXのいずれかの標識化合物の標識されていない対応物を含む組成物。
- 式I〜IXのいずれかの標識化合物を含む、炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングすることを必要とする対象における炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングするための組成物であって、前記組成物は、
(a)前記標識化合物を、前記炎症及び/若しくは感染治療を予定している、前記炎症及び/若しくは感染治療を現在受けている、又は前記炎症及び/若しくは感染治療を完了若しくは中止した前記対象に投与する工程;
(b)前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;並びに
(c)前記対象に、前記炎症及び/又は感染治療の適切な取消し、継続、変更、又は終了を推奨する工程
を含む方法において使用されることを特徴とする、組成物。 - ストレス特異的なHsp90に結合する標識化合物を含む、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択するための組成物であって、前記組成物は、
(a)対象に、前記標識化合物を投与する工程;並びに
(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
を含み、前記標識化合物の増加した取込みが、前記対象が前記治療から利益を得るより大きな確率を示す方法において使用されることを特徴とする、組成物。 - 前記治療が、ストレス特異的Hsp90に結合する化合物の使用を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記標識されていない対応物が化合物Aである、請求項12に記載の組成物。
- 前記標識化合物が、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗菌剤(antibaterial agents)、抗寄生虫薬、又はこれらの組み合わせと共投与されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 前記標識化合物が以下:
(式中、Y’は、−CH2−又はSであり;
X4は、水素又はハロゲンであり;且つ、Rは、アミノ窒素上で、アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基からなる群から独立に選択される1又は2つの炭素含有置換基により任意選択で置換されているアミノアルキル部分であって、前記アミノアルキル部分中の総炭素数が1〜9であるアミノアルキル部分である)
の構造を有する標識化合物である、請求項1に記載の組成物。 - 前記標識化合物が放射標識されている、請求項18に記載の組成物。
- 前記標識化合物が、下記:
から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記非放射性の治療化合物が、式X:
(式中、各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;
X4は、水素又はハロゲンであり;
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2(式中、R2はアルキルである)であり;
X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rであり(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X1は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rから選択され(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキル、C1〜C6アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X1は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH2)n−O−を有する);
の構造又はその薬学的に許容できる塩を有するか、
或いは、前記非放射性の治療化合物が、式III〜IXのいずれかの構造を有する化合物の非放射性の対応物である、請求項10に記載の組成物。 - 前記非放射性の治療化合物が、
である、請求項21に記載の組成物。 - 前記標識化合物が、
から選択される、請求項1に記載の組成物。
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