JP2017530180A - 骨粗しょう症の予防及び治療用の置換芳香族化合物ならびに医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
A)本発明の化合物
一態様によれば、本発明は式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩:
AはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3もしくは4;または好ましくは、C5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3;または好ましくは、C6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは4;または好ましくは、直鎖のC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3もしくは4;または好ましくは、直鎖のC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3であり、
R1はH、FもしくはOH;または好ましくは、HもしくはOHであり、
R2はH、F、OH、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3もしくは4;または好ましくは、H、F、OH、C5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3;または好ましくは、H、F、OH、C6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは4;または好ましくは、H、F、OH、直鎖のC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3もしくは4;または好ましくは、H、F、OH、直鎖のC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3;または好ましくは、H、OH、FもしくはC5アルキル;または好ましくは、H、OH、Fもしくは直鎖のC5アルキルであり、
R3はH、F、OHもしくはCH2Ph;または好ましくは、H、FもしくはOH;または好ましくは、HもしくはOHであり、
R4はH、FもしくはOH;または好ましくは、HもしくはOHであり、
Qは、
1)(CH2)mC(O)OH、但し、mは1もしくは2、
2)CH(F)−C(O)OH、
3)CF2−C(O)OH、または
4)C(O)−C(O)OH
である
の薬学的使用に関する。
1)(CH2)mC(O)OH、但し、mは1もしくは2、
2)CH(F)−C(O)OH、または
3)CF2−C(O)OH
である。
1)(CH2)mC(O)OH、但し、mは1、
2)CH(F)−C(O)OH、
3)CF2−C(O)OH、または
4)C(O)−C(O)OH
である。
1)(CH2)mC(O)OH、但し、mは1、
2)CH(F)−C(O)OH、または
3)CF2−C(O)OH
である。
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩」とは、塩基付加塩を意味することを意図する。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1−19 (1977)にも記載される。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸性部分を含む親剤から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれらの2種の混合物中で、遊離酸形態のこれらの薬剤を化学量論量の適当な塩基と反応させることによって調製される。塩は、当該薬剤の最終的な単離もしくは精製の間にイン・サイチューで、または遊離酸の形態の精製した本発明の化合物を、所望の相当する塩基と別個に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することによって調製することができる。
特定の実施形態において、一般化された式Iによって表され、遊離カルボン酸の形態で存在する本発明の化合物はまた、それらの全ての薬学的に許容される塩、テトラゾールなどの等配電子性等価体及びプロドラッグの形態を包含することができる。後者の例としては、アルコールもしくはアミノ酸を始めとするアミンの、式Iによって定義される遊離酸との反応に際して得られる、薬学的に許容されるエステルまたはアミドが挙げられる。
本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、1または複数の不斉中心、キラル軸及びキラル面を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性の形態を生じてもよく、(R)−または(S)−などの絶対立体化学の観点から規定されてもよい。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ及び光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な(+)及び(−)、(R)−及び(S)−、異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を用いて調製することができ、または逆相HPLCなどの従来の技法を用いて分割することができる。ラセミ混合物を調製し、その後に個々の光学異性体に分離してもよく、またはこれらの光学異性体をキラル合成によって調製してもよい。鏡像異性体は当業者に公知の方法によって、例えば、その後に結晶化によって分離し得るジアステレオ異性体塩の形成、気体−液体または液体クロマトグラフィー、一方の鏡像異性体の鏡像異性体特異的な反応剤との選択的反応によって分割することができる。所望のエナンチオマーが分離技術によって別の化学物質に転化される場合、その後に、所望のエナンチオマーの形態を生成させるための追加のステップが必要であることが当業者には理解されよう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な反応剤、基質、触媒、またもしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または一方の鏡像異性体を不斉変換によって他方の鏡像異性体に転化させることによって合成することができる。
更に、本発明の化合物はまた、水和した形態及び無水の形態で存在してもよい。本明細書に記載のいずれの式の水和物も本発明の化合物として包含され、これらは一水和物または多水和物の形態で存在してもよい。
一般に、本発明の全ての化合物は、容易に入手可能な及び/または従来技術で調製可能な出発物質、反応剤ならびに従来の合成手法を用いた、任意の従来の方法によって調製することができる。特に興味深い手法はHundertmark, T.; Littke, A.F.; Buchwald, S.L.; Fu, G.C. Org. Lett. 12, 1729−1731 (2000)の研究である。
本明細書に示し且つ例示するように、本発明の化合物は有益な医薬特性を有し、これらの化合物は対象において有用な医薬用途をもち得る。本発明者らが企図する医学的及び薬学的用途としては、種々の形態の骨粗しょう症の予防及び/または治療が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書では、用語「骨粗しょう症」とは、骨折の危険性を増加させる可能性のある骨量及び骨密度の減少を特徴とする進行性骨疾患をいう。用語「骨粗しょう症」は、原発性1型骨粗しょう症または閉経後骨粗しょう症(閉経後の女性に最も一般的)、原発性2型骨粗しょう症(一般には75歳以降の女性及び男性の両方に起こる)、及び続発性骨粗しょう症(いずれの年齢においても発症する場合があり、素因となる慢性の医学上の問題若しくは疾患、またはグルココルチコイドなどの薬剤の長期使用に由来する形態(そこで、当該疾患はステロイドまたはグルココルチコイド誘導性骨粗しょう症と呼ばれることがある。))を包含する。本明細書では、「骨粗しょう症」は、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせなどの、骨量及び/または骨密度の減少を伴う骨障害も包含する。
・関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患、
・セリアック病、炎症性腸疾患、胃切除術及び胃腸バイパス術を含む胃腸障害、
・糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症及びクッシング症候群を含む内分泌/ホルモン障害、
・白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病貧血(骨髄障害)及びサラセミアを含む血液学的障害、
・乳癌及び前立腺癌を含む癌、
・うつ病、パーキンソン病及び脊髄損傷を含む神経学的障害、
・肺疾患(COPD、肺気腫)、肝臓疾患及び慢性腎臓疾患(CKD)を含む臓器疾患、
・強直性脊椎炎、
・エイズ/HIV、
・骨折、
・摂食障害及び栄養失調を含む粗食、ならびに
・閉経前及び閉経後骨粗しょう症及びコルチコステロイド誘導性骨粗しょう症
に、直接または間接的に関係する骨粗しょう症の予防及び/または治療に有用となり得る。
破骨細胞は骨組織を再吸収する骨細胞の1種である。破骨細胞は酸及びコラゲナーゼを分泌することによって、骨を分子レベルで分解する。この過程は骨吸収として知られている。破骨細胞形成とは破骨細胞の前駆細胞の破骨細胞への分化をいう。骨粗しょう症の予防及び/または治療においては、破骨細胞形成を低減することが望ましい。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物はLPSの存在下でIL−12の産生を誘導する。これらの結果は、これらの化合物が、IL−12の誘導の結果として、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有することを示唆している。このことは、IL−12が破骨細胞形成に対する直接的な阻害効果を有することを教示する科学文献によって支持される。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除したラットの血清中で測定される酸性ホスファターゼの酵素活性を低下させる。これらの結果は、これらの化合物が、酸性ホスファターゼの酵素活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有すること示唆している。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの脛骨において測定される、RANKLのmRNA発現を低減する。これらの結果は、これらの化合物が、RANKLの発現及び/または生物学的活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有することを示唆している。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの大腿骨の骨幹端において測定される、骨中のコラーゲン含有量を増加させる。これらの結果は、これらの化合物が、骨中のコラーゲン含有量の増加によって実証される、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有することを示唆している。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、肥満性糖尿病マウスの血清において測定されるアディポネクチンのレベルを増加させる。これらの結果は、これらの化合物が、骨の形成、再形成及び石灰化の刺激によって、ならびに/または骨吸収の阻害によって、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有することを示唆している。
本発明の関連する態様は、治療上有効な量の、1種または複数種の、本明細書に記載の本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)を含む医薬組成物に関する。上述のように、本発明の医薬組成物は、骨粗しょう症の予防及び/または治療において、破骨細胞形成の阻害において、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−12(IL−12)産生の刺激において、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減において、骨細胞におけるNF−κB活性化受容体リガンド(RANKL)の発現の低減において、骨中のコラーゲン含有量の増加において、骨形成の刺激において、骨再形成の刺激において、骨石灰化の刺激において、及び/または骨吸収の阻害において有用であり得る。
本発明の化合物(複数可)は、任意選択で容器(例えば、包材、箱、バイアル等)を含むキットの一部として包装されてもよい。上記キットは本明細書に記載の方法に従って市販品として使用することができ、本発明の方法に用いるための説明書を含んでいてもよい。更なるキットの成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、防腐剤、または金属キレート剤を挙げることができる。上記更なるキットの成分は、純粋な組成物、または1種または複数種の更なるキットの成分を組み込んだ水溶液若しくは有機溶液として存在する。いずれかのまたは全ての上記キットの成分は任意選択で緩衝剤を更に含む。
全てのHPLCクロマトグラム及び質量スペクトルは、溶離液として0.01%のTFAを含む、5分間にわたる15〜99%のCH3CN−H2Oの勾配及び2mL/分の流速を用いた、分析用C18カラム(250×4.6mm、5ミクロン)を使用したHP 1100 LC−MS アジレント(商標)装置上で記録した。
室温の3−ブロモフェニル酢酸(5.02g、23.33mmol)のエタノール(100mL)溶液/懸濁液に濃硫酸(1mL)を添加した。次いでこの無色の固体を80℃で終夜撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(25mL)、水(25mL)で希釈し、2層を分離した。水層を酢酸エチル(2×25mL)、飽和食塩水(20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をNaHCO3の飽和水溶液(2×25mL)、飽和食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。この溶液のろ過後に、これを留去、乾固させた。これにより明黄色の油状物を得た(5.4g、95%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 4.15 (Q, J = 7.0 及び 14.3 Hz, 2H), 7.17−7.26 (m, 2H), 7.38−7.44 (m, 1H), 7.44 (d, J= 1.56 Hz, 1H)。
封管中で、(3−ブロモフェニル)酢酸エチル(0.3g、1.24mmol)とフッ化テトラブチルアンモニウム水和物(0.97g、3.72mmol)との混合物をPdCl2(PPh3)2(26mg、0.037mmol、3モル%)及び1−ペンチン(367μL、3.72mmol)で処理した。この封管を80℃で2時間加熱した。この混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)25Mカラム(シリカ)上、酢酸エチル/ヘキサン 0:1〜2:98で溶離させて精製し、(3−(ペンチン−1−イル)フェニル)酢酸エチルを淡黄色の油状物として得た(0.23g、79%)。
窒素雰囲気下の[3−[ペンチン−1−イル]フェニル]−酢酸エチル(0.23g、0.98mmol)のエタノール(5mL)溶液に、炭素担持Pd(10%、25mg、10%w/w)を添加した。この混合物を水素雰囲気下、室温で終夜激しく撹拌した。この溶液をろ過し、パラジウム/炭素をエタノール(20mL)で洗浄した。ろ液をシリカゲルによって濃縮した。この粗生成物を10%のヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。透明な油状物が得られた(0.21g、90%)。
上記エステル(0.2g、0.9mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(1.5mL)及び水(1.5mL)の溶液に、0℃で水酸化リチウム(0.09g、3.6mmolを添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶分をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで残渣を2MのHClで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で留去した。この粗製物質を40Lバイオタージカラム(シリカ)上で、酢酸エチル/ヘキサン(0:10〜4:6)を溶離液として用いて精製した。これにより純粋な(3−ペンチルフェニル)酢酸(0.19g、99%)を白色のガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28−1.38 (m, 4H), 1.61 (qt, J = 7.6 Hz, 15.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.20 (m, 1H); LRMS (ESI): m/z 207 (MH+); HPLC: 4分。
撹拌下の上記酸(0.19g、0.82mmol)のエタノール(4mL)及び水(1mL)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.07g、0.82mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、白色のガム状固体を水に溶解させ、この溶液を凍結乾燥した。これによって純粋な(3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩(0.17g、92%)を白色固体として得た。融点 110−112℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28−1.37 (m, 4H), 1.60 (qt, J = 7.4 Hz, 15.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.12 (m, 3H); LRMS (ESI): m/z 207 ((MH+); HPLC: 4分。
上記化合物を、3−オキソ−3−ブロモフェニルプロピオン酸エチルエステルから出発して、化合物Iの場合と同様に調製した。水素化圧下、エタノール中でパラジウム/炭素を用いて、ケトン基及び二重結合を同時に還元した。白色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14−7.10 (m, 1H), 7.04−7.00 (m, 2H), 6.95−6.93 (m, 1H), 2.88−2.84 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44−2.40 (m, 2H), 1.63−1.55 (m, 2H), 1.35−1.28 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.3, 141.2, 140.8, 126.7, 126.4, 124.0, 123.8, 38.6, 34.2, 31.2, 29.9, 29.8, 20.9, 11.7; LRMS (ESI): m/z 203 (MH+−CO−NaOH); HPLC: 4.5分。
丸底フラスコ(250mL)中でイソフタルアルデヒド(1.0g、7.5mmol)、続いてジクロロメタン(100mL)を秤量した。室温において、圧力平衡の分液ロートによって、上記(トリフェニル−ホスホラニリデン)酢酸メチル(2.7g、8.2mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルの小さいパッド上でろ過し、ジクロロメタン(150mL)で洗浄した。次いで減圧下で溶媒を留去し、この粗生成物を更に精製することなく次のステップに用いた。
上記プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.2g、8.2mmol)を窒素下で丸底フラスコ中に仕込み、無水THF(5mL)を加えた。このフラスコを氷/アセトン(−10℃)浴中で冷却し、nブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液、3.28mL、8.2mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を30分間撹拌すると暗色に変化した。氷/アセトン(−10℃)浴中窒素下で、前のステップの粗反応混合物を無水THF(5mL)中に仕込んだ。−10℃で、上記ホスホニウム溶液を上記アルデヒド溶液にゆっくりと添加し、この反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加し、有機層を酢酸エチルで抽出した(3×)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、シリカゲルを加えてドライパック(drypack)を得た。化合物をSP1(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。これにより予期した生成物を得た(8.8g、54%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70−7.65 (m, 1H), 7.45−7.24 (m, 4.5H), 6.45−6.28 (m, 2.5H), 5.70−5.67 (m, 0.5H), 3.78 (m, 3H), 2.34−2.20 (m, 2H), 1.10−1.03 (m, 3H)。
丸底フラスコ(25mL)中に上記不飽和エステル(140mg、0.65mmol)を仕込み、酢酸エチル(10mL)に溶解させた。この溶液に活性炭担持10%パラジウム Pd/C(10mg)を添加した。このフラスコにセプタムで栓をし、上部に水素入り風船を取り付けた。このフラスコを水素で3回パージし、上記反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで固体をセライト(商標)上でろ過した。シリカゲルを加えてドライパックを調製した。0〜20%の酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た(124mg、87%)。LRMS (ESI): m/z 221 (MH+); HPLC: 5.0分。
丸底フラスコ中に上記エステル(124mg、0.56mmol)、続いてメタノール(4mL)及び水酸化リチウム(118mg、2.8mmol)を仕込んだ。水(1mL)を加え、この反応混合物を撹拌下、50℃で17時間加熱した。この反応混合物を分液ロートに移し、HCl(1M)でpH4未満に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、留去した。この粗製物質をHPLC/ウォーターズ社によって精製した。これにより白色固体が得られた(80mg、70%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.16−7.12 (m, 1H), 7.01−6.96 (m, 3H), 2.88−2.84 (m, 2H), 2.57−2.53 (m, 4H), 1.60−1.52 (m, 2H), 1.37−1.28 (m, 2H), 0.91(t, 3H, J = 7.3Hz); LRMS (ESI): m/z 205 (M−H); HPLC: 4.2分。
フラスコ(20mL)中に上記酸(80mg、0.39mmol)、続いてNaHCO3(33mg、0.39mmol)及び水(8mL)を仕込んだ。この混合物にアセトニトリル(3mL)を加え、この反応混合物に超音波照射し、これを、殆ど全ての固体が溶解するまで加熱撹拌した。この溶液をナイロンフィルタ上でろ過した。バイアルをドライアイス/アセトン浴中に入れることによって水を固化させ、終夜凍結乾燥する。これによって所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.14−7.10 (m, 1H), 7.04−6.93 (m, 3H), 2.88−2.84 (m, 2H), 2.57−2.54 (m, 2H), 2.44−2.40 (m, 4H), 1.61−1.53 (m, 2H), 1.39−1.30 (m, 2H), 0.93(t, 3H, J = 7.3Hz);13C NMR (101 MHZ, CD3OD): δ 142.7, 142.4, 128.2, 128.0, 125.6, 125.4, 125.3, 40.1, 35.5, 33.9, 32.7, 22.2, 13.1; LRMS (ESI): m/z 251.0 (m, MNa+), 229.0 (w, MH+), 189.2 (100%,アシリウムイオン[M − Na+ + 2H+ −H2O]); HPLC: 4.1分。
上記化合物を、E−(3−ペンタ−1−エニル−フェニル)酢酸メチルエステルから出発して、化合物Iの場合と同様に調製した。後者は3−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを鈴木の条件下でトランス−1−ペンテニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることによって調製した。白色固体; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.32 (s, 1H), 7.11−7.18 (m, 3H), 6.35 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.20−6.27 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.45−1.54 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ = 179.26, 138.25, 137.92, 130.32, 130.04, 128.06, 127.59, 126.60, 123.52, 45.21, 35.06, 22.52, 12.89; LRMS (ESI): m/z 205 (MH+); HPLC: 4.1分。
上記化合物を、化合物VIIの場合と同様の2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチルと(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木カップリング、ならびにそれに続く、化合物Iの場合と同様のエステルの加水分解及びナトリウム塩の生成によって調製した。白色固体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.33 (s, 1H), 7.12−7.19 (m, 3H), 6.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.17−2.22 (m, 2H), 1.33−1.49 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.35, 138.27, 137.95, 130.27, 130.16, 128.10, 127.61, 126.64, 123.56, 45.24, 32.66, 31.67, 22.16, 13.22; LRMS (ESI): m/z 263.1 (100%, M + Na+); HPLC : 4.4分。
上記化合物を、化合物VIIの場合と同様の2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチルと(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木カップリング、ならびにそれに続く、化合物Iの場合と同様の水素化、エステルの加水分解及びナトリウム塩の生成によって調製した。白色固体; 1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.14 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41−1.48 (m, 2H), 1.10−1.18 (m, 6H), 0.70 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, D2O): δ 181.23, 143.98, 137.46, 129.47, 128.73, 126.63, 126.48, 44.58, 35.14, 31.12, 30.94, 28.23, 22.13, 13.53; LRMS (ESI): m/z 265 (100%, M + Na+); HPLC: 4.6分。
[3,5−ジヒドロキシフェニル]酢酸メチル(2.1g、11.5mmol)のアセントン(100mL)溶液を炭酸カリウム(2.4g、17.4mmol)、ヨウ化カリウム(383mg、2.31mmol)及びベンジルブロミド(1.5mL、12.7mmol)で処理し、この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(×3)。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で留去した。この粗製物質をバイオタージ(商標)40Mカラム(シリカ)上、40%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、[3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシフェニル]酢酸メチルを得た(1.0g、33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.42 (m, 5H), 6.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.38−6.39 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 2H)。
0℃の上記ベンジルエステル(1.04g、3.8mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をN−フェニル−ビス(トリフルオロスルホニル)イミド(1.40g、3.9mmol)で処理し、次いでトリエチルアミン(0.6mL、4.1mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した(×2)。一つにまとめた有機抽出液を1Mの水酸化ナトリウム水溶液、水(×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40Mカラム(シリカ)上、25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、[3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル]酢酸メチルを得た(1.2g、79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36−7.46 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H)。
E−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(0.8g、3.9mmol)のジメトキシエタン(5mL)溶液を上記トリフレート(1.2g、3.0mmol)のジメトキシエタン(5mL)溶液で処理した。この溶液をパラジウム(0)(0.7g、0.6mmol)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.3mL、2.6mmol)で処理した。次いでこの混合物を90℃で3日間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト(商標)を通してろ過した。ろ液を減圧下で留去し、この粗製物質をバイオタージ(商標)25Mカラム(シリカ)上、5%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、[3−ベンジルオキシ−5−[ペンタ−1−エニル]フェニル]酢酸メチルを得た(0.4g、40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36−7.47 (m, 5H), 6.90−6.92 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 15.9, 6.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.20 (td, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 1.51 (dt, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
上記アルケン(0.4g、1.2mmol)のエタノール(13mL)溶液を炭素担持1%パラジウム(40mg)で処理した。この混合物を、1気圧の水素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で留去し、バイオタージ(商標)25Sカラム(シリカ)上、15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、[3−ヒドロキシ−5−ペンチルフェニル]酢酸メチルを得た(0.3g、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (s, 1H), 6.58−6.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55−1.59 (m, 2H), 1.28−1.34 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
上記エステル(0.3g、1.3mmol)のエタノール(12mL)溶液を水(3mL)及び水酸化リチウム(155mg、6.4mmol)で処理し、この混合物を室温で終夜激しく撹拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで1Mの塩酸水溶液でpH1に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した(×3)。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水した(0.3g、95%)。この物質を更に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.66 (s, 1H), 6.58−6.59 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55−1.59 (m, 2H)。
上記酸(0.27g、1.23mmol)のエタノール(6mL)及び水(6mL)の溶液を炭酸水素ナトリウム(0.1g、1.2mmol)で処理し、この反応混合物を室温で数時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、この溶液を水で希釈し、ろ過し(0.2μm)、凍結乾燥して、[3−ヒドロキシ−5−ペンチルフェニル]酢酸ナトリウムを白色固体として得た(0.3g、95%)。融点 63−66℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.63 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55−1.62 (m, 2H), 1.26−1.38 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 177.79, 155.31, 142.36, 137.62, 119.08, 111.66, 111.18, 43.70, 34.17, 29.95, 29.56, 20.87, 11.64; LRMS (ESI): m/z 445.2 (2M − 2Na+ + 3H+), m/z 223 (M − Na+ + 2H+); HPLC: 3.5分。
上記化合物を、実施例VIIの場合と同様の2−(4−(ベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)酢酸ベンジルと(E)−ペンタ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木カップリング、及びそれに続く水素化によって調製した。白色固体;融点 192−195℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.54−1.61 (m, 2H), 1.30−1.37 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 180.25, 153.20, 130.54, 128.80, 128.76, 127.10, 114.49, 44.45, 31.84, 30.10, 29.73, 22.52, 13.31; LRMS (ESI): m/z 245.2 (55%, MH+), 177.4 (100%, M − CO2Na); HPLC: 1.9分。
2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.00g、19.7mmol)のメタノール(40mL)溶液を硫酸(0.95mL、17.8mmol)で処理し、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、この溶液を水(2×150mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。熱ヘキサンから再結晶して2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを得た(2.83g、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.09−7.11 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 7.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)。
2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(1.00g、6.0mmol)、トリフェニルホスフィン(2.37g、9.0mmol)及びペンタ−1−エン−3−オール(0.78g、9.0mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を窒素下で0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.86mL;9.0mL)を10分間かけて滴下により添加した。次いでこの反応混合物を60℃で21.5時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をヘキサン中5%の酢酸エチルで抽出した。抽出液をろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)SP1システム(120gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜3%の酢酸エチルで溶離させて精製し、2−(2−(ペンタ−1−エン−3−イルオキシ)フェニル)酢酸メチルを得た(0.39g、28%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21−7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 17.4, 10.7, 6.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.71−1.87 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.58,. 156.28, 137.75, 131.19, 128.50, 123.87, 120.52, 116.66, 113.18, 79.76, 52.00, 36.61, 28.71, 9.62。
2−(2−(ペンタ−1−エン−3−イルオキシ)フェニル)酢酸メチル(0.24g、1.0mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(1.0mL)溶液を、バイオタージ イニシエータ中、180℃で30分間、次いで15分間、マイクロ波照射を照射した。この溶液を酢酸エチル(25mL)で抽出し、次いで水(4×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)SP1システム(40gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜7%の酢酸エチルで溶離させて精製し、(E)−2−(2−ヒドロキシ−3−(ペンタ−2−エニル)フェニル)酢酸メチルを得た(0.89g、37%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 7.4 Hz, 1H), 5.59−5.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.04−2.11 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 174.31, 153.53, 134.44, 129.86, 129.32, 128.62, 127.13, 121.08, 120.82, 52.79, 37.59, 34.17, 25.77, 13.97。
(E)−2−(2−ヒドロキシ−3−(ペンタ−2−エニル)フェニル)酢酸メチル(0.14g、0.6mmol)を、化合物Iの場合のステップ3と同様に、但し溶媒としてメタノールを用いて水素化して、2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸メチルを得た(0.11g,76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.57 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.61−1.67 (m, 2H), 1.36−1.43 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 175.01, 153.48, 131.75, 129.98, 128.75, 120.74, 120.60, 53.01, 38.30, 32.10, 30.50, 29.91, 22.87, 14.34。
2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸(22mg、0.098mmol)を、化合物Iの場合のステップ5と同様にナトリウム塩に転化させて、2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸ナトリウムを得た(24mg、98%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.91 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55−1.62 (m, 2H), 1.28−1.38 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 180.26, 154.27, 130.75, 128.21, 127.90, 124.24, 119.23, 42.91, 31.83, 30.21, 29.82, 22.51, 13.29; LRMS (ESIネガティブ): m/z 220.8 (100%, M −Na+);UPLC(システムA):5.0分 UPLC システムA:移動相A=10mMのギ酸アンモニウム水溶液;移動相B=アセトニトリル;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
窒素下、0℃の3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(2.74g、12.5mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、15mL、15mmol)で12分間にわたって少しずつ処理し、次いでこの反応混合物を0℃で70分間、及び室温で22時間撹拌した。反応をメタノール(10mL)の添加によってクエンチし、このメタノール性混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下でメタノールから、次いで酢酸エチルからの同時留去によって留去して粗生成物を得た。この物質を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、この溶液を0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(200mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して3−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコールを得た(1.79g、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (s, 1H), 7.15 (ddd, JHF = 8.2 Hz, JHH = 2.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00−7.02及び7.02−7.04 (dm, JHF = 9.2 Hz, JHH =未分裂, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.04 (br s, 1H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −111.05 (dd, JHF = 9.3, 8.0 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 162.87 (d, JCF = 250.6 Hz), 145.42 (d, JCF = 6.9 Hz), 125.45 (d, JCF = 3.1 Hz), 122.69 (d, JCF = 9.2 Hz), 118.01 (d, JCF = 24.6 Hz), 112.51 (d, JCF = 21.5 Hz), 63.60 (d, JCF = 2.3 Hz)。
3−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコール(1.79g、8.39mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.65g、10.10mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液を、四臭化炭素(3.34g、10.10mmol)で10分間にわたって少しずつ処理し、次いでこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテル(50mL)で処理した。得られた白色のスラリーを室温で撹拌し、次いでセライト(商標)を通してろ過した。残渣をジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、一つにまとめたろ液と洗浄液を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカパッド上、2%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、3−ブロモ−5−フロオロベンジルブロミドを得た(2.21g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 7.18 (ddd, JHF = 8.2 Hz, JHH = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, JHF = 9.0 Hz, JHH = 1.8, 1.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −110.19 to −110.14 (m, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 162.67 (d, JCF = 252.1 Hz), 141.61(d, JCF = 8.5 Hz), 128.17 (d, JCF = 3.1 Hz), 122.94 (d, JCF = 10.0 Hz), 119.39 (d, JCF = 24.6 Hz), 115.34 (d, JCF = 22.3 Hz), 31.31 (d, JCF = 2.3 Hz)。
シアン化ナトリウム(0.38g、7.73mmol)の水(0.35mL)懸濁液を3−ブロモ−5−フルオロベンジルブロミド(1.38g、5.15mmol)のジメチルホルムアミド(2.6mL)溶液で処理し、この反応混合物を封管中、75℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)と2.5%w/vの炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配させた。水層を別の酢酸エチル(50mL)で抽出し、一つにまとめた抽出液を水(2×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iMカラム(シリカ)上において、10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、2−[3−ブロモ−5−フルオロフェニル]アセトニトリルを得た(0.64g、58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26−7.28 (m, 1H), 7.17−7.19及び7.19−7.21 (dm, JHF = 8.0 Hz, JHH =未分裂, 1H), 6.98−7.00及び7.00−7.02 (dm, JHF = 8.8 Hz, JHH =未分裂, 1H), 3.73 (s, 2H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −109.46 (dd, JHF = 8.0, 8.0 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 162.90 (d, JCF = 252.1 Hz), 133.95 (d, JCF = 8.5 Hz), 127.24 (d, JCF = 3.8 Hz), 123.53 (d, JCF = 10.0 Hz), 119.22 (d, JCF = 23.8 Hz), 117.00, 114.50 (d, JCF = 23.1 Hz), 23.30 (d, JCF = 1.5 Hz)。
上記アリールブロミド(0.55g、2.58mmol)及び(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(0.61g、3.13mmol)のジメトキシエタン(13mL)溶液を炭酸ナトリウム(0.55g、5.17mmol)の水(3mL)溶液で処理した。この溶液を窒素によって脱酸素し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15g、0.13mmol;5モル%)で処理した。次いでこの混合物を封管中、90℃で17時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)と1Mの塩酸(50mL)との間で分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iMカラム(シリカ)上、(3%の)酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、(E)−2−[3−フルオロ−5−[ペンタ−1−エニル]フェニル]アセトニトリルを得た(0.43g、82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04 (s, 1H), 6.97 (ddd, JHF = 9.8 Hz, JHH = 2.0, 1.5 Hz, 1H), 6.82−6.85 (m, 1H), 6.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J = 15.8, 5.9, 0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.18 (td, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 1.49 (qt, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −112.93 (dd, JHF = 10.6, 9.3 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 163.43 (d, JCF = 246.0 Hz), 141.44 (d, JCF = 8.5 Hz), 133.99, 132.37 (d, JCF = 8.5 Hz), 128.42 (d, JCF = 2.3 Hz), 121.60 (d, JCF = 3.1 Hz), 117.66, 113.40 (d, JCF = 23.1 Hz), 112.21 (d, JCF = 22.3 Hz), 35.22, 23.49 (d, JCF = 2.3 Hz), 22.51, 13.94。
上記フェニルアセトニトリル誘導体(0.43g、2.10mmol)のメタノール(42mL)溶液を水酸化ナトリウム水溶液(5M;21mL、105mmol)で処理し、この混合物を封管中、75℃で4.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、6Mの塩酸水溶液(21mL)でクエンチし、室温で10分間撹拌し、次いで酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。この有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iMカラム(シリカ)上、70%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、所望の生成物のメチルエステル(0.09g、18%)、及び純度約95%の(E)−2−[3−フルオロ−5−[ペンタ−1−エニル]フェニル]酢酸(0.22g、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.17 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (ddd, JHF = 9.8 Hz, JHH = 2.0, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, JHF = 9.0 Hz, JHH = 1.8, 1.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.25 (dt, J = 15.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.17−2.22 (m, 2H), 1.51 (qt, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −114.10 (dd, JHF = 9.3, 9.3 Hz, 1F)。
上記不完全に精製された酸(0.28g、1.26mmol)のアセトン(5mL)溶液を、炭酸カリウム(0.26g、1.90mmol)、ヨウ化カリウム(0.04g、0.25mmol)及びベンジルブロミド(0.18mL、1.5mmol)で処理し、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(25mL)と1Mの塩酸水溶液(25mL)との間で分配させた。次いで有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iMカラム(シリカ)上、5%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製し、(E)−2−[3−フルオロ−5−[ペンタ−1−エニル]フェニル]酢酸ベンジル(0.3g、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.40 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (ddd, JHF = 10.0 Hz, JHH = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (ddd, JHF = 9.0 Hz, JHH = 2.0, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.23 (dt, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.17−2.23 (m, 2H), 1.52 (qt, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −114.34 (dd, JHF = 9.3, 9.3 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.08, 163.32 (d, JCF = 244.4 Hz), 140.65 (d, JCF = 7.7 Hz), 136.17 (d, JCF = 8.5 Hz), 135.93, 133.05, 128.95 (d, JCF = 3.1 Hz), 128.84, 128.52 (d, JCF = 9.2 Hz), 128.48, 123.09 (d, JCF = 2.3 Hz), 114.78 (d, JCF = 22.3 Hz), 111.46 (d, JCF = 22.3 Hz), 67.04, 41.26 (d, JCF = 1.5 Hz), 35.27, 22.63, 14.00。
上記ベンジルエステル(0.16g、0.50mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液を炭素担持パラジウム(1%w/wのPd;15mg)で処理した。この混合物を水素で脱気し、1気圧の水素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で留去して2−[3−フルオロ−5−ペンチルフェニル]−酢酸を得た(0.11g、97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.47 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81−6.86 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58−1.66 (m, 2H), 1.28−1.41 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −114.34 (dd, JHF = 9.3, 9.3 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.15, 163.08 (d, JCF = 246.0 Hz), 145.02 (d, JCF = 7.7 Hz), 135.04 (d, JCF = 8.5 Hz), 125.49 (d, JCF = 2.3 Hz), 114.49 (d, JCF = 20.8 Hz), 113.83 (d, JCF = 22.3 Hz), 41.01 (d, JCF = 1.5 Hz), 35.87 (d, JCF = 1.5 Hz), 31.67, 31.03, 22.74, 14.24。
上記酸(0.11g、0.49mmol)のエタノール(3mL)溶液を炭酸水素ナトリウム(0.041g、0.49mmol)の水(0.75mL)溶液で処理し、この反応混合物を室温で17時間撹拌した。エタノールを減圧下で留去し、残留した水性シロップ状液を水(10mL)で希釈し、ろ過し(0.2μm)、凍結乾燥して2−[3−フルオロ−5−ペンチルフェニル]酢酸ナトリウムを白色固体として得た(0.12g、99%)。融点 120−123℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.94 (s, 1H), 6.87 (ddd, JHF = 9.8 Hz, JHH = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (ddd, JHF = 10.0 Hz, JHH = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58−1.63 (m, 2H), 1.26−1.39 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −117.54 (dd, JHF = 10.0, 10.0 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 178.66, 163.04 (d, JCF = 242.9 Hz), 145.07 (d, JCF = 7.7 Hz), 140.42 (d, JCF = 8.5 Hz), 125.03 (d, JCF = 2.3 Hz), 112.99 (d, JCF = 22.3 Hz), 112.30 (d, JCF = 20.8 Hz), 44.96, 35.53 (d, JCF = 1.5 Hz), 31.46, 31.00, 22.45, 13.30; HPLC: 1.2分。
上記化合物を、3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から出発して、化合物Xの場合と同様に調製した。白色固体; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.13 (ddd, JHF = 7.0 Hz, JHH = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.03 (ddd, JHF = 7.0 Hz, JHH = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, JHH = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 3.51 (d, JHF = 1.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56−1.63 (m, 2H), 1.28−1.40 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 178.21, 159.70 (d, JCF = 242.9 Hz), 129.07 (d, JCF = 4.6 Hz), 128.88, 128.43 (d, JCF = 5.4 Hz), 125.02 (d, JCF = 17.7 Hz), 123.31 (d, JCF = 4.6 Hz), 37.89 (d, JCF = 3.8 Hz), 31.55, 29.98, 28.91 (d, JCF = 3.1 Hz), 22.41, 13.26; 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −126.09 to −126.05 (m, 1F); LRMS (ESI): m/z 220.0 (M − CO2Na + アセトニトリル), 179.4 (M − CO2Na); HPLC: 1.2分。
上記化合物を、2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)酢酸メチルから、化合物VIIの場合と同様の鈴木カップリング、ならびにそれに続く、化合物Iの場合と同様の水素化、エステルの加水分解及び塩の生成によって調製した。上記出発物質であるエステルは、硫酸存在下での2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)酢酸のメタノールとの反応によって調製した。白色固体; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.16 (dd, JHF = 7.4 Hz, JHH = 2.3 Hz, 2H), 7.08 (ddd, JHF = 5.0 Hz, JHH = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, JHF = 10.1 Hz, JHH = 8.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55−1.63 (m, 2H), 1.28−1.40 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.12, 159.88 (d, JCF = 240.6 Hz), 133.88 (d, JCF = 3.8 Hz), 131.26 (d, JCF = 4.6 Hz), 128.78 (d, JCF = 16.1 Hz), 127.96 (d, JCF = 8.5 Hz), 114.26 (d, JCF = 23.1 Hz), 44.38, 31.51, 30.00, 28.76 (d, JCF = 1.5 Hz), 22.36, 13.18; 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −126.45〜−126.40 (m, 1F); LRMS (ESI): m/z 225.2 (M − Na+ + 2H+); HPLC: 1.9分。
上記化合物を、2−フルオロ−2−(3−ペンチルフェニル)酢酸エチルから、化合物Iの場合と同様に調製した。該エステルは、テトラヒドロフラン中、−78℃での2−(3−ペンチルフェニル)酢酸エチルのリチウムジイソプロピルアミド及びN−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応によって調製した。白色固体; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.53 (d, JHF = 51.3 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.59−1.65 (m, 2H), 1.27−1.39 (m, 4H), 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 173.73 (d, JCF = 23.9 Hz), 141.34, 136.37 (d, JCF = 20.0 Hz), 126.79 (d, JCF = 2.3 Hz), 126.40, 125.41 (d, JCF = 5.4 Hz), 122.84 (d, JCF = 5.4 Hz), 90.34 (d, JCF = 183.4 Hz), 34.13, 29.91, 29.65, 20.85, 11.64; 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −168.83 (d, JHF = 51.7 Hz, 1F); LRMS (ESIネガティブ): m/z 223.0 (100%, M − Na+); HPLC: 4.1分。
窒素下、0℃の2−[3,5−ジヒドロキシフェニル]酢酸メチル(1.00g、5.49mmol)及びN−フェニル−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド(4.31g、12.1mmol)のジクロロメタン(20mL)懸濁液をトリエチルアミン(1.68mL、12.1mmol)で処理した。透明な溶液が生成した。次いでこの反応混合物を窒素下、0℃で2時間、及び室温で21時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、この溶液を0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(2×100mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iMカラム(シリカ)上、酢酸エチル/ヘキサン 0:1〜1:9で溶離させて精製し、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]酢酸メチルを淡色の油状物として得た(2.23g、91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 5H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −73.20 (s, 3F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.05, 149.48, 139.01, 122.95, 118.87 (q, JCF = 320.5 Hz), 114.42, 52.62, 40.29。
上記アリールビス(トリフレート)(2.23g、4.99mmol)及び(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(2.45g、12.5mmol)の1,2−ジメトキシエタン(25mL)溶液を、炭酸ナトリウム(1.59g、15.0mmol)の水(8mL)溶液で処理した。この溶液を窒素で脱酸素し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g、0.50mmol)で処理した。この混合物を封管中、90℃で17時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)と1Mの塩酸水溶液(150mL)との間で分配させた。有機相を5%の炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iLカラム(シリカ)上、酢酸エチル/ヘキサン 0:1〜3:97で溶離させて精製し、2−[3,5−ジ[(E)−1−ペンタ−1−エニル]フェニル]酢酸メチルを、分離不能な過剰の(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステルとの10:4の混合物として得た(1.12g、61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.18 (tdd, J= 6.8, 6.8, 1.0 Hz, 2H), 1.49 (qt, J = 7.4, 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.04, 138.59, 134.47, 131.34, 129.97, 125.57, 122.75, 52.07, 41.32, 35.39, 22.77, 13.97。
上記不飽和化合物(1.12g、78.5%w/w、3.07mmol)の酢酸エチル(1mL)及びメタノール(1mL)の溶液を、炭素担持パラジウム(10%w/wのPd;0.12g)で処理した。この混合物を水素で脱気し、1気圧の水素下、室温で22時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で留去して2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸メチルを、分離不能なペンチルボロン酸ピナコールエステルとの10:4の混合物として得た(0.86g、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58−1.66 (m, 2H), 1.32−1.38 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
上記メチルエステル(0.86g、79%w/w、2.34mmol)のアセトニトリル(24mL)溶液を水酸化リチウム(0.28g、11.7mmol)の水(6mL)溶液で処理し、この反応混合物を室温で22時間撹拌した。この反応混合物を1Mの塩酸水溶液(55mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。SiliaSep酸化ケイ素カラム上、酢酸エチル/ヘキサン 0:1〜1:4で溶離させて精製し、2−[3,5−ジペンチル]フェニル]酢酸を無色の油状物として得た(0.55g、84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.99 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64−71 (m, 2H), 1.36−1.44 (m, 4H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.96, 143.55, 133.21, 127.93, 127.06, 41.47, 36.13, 31.94, 31.47, 22.86, 14.34。
上記の酸(0.48g、1.75mmol)のエタノール(12mL)溶液を炭酸水素ナトリウム(0.15g、1.75mmol)の水(3mL)溶液で処理し、この反応混合物を室温で3日間撹拌した。エタノールを減圧下で留去し、残留した水性シロップ状液を水(50mL)で希釈し、ろ過し(PES、0.2μm)、凍結乾燥して、2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸ナトリウムを白色固体として得た(0.52g、定量的)。融点 225−230℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + D2O): δ 6.92 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52−1.59 (m, 2H), 1.23−1.33 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD + D2O): δ 179.99, 142.66, 137.63, 126.66, 126.16, 45.11, 35.61, 31.36, 31.19, 22.41, 13.47; LRMS (ESI): m/z 277.5 (w, [M − Na+ + 2H+]), 231.1 (100%,カルボキシ基の脱離に由来するトロピリウムイオン); HPLC: 3.0分。
上記化合物を、(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物XIVの場合と同様に調製した。白色固体; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.96 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.55−1.63 (m, 4H), 1.28−1.36 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.68, 142.38, 137.82, 126.55, 126.07, 45.30, 35.87, 31.83, 31.67, 29.02, 22.61, 13.42; LRMS (ESI): m/z 322.0 (100%, M − Na+ + H+ + NH4+)及び259.0 (35%, M − CO2Na);UPLC(システムA):8.9分 UPLC システムA:移動相A=10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;移動相B=アセトニトリル;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
2,4−ジブロモ−6−(ブロモメチル)フェノール(3.5g、10.0mmol)のアセトニトリル(17mL)溶液をシアン化ナトリウム(2.5g、50.0mmol)の溶液で処理し、この反応混合物を還流下、100℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)に注ぎ込んだ。1Mの塩酸水溶液でpHを10〜8に調節し、この混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。一つにまとめた抽出液を1Mの塩酸水溶液(250mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。アセトンで抽出し、ろ過し、減圧下で留去して2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリルを得た(2.6g、90%)。1H NMR (400 MHz, d6−アセトン): δ 8.75 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H); 13C NMR (101MHz, d6−アセトン): δ 151.31, 134.51, 131.92, 122.80, 117.43, 111.89, 111.53, 18.70。
2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(2.6g、9.0mmol)を、硫酸(2.5mL)、酢酸(2.5mL)及び水(2.5mL)の混合物で処理し、この反応混合物を還流下、125℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷(50mL)と水(50mL)の混合物中に注ぎ込み、次いで氷が融解するまで撹拌した。この混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、次いで抽出液を水(100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗製の2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸を得た(3.1g)。この物質を更に精製またはキャラクタライズすることなく、次のステップに直接用いた。
粗製の2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.1g、9.0mmol)のメタノール(17mL)溶液を硫酸(0.43mL、8.1mmol)で処理し、この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。減圧下でメタノールを留去し、残渣を酢酸エチル(270mL)に溶解させた。この溶液を水(2×200mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(130mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)SP1システム(120gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶離させて精製し、2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを得た(1.4g、49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.06, 150.60, 133.74, 133.50, 123.94, 112.62, 111.77, 52.78, 36.61。
2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(0.5g、1.54mmol)のアセトン(5mL)溶液を、炭酸カリウム(0.26g、1.86mmol)、ヨウ化カリウム(0.05g、0.32mmol)及びベンジルブロミド(0.20mL、1.7mmol)で処理し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去し、残渣を酢酸エチル(50mL)と1Mの塩酸水溶液(50mL)との間で分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)SP1システム(40gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜10%の酢酸エチルで溶離させて精製し、2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)酢酸メチルを得た(0.6g、95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48−7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34−7.43 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.26, 153.79, 136.56, 135.38, 133.57, 132.04, 128.82, 128.64, 128.52, 118.69, 117.56, 75.53, 52.50, 35.86。
2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)酢酸メチル(0.3g、0.73mmol)及び(E)−ペンタ−1−エニルボロン酸ピナコールエステル(0.4g、1.79mmol)を、化合物Iの場合のステップ2と同様にカップリングして、2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ペンタ−1−エニル)フェニル)酢酸メチルを得た(0.21mg、72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.32 (dt, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.20−2.29 (m, 4H), 1.50−1.60 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.49, 153.59, 137.58, 134.35, 132.91, 131.91, 130.84, 129.53, 128.78, 128.32, 128.30, 128.24, 127.26, 125.21, 123.89, 75.89, 52.21, 35.94, 35.74, 35.42, 22.87, 22.77, 14.07, 14.06。
2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ペンタ−1−エニル)フェニル)酢酸メチル(0.2g、0.53mmol)を、化合物Iの場合のステップ3と同様に水素化して、2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸メチルを得た(0.12g、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58−1. 66 (m, 4H), 1.31−1.41 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 175.01, 151.27, 135.14, 131.48, 129.92, 128.52, 120.30, 52.95, 38.35, 35.34, 32.15, 31.86, 31.74, 30.61, 30.03, 22.87, 22.83, 14.34, 14.31。
2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジフェニルペンチル)酢酸メチル(0.2g、0.53mmol)を、化合物Iの場合のステップ4と同様に加水分解して、ラクトン化した物質が混入した粗生成物を得た。少量を、バイオタージ(商標)SP1システム(120gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離させて精製し、2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸を得た(13.5mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.52−1. 63 (m, 4H), 1.26−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸(13.5mg、0.046mmol)を、化合物Iの場合のステップ5と同様にナトリウム塩へと転化させて、2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸ナトリウムを得た(11mg、77%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50−1. 61 (m, 4H), 1.25−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 180.33, 151.94, 133.47, 130.37, 128.21, 127.81, 123.99, 42.90, 34.97, 31.81, 31.60, 31.40, 30.25, 29.88, 22.51, 22.45, 13.29, 13.24; LRMS (ESIネガティブ): m/z 291.2 (100%, M −Na+);UPLC (システムB):7.7分 UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、化合物XVIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50−1. 60 (m, 4H), 1.27−1.37 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.80 Hz, 3H); LRMS (ESIネガティブ): m/z 319 (100%, M − Na+);UPLC(システムB):8.7分 UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、2−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸から、化合物XVIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.87 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.53−1. 61 (m, 4H), 1.31−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LRMS (ESIネガティブ): m/z 291.1 (100%, M − Na+);UPLC(システムB):6.8分 UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、2−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸、及び(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物XVIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50−1.60 (m, 4H), 1.27−1.37 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS (ESIネガティブ): m/z 319.1 (100%, M − Na+);UPLC(システムB):7.6分 UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルブロミド及び(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから出発して、化合物XVIの場合と同様に調製した。3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルブロミドは、アセトニトリル中80℃での、N−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチルニトリルを用いた3,5−ジブロモ−4−フルオロトルエンの臭素化によって調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.98 (d, JHF = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.54−1.61 (m, 4H), 1.28−1.37 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −132.17 (d, JHF = 6.6 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.44, 158.11 (d, JCF = 239.8 Hz), 133.26 (d, JCF = 3.8 Hz), 128.73 (d, JCF = 5.4 Hz), 128.56 (d, JCF = 16.9 Hz), 44.52, 31.69, 30.35 (d, JCF = 1.5 Hz), 28.98, 28.97 (d, JCF = 3.1 Hz), 22.51, 13.29; LRMS (ESIネガティブ): m/z 321.0 (100%, M − Na+);UPLC(システムB):9.2分 UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルブロミドから出発して、化合物XVIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.98 (d, JHF = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.54−1.62 (m, 4H), 1.28−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −132.34 (d, JHF = 6.6 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.41, 158.10 (d, JCF = 239.8 Hz), 133.26 (d, JCF = 3.8 Hz), 128.72 (d, JCF = 4.6 Hz), 128.56 (d, JCF = 16.9 Hz), 44.51, 31.54, 30.07, 28.92 (d, JCF = 3.1 Hz), 22.38, 13.22; LRMS (ESIネガティブ): m/z 293.0 (100%, M − Na+);UPLC(システムB):8.4分 UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
標記化合物を、2−(2−ベンジル−3,5−ジ((E)−ペンタ−1−エニル)フェニル)酢酸メチルから、化合物XIVの場合と同様に調製した。後者は、化合物XIVの規模拡大実験由来の副生成物(収率1.1%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.17 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.97−6.99 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.59−1.67 (m, 2H), 1.31−1.45 (m, 6H), 1.21−1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.48, 141.46, 141.24, 140.47, 137.46, 133.70, 128.36, 128.05, 127.86, 127.75, 125.42, 43.25, 35.54, 33.90, 33.61, 31.86, 31.65, 31.25, 30.96, 22.49, 22.40, 13.31, 13.23; LRMS (ESIネガティブ): m/z 365.0 (20%, M − Na+), 321.1 (100%, M − CO2Na);UPLC(システムB):9分 (UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。)
標記化合物を、化合物XIVの場合と同様の手順を用い、但し水素化のステップを割愛して調製した。融点 226−30℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.23 (dt, J = 15.9, 6.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.14−2.19 (m, 4H), 1.49 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 6H); 13C NMR (101MHz, CD3OD): δ 179.41, 138.34, 138.06, 130.30, 130.16, 125.26, 121.60, 45.24, 35.10, 22.55及び12.98; LRMS (ネガティブモード): m/z 271 (w, [M − Na+]), 227.2 (100%, [M − Na+− CO2]);UPLC:8分 (UPLC;条件 溶媒A=0.1%のギ酸水溶液;溶媒B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;勾配:0.7mL/分における10分間にわたるA中5〜100%のB)。
標記化合物を、3−[3,5−ジブロモフェニル]プロピオン酸から出発して、化合物XIVの場合と同様の手順を用いて調製した。融点 211−217℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.73 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 2.73−2.77 (m, 2H), 2.42−2.46 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.43−1.51 (m, 4H), 1.19−1.28 (m, 8H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 182.55, 142.93, 141.85, 125.96, 125.77, 39.80, 36.13, 32.77, 31.99, 31.47, 22.79及び14.27; LRMS (ネガティブモード): m/z 289.4 (100%, [M − Na+]);UPLC:9分 (UPLC:条件 溶媒A=0.1%のギ酸水溶液,溶媒B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;勾配:0.7mL/分における10分間にわたるA中5〜100%のB。)
細菌由来の細胞壁産物であるLPSは、長い間、骨減少の発症における主要因として認知されている。LPSは骨吸収において重要な役割を果たし、骨吸収は炎症細胞のリクルート、サイトカイン(インターロイキン6(IL−6)、IL−12及び腫瘍壊死因子a(TNF−a)など)の合成、及び破骨細胞形成及び分化の活性化を伴う。
IL−12はまた、破骨細胞形成を阻害することも報告されている(Horwood and al. (2001) J. of Immunology, Volume 166, No. 8, pp. 4915−4921)。化合物1の存在でインキュベートしたLPSに刺激されたRAW264.7細胞が、IL−2を増加させ、破骨細胞形成(TRAP)を低減することが実施例1において実証されるように。可能性のある破骨細胞形成の阻害剤をスクリーニングするために、イン・ビトロでのIL−12産生アッセイを使用した。表2は、代表的な式Iの化合物のIL−12産生に対する効果を表わす。全てのこれらの化合物はIL−12産生の有意な増加を誘導した。
ラットの骨格量はヒトと比較して、その寿命の間に長期間安定ではあるが、ラットを卵巣切除して、性ホルモン欠失にすること及び女性において閉経後に起こる骨の減少の加速を刺激することができる。卵巣切除はラットにおいて骨減少を誘導し、閉経後の骨減少はこれと多くの類似の特徴を共有する。これらの特徴としては、骨の形成を上回る吸収を伴う骨の代謝回転速度の増加、初期の急速な骨減少の段階とその後の大幅に緩やかな段階、皮質骨よりも大きな海綿質の減少、カルシウムの腸内吸収の低下、肥満による骨減少に対する多少の防御、ならびにエストロゲン、タモキシフェン、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシトニン及び運動による療法と類似する骨格への奏功が挙げられる。これらの広範な類似性は、卵巣切除ラット骨減少モデルが閉経後の骨減少に関連する問題の研究に好適であることの強力な証左である。
アディポネクチンが骨形成及び再形成を刺激し、ならびに骨吸収を阻害することが報告されており、このことはアディポネクチンが骨量の負の調節因子であり得ることを示唆している(Lubkowska et al. (2014) Disease Markers, Volume 2014, Article ID975178, 14 pages)。また、殆どのイン・ビトロでの研究は、アディポネクチンが骨芽細胞の分化及び石灰化ならびにオステオカルシンの発現を刺激することを実証しており、オステオカルシンはグルコース代謝及び脂肪量を調節するホルモンとして作用する(Lubkowska et al. (2014))。アディポネクチンの骨芽細胞及び破骨細胞に対する、延いては骨再形成に対する影響の可能性は、おそらくは内分泌系と脂肪代謝の間の相互関係と関係している(Lubkowska et al. (2014))。
Claims (34)
- 骨粗しょう症の予防及び/または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩:
AはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3または4であり、
R1はH、FまたはOHであり、
R2はH、F、OH、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3、但し、nは3または4であり、
R3はH、F、OHまたはCH2Phであり、
R4はH、FまたはOHであり、
Qは、
1)(CH2)mC(O)OH、但し、mは1もしくは2、
2)CH(F)−C(O)OH、
3)CF2−C(O)OH、または
4)C(O)−C(O)OH
である
を投与するステップを含む、前記方法。 - AがC5アルキルまたはC6アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R2がH、F、OH、C5アルキルもしくはC6アルキルである、請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
- R3がH、OHまたはCH2Phである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- Qが(CH2)mC(O)OH、但し、mは1または2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- AがC5アルキルまたはC6アルキルであり、R1がH、FまたはOHであり、R2がH、F、OH、C5アルキルまたはC6アルキルであり、R3がH、OHまたはCH2Phであり、R4がH、FまたはOHであり、Qが(CH2)mC(O)OH、但し、mは1または2である、請求項1に記載の方法。
- AがC5アルキルであり、R1がHであり、R2がHまたはC5アルキルであり、R3がHであり、R4がHであり、Qが(CH2)mC(O)OH、但し、mは1である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウムである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記骨粗しょう症が、閉経後骨粗しょう症(原発性1型)、原発性2型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症(原発性1型)、原発性2型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症(原発性1型)である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- ・前記化合物の投与が、1または複数の以下の生物学的活性前記対象:
・破骨細胞形成の阻害、
・破骨細胞形成の低減、
・骨におけるインターロイキン−12(IL−12)産生の刺激、
・骨における酸性ホスファターゼ活性の低減、
・骨におけるNF−κB活性化受容体リガンド/オステオプロテジェリン比(RANKL/OPG比)の低減、
・骨におけるコラーゲン含有量の増加、及び
・アディポネクチンの血清レベルの調節
をもたらす、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 骨減少の予防及び/または低減方法であって、該方法を必要とする対象に、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
- 前記化合物がカルシウムの減少を低減する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象が骨粗しょう症に罹患しているかもしくは骨粗しょう症に感受性である、請求項17または18に記載の方法。
- 前記対象が閉経後の女性である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 破骨細胞前駆細胞を、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、前記化合物が前記前駆細胞の破骨細胞への分化を阻害する、破骨細胞形成の阻害方法。
- 刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−12(IL−12)産生の刺激方法であって、前記刺激された破骨細胞前駆細胞を、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、IL−12産生の増加が測定可能である、前記方法。
- 骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減方法であって、前記骨細胞を、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、ホスファターゼ活性の低減が測定可能である、前記方法。
- 骨細胞におけるNF−κB活性化受容体リガンド/オステオプロテジェリン比(RANKL/OPG比)の発現及び/または活性の低減方法であって、前記骨細胞を、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
- 骨中のコラーゲン含有量の増加方法であって、前記骨を、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
- 骨形成の刺激方法、ならびに/または骨再形成の刺激方法、ならびに/または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激方法、ならびに/または骨吸収の阻害方法であって、前記骨における骨芽細胞を、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
- 対象におけるアディポネクチンの血清レベルの調節方法であって、該方法を必要とする対象に、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
- 前記対象が肥満及び/または糖尿病である、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。
- ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブからなる群より選択される薬物を併用で投与するステップを更に含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び/または治療における使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び/または治療のための薬剤の製造への使用。
- 骨粗しょう症の予防及び/または治療に用いるための、請求項1〜12のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩。
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