WO2021210965A1 - C11-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물 - Google Patents

C11-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물 Download PDF

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WO2021210965A1
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present
acetate
image
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disease
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PCT/KR2021/004837
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Inventor
윤미진
김동우
고해영
정지인
이창준
박용민
원우진
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연세대학교 산학협력단
기초과학연구원
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    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
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    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Definitions

  • the present invention relates to a contrast agent composition for detecting or predicting the severity of a lesion boundary of an astrocytoma-related disease, specifically, a boundary of dementia caused by degenerative brain disease, comprising C 11 -acetate as an active ingredient.
  • PET positron emission tomography
  • the positron used in PET has a positive charge while having physical properties similar to negatively charged electrons, and is emitted from radioactive isotopes such as C 11 , N 13 , O 15 , and F 18 .
  • PET has excellent sensitivity and excellent contrast as a means has the advantage that the imaging of high temporal resolution and biological functions
  • the radiopharmaceutical is 18 F -FDG most commonly used in PET imaging is a portion of the glucose metabolism such as cancer by enhancing glucose similar products. can be detected.
  • the tumor margin is not accurate, so it is difficult to use during surgery.
  • astrocytes are the main cells that account for 30-50% of the total cell mass of the cerebral cortex.
  • the central nervous system monitors the microenvironment of nerve cells, transmits information, and forms a blood-brain barrier to protect the brain. It has various functions, such as protecting from the external environment and maintaining ion homeostasis.
  • These astrocytes are activated and proliferate during brain damage and play an important role in repairing the damaged central nervous system. Astrocytes proliferate and undergo morphological changes during brain injury, and GFAP, an activation marker of astrocytes, increases. This condition is called astrocytosis or astrogliosis.
  • Astrocytes are observed in various cranial nerve diseases such as dementia, inflammatory demyelinating diseases, acute traumatic brain injury, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's (McGraw et al, 2001; Krishnan et al., 2004). Therefore, when the change in the cellular environment in these brain diseases is clearly detected, it can be a reliable diagnostic marker, but an effective contrast agent for this has not yet been developed.
  • the present inventors made intensive research efforts to develop a reliable imaging technique for astrocytoma accompanied by significant proliferation and activation of astrocytes.
  • carbon isotope which has been limited application of a contrast agent, such as for navigation and heart image obtained for a particular cancer cells are glucose metabolism inactive element of the organic acid 11 C- acetate (11 C-acetate) the specific activation of astrocytes
  • the present invention has been completed by discovering a new fact that stains are redistributed and provides accurate information on dense regions of these cells.
  • an object of the present invention is to provide a contrast medium composition for obtaining a diagnostic image for astrocytosis.
  • Another object of the present invention is to provide a contrast agent composition for detecting reactive astrocytes.
  • Another object of the present invention is to provide a contrast agent composition for obtaining an image for a brain tumor margin.
  • the present invention provides a contrast medium composition for obtaining a diagnostic image for astrocytosis comprising 11 C-acetate as an active ingredient.
  • the present inventors made intensive research efforts to develop a reliable imaging technique for astrocytoma accompanied by significant proliferation and activation of astrocytes.
  • carbon isotope which has been limited application of a contrast agent, such as for navigation and heart image obtained for a particular cancer cells are glucose metabolism inactive element of the organic acid 11 C- acetate (11 C-acetate) the specific activation of astrocytes.
  • 11 C-acetate glucose metabolism inactive element of the organic acid 11 C- acetate (11 C-acetate) the specific activation of astrocytes
  • 11 C- acetate used in the present invention may be in various pharmaceutically acceptable salt forms of the 11 C- acetic acid (11 C-acetic acid).
  • pharmaceutically acceptable salt includes salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, or bases.
  • suitable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, methane sulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like.
  • Salts derived from suitable bases may include alkali metals such as sodium, alkaline earth metals such as magnesium, and ammonium and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt used in the present invention is a sodium salt.
  • astrocytosis refers to an abnormal increase in astrocytes due to damage to adjacent neurons, such as trauma of the central nervous system, tissue damage caused by tumors, infection, ischemia, stroke, neurodegenerative disease, etc. Or it is meant to encompass all pathological conditions that cause activation. Astrocytes that are activated or proliferated in the lesion area where brain tissue is damaged by various causes have some protective effect on the regeneration process of brain tissue, but the increase in astrocytes appearing after injury inhibits the regeneration process by secreting various inflammatory substances. .
  • the present invention when a diagnostic image is obtained by administering the composition of the present invention to a subject, the density or activity of abnormal astrocytes appears, and thus the onset of the disease as well as the precise lesion through the image of the region differentiated from the surrounding normal region. It is possible to obtain reliable information about the margin of the region.
  • the astrocytoma is, for example, glioma, glioblastoma, astrocytoma, stroke, traumatic brain injury, epilepsy. (epilepsy), Rasmussen's syndrome, Alexander's disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), dementia due to degenerative brain disease, Parkinson's disease, inflammatory demyelinating disease demyelinating diseases) and Huntington's disease, but is not limited thereto, and includes any disease involving abnormal proliferation and/or activation of astrocytes.
  • the dementia caused by the degenerative brain disease includes, for example, Alzheimer's disease (Alzheimer's disease), Lewy body dementia and frontotemporal dementia, including, but not limited to, all dementias caused by degenerative brain disease.
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease
  • Lewy body dementia Lewy body dementia
  • frontotemporal dementia including, but not limited to, all dementias caused by degenerative brain disease.
  • the glioma is a grade III or grade IV glioma.
  • administering refers to direct administration of an effective amount of the composition of the present invention to a subject so that the same amount is formed in the subject's body.
  • the term “subject” includes, without limitation, humans, mice, rats, guinea pigs, dogs, cats, horses, cattle, pigs, monkeys, chimpanzees, baboons or rhesus monkeys. Specifically, the subject of the present invention is a human.
  • the term “effective amount” refers to an amount of an effective composition sufficient to provide sufficient information to make a clinical judgment on the subject's phenotype, metabolic activity, disease onset, and the area and boundary of the lesion when administered to a subject. , which can be expressed as a “diagnostic effective amount”.
  • the term “diagnosis” refers to determining a subject's susceptibility to a specific disease or disorder, determining whether the subject currently has a specific disease or disorder, and determining the prognosis of a subject suffering from a specific disease or disorder. This includes monitoring the condition of a subject to provide information on the determination of treatment or efficacy of treatment.
  • the composition of the present invention shows not only the onset of a simple disease at the time of examination, but also the clear boundary and area of the lesion site and the process of its change with high temporal resolution, based on this, to determine the possibility of future tumor recurrence or metastasis, and furthermore, It can also be usefully used to evaluate therapeutic responsiveness.
  • the image is a positron emission tomography (PET) image.
  • PET positron emission tomography
  • the term “Positron Emission Tomography (PET)” refers to a radioactive isotope, such as C 11 , N 13 , O 15 , and F 18 , which has a positive charge while having similar physical properties to electrons. It refers to an imaging method in which images are obtained by tracking positrons using a positron emission tomograph. Therefore, the composition of the present invention can be applied to any imaging method including the principle of using positron emission, for example, positron/computed tomography (PET/CT) or magnetic material in which positron tomography and computed tomography are combined into one. It can also be applied to positron/magnetic resonance (PET/MRI) imaging in which positron emission factors and positron emission factors are combined.
  • PET positron Emission Tomography
  • the composition of the present invention provides an image of the lesion margin of an astrocytoma.
  • the term “lesion margin” refers to a boundary between a two-dimensional or three-dimensional lesion area in vivo and a surrounding normal area, and specifically, it is distinguished by a clinician through a diagnostic image. possible boundaries.
  • the boundary of the astrocyte-dense region reflected by C 11 acetate through the absorbed site for example, the boundary of the tumor tissue of glioblastoma can be clearly indicated.
  • the term “lesion margin” is used in the same sense as “excisional margin”.
  • the present invention provides a contrast medium composition for detecting reactive astrocytes comprising 11 C-acetate as an active ingredient.
  • contrast agent composition used in the present invention Since the contrast agent composition used in the present invention has already been described above, description thereof will be omitted to avoid excessive duplication.
  • 11 C-acetate of the present invention is specifically absorbed into activated astrocytes in brain tissue damaged by various causes and provides an image thereof. Accordingly, the term reactive astrocyte is meant to include activated astrocytes.
  • the present invention provides a contrast medium composition for obtaining an image for a brain tumor margin (margin) comprising 11 C-acetate as an active ingredient.
  • the present invention can be used for image-guided surgery by providing an accurate image of the brain tumor margin as described above, and provides a more accurate tumor margin image as shown in the following examples. It was confirmed that the patient's survival rate was significantly increased compared to the conventional MRI-based image-guided surgery.
  • the brain tumor that can be imaged with the composition of the present invention may be a primary tumor or a metastatic tumor.
  • the brain tumor is selected from the group consisting of glioma, glioblastoma and astrocytoma. More specifically, the glioma is a grade III or grade IV glioma.
  • the present invention provides a composition for predicting the severity of dementia caused by degenerative brain disease comprising 11 C-acetate as an active ingredient.
  • the term “severity” is meant to encompass disease progression, symptoms, degree of damage, or risk of death due to disease in a patient.
  • the composition of the present invention provides quantitative information about the simple existence of reactive astrocytes or activated astrocytes as well as their density. Therefore, the composition of the present invention can also provide accurate information on the severity of dementia caused by degenerative brain disease, which is a type of astrocytoma accompanied by significant proliferation and activation of astrocytes.
  • the present invention provides a method for obtaining a diagnostic image for dementia caused by degenerative brain disease, comprising administering to a subject a composition comprising 11 C-acetate as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for predicting the severity of dementia due to degenerative brain disease, comprising administering to a subject a composition comprising 11 C-acetate as an active ingredient.
  • the present invention provides a contrast agent composition for diagnosing astrocytosis, detecting reactive astrocytes, and obtaining images for lesion margins.
  • the present invention provides image information on various diseases accompanied by excessive proliferation or activation of astrocytes, and in particular, by presenting the exact location of the dense area of these cells, between the lesion area and the surrounding normal area It provides reliable information about the boundary part.
  • the present invention can be usefully used as a diagnostic image for image-guided surgery, particularly in surgical resection of brain tumors, etc.
  • the present invention shows not only the existence of a simple disease at the time of the examination, but also the process of changes in the boundary and area of the lesion site with high temporal resolution, based on this, to detect the recurrence or metastasis of the future tumor at an early stage, and furthermore It can also be usefully used to evaluate therapeutic responsiveness to drugs.
  • FIG. 1 is a picture showing a picture taken with C 11 acetate PET in a mouse transplanted with glioblastoma cells.
  • FIG. 2 is a diagram showing a Kaplan-Meier curve in a C 11 -acetate PET/MRI fusion image.
  • FIG. 3 is a diagram showing C 11 acetate PET (left) and MRI T1 contrast-enhanced images (right) in a patient with glioblastoma.
  • mice were intravenously injected with C 11 acetate (400 ⁇ Ci/ 0.2ml Saline), incubated for 20 minutes, anesthetized with 2% (v/v) isoflurane, and acetate/PET data were recorded for 40 minutes. obtained. After image acquisition, the mice were observed until they woke up and placed in an isolation room for 24 hours to remove radiation disturbance.
  • the PET data were reconstructed into 2 repetitions and 18 subsets through 3D ordered subset expectation maximization (OSEM).
  • OSEM 3D ordered subset expectation maximization
  • the matrix size is 128 x 128 x 159 and the voxel size is 0.776 x 0.776 x 0.796 mm 3 .
  • the standard uptake value (SUV) was calculated as tissue concentration (kBq/cc)/injection dose (kBq)/body weight (g).
  • Structural and metabolic image data and sequences were transferred from the image acquisition and communication system via a local network to a planning station for navigation surgery.
  • a traditional navigation system (Stealth Treon, Medtronic, MN, USA) was used for surgery and image fusion, and contrast-enhanced T1-weighted MR images were used as reference images. Additional structural images, PET scans and MRI sequences, were automatically registered as reference images by the software.
  • C 11 - Tumor edge of the patient in the induction operation group are MR images and C 11 - - acetate PET / MRI fusion image was determined indirectly from the fused image of acetate PET, C 11 - in the patients who did not apply the acetate PET anatomy Only MR images were used.
  • 37 patients with grade III and IV IDH-wild-type glioma 37 patients were subjected to preoperative C 11 -acetate PET irradiation and C 11 -acetate PET/MRI fusion image-guided surgery. Forty-three patients who did not undergo C 11 -acetate PET irradiation underwent MRI image-guided surgery.
  • FIG. 3 shows C 11 acetate PET (left) and MRI T1 contrast-enhanced images (right), respectively, in a patient with glioblastoma. It can be seen that yellow indicates the C 11 acetate absorption boundary, purple indicates the contrast-enhanced region of MRI, and acetate absorption is clearly located outside the MRI-enhanced region.

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Abstract

본 발명은 성상교세포종(astrocytosis)의 진단, 반응성 성상교세포(reactive astrocyte)의 검출 및 병변 경계부(margin)에 대한 이미지 수득을 위한 조영제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 성상교세포의 과도한 증식 또는 활성화를 수반하는 다양한 질환에 대한 영상 정보를 제공하며, 특히 이들 세포의 밀집 부위에 대한 정확한 위치를 제시하여 병변 부위(Lesion area)와 주변 정상 부위 간의 경계부에 대한 신뢰도 높은 정보를 제공한다. 이에 본 발명은 특히 뇌종양 등의 외과적 절제술을 실시간으로 가이드하는 진단 영상으로서 유용하게 이용될 수 있다.

Description

C11-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물
본 발명은 C11-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 성상교세포종 관련 질환의 병변 경계부, 구체적으로는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 경계부 검출용 또는 중증도 예측용 조영제 조성물에 관한 것이다.
PET(positron emission tomography)은 양전자 방출을 이용하는 핵의학 검사 방법 중 하나로 양전자를 방출하는 방사성 동위원소를 체내에 주입한 후 이를 추적하여 체내 분포를 분석하는 기술이며, 암, 심장 질환, 뇌 질환의 진단에 대한 임상 정보 및 수용체 영상/대사 영상을 수득할 수 있다. PET에 이용되는 양전자는 음전하를 띄는 전자와 유사한 물리적 특성을 가지면서도 양전하를 가지고 있으며, C11, N13, O15, F18 등의 방사성 동위원소에서 방출된다.
PET은 우수한 민감도, 높은 시간 해상도 및 생체 기능의 영상화라는 이점을 가지는 우수한 조영 수단으로서, PET 이미징에 가장 흔히 이용하는 방사성 의약품인 F18-FDG은 글루코스 유사 물질로 암과 같이 글루코스 대사가 항진된 부위를 검출할 수 있다. 그러나 F18-FDG로 뇌종양을 진단할 경우, 종양 경계(margin)가 정확하지 않아, 수술 시 사용이 어려운 단점이 있다.
한편, 성상교세포(astrocyte)는 대뇌피질의 총 세포량의 30-50%를 차지하는 주요 세포로서, 신경계에서 중추신경계에서 신경세포의 미세 환경을 모니터링하고 정보를 전달하며 뇌혈관장벽을 형성하여 뇌를 외부환경으로부터 보호하고 이온 항상성을 유지하는 등의 다양한 기능을 한다. 이러한 성상교세포는 뇌 손상 시 활성화되고 증식하여 손상된 중추신경계를 복구에 중요한 작용을 한다. 성상세포는 뇌손상 시 증식되고 형태적 변화가 일어나며, 성상교세포의 활성화 마커인 GFAP가 증가하게 되는데 이러한 상태를 일컬어 성상교세포종(astrocytosis 또는 astrogliosis)라고 한다. 성상교세포종은 치매, 염증성탈수초질환(inflammatory demyelinating diseases), 급성 외상성 뇌손상, 알츠하이머 등의 퇴행성 신경 질환등의 다양한 뇌신경 질환에서 관찰된다(McGraw et al, 2001; Krishnan et al., 2004). 따라서, 이들 뇌 질환에서의 이러한 세포 환경의 변화를 명확하게 검출할 경우 신뢰도 높은 진단 표지자가 될 수 있으나, 아직까지 이를 위한 효과적인 조영제는 개발되지 못하고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 성상교세포의 유의한 증식과 활성화를 수반하는 성상교세포종에 대한 신뢰도 높은 영상 진단 기술을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 종래에는 글루코스 대사가 활발하지 않은 특정 암세포의 탐색 및 심장 영상 수득을 위한 조영제 등으로 제한적으로 적용되어온 탄소 동위원소 유기산인 11C-아세테이트(11C-acetate)가 활성화된 성상교세포를 특이적으로 염색하고, 이들 세포의 밀집 부위에 대한 정확한 정보를 제공한다는 새로운 사실을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 성상교세포종(astrocytosis)에 대한 진단 이미지 수득용 조영제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 반응성 성상교세포(reactive astrocyte) 검출용 조영제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 뇌종양 경계부(margin)에 대한 이미지 수득용 조영제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 성상교세포종(astrocytosis)에 대한 진단 이미지 수득용 조영제 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 성상교세포의 유의한 증식과 활성화를 수반하는 성상교세포종에 대한 신뢰도 높은 영상 진단 기술을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 종래에는 글루코스 대사가 활발하지 않은 특정 암세포의 탐색 및 심장 영상 수득을 위한 조영제 등으로 제한적으로 적용되어온 탄소 동위원소 유기산인 11C-아세테이트(11C-acetate)가 활성화된 성상교세포를 특이적으로 염색하고, 이들 세포의 밀집 부위에 대한 정확한 정보를 제공한다는 새로운 사실을 발견하였다. 무엇보다도, 본 발명자들은 종래에 알려진 바와 같이 뇌종양 세포에서 11C-아세테이트가 섭취되는 것이 아니라, 반응성 성상교세포에서 11C-아세테이트가 특이적으로 섭취된다는 사실을 최초로 규명하였다.
본 발명에서 이용되는 11C-아세테이트는 11C-아세트산(11C-acetic acid)의 약제학적으로 허용되는 다양한 염 형태일 수 있다. 본 명세서에서 용어“약제학적으로 허용되는 염”은 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루로초산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염이다.
본 명세서에서 용어“성상교세포종(astrocytosis)”은 중추신경계의 외상, 종양에 의한 조직 손상, 감염, 허혈, 뇌졸중, 신경퇴행성 질환 등에서 인접한 뉴런의 손상을 원인으로 하여 성상교세포(astrocyte)의 비정상적인 증가 또는 활성화가 야기되는 모든 병적 상태를 포괄하는 의미이다. 다양한 원인에 의해 뇌 조직이 손상된 병변부에서 활성화되거나 증식된 성상교세포는 뇌조직의 재생 과정에 일부 보호작용을 하기도 하지만, 손상 후 나타나는 성상교세포의 증가는 다양한 염증 물질을 분비하면서 재생 과정을 저해한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물을 대상체에 투여하여 진단 영상을 수득할 경우, 비정상적인 성상교세포의 밀도 또는 활성이 나타남으로써 주변 정상부위와 구분되는 부위의 이미지를 통해 질환의 발병 여부는 물론 정확한 병변 부위의 경계(margin)에 대한 신뢰도 높은 정보를 얻을 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현 예에 따르면, 상기 성상교세포종은 예를 들어 신경교종(glioma), 교아종(glioblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 뇌졸중(stroke), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 간질(epilepsy), 라스무센 증후군(Rasmussen's syndrome), 알렉산더병(Alexander's disease), 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS), 퇴행성 뇌질환에 의한 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease), 염증성탈수초질환(inflammatory demyelinating diseases) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 성상교세포의 비정상적인 증식 및/또는 활성화를 수반하는 모든 질환을 포함한다.
상기 퇴행성 뇌질환에 의한 치매는 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 레비소체 치매 및 전두측두엽 치매를 포함하나, 이에 제한되지 않고 퇴행성 뇌질환을 원인으로 하는 모든 치매를 포함한다.
보다 구체적으로는, 상기 신경교종은 Ⅲ 등급 또는 Ⅳ 등급 신경교종이다.
본 명세서에서 용어“투여”또는“투여하다”는 본 발명의 조성물의 유효량을 대상체에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양이 형성되도록 하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어“대상체”는 제한없이 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비 또는 붉은털 원숭이를 포함한다. 구체적으로는, 본 발명의 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 용어“유효량”은 대상체에게 투여했을 때 대상체의 표현형, 대사활성, 질환 발병 여부 및 병변부 면적과 경계 등에 대한 임상적 판단을 내리기에 충분한 정보를 제공할 수 있을 만큼의 유효한 조성물의 양을 의미하며, 이에“진단학적 유효량(diagnostically effective amount)”으로 표현될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 대상체의 감수성(susceptibility)의 판정, 대상체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는 지 여부의 판정, 특정 질병 또는 질환에 걸린 대상체의 예후(prognosis)의 판정, 또는 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것을 모두 포함한다. 본 발명의 조성물은 검사 시점의 단순한 질환의 발병 여부는 물론 병변 부위의 명확한 경계와 면적 및 그 변화 과정을 높은 시간 해상도로 보여줌으로써 이를 토대로 향후 종양의 재발 또는 전이 가능성을 판단하고 나아가 특정 약물에 대한 치료 반응성을 평가하는 데에도 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현 예에 따르면, 상기 이미지는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미지이다.
본 명세서에서 용어“양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET)”은 전자와 물리적 특성이 유사하면서도 양전하를 가지는 C11, N13, O15, F18 등의 방사성 동위원소를 이용하여 이들이 방출하는 양전자를 양전자 방출 단층 촬영기를 이용하여 추적함으로써 이미지를 수득하는 영상진단 방법을 의미한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 양전자 방출을 이용하는 원리가 포함된 모든 조영 방법에 적용될 수 있으며, 예를 들어 양전자 단층 촬영과 컴퓨터 단층 촬영이 하나로 조합된 양전자/컴퓨터단층촬영(PET/CT) 또는 자성 물질과 양전자 방출인자가 조합된 양전자/자기공명(PET/MRI) 영상에도 적용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 성상교세포종의 병변 경계부(margin)에 대한 이미지를 제공한다.
본 명세서에서 용어“병변 경계부(margin)”는 인 비보 상의 2차원적 또는 3차원적 병변 부위(Lesion area)와 주변 정상 부위 간의 경계를 의미하며, 구체적으로는 진단 영상을 통해 임상의에 의해 구분 가능한 경계를 의미한다. 후술하는 바와 같이, 본 발명의 조성물이 환자에 투여될 경우 C11 아세테이트가 흡수된 부위를 통해 이것이 반영하는 성상교세포 밀집 영역의 경계부, 예를 들어 교아종의 종양 조직의 경계 부위를 명확하게 나타낼 수 있다. 이를 통해 외과적 수술을 비롯하여 종양의 정확한 위치 및 영역에 대한 정보에 기반하여 실행할 수 있는 다양한 의료 행위가 보다 정확하게 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 용어 “병변 경계부”는“절제 경계부(excisional margin)”과 동일한 의미로 사용된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 반응성 성상교세포(reactive astrocyte) 검출용 조영제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 이용되는 조영제 조성물에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명의 11C-아세테이트를가 다양한 원인에 의해 손상된 뇌 조직에서 활성화된 성상교세포에 특이적으로 흡수되어 이에 대한 이미지를 제공함은 상술한 바와 같다. 따라서, 용어 반응성 성상교세포(reactive astrocyte)는 활성화된 성상교세포(activated astrocyte)를 포함하는 의미이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 뇌종양 경계부(margin)에 대한 이미지 수득용 조영제 조성물을 제공한다. 본 발명은 상술한 바와 같이 뇌종양 경계부(margin)에 대한 정확한 이미지를 제공함으로써 이미지-유도 수술(image-guided surgery)에 이용될 수 있으며, 후술하는 실시예에서 보는 바와 같이 보다 정확한 종양 경계부 이미지 제공을 통해 종래의 MRI 기반 이미지-유도 수술에 비해 환자의 생존률을 현저히 증가시키는 것으로 확인되었다. 본 발명의 조성물로 이미지를 수득할 수 있는 뇌종양은 원발성 종양일 수 도 있고 전이성 종양일 수도 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 뇌종양은 신경교종(glioma), 교아종(glioblastoma) 및 성상세포종(astrocytoma)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 구체적으로는, 상기 신경교종은 Ⅲ 등급 또는 Ⅳ 등급 신경교종이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 중증도(severity) 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 이용되는 조영제 조성물 및 성상교세포종에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다. 본 명세서에서 용어“중증도(severity)”는 질환에 걸린 환자에서 질환의 진행, 증상, 손상의 정도 또는 이로 인한 사망의 위험 등을 포괄하는 의미이다. 본 발명의 조성물은 반응성 성상교세포(reactive astrocyte) 또는 활성화된 성상교세포(activated astrocyte)의 단순한 존재 여부 뿐 아니라 이들의 밀집 정도에 대한 정량적인 정보를 제공함은 상술한 바와 같다. 따라서, 본 발명의 조성물은 성상교세포의 유의한 증식과 활성화를 수반하는 성상교세포종의 일종인 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 중증도에 대한 정확한 정보 또한 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매에 대한 진단 이미지 수득 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 중증도(severity) 예측 방법을 제공한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 성상교세포종(astrocytosis)의 진단, 반응성 성상교세포(reactive astrocyte)의 검출 및 병변 경계부(margin)에 대한 이미지 수득을 위한 조영제 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 성상교세포의 과도한 증식 또는 활성화를 수반하는 다양한 질환에 대한 영상 정보를 제공하며, 특히 이들 세포의 밀집 부위에 대한 정확한 위치를 제시하여 병변 부위(Lesion area)와 주변 정상 부위 간의 경계부에 대한 신뢰도 높은 정보를 제공한다.
(c) 이에 본 발명은 특히 뇌종양 등의 외과적 절제술 등에 있어 이미지-유도 수술(image-guided surgery)을 위한 진단 영상으로서 유용하게 이용될 수 있다.
(d) 아울러, 본 발명은 검사 시점에서의 단순한 질환의 존재 여부 뿐 아니라 병변 부위의 경계와 면적의 변화 과정을 높은 시간 해상도로 보여줌으로써 이를 토대로 향후 종양의 재발 또는 전이를 조기에 발견하고 나아가 특정 약물에 대한 치료 반응성을 평가하는 데에도 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 교아종(Glioblastoma) 세포를 이식한 마우스를 C11 아세테이트 PET으로 촬영한 사진을 나타낸 그림이다.
도 2는 C11-아세테이트 PET/MRI 융합 이미지에서의 카플란-마이어 곡선을 보여주는 그림이다.
도 3은 교아종(Glioblastoma) 환자에서의 C11 아세테이트 PET(왼쪽) 및 MRI T1 조영 증강 사진(오른쪽)을 보여주는 그림이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
동물실험-교아종 마우스 모델의 이미징 실험
교아종(Glioblastoma) 세포를 이식한 마우스(n=5)에 대해 PET 스캐너(Inveon, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)로 이미지를 수득하였다. C11 아세테이트/PET 이미징을 위해, 마우스에 C11 아세테이트(400μCi/ 0.2ml Saline)를 정맥주사하고 20분간 인큐베이션한 뒤 2%(v/v) 이소플루란으로 마취하여 40분간 아세테이트/PET 데이터를 수득하였다. 이미지 수득 후, 마우스를 깰 때까지 상태를 관찰하였고 24시간 동안 격리실에 두어 방사선 장해를 제거하였다. PET 데이터를 3차원 OSEM(ordered subset expectation maximization)을 통해 2회 반복 및 18 서브셋으로 재구성하였다. 매트릭스 크기는 128 x 128 x 159이고 복셀 크기는 0.776 x 0.776 x 0.796 mm3이다. 표준 흡수값(standard uptake value, SUV)는 조직 농도(kBq/cc)/주입 용량(kBq)/체중(g)으로 계산하였다.
C11 아세테이트 PET으로 촬영한 결과, 종양 주변으로 링(ring)을 형성하며 흡수를 보임을 알 수 있었다(도 1).
PET 이미징
모든 환자들은 11C-아세테이트 주입 최소 6시간 전에 금식하였다. 555 MBq(15 mCi)의 11C-아세테이트를 환자들에 정맥주사하고 10분 뒤 20분 간의 방출 스캔(emission scan)을 수행하였다. 환자의 머리를 검출기와 함께 눈확귓구멍선(orbitomeatal line)에 나란히 위치시킨 뒤 고정하였다. PET/CT 스캐너(Discovery 600, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA)를 사용하여 10 mA 및 120 kVp의 스카우트 뷰로 영상을 수득하고, 감쇠 보정을 위해 0.8초 회전 시간, 60 mA, 120 kVp, 3.75mm 단면 두께, 0.625mm 측량 및 회전당 9.375 mm table feed로 나선식 CT 스캔을 수행하였다. PET 이미지는 반복 알고리즘(반복 2, 서브셋 32)을 이용하여 재구성하였다.
이미지 전송 및 융합
네비게이션 수술을 위해 구조 및 대사 이미지 데이터 및 시퀀스를 이미지 수득 및 커뮤니케이션 시스템으로부터 지역 네트워크를 경유하여 플래닝 스테이션(planning station)으로 전송하였다. 수술 및 이미지 융합을 위해 전통적인 네비게이션 시스템(Stealth Treon, Medtronic, MN, USA)을 사용하였으며, 조영-증강 T1-강조 MR 이미지가 기준 이미지로 사용되었다. 추가적인 구조 이미지인 PET 스캔과 MRI 시퀀스는 소프트웨어에 의해 자동으로 기준 이미지로 등록되었다.
각 환자의 등록을 위해, 이미지 수득 전 5개 이상의 점착성 기준 피부 마커를 머리 부위에 분산 패턴으로 위치시키고, 이들 마커위 위치가 3D 데이터 세트에 정의된 후 이들 마커를 포인터로 등록하였다. 때때로, 환자 등록을 위해 피부 추적 방법을 사용하였다. 모든 절차는 전통적인 네비게이션 시스템과 동일하게 진행하였으며, 등록 후 정확한 임상적 적용을 위해 수술 진행 동안 반복적으로 랜드마크를 확인하였다.
수술 중 이미지 네비게이션의 사용
1) 수술 영역에서의 네비게이션 포인터 팁(tip)의 위치를 이미지 상의 상응하는 위치로 워크스테이션 모니터에 표시하였다. 종양을 절제하는 동안, 외과의는 종종 골 구조 및 대뇌피질과 같은 해부학적 랜드마크를 확인하였다.
2) C11-아세테이트 PET/MRI 융합 이미지-유도 수술군에서 환자의 종양 가장자리는 MR 이미지와 C11-아세테이트 PET의 융합 이미지로부터 접적으로 결정되었으며, C11-아세테이트 PET를 적용하지 않은 환자에서는 해부학적인 MR 이미지만을 사용하였다.
성향점수매칭(propensity score matching) 전의 환자 특성 분석
IDH-돌연변이 신경교종(glioma)을 가지는 58명의 신경교종 환자와 82명의 IDH-야생형 신경교종 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. IDH-돌연변이 신경교종 환자 및 DH-야생형의 확산성 성상세포종(astrocytoma) 환자중 사망자는 없었다(도 1). Ⅲ 등급 및 Ⅳ 등급의 IDH-야생형 신경교종 환자 80명 중, 37명의 환자에 수술 전 C11-아세테이트 PET 조사를 적용하고 C11-아세테이트 PET/MRI 융합 이미지-유도 수술을 수행하였다. C11-아세테이트 PET 조사를 거치지 않은 43명의 환자는 MRI 이미지-유도 수술을 수행하였다.
성향점수매칭 후의 환자 특성 분석
성향점수가 매칭된 환자(n=48)에서, 두 그룹 간 유의한 연령, 성별, KPS, 육안적 완전 절제(gross total resection), MGMT 메틸화 및 Ki67 간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(모두 P>0.05).
성향점수매칭 전 전체 생존률(OS)에 대한 카플란-마이어 분석 및 Cox 비례위험모형
IDH-돌연변이 신경교종 및 Ⅱ등급 IDH-야생형 확산성 성상세포종 환자 중 사망자는 없었다. 이에, Ⅲ등급 및 Ⅳ등급 IDH-야생형 신경교종에 대해 OS에 대한 카플란-마이어 분석을 수행하였다. 카플란-마이어 곡선에서, C11-아세테이트 PET/MRI 융합 이미지-유도 수술 여부에 따라 전체 생존률의 유의한 차이가 나타났다(도 2). 구체적으로, 전체 생존률 중간 값은 C11-아세테이트 PET/MRI 융합 이미지-유도 수술을 한 환자에서 22.37(IQR 15.98-32.16)개월이었인 반면, MRI 이미지-유도 수술을 한 환자에서는 15.60(IQR 8.93-23.43)개월이었다(P=0.001).
단변량 분석에서, 연령, C11-아세테이트 PET/MRI 융합 이미지-유도 수술 및 육안적 완전 절제 여부는 전체 생존률에 대한 유의한 예후적 변수였다. 다변량 분석에서, 연령, C11-아세테이트 PET/MRI 융합 이미지-유도 수술, 육안적 완전 절제는 역시 전체 생존률에 대해 통계적으로 유의한 요소였다(표 1).
특성 단변량 P 값 다변량 P 값
성별 0.589 (0.330-1.050) 0.073
연령 1.026 (1.005-1.049) 0.017 1.025 (1.002-1.049) 0.032
KPS 0.982 (0.962-1.003) 0.087
등급 1.920 (0.766-4.809) 0.164
아세테이트 2.332 (1.351-3.990) 0.002 1.829 (1.037-3.227) 0.037
수술 2.017 (1.188-3.425) 0.009 2.026 (1.173-3.502) 0.011
MGMT 1.378 (0.808-2.347) 0.239
Ki67 1.012 (1.000-1.024) 0.053
성향점수매칭 후 전체 생존률에 대한 단변량 계층적 Cox 회귀
도 3은 교아종(Glioblastoma) 환자에서의 C11 아세테이트 PET(왼쪽) 및 MRI T1 조영 증강 사진(오른쪽)을 각각 나타낸다. 노란색이 C11 아세테이트 흡수 경계부를 나타낸 것이고, 보라색은 MRI의 조영 증강된 부분을 나타내며, 아세테이트 흡수가 MRI 조영 증강된 부분보다 더 바깥에 명확하게 위치하고 있음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (5)

11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매에 대한 진단 이미지 수득용 조영제 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환에 의한 치매는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 이미지는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미지인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 병변 경계부(margin)에 대한 이미지를 제공하는 것으로 특징으로 하는 조성물.
11C-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 중증도(severity) 예측용 조성물.
PCT/KR2021/004837 2020-04-16 2021-04-16 C11-아세테이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물 WO2021210965A1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20160107831A (ko) * 2015-03-05 2016-09-19 재단법인 아산사회복지재단 퇴행성 뇌질환 진단에 적합한 이미지 바이오 마커를 획득하는 방법, 장치 및 이를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 진단하는 방법

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