JP2017523244A - 腫瘍を治療するための方法及び組合せ治療薬 - Google Patents

Abstract

細胞媒介性抗腫瘍応答を増加させるのに有用な方法及び組合せ治療薬が記載される。本方法は、治療有効量の免疫応答修飾化合物と治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物とを対象に投与するステップを含む。【選択図】図１

Description

本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ：ＮＩＨ）から付与された［契約番号］に基づく連邦政府の支援を受けて行われた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。

近年、免疫系のある重要な側面を刺激するとともに別のある側面を抑制することによって作用する新薬化合物を発見するため広範な取り組みがなされており、大いに成功を収めている（例えば、米国特許第６０３９９６９号明細書及び同第６２００５９２号明細書を参照）。本明細書において免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）と称されるこれら化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として知られる基礎免疫系機構を介して作用し、選択のサイトカイン生合成、共刺激分子の誘導、及び抗原提示能の増加を誘導するものと思われる。

ＩＲＭは様々な疾患及び病態の治療に有用であり得る。例えば、ある種のＩＲＭは、ウイルス性疾患（例えば、ヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペス）、新生物（例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、日光角化症、メラノーマ）、及びＴ_H２媒介性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）の治療に有用であり得るとともに、ワクチンアジュバントとしてもまた有用である。

ＩＲＭ化合物の多くは有機小分子イミダゾキノリンアミン誘導体であり（例えば、米国特許第４６８９３３８号明細書を参照）、しかし幾つもの他の化合物クラスが同様に知られており（例えば、米国特許第５４４６１５３号明細書；同第６１９４４２５号明細書；及び同第６１１０９２９号明細書；及び国際公開第２００５／０７９１９５号パンフレットを参照）、さらなる発見がなおも続いている。他のＩＲＭは、ＣｐＧを含め、オリゴヌクレオチドなど、より高い分子量を有する（例えば、米国特許第６１９４３８８号明細書を参照）。

ＩＲＭの多大な治療可能性を考えると、既になされた重要な研究にも関わらず、その用途及び治療利益を拡大することが絶えず強く必要とされている。詳細には、抗腫瘍免疫応答及び転帰を増強する新規の方法及び組合せ治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を研究することが必要とされている。

腫瘍などの脅威に対する免疫系の応答は、高度に複雑な免疫活性化及び不活性化シグナル伝達経路によって調節又は制御される。シグナル伝達経路及び代償フィードバック機構がどのように相互作用して抗腫瘍免疫応答に影響を及ぼすかに関する全体像は部分的にしか理解されておらず、従って新規の組合せ治療薬及び方法を同定する好機となる。

ＩＲＭ化合物は免疫系のＴＬＲ経路を介して働き、複数の細胞媒介性抗腫瘍免疫応答（例えばＴ細胞活性化など）を活性化させる。免疫系は天然では、自己免疫を防ぐためＴ細胞などの活性化した免疫細胞を下方制御する代償手段として、チェックポイント受容体として知られるもののファミリーを利用することが知られている。多くの腫瘍は、チェックポイント受容体に対する作動薬的表面タンパク質を発現することによって腫瘍環境における抗腫瘍免疫応答を回避する方法を発達させている。ＩＲＭ化合物による免疫活性化と免疫チェックポイント阻害化合物による免疫チェックポイント経路の遮断との併用を含む方法であれば、ＩＲＭによって惹起される抗腫瘍免疫応答を維持及び増強する助けとなるはずである。

ＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド［式（Ｉ）の化合物］を少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物と併用する投与が、腫瘍に対する免疫応答を増強することが分かっている。さらに、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物との併用は、単独で使用される式（Ｉ）のＩＲＭ化合物又は免疫チェックポイント阻害化合物による（即ち併用でない）個々の治療と比較したとき腫瘍成長率が大幅に低下することから明らかなとおり、抗腫瘍応答の意外な改善をもたらし得ることが分かっている。

また、意外にも、１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物が全身（腹腔内）投与され、且つ式（Ｉ）の化合物が主に腫瘍部位に局在化して維持されるように投与（腫瘍内注射）される方法を用いるとき、腫瘍内注射部位から離れた腫瘍の成長もまた阻害され得ることも分かっている。この結果は、免疫チェックポイント阻害化合物のみの（式（Ｉ）の化合物を投与しない）全身投与が概して効果がないことが示されている免疫チェックポイント阻害化合物の用量濃度であっても起こる。

従って、一態様において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩との投与を含む、腫瘍を有する対象の治療方法を提供する。

別の態様において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩との投与を含む、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。

別の態様において、本開示は、腫瘍の細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫応答を増加させる方法を提供し、この方法は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩とを投与するステップを含む。

別の態様において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、腫瘍を治療するための組合せ治療薬を提供する。

別の態様において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、細胞集団の細胞媒介性免疫応答を増加させるための組合せ治療薬を提供する。

便宜上、本明細書で使用されるとき用語「Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド」及び「式（Ｉ）の化合物」、及び「式（Ｉ）のＩＲＭ化合物」は同義的に使用される。

Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド［式（Ｉ）の化合物］：

本明細書で使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」、及び「１つ以上」は同義的に使用される。

また本明細書において、端点による数値範囲の記載は、当該の範囲内に含まれる全ての数値を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む）。

「作動薬」は、受容体（例えばＴＬＲ）との組み合わせで細胞活性を誘導し得る化合物を指す。作動薬は、受容体に直接結合するリガンドであってもよい。或いは、作動薬は、例えば（ａ）受容体に直接結合する別の分子と複合体を形成することによるか、又は（ｂ）その他の方法で別の化合物が受容体に結合するようにそのもう一つの化合物の修飾をもたらすことにより、間接的に受容体と組み合わせになるものであってもよい。ＴＬＲに関しては、作動薬は特定のＴＬＲの作動薬又はＴＬＲの特定の組み合わせ（例えば、ＴＬＲ７／８作動薬−ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の両方の作動薬である）と称され得る。

「拮抗薬」は、受容体（例えば免疫チェックポイント受容体）との組み合わせで細胞活性を遮断し得る化合物を指す。拮抗薬は、受容体に直接結合するリガンドであってもよい。或いは、拮抗薬は、例えば（ａ）受容体に直接結合する別の分子と複合体を形成することによるか、又は（ｂ）その他の方法で別の化合物が直接受容体に結合するようにそのもう一つの化合物の修飾をもたらすことにより、間接的に受容体と組み合わせになるものであってもよい。

「改善する」は、特定の病態に特有の症状又は臨床徴候の程度、重症度、頻度、及び／又は可能性の任意の低減を指す。

「抗体断片」は、リガンドに対する親抗体の結合機能の少なくとも一部を保持している抗体の一部分を指す。

「抗体誘導体」は、抗体又は抗体断片の化学的に修飾された変種を指す。誘導体の一部の例は、ＰＥＧ基、ペプチド、タンパク質又は他の抗体などの他の機能分子との結合を含む。

「遮断する」、「遮断している」、「遮断」及びこれらの変化形は、「阻害する」、「阻害している」、「阻害」及びこれらの変化形と同じ意味を有する。用語「遮断」とは、部分的な遮断及び完全な遮断の両方を包含することが意味される。

「細胞媒介性免疫活性」は、例えば少なくとも１つのＴ_H１サイトカインの産生の増加など、細胞媒介性免疫応答の一部と考えられる生物学的活性を指す。

「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列と同一の、それと本質的に同一の、又はそれに由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を指す。ヒト抗体は、ランダム突然変異又は部位特異的突然変異から生じるアミノ酸配列を含み得る。本明細書で使用されるとき、用語ヒト抗体にはヒト抗体誘導体が含まれる。

「免疫細胞」は、免疫系の細胞、即ち、自然、獲得、体液性、又は細胞媒介性のいずれの免疫応答であるかに関わらず、免疫応答の発生又は維持に直接的又は間接的に関与する細胞を指す。

「ヒト化抗体」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークにグラフトされた非ヒト哺乳類種由来のＣＤＲ配列を有する抗体を指す。本明細書で使用されるとき、用語ヒト化抗体にはヒト化抗体誘導体が含まれる。

「免疫チェックポイント阻害化合物」は、免疫チェックポイント経路の阻害薬（拮抗薬）として作用する分子（例えば、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片など）を指す。経路の阻害には、免疫チェックポイント経路の一部である受容体又はシグナル伝達分子との結合を介した経路の遮断が含まれ得る。

「誘導する」及びこれらの変化形は、細胞活性の任意の計測可能な増加を指す。例えば、免疫応答の誘導には、例えば、サイトカインの産生増加、免疫細胞集団の活性化、増殖、又は成熟、及び／又は免疫機能増加の他の指標が含まれ得る。

「リポソーム」は、概して、限定はされないが、脂質、脂質様、又はポリマー物質などの両親媒性分子で構成される自己集合粒子を指す。リポソームはまた、リポペプチド、糖脂質、コレステロール及びそれらの組み合わせも含み得る。リポソームは、特定の細胞又は組織への送達を選択的に標的化する１つ以上の基もまた含み得る。

「薬学的に許容可能な製剤」は、治療有効量の本開示の化合物を選択された投与経路によって対象に送達することができ、概して対象によって忍容され、及び許容可能な毒性プロファイルを有する（好ましくは投与用量で最小限の毒性乃至無毒性である）。好適な薬学的に許容可能な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８^th Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．に記載され、当業者が容易に選択し得る。

「薬学的に許容可能な塩」は、化合物中の少なくとも１つの酸性基又は塩基性基を非毒性塩形態に変換することによって化合物が修飾されている化合物の誘導体を指す。「薬学的に許容可能な塩」の例は、ＢｅｒｇｅによってＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７７）、６６、ｐａｇｅｓ １−１９に記載され、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。酸付加塩は、化合物中の塩基性部分（アミン基など）の鉱酸塩類又は有機酸塩類を含む。好適な酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸から得られるものが挙げられる。モノカルボン酸及びジカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸）、ヒドロキシアルカン酸（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、クエン酸、酒石酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、キシナホ酸（ｘｉｎｏｆｏｉｃ ａｃｉｄ）、パモ酸）、脂肪族及び芳香族スルホン酸（例えば、パラトルエンスルホン酸）などの有機酸から得られる好適な酸付加塩。塩基付加塩は、化合物中の酸部分（カルボン酸基など）のアルカリ土類無機塩類及び有機アミン塩類を含む。好適な塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などが挙げられる。さらなる好適な塩基付加塩としては、コリン、エチレンジアミンなどなどの非毒性有機アミン類が挙げられる。

「好ましい」及び「好ましくは」は、ある状況下で特定の利益をもたらし得る本発明の実施形態を指す。しかしながら、同じ又は他の状況下で他の実施形態が好ましいこともあり得る。さらに、１つ以上の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用でないことを含意するものでなく、本発明の範囲から他の実施形態を除外することは意図されない。

「徴候」又は「臨床徴候」は、対象以外の者によって見出されることが可能な特定の病態に関する客観的身体所見を指す。

「対象」又は「患者」は本明細書で使用されるとき同義語であり、ヒト成人、小児、又は乳児を指す。

「症状」は、疾患又は対象の病態の任意の主観的エビデンスを指す。

「治療的」及びこれらの変化形は、ある病態に関連する１つ以上の既存の症状又は臨床徴候を改善する治療を指す。

「治療する」及びこれらの変化形は、ある病態に関連する症状又は徴候を何らかの程度まで低減し、進行を抑え、改善し、予防し、又は解消することを指す。

本明細書で使用されるとおりの表現法及び用語法は説明を目的とするものであり、限定と見なされてはならないことが理解されるべきである。本明細書における用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「〜を有する（ｈａｓ）」又は「〜を有する（ｈａｖｅ）」及びこれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目及びそれらの均等物並びにさらなる項目を包含することが意味される。

本開示の上記の概要は、開示される各々の実施形態又は本発明のあらゆる実施態様を記載するよう意図されるものではない。以下の記載は、例示的な実施形態をより詳細に例示する。本記載全体を通じて幾つかの場所で、例のリストによって指針が提供され、これらの例は様々な組み合わせで用いることができる。それぞれの場合に、記載されるリストは代表的な群として供されるに過ぎず、排他的リストと解釈されてはならない。

経時的な腫瘍サイズの成長のグラフであり、式（Ｉ）の化合物＋抗ＣＴＬＡ−４抗体の組合せ治療薬による治療（群Ｂ）を単剤療法群及び媒体対照群（群Ａ、群Ｃ、及び群Ｄ）と比較する。 経時的なパーセント生存率のグラフであり、式（Ｉ）の化合物＋抗ＣＴＬＡ−４抗体の組合せ治療薬による治療（群Ｂ）を単剤療法群及び媒体対照群（群Ａ、群Ｃ、及び群Ｄ）と比較する。 経時的な腫瘍サイズの成長のグラフであり、式（Ｉ）の化合物＋抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せ治療薬による治療（群Ｆ）を単剤療法群及び媒体対照群（群Ｅ、群Ｇ、及び群Ｈ）と比較する。 経時的なパーセント生存率のグラフであり、式（Ｉ）の化合物＋抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せ治療薬による治療（群Ｆ）を単剤療法群及び媒体対照群（群Ｅ、群Ｇ、及び群Ｈ）と比較する。 経時的な腫瘍サイズの成長のグラフであり、式（Ｉ）の化合物＋抗ＣＴＬＡ−４抗体＋抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せ治療薬による治療（群Ｊ）を単剤療法群及び媒体対照群（群Ｉ、群Ｋ、及び群Ｌ）と比較する。

本開示は、治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド［式（Ｉ）の化合物］と治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物との投与を含む、腫瘍を治療するための方法及び治療組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）及びｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）シグナル伝達経路の活性化によって腫瘍部位における免疫応答を活性化する。従って、式（Ｉ）の化合物はＴＬＲ７／８作動薬と称される。式（Ｉ）の化合物によって活性化される抗腫瘍免疫応答としては、限定はされないが、インターフェロン−α；インターフェロン−γ；インターフェロン誘導性タンパク質；ＴＮＦ−α、ケモカイン、例えばＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ２；活性化Ｔ細胞；活性化Ｂ細胞；腫瘍特異的Ｔ細胞；活性化腫瘍関連マクロファージ；ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ６；及び腫瘍関連リンパ球凝集物のレベル上昇が挙げられる。

免疫チェックポイント阻害化合物は、以下の１つ以上を下方制御し又は阻害する阻害性免疫チェックポイント経路を遮断することによって作用する：Ｔ細胞細胞の活性化；抗原提示細胞（樹状細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージなど）の活性化；ＮＫ細胞などの抗癌活性を有する自然免疫細胞。式（Ｉ）のＩＲＭ化合物を免疫チェックポイント阻害化合物と併用する治療レジメンによれば、抗腫瘍免疫応答を増強し又は活性化する免疫経路の上方制御（式（Ｉ）のＩＲＭ化合物による）と抗腫瘍免疫応答を下方制御する経路の遮断（又は阻害）（免疫チェックポイント阻害化合物による）とが補完し合うことによって抗腫瘍免疫応答が増加する。

本開示の組合せ治療薬は、対象による腫瘍に対する内因性抗腫瘍免疫応答が弱い（効果がない）場合に特に有益であり得ると考えられる。式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の有益な効果は、それが先天性経路（例えば、ＩＦＮ−α及びＩＬ−１２産生）及び体液性経路（例えば、腫瘍特異的Ｔ細胞産生）の両方の活性化を通じて弱い内因性抗腫瘍免疫応答を強力な応答に変換し得ることである。しかしながら、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物による免疫応答の活性化はまた、続いて１つ以上の免疫チェックポイント経路の活性化により腫瘍環境における免疫応答の代償性の（及び望ましくない）下方制御も引き起こし得ると考えられる。例として、免疫チェックポイント経路の代償的な活性化は、腫瘍細胞及び／又は腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）上のチェックポイントリガンド拡大の増加をもたらし、それが免疫性抗腫瘍応答の下方制御シグナル伝達の増加につながり得る。少なくとも１つのチェックポイント阻害薬化合物を投与するとこれらのチェックポイント経路を遮断することができ、従って式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与により増強された抗腫瘍免疫応答を維持し、その持続時間を延ばし、ある場合にはそれを増強することができる。対象による腫瘍に対する内因性抗腫瘍免疫応答が弱い（効果がない）状況においては、１つ以上のチェックポイント阻害薬化合物の投与のみを含む（即ち、式（Ｉ）の化合物が投与されない）治療は、有効な抗腫瘍応答を生じさせるには不十分であり得る。

Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド［式（Ｉ）の化合物］は以下の構造を有する：

一実施形態において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩との投与を含む、腫瘍を有する対象の治療方法を提供する。

一実施形態において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩との投与を含む、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。

別の実施形態において、本開示は、腫瘍の細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫応答を増加させる方法を提供し、この方法は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩とを投与するステップを含む。

別の実施形態において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、腫瘍を治療するための組合せ治療薬を提供する。

別の実施形態において、本開示は、治療有効量の１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物と治療有効量のＩＲＭ化合物Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、細胞集団の細胞媒介性免疫応答を増加させるための組合せ治療薬を提供する。

本開示の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な製剤に配合されている。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は注射用製剤に配合されている。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を注射部位又はその近傍に実質的に維持する注射用製剤に配合されている。

本開示の一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、植物油を含む製剤に配合されている。一部の実施形態において、植物油は、ゴマ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、パーム油、ベニバナ油、ダイズ油、ヒマワリ油、又はピーナッツ油から選択される。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ゴマ油を含む製剤に配合されている。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ゴマ油とエタノールとを含む製剤に配合されている。製剤中のエタノールの量は、製剤中のエタノールの重量パーセント（ｗｔ％）として報告される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ゴマ油と１ｗｔ％〜９ｗｔ％のエタノールとを含む製剤に配合されている。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ゴマ油と７ｗｔ％〜８ｗｔ％のエタノールとを含む製剤に配合されている。一部の実施形態において、本明細書に記載される製剤に使用されるゴマ油は、ゴマ油、ＮＦなどの医薬品グレードである。一部の実施形態において、ゴマ油は、ゴマ油の脂肪酸プロファイルを実質的に改変することなく１つ以上の極性化合物がゴマ油から実質的に除去されているか又はその含有量が低下しているように精製され得る。かかる製剤に関するさらなる情報は、２０１３年１１月５日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６１／９００２５５号明細書を参照することができる。

本開示の一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はエタノール製剤に配合されている。一部の実施形態において、エタノールは水又は変性剤を含有しない。本開示の製剤に有用な例示的エタノールとしては、２００プルーフのエタノール、例えば、無水アルコール、ＵＳＰグレードが挙げられる。

本開示の一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能なリポソーム製剤に配合されている。ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）を使用した式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能なリポソーム製剤の一例が、米国特許出願公開第２０１３／０２３０５７８号明細書（Ｗｉｇｈｔｍａｎ）の実施例２に記載される。

本開示の一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は、皮内、皮下、又は筋肉内注射によって投与される。

本開示の一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は腫瘍に直接注射される（即ち、腫瘍内注射）。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は腫瘍を取り囲む腫瘍周囲領域に注射される。腫瘍周囲領域は抗腫瘍免疫細胞を含有し得る。

注射時、式（Ｉ）の化合物は概して注射部位に長期間局在化して維持されることが予想される。従って、式（Ｉ）の化合物は投与部位（又は局所適用部位）においてサイトカイン産生を誘導してもよく、これは実質的な全身性のサイトカイン誘導（例えばＴＮＦ−α）なしに行われ得る。

式（Ｉ）の化合物の投与に好適なさらなる医薬製剤としては、限定はされないが、溶液、懸濁液及びエマルション製剤が挙げられる。製剤の種類としては、限定はされないが、水性製剤（例えば、リン酸塩又はクエン酸塩緩衝生理食塩水）、油性製剤、ポリオール製剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、水中油型製剤、及び油中水型製剤が挙げられる。医薬製剤は、懸濁剤、着色料、界面活性剤、及び分散剤などの１つ以上の添加剤をさらに含み得る。

免疫チェックポイント経路及び免疫チェックポイント阻害化合物によるかかる経路の遮断について記載しているレビューが、ＰａｒｄｏｌｌによってＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ（Ａｐｒｉｌ、２０１２）、ｐａｇｅｓ ２５２−２６４に提供される。免疫チェックポイント阻害化合物は、抗腫瘍免疫応答を下方制御する内因性免疫チェックポイント経路の１つ以上を遮断することによって抗腫瘍活性を呈する。免疫チェックポイント経路の阻害又は遮断には、典型的には、免疫チェックポイント阻害化合物によってチェックポイント受容体及びリガンド相互作用を阻害して下方制御シグナル及び結果として生じる抗腫瘍応答の低下を低減し又は消失させることが関わる。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は、免疫チェックポイント受容体と免疫チェックポイント受容体の対応するリガンドとの間のシグナル伝達相互作用を阻害する。免疫チェックポイント阻害化合物は、免疫チェックポイント受容体（受容体の幾つかの例としては、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、及びＫＩＲが挙げられる）の阻害（拮抗作用（ａｎａｔａｇｏｎｉｓｍ））によるか、又は免疫チェックポイント受容体のリガンド（リガンドの幾つかの例としては、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２が挙げられる）の阻害によって免疫チェックポイント経路の活性化を遮断して作用し得る。かかる実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物の効果（ａｆｆｅｃｔ）は、腫瘍微小環境における免疫系抗腫瘍応答の特定の側面の下方制御を低減し又は消失させることである。

免疫チェックポイント受容体の細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）はＴ細胞上で発現し、Ｔ細胞活性化レベルを低減するシグナル伝達経路に関与する。ＣＴＬＡ−４はＣＤ８０及びＣＤ８６の競合的結合及び隔離によってＴ細胞活性化を下方制御し得ると考えられる。加えて、ＣＴＬＡ−４は、Ｔ_Reg細胞の免疫抑制活性の増強に関与することが示されている。

免疫チェックポイント受容体のプログラム死１（ＰＤ−１）は、抗原への長期曝露時に活性化Ｔ細胞によって発現される。ＰＤ−１とその既知の結合リガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との会合は主に腫瘍微小環境内で起こり、抗腫瘍特異的Ｔ細胞応答の下方制御をもたらす。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は両方ともに、腫瘍細胞上で発現することが知られている。腫瘍上でのＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の発現は、生存転帰の低下と関係付けられている。

免疫チェックポイント受容体のリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）はアネルギーＴ細胞及びＴ−ｒｅｇ細胞上で発現する。ＬＡＧ−３は、活性化エフェクターＴ細胞に阻害メッセージを送るシグナル伝達経路に関与する。ＬＡＧ−３はまた、免疫抑制性Ｔ_Reg細胞活性を上方制御する。

免疫チェックポイント受容体のＴ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ−３）はＴｈ１及びＴｃ１細胞上で発現するが、他のＴ細胞上では発現しない。ＴＩＭ−３とそのリガンド、ガレクチン−９との相互作用により、Ｔｈ１細胞死シグナルが生成される。ＴＩＭ−３はＴ細胞枯渇の維持において役割を果たすことが報告されており、ＴＩＭ−３の遮断は、枯渇したＴ細胞に対する活性を回復させることが示されている。

免疫チェックポイント受容体のＢ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）受容体は、静止及び活性化Ｂ細胞及びＴ細胞の両方で発現する。ＢＴＬＡはそのリガンドＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）と組み合わさると活性化し、Ｔ細胞活性化及び増殖の両方の下方制御をもたらす。ＨＶＥＭは特定の腫瘍（例えば、メラノーマ）及び腫瘍関連内皮細胞によって発現される。

キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）として知られる免疫チェックポイント受容体は、ＮＫ細胞及び幾つかのＴ細胞上で発現する受容体の多型性ファミリーであり、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に関連する免疫寛容の調節因子として機能する。特定のＫＩＲ受容体を阻害化合物で遮断すると、ＮＫ細胞の活性の増加によって腫瘍の破壊を促進し得る。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は、有機小分子（分子量１０００ダルトン未満）、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、又は抗体誘導体である。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は抗体である。一部の実施形態において、抗体はモノクローナル抗体、具体的にはヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。

免疫チェックポイント経路を遮断するためのモノクローナル抗体、抗体断片、及び抗体誘導体は、限定はされないが、体細胞ハイブリダイゼーション技法及びハイブリドーマ法を含めた幾つかの当業者に公知の方法のいずれによっても調製することができる。ハイブリドーマの作成については、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、１９８８、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。ヒトモノクローナル抗体は、例えば米国特許第５２２３４０９号明細書、同第５４０３４８４号明細書、同第５５７１６９８号明細書、同第６５８２９１５号明細書、及び同第６５９３０８１号明細書に記載される方法によりヒト免疫グロブリン遺伝子のファージディスプレイライブラリをスクリーニングすることによって同定及び単離し得る。モノクローナル抗体は、米国特許第６３３１４１５号明細書（Ｃａｂｉｌｌｙ）に記載される一般的方法を用いて調製することができる。

例として、ヒトモノクローナル抗体は、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、ＣＡ）又はＸｅｎｏＭｏｕｓｅ由来のＢ細胞のハイブリドーマを使用して調製することができる。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅは、米国特許第６１６２９６３号明細書（Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ）に記載されるとおり機能性ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するマウス宿主である。

免疫チェックポイント抗体の調製及び使用方法は、以下の例示的な刊行物に記載されている。抗ＣＴＬＡ−４抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第７２２９６２８号明細書（Ａｌｌｉｓｏｎ）、同第７３１１９１０号明細書（Ｌｉｎｓｌｅｙ）、及び同第８０１７１４４号明細書（Ｋｏｒｍａｎ）に記載されている。抗ＰＤ−１抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第８００８４４９号明細書（Ｋｏｒｍａｎ）及び米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号明細書（Ｆｒｅｅｍａｎ）に記載されている。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第７９４３７４３号明細書（Ｋｏｒｍａｎ）に記載されている。抗ＴＩＭ−３抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第８１０１１７６号明細書（Ｋｕｃｈｒｏｏ）及び同第８５５２１５６号明細書（Ｔａｇａｙａｎａｇｉ）に記載されている。抗ＬＡＧ−３抗体の調製及び治療的使用は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書（Ｔｈｕｄｉｕｍ）及び国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレット（Ｌｏｎｂｅｒｇ）に記載されている。抗ＫＩＲ抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第８１１９７７５号明細書（Ｍｏｒｅｔｔａ）に記載されている。ＢＴＬＡ調節性阻害経路を遮断する抗体（抗ＢＴＬＡ抗体）の調製は、米国特許第８５６３６９４号明細書（Ｍａｔａｒａｚａ）に記載されている。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、又はＫＩＲ受容体阻害薬である。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物はＰＤ−Ｌ１の阻害薬又はＰＤ−Ｌ２の阻害薬である。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物はＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路又はＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１経路の阻害薬である。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害薬はＭＥＤＩ４７３６である。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体、抗ＰＤ−１受容体抗体、抗ＬＡＧ−３受容体抗体、抗ＴＩＭ−３受容体抗体、抗ＢＴＬＡ受容体抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と免疫チェックポイント阻害化合物とを投与するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＣＴＬＡ−４受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＬＡＧ−３受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＴＩＭ−３受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＢＴＬＡ受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＫＩＲ受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−Ｌ１阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−Ｌ２阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と免疫チェックポイント経路の遮断抗体とを投与するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。

一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＬＡＧ−３受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＴＩＭ−３受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＢＴＬＡ受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＫＩＲ受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−Ｌ２抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。

本開示の一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＣＴＬＡ−４受容体阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＬＡＧ−３受容体阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物、ＴＩＭ−３受容体阻害化合物を含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＢＴＬＡ受容体阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＫＩＲ受容体阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−Ｌ１阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−Ｌ２阻害化合物とを含む。

本開示の一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と免疫チェックポイント経路の遮断抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＬＡＧ−３受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＴＩＭ−３受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＢＴＬＡ受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＫＩＲ受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−Ｌ２抗体とを含む。

本開示の一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体はイピリムマブ又はトレメリムマブである。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１受容体抗体は、ランブロリズマブ、ピジリズマブ、又はニボルマブである。一部の実施形態において、抗ＫＩＲ受容体抗体はリリルマブである。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とイピリムマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とトレメリムマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とランブロリズマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とピジリズマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とニボルマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とリリルマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。

本開示の一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とイピリムマブとを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とトレメリムマブとを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とランブロリズマブとを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とピジリズマブとを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とニボルマブとを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とリリルマブとを含む。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と２つの異なる免疫チェックポイント阻害化合物とを投与するステップを含む。２つの異なる免疫阻害化合物は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、ＫＩＲ受容体阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬又はＰＤ−Ｌ２阻害薬から選択することができる。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＣＴＬＡ−４受容体阻害化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＣＴＬＡ−４受容体阻害化合物とＰＤ−Ｌ１阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とＬＡＧ−３受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とＴＩＭ−３受容体阻害化合物とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体と抗ＬＡＧ−３受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体と抗ＴＩＭ−３受容体抗体とを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体のいずれかとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とイピリムマブとニボルマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とイピリムマブとランブロリズマブとを投与することによって腫瘍を有する対象を治療するステップを含む。

一部の実施形態において、本開示の組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と２つの異なる免疫チェックポイント阻害化合物とを含む。２つの異なる免疫チェックポイント阻害化合物は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、ＫＩＲ受容体阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、又はＰＤ−Ｌ２阻害薬から選択することができる。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＣＴＬＡ−４受容体阻害化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＣＴＬＡ−４受容体阻害化合物とＰＤ−Ｌ１阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とＬＡＧ−３受容体阻害化合物とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とＰＤ−１受容体阻害化合物とＴＩＭ−３受容体阻害化合物とを含む。

本開示の一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体と抗ＬＡＧ−３受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体と抗ＴＩＭ−３受容体抗体とを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と抗ＰＤ−１受容体抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体のいずれかとを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とイピリムマブとニボルマブとを含む。一部の実施形態において、本組合せ治療薬は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物とイピリムマブとランブロリズマブとを含む。

一部の実施形態において、本開示は、固形腫瘍癌の治療方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、消化管癌、胃食道癌、腎細胞癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、膵癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又はメラノーマの治療方法を提供する。

一部の実施形態において、本開示は、固形腫瘍の治療方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、乳癌腫瘍、膀胱癌腫瘍、頭頸部癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道癌腫、腎細胞癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝癌腫瘍、結腸癌腫瘍、膵癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又はメラノーマの治療方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、免疫抑制性腫瘍の治療方法を提供する。免疫抑制性腫瘍は、免疫抑制関連細胞、例えば、Ｔ_Reg細胞、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、Ｍ２マクロファージなど又は免疫抑制因子、例えば、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）、ＰＤ−Ｌ１などを含有する腫瘍である。

本開示の特定の方法又は組合せ治療薬において配合される式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の正確な量は、例えば、対象の身体的及び臨床的状態、投与方法、製剤の含有量、意図される投与レジメン又は投与順序などの当該技術分野において公知の要因によって異なり得る。従って、可能な全ての適用に治療上有効なＩＲＭ化合物の量をなす量を具体的に示すことは実際的でない。しかしながら、当業者はかかる要因を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、対象の体重を基準として約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの対象に対する式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の用量が提供されるように式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の注射用製剤を対象に投与するステップを含む。

式（Ｉ）のＩＲＭ化合物又は任意の免疫チェックポイント阻害化合物の用量は、治療コースの開始直前に得た対象の実際の体重（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）（又は体重（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ））を使用して計算し得る。一部の実施形態において、用量は対象の体表面積を使用して計算し得る。体表面積（ｍ²）は、治療コースの開始前にデュボア法：ｍ²＝（体重ｋｇ^0.425×身長ｃｍ^0.725）×０．００７１８４を用いて計算し得る。

一部の実施形態において、腫瘍サイズは注射する腫瘍の最長寸法の長さに基づく。一部の実施形態において、注射する腫瘍は最長寸法を含み、ここで最長寸法は約１．５ｃｍ〜約５ｃｍの範囲である。

腫瘍寸法及び容積は、三次元超音波イメージング、三次元ＣＴイメージング、又は三次元ＭＲＩイメージングなどの腫瘍のイメージング手技を用いて決定することができる。

本明細書で免疫チェックポイント阻害化合物に企図される医薬製剤は、非腸管外投与（消化管を介する）又は腸管外投与（消化管以外を介した投与）することができ、腸管外投与が好ましい実施形態である。

本明細書で免疫チェックポイント阻害化合物の投与に企図される医薬製剤としては、限定はされないが、溶液、懸濁液及びエマルション製剤が挙げられる。製剤の種類としては、限定はされないが、水性製剤（例えば、リン酸塩又はクエン酸塩緩衝生理食塩水）、油性製剤、ポリオール製剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、水中油型製剤、及び油中水型製剤が挙げられる。医薬製剤は、懸濁剤、着色料、界面活性剤、等張化剤、及び分散剤などの１つ以上の添加剤をさらに含み得る。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は薬学的に許容可能な製剤に配合されている。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は薬学的に許容可能な水性製剤に配合されている。許容可能な水性製剤の例としては、乳酸加リンゲル溶液などの、等張性の緩衝され且つｐＨ４．５〜８に調整された生理食塩水溶液が挙げられる。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は薬学的に許容可能なリポソーム製剤に配合され、ここで製剤は受動的又は標的化リポソーム製剤である。抗体の好適なリポソーム製剤の調製方法の例は、米国特許第５３９９３３１号明細書（Ｌｏｕｇｈｒｅｙ）、米国特許第８３０４５６５号明細書（Ｗｕ）及び同第７７８０８８２号明細書（Ｃｈａｎｇ）に記載されている。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は、使用前に水性再構成溶媒で再構成される乾燥した凍結乾燥固体である。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は腫瘍に直接注射される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は腫瘍を取り囲む腫瘍周囲領域に注射される。腫瘍周囲領域は抗腫瘍免疫細胞を含有し得る。

本開示の一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は静脈内注射又は注入によって投与される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は皮下注射又は皮内注射によって投与される。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は薬学的に許容可能な製剤に配合され、この薬学的に許容可能な製剤は腹腔内注射又は洗浄によって投与される。

本開示の特定の方法又は組合せ治療薬において配合される免疫チェックポイント阻害化合物の正確な量は、例えば、対象の身体的及び臨床的状態、投与方法、製剤の含有量、免疫チェックポイント阻害化合物の物理的及び化学的性質、意図される投与レジメン又は投与順序など、当該技術分野において公知の要因によって異なり得る。従って、可能な全ての適用に治療上有効なＩＲＭ化合物の量をなす量を具体的に示すことは実際的でない。しかしながら、当業者はかかる要因を十分に考慮して適切な量を容易に決定することができる。

本開示の一部の実施形態において、本方法は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇの対象に対する免疫チェックポイント阻害抗体の用量が提供されるように免疫チェックポイント阻害抗体の注射用製剤を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇの対象に対する免疫チェックポイント阻害抗体の用量が提供されるように免疫チェックポイント阻害抗体の注射用製剤を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態において、本方法は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの対象に対する免疫チェックポイント阻害抗体の用量が提供されるように免疫チェックポイント阻害抗体の注射用製剤を対象に投与するステップを含む。

２つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物を投与する場合、それらの免疫チェックポイント阻害化合物は、別個の薬学的に許容可能な製剤で投与することもでき、又は一緒に同じ製剤に組み合わせることもできる。

式（Ｉ）のＩＲＭ化合物及び免疫チェックポイント阻害化合物は、両方とも同じ日に投与することができ、又はそれらの用量間に数日又は数週間の間隔を置くことができる。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与の１、２、３、４、５、６、又は７日以内に投与される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与の１〜１０日以内に投与される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与の１〜１３週間以内、１〜８週間以内、１〜６週間以内、１〜４週間以内、又は１〜２週間以内に投与される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は式（Ｉ）の化合物の投与の４ヵ月以内、３ヵ月以内、２ヵ月以内、又は１ヵ月以内に投与される。明確にする目的から、用語「以内」は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与前、投与後、又はその投与と同じ日のいずれの期間も含む。例えば、１〜２週間以内の投与は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与の１〜２週間前、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与の１〜２週間後、並びに式（Ｉ）のＩＲＭ化合物の投与と同じ日のいずれも含む。

治療有効量は、腫瘍の少なくとも１つの症状又は臨床徴候を改善する量である。腫瘍の少なくとも１つの症状又は臨床徴候の改善には、腫瘍サイズの減少、腫瘍のサイズ又は成長の安定化、腫瘍の成長率の低下、腫瘍壊死の増加、崩壊などの腫瘍構造の変化、腫瘍樹立の減少に関連する生化学マーカーの変化、腫瘍進行の減少又は腫瘍生存の減少が含まれ得る。

腫瘍の細胞を含む細胞集団の少なくとも１つの細胞媒介性免疫応答の増加とは、腫瘍微小環境の免疫学的プロファイルの改善に関連する少なくとも１つの生化学的、組織学的、又は免疫学的マーカーの増加を指す。マーカーの量の増加が腫瘍微小環境の免疫学的プロファイルの改善に関連するマーカーとしては、限定はされないが、インターフェロン−α；インターフェロン−γ；インターフェロン誘導性タンパク質；ＴＮＦ−α；ケモカイン、例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ２；活性化Ｔ細胞；活性化Ｂ細胞；活性化ＮＫ細胞；腫瘍特異的Ｔ細胞、活性化腫瘍関連マクロファージ；ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ６；又は腫瘍関連リンパ球凝集物が挙げられる。

腫瘍微小環境に関連するマーカーは、例えば、腫瘍、局所腫瘍領域、又は腫瘍流入領域リンパ節からの生検（例えば針生検）を分析して決定することができる。マーカーの分析は、組織学（ＨＮＥ染色）、フローサイトメトリー、遺伝子発現アッセイ（定量的ＰＣＲ）、免疫化学技法、並びに当業者に一般的に公知の他の技法によるなど、標準的な技法を用いて行うことができる。

腫瘍への式（Ｉ）の化合物又は免疫チェックポイント阻害化合物の直接注射には、腫瘍塊内部への製剤の直接的な注射が関わる。典型的には、１８〜２６ゲージシリンジ針が使用され、製剤をより正確に送達するため、針の挿入は、送達を案内する超音波などの医用イメージング技法を用いて達成し得る。一部の実施形態において、シリンジ針は、シリンジ針の先端に位置する流体チャネル開口の全体が腫瘍塊内部に位置決めされるように腫瘍塊に挿入される。針の先端が腫瘍塊において所望の位置につくと、製剤を腫瘍に注射することができる。

本開示は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と免疫チェックポイント阻害化合物とを含む組合せ治療薬を提供する。本発明の組合せ治療薬はまた、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と１つ以上の免疫チェックポイント阻害化合物との併用も含む。組合せ治療薬は単一の医薬製剤の一部であってもよく、ここでは式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と免疫チェックポイント阻害化合物とが単一の製剤で一緒に投与される。本開示の好ましい実施形態において、治療組成物式（Ｉ）のＩＲＭ化合物と免疫チェックポイント阻害化合物とは別個の医薬製剤に配合され、従って、例えば異なる時点で、及び異なる投与経路によって、別個に投与される。

本開示の一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物（Ｉ）の製剤及び免疫チェックポイント阻害化合物の製剤は両方ともに同じ腫瘍に注射されるか、又は当該の腫瘍の外縁をすぐ接して取り囲む範囲に注射される。

特に指示されない限り、化合物への言及には、任意の異性体（例えば、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒ）又はエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形などを含めた任意の薬学的に許容可能な形態の化合物が含まれ得る。詳細には、化合物が光学活性である場合、その化合物への言及には、エナンチオマーの各々、並びにエナンチオマーのラセミ混合物が含まれ得る。

本開示の医薬製剤は、限定はされないが、抗酸化剤、抗菌薬、補助剤、増粘剤、懸濁剤、界面活性剤、及び分散剤を含めた１つ以上の添加剤をさらに含み得る。一部の実施形態において、製剤は、添加抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）又はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含み得る。製剤中の添加抗酸化剤濃度は、少なくとも１０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、及び最大３００ｐｐｍであり得る。

特定の化合物のＴＬＲ作動作用は、任意の好適な方法で評価し得る。例えば、ＴＬＲ作動作用の検出に好適なアッセイが米国特許出願公開第２００４／０１３２０７９号明細書に記載され、及びかかるアッセイにおける使用に好適な組換え細胞株が、例えば国際公開第０４／０５３０５７号パンフレットに記載される。

本開示はまた、腫瘍の治療用キットも提供する。このキットは、少なくとも１つのチェックポイント阻害化合物と；Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩と；使用説明書一式とを含み得る。

本キットの一部の実施形態において、Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物と別個の容器に保存される。

本キットの一部の実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、又はＰＤ−Ｌ２阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、ＫＩＲ受容体阻害薬、又は前述の免疫チェックポイント阻害化合物のいずれかの組み合わせである。

本キットの一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害化合物は抗体又は抗体断片である。

本キットの一部の実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物は、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体、抗ＰＤ−１受容体抗体、抗ＬＡＧ−３受容体抗体、抗ＴＩＭ−３受容体抗体、抗ＢＴＬＡ受容体抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は前述の抗体のいずれかの組み合わせである。

本キットの一部の実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物は凍結乾燥固体の形態である。

一部の実施形態において、本キットは水性再構成溶媒をさらに含む。

本キットの一部の実施形態において、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物は第１の薬学的に許容可能な製剤に配合され、且つＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドは第２の薬学的に許容可能な製剤に配合されている。

本キットの一部の実施形態において、Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドは、ゴマ油とエタノールとを含む製剤に配合されている。

以下の実施形態のリストに、本開示の方法、併用、及びキットの特定の実施形態を示す。

実施形態
実施形態１は、治療有効量の第１の免疫チェックポイント阻害化合物を対象に投与するステップと；治療有効量のＩＲＭ化合物を対象に投与するステップとを含む、腫瘍を有する対象の治療方法であって；ＩＲＭ化合物がＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、方法である。

実施形態２は、
治療有効量の第１の免疫チェックポイント阻害化合物；及び治療有効量のＩＲＭ化合物
を含む、腫瘍を治療するための組合せ治療薬であって、ＩＲＭ化合物がＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、組合せ治療薬である。

実施形態３は、第１の免疫チェックポイント阻害化合物が第１の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、実施形態１の方法又は実施形態２の組合せ治療薬である。

実施形態４は、第１の薬学的に許容可能な製剤が水性製剤である、実施形態３の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態５は、第１の薬学的に許容可能な製剤が腫瘍に直接注射される、実施形態３又は４の方法である。

実施形態６は、第１の薬学的に許容可能な製剤が静脈内注入によって投与される、実施形態３又は４の方法である。

実施形態７は、ＩＲＭ化合物が第２の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、実施形態１及び３〜６のいずれかの方法又は実施形態２〜４のいずれかの組合せ治療薬である。

実施形態８は、第２の薬学的に許容可能な製剤がゴマ油とエタノールとを含む、実施形態７の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態９は、エタノールが第２の薬学的に許容可能な製剤中に１ｗｔ％〜９ｗｔ％の量で存在する、実施形態８の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態１０は、エタノールが第２の薬学的に許容可能な製剤中に７ｗｔ％〜８ｗｔ％の量で存在する、実施形態９の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態１１は、ＩＲＭ化合物がリポソーム製剤に配合されている、実施形態７の方法又は実施形態７の組合せ治療薬である。

実施形態１２は、第２の薬学的に許容可能な製剤が腫瘍に直接注射される、実施形態７〜１１のいずれかの方法又は組合せ治療薬である。

実施形態１３は、免疫チェックポイント阻害化合物が、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、ＰＤ−Ｌ２阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、又はＫＩＲ受容体阻害薬である、実施形態１及び３〜１２のいずれか一つの方法又は実施形態２〜４及び７〜１１のいずれかの組合せ治療薬である。

実施形態１４は、免疫チェックポイント阻害化合物が抗体又は抗体断片である、実施形態１及び３〜１３のいずれか一つの方法又は実施形態２〜４、７〜１１、及び１３のいずれかの組合せ治療薬である。

実施形態１５は、免疫チェックポイント阻害化合物が、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体、抗ＰＤ−１受容体抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、実施形態１４の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態１６は、腫瘍が、乳癌腫瘍、膀胱癌腫瘍、頭頸部癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道癌腫、腎細胞癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝癌腫瘍、結腸癌腫瘍、膵癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又はメラノーマである、実施形態１及び３〜１５のいずれかの方法である。

実施形態１７は、第２の免疫チェックポイント阻害化合物をさらに含む、実施形態３〜１６のいずれかの方法又は実施形態３〜４、７〜１１、及び１３のいずれかの組合せ治療薬である。

実施形態１８は、第２の免疫チェックポイント阻害化合物が第３の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、実施形態１７の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態１９は、第３の薬学的に許容可能な製剤が水性製剤である、実施形態１８の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態２０は、第３の薬学的に許容可能な製剤が腫瘍に直接注射される、実施形態１８の方法である。

実施形態２１は、第３の薬学的に許容可能な製剤が静脈内注入によって投与される、実施形態１８の方法である。

実施形態２２は、第１及び第２の免疫チェックポイント阻害薬が両方ともに第１の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、実施形態１７の方法又は組合せ治療薬である。

実施形態２３は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物と；ＩＲＭ化合物と；使用説明書一式と；を含み、ＩＲＭ化合物がＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、腫瘍の治療用キットである。

実施形態２４は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物が、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、又はＰＤ−Ｌ２阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、ＫＩＲ受容体阻害薬、又は前述の免疫チェックポイント阻害化合物のいずれかの組み合わせである、実施形態２３のキットである。

実施形態２５は、免疫チェックポイント阻害化合物が抗体又は抗体断片である、実施形態２３のキットである。

実施形態２６は、少なくとも免疫チェックポイント阻害化合物が、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体、抗ＰＤ−１受容体抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は前述の抗体のいずれかの組み合わせである、実施形態２４のキットである。

実施形態２７は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物が凍結乾燥固体の形態である、実施形態２２〜２５のいずれかのキットである。

実施形態２８は、水性再構成溶媒をさらに含む、実施形態２２〜２６のいずれかのキットである。

実施形態２９は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物が第１の薬学的に許容可能な製剤に配合され、且つＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドが第２の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、実施形態２２〜２７のいずれかのキットである。

実施形態３０は、Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドが、ゴマ油とエタノールとを含む製剤に配合されている、実施形態２２〜２８のいずれかのキットである。

以下の例によって本開示の目的及び利点をさらに説明するが、これらの例に記載される特定の材料及びその量、並びに他の条件及び詳細は、本発明の開示を過度に限定するものと解釈されてはならない。

本明細書に引用される特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示は、各々が個々に援用されたものとして全体として参照により援用される。本願の開示と参照により本明細書に援用される任意の文献の開示との間に何らかの不一致が存在する場合、本願の開示が優先するものとする。当業者には、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなくこの発明に対する様々な改良例及び変形例が明らかとなるであろう。本発明が本明細書に示す例示的な実施形態及び例によって過度に限定されることは意図されず、かかる例及び実施形態は単に例として提供されるものであり、ここで本発明の範囲は、本明細書に示す特許請求の範囲によってのみ限定されるように意図されることが理解されなければならない。

材料
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは米国保健社会福祉省（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）の国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）から入手した。マウスは全て６〜１２週齢であった。

１０％熱失活ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、及びペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０においてＢ１６．Ｆ１０メラノーマ細胞株を培養した。

ＰＤ−Ｌ１（１０Ｆ．９Ｇ２０）、ＣＴＬＡ−４（９Ｈ１０）に対するマウス特異抗体及びそれぞれのアイソタイプ対照、ラットＩｇＧ２ｂ（ＬＴＦ−２）及びハムスターＩｇＧ（ＢＥ００９１）をＢｉｏ−Ｘ−Ｃｅｌｌ（Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から入手した。抗体は全てｐＨ７のＰＢＳ中に製剤化した。

Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドを米国特許出願公開第２０１３／０２３０５７８号明細書に記載されるとおり調製し、ゴマ油／５ｗｔ％エタノール中の溶液として製剤化した。この製剤をポリエーテルスルホン０．２μＭフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）でろ過した。使用した製剤中の薬物含有量は、ＨＰＬＣによって決定するとき０．５ｍｇ／ｍＬであった。構成成分としてのＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル（ｕｔｙｌ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドを含まないろ過したゴマ油／５ｗｔ％エタノール製剤を実施例１〜３の媒体対照として供した。

統計
結果は全て、平均値±ＳＥＭとして表す。群の大きさは、特に指示されない限りｎ＝５匹であった。統計的分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）で実施した。データは対応のない両側ｔ検定を用いて分析し、０．０５未満のｐを有意差と見なした。図１〜図５では、統計的有意性について０．０５未満のｐを「^*」で示し、０．００５未満のｐを「^**」で示し、及び０．００５未満のｐを「^***」で示す。生存実験では、生存分析にログランクマンテル・コックス検定を利用した。

実施例１
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの左側腹部にメラノーマ細胞株Ｂ１６．Ｆ１０を皮下注射した。各マウスに３×１０⁵細胞を注射した。腫瘍移植７日後、腫瘍は外診によって観察可能となり、外部デジタルノギスを使用して各マウスの腫瘍サイズを測定した。腫瘍サイズ（ｍｍ²）は垂直直径ノギス計測値の積として表した。次にマウスを、各群５匹のマウスの４つの治療群に無作為化した（群Ａ〜群Ｄ）。

腫瘍移植後７日目から開始して、各群のマウスに別個のレジメンを投与した。群Ａのマウスはゴマ油／エタノール媒体対照の７０μＬ注射及び抗ＣＴＬＡ−４抗体の２００μｇ腹腔内注射を受けた；両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎に抗ＣＴＬＡ−４抗体の２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。群ＢのマウスはＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドの腫瘍内注射（３５μｇ）及び抗ＣＴＬＡ−４抗体の２００μｇ腹腔内注射を受け、これらは両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎に抗ＣＴＬＡ−４抗体の２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。群Ｃのマウスは対照群として働き、ゴマ油／エタノール媒体対照の７０μＬ注射及びアイソタイプ対照ＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を受けた；両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎にＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。群ＤのマウスはＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドの腫瘍内注射（３５μｇ）及びアイソタイプ対照ＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を受けた；両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎にＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。治療期間中、マウスを観察し、各マウスについて移植部位における腫瘍サイズを定期的に計測した。移植部位で計測された腫瘍サイズが２００ｍｍ²未満であり、且つ皮膚潰瘍のエビデンスがない生きているマウスについて、次回の計測時点まで研究を続行した。移植部位で計測された腫瘍が２００ｍｍ²より大きいか、或いは皮膚潰瘍のエビデンスを有するマウスは、腫瘍計測当日に犠牲にし、非生存例として記録した。各時点における生存データは、移植部位の腫瘍が２００ｍｍ²未満の生きているマウスの数として決定した。図１において、各群の移植部位における平均腫瘍サイズ（±ＳＥＭ）を時間（投与開始後の日数）に対してグラフ化する。図２において、各群の生存マウスの割合を時間（投与開始後の日数）に対してグラフ化する。

実施例２
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの左側腹部にメラノーマ細胞株Ｂ１６．Ｆ１０を皮下注射した。各マウスに３×１０⁵細胞を注射した。腫瘍移植７日後、腫瘍は外診によって観察可能となり、外部デジタルノギスを使用して各マウスの腫瘍サイズを測定した。腫瘍サイズ（ｍｍ²）は垂直直径ノギス計測値の積として表した。次にマウスを、各群５匹のマウスの４つの治療群に無作為化した（群Ｅ〜群Ｈ）。

腫瘍移植後７日目から開始して、各群のマウスに別個のレジメンを投与した。群Ｅのマウスはゴマ油／エタノール媒体対照の７０μＬ注射及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の２００μｇ腹腔内注射を受け、これらは両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎に抗ＰＤ−Ｌ１抗体の２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。群ＦのマウスはＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドの腫瘍内注射（３５μｇ）及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の２００μｇ腹腔内注射を受けた；両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎に抗ＰＤ−Ｌ１抗体の２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。群Ｇのマウスは対照群として働き、ゴマ油／エタノール媒体対照の７０μＬ注射及びアイソタイプ対照ＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を受け、これらは両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎にＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。群ＨのマウスはＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドの腫瘍内注射（３５μｇ）及びアイソタイプ対照ＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を受けた；両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎にＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。治療期間中、マウスを観察し、各マウスについて移植部位における腫瘍サイズを定期的に計測した。移植部位で計測された腫瘍サイズが２００ｍｍ²未満であり、且つ皮膚潰瘍のエビデンスがない生きているマウスについて、次回の計測時点まで研究を続行した。移植部位で計測された腫瘍が２００ｍｍ²以上であるか、或いは皮膚潰瘍のエビデンスを有するマウスは、腫瘍計測当日に犠牲にし、非生存例として記録した。各時点における生存データは、移植部位の腫瘍が２００ｍｍ²未満の生きているマウスの数として決定した。図３において、各群の移植部位における平均腫瘍サイズ（±ＳＥＭ）を時間（投与開始後の日数）に対してグラフ化する。図４において、各群の生存マウスの割合を時間（投与開始後の日数）に対してグラフ化する。

実施例３
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの左側腹部及び右側腹部にメラノーマ細胞株Ｂ１６．Ｆ１０を皮下注射した。各マウスには、初めに左側腹部に３×１０⁵細胞を注射した。左側腹部への初回細胞注射の４日後、各マウスの右側腹部に３×１０⁵細胞を注射した。腫瘍移植７日後、腫瘍は外診によって観察可能となり、外部デジタルノギスを使用して各マウスの腫瘍サイズを測定した。腫瘍サイズ（ｍｍ²）は垂直直径ノギス計測値の積として表した。次にマウスを、各群５匹のマウスの４つの治療群に無作為化した（群Ｉ〜群Ｌ）。

腫瘍移植後７日目から開始して、各群のマウスに別個のレジメンを投与した。群Ｉの全てのマウスがゴマ油／エタノール媒体対照の７０μＬ注射（左側腹部腫瘍塊に注射した）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１００μｇ腹腔内注射、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体の１００μｇ腹腔内注射を受け、３つ全ての成分とも７日目及び１１日目の両方に投与した。加えて、群Ｉの全てのマウスについて、その後４日毎に抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１００μｇ腹腔内注射及び抗ＣＴＬＡ−４抗体の１００μｇ腹腔内注射を投与した。群ＪのマウスはＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドの腫瘍内注射（３５μｇ）（左側腹部腫瘍塊に注射した）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１００μｇ腹腔内注射、抗ＣＴＬＡ−４抗体の１００μｇ腹腔内注射を受け、３つ全ての成分とも７日目及び１１日目に投与した。加えて、群Ｊの全てのマウスについて、その後４日毎に抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１００μｇ腹腔内注射及び抗ＣＴＬＡ−４抗体の１００μｇ腹腔内注射を投与した。群Ｋのマウスは対照群として働き、ゴマ油／エタノール媒体対照の７０μＬ注射（左側腹部腫瘍塊に注射した）及びアイソタイプ対照ＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を受けた；両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎にＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。群ＬのマウスはＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドの腫瘍内注射（３５μｇ）（左側腹部腫瘍塊に注射した）及びアイソタイプ対照ＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を受けた；両方ともに７日目及び１１日目に投与し、その後４日毎にＩｇＧの２００μｇ腹腔内注射を反復投与した。明確にする目的から、全ての群においてＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド又はゴマ油／エタノール媒体は左側腹部腫瘍塊のみに注射した（即ち、右側腹部腫瘍塊にはＩＲＭ又は媒体を一切注射しなかった）。治療期間中、マウスを観察し、各マウスについて移植部位における腫瘍サイズを定期的に計測した。移植部位で計測された腫瘍サイズが２００ｍｍ²未満であり、且つ皮膚潰瘍のエビデンスがない生きているマウスについて、次回の計測時点まで研究を続行した。移植部位の一方において計測された腫瘍が２００ｍｍ²以上であるか、又は皮膚潰瘍のエビデンスを有するマウスは、腫瘍計測当日に犠牲にし、非生存例として記録した。各時点における生存データは、移植部位の腫瘍が２００ｍｍ²未満の生きているマウスの数として決定した。図５において、右側腹部における腫瘍塊（即ち、注射部位と反対側の腫瘍塊）の平均腫瘍サイズ（±ＳＥＭ）を時間（投与開始後の日数）に対してグラフ化する。他の群と比較して、群Ｊについて腫瘍成長の統計的に有意な低下が観察される。

本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ：ＮＩＨ）から付与された契約番号Ｐ５０−ＣＡ０９３４５９に基づく連邦政府の支援を受けて行われた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。

Claims (30)

1. 治療有効量の第１の免疫チェックポイント阻害化合物を対象に投与するステップと；治療有効量のＩＲＭ化合物を前記対象に投与するステップとを含む、腫瘍を有する前記対象の治療方法であって、前記ＩＲＭ化合物がＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、方法。
2. 治療有効量の第１の免疫チェックポイント阻害化合物と；治療有効量のＩＲＭ化合物とを含む、腫瘍を治療するための組合せ治療薬であって、前記ＩＲＭ化合物がＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、組合せ治療薬。
3. 前記第１の免疫チェックポイント阻害化合物が第１の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の組合せ治療薬。
4. 前記第１の薬学的に許容可能な製剤が水性製剤である、請求項３に記載の方法又は組合せ治療薬。
5. 前記第１の薬学的に許容可能な製剤が腫瘍に直接注射される、請求項３又は４に記載の方法。
6. 前記第１の薬学的に許容可能な製剤が静脈内注入によって投与される、請求項３又は４に記載の方法。
7. 前記ＩＲＭ化合物が第２の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、請求項１及び３〜６のいずれか一項に記載の方法又は請求項２〜４のいずれか一項に記載の組合せ治療薬。
8. 前記第２の薬学的に許容可能な製剤がゴマ油とエタノールとを含む、請求項７に記載の方法又は組合せ治療薬。
9. 前記エタノールが前記第２の薬学的に許容可能な製剤中に１ｗｔ％〜９ｗｔ％の量で存在する、請求項８に記載の方法又は組合せ治療薬。
10. 前記エタノールが前記第２の薬学的に許容可能な製剤中に７ｗｔ％〜８ｗｔ％の量で存在する、請求項９に記載の方法又は組合せ治療薬。
11. 前記ＩＲＭ化合物がリポソーム製剤に配合されている、請求項７に記載の方法又は請求項７に記載の組合せ治療薬。
12. 前記第２の薬学的に許容可能な製剤が腫瘍に直接注射される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法又は組合せ治療薬。
13. 前記免疫チェックポイント阻害化合物が、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、ＰＤ−Ｌ２阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、又はＫＩＲ受容体阻害薬である、請求項１及び３〜１２のいずれか一項に記載の方法又は請求項２〜４及び７〜１１のいずれか一項に記載の組合せ治療薬。
14. 前記免疫チェックポイント阻害化合物が抗体又は抗体断片である、請求項１及び３〜１３のいずれか一項に記載の方法又は請求項２〜４、７〜１１、及び１３のいずれか一項に記載の組合せ治療薬。
15. 前記免疫チェックポイント阻害化合物が、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体、抗ＰＤ−１受容体抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、請求項１４に記載の方法又は組合せ治療薬。
16. 前記腫瘍が、乳癌腫瘍、膀胱癌腫瘍、頭頸部癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道癌腫、腎細胞癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝癌腫瘍、結腸癌腫瘍、膵癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又はメラノーマである、請求項１及び３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 第２の免疫チェックポイント阻害化合物をさらに含む、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の方法又は請求項３〜４、７〜１１、及び１３のいずれか一項に記載の組合せ治療薬。
18. 前記第２の免疫チェックポイント阻害化合物が第３の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、請求項１７に記載の方法又は組合せ治療薬。
19. 前記第３の薬学的に許容可能な製剤が水性製剤である、請求項１８に記載の方法又は組合せ治療薬。
20. 前記第３の薬学的に許容可能な製剤が腫瘍に直接注射される、請求項１８に記載の方法。
21. 前記第３の薬学的に許容可能な製剤が静脈内注入によって投与される、請求項１８に記載の方法。
22. 前記第１及び第２の免疫チェックポイント阻害薬が両方ともに前記第１の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、請求項１７に記載の方法又は組合せ治療薬。
23. 少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物と；ＩＲＭ化合物と；使用説明書一式とを含み、ＩＲＭ化合物がＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、腫瘍の治療用キット。
24. 前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物が、ＣＴＬＡ−４受容体阻害薬、ＰＤ−１受容体阻害薬、ＰＤ−Ｌ１リガンド阻害薬、又はＰＤ−Ｌ２リガンド阻害薬、ＬＡＧ−３受容体阻害薬、ＴＩＭ−３受容体阻害薬、ＢＴＬＡ受容体阻害薬、ＫＩＲ受容体阻害薬、又は前述の免疫チェックポイント阻害化合物のいずれかの組み合わせである、請求項２３に記載のキット。
25. 前記免疫チェックポイント阻害化合物が抗体又は抗体断片である、請求項２３に記載のキット。
26. 前記少なくとも免疫チェックポイント阻害化合物が、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体、抗ＰＤ−１受容体抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は前述の抗体のいずれかの組み合わせである、請求項２４に記載のキット。
27. 前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物が凍結乾燥固体の形態である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載のキット。
28. 水性再構成溶媒をさらに含む、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載のキット。
29. 前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害化合物が第１の薬学的に許容可能な製剤に配合され、且つＮ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドが第２の薬学的に許容可能な製剤に配合されている、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載のキット。
30. Ｎ−（４−｛［４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドが、ゴマ油とエタノールとを含む製剤に配合されている、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載のキット。

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