JPWO2019117132A1 - がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー - Google Patents
がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019117132A1 JPWO2019117132A1 JP2019559651A JP2019559651A JPWO2019117132A1 JP WO2019117132 A1 JPWO2019117132 A1 JP WO2019117132A1 JP 2019559651 A JP2019559651 A JP 2019559651A JP 2019559651 A JP2019559651 A JP 2019559651A JP WO2019117132 A1 JPWO2019117132 A1 JP WO2019117132A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- administration
- level
- cxcl2
- immune checkpoint
- prognosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 113
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 113
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 113
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims abstract description 111
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims abstract description 110
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 64
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 62
- -1 IFNα2 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 claims abstract 9
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract 8
- 102000018704 Chitinase-3-Like Protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 7
- 108010066813 Chitinase-3-Like Protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 7
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 89
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 claims description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 7
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 55
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 54
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 53
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 description 48
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 48
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 28
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 13
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 10
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 8
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 8
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 7
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PCLCDPVEEFVAAQ-UHFFFAOYSA-N BCA 1 Chemical compound CC(CO)CCCC(C)C1=CCC(C)(O)C1CC2=C(O)C(O)CCC2=O PCLCDPVEEFVAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 1
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 1
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100039396 C-X-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 1
- 101710085496 C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710085500 C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 108010082161 Chemokine CCL19 Proteins 0.000 description 1
- 102000003805 Chemokine CCL19 Human genes 0.000 description 1
- 108010083702 Chemokine CCL21 Proteins 0.000 description 1
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 1
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100031107 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710121366 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 1
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100061858 Homo sapiens CXCL16 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000802660 Homo sapiens Histo-blood group ABO system transferase Proteins 0.000 description 1
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000853000 Homo sapiens Interleukin-26 Proteins 0.000 description 1
- 101000998139 Homo sapiens Interleukin-32 Proteins 0.000 description 1
- 101001082142 Homo sapiens Pentraxin-related protein PTX3 Proteins 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 101710099622 Interferon lambda-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020989 Interferon lambda-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 101710181549 Interleukin-34 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710152369 Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000034655 MIF Human genes 0.000 description 1
- 108060004872 MIF Proteins 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 102100027351 Pentraxin-related protein PTX3 Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 102400000612 Soluble CD163 Human genes 0.000 description 1
- 101800000540 Soluble CD163 Proteins 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 102000056538 human ABO Human genes 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000010234 longitudinal analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカーに関する。
a)採取された生体試料中のGM−CSFのレベルを、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値と比較する工程、
b)採取された生体試料中のCHI3L1のレベルを、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値と比較する工程、
c)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルと比較する工程、または
d)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルをモニターする工程、
を含む方法を提供する。
a)採取された生体試料中のGM−CSFのレベルを、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値と比較する工程、
b)採取された生体試料中のCHI3L1のレベルを、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値と比較する工程、
c)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルと比較する工程、または
d)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルをモニターする工程、
を含む、方法に関する。
a)採取された生体試料中のGM−CSFのレベルを、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値と比較する工程、
b)採取された生体試料中のCHI3L1のレベルを、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値と比較する工程、
c)免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルと比較する工程、または
d)免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルをモニターする工程、を含み、かつ
e)工程a)、b)、c)またはd)で得られた結果に基づいて予後予測し、予後が良好であると予測された対象に免疫チェックポイント阻害薬を投与する工程
を含む、方法に関する。
(1)
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のための、CXCL2、VEGF、CHI3L1、IFNα2、GM−CSFおよびMMP2からなる群から選択される1つ以上のバイオマーカー。
(2)
前記バイオマーカーがGM−CSFまたはCHI3L1であって、前記バイオマーカーのレベルが予め設定されたカットオフ値と比較される、(1)に記載のバイオマーカー。
(3)
前記バイオマーカーがCXCL2、VEGF、IFNα2またはMMP2であって、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前および投与後の前記バイオマーカーのレベルが比較される、(1)に記載のバイオマーカー。
(4)
前記バイオマーカーがCXCL2であって、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後の前記バイオマーカーのレベルがモニターされる、(1)に記載のバイオマーカー。
(5)
予後予測が、GM−CSFのレベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、(2)に記載のバイオマーカー。
(6)
予後予測が、CHI3L1のレベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、(2)に記載のバイオマーカー。
(7)
予後予測が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2、VEGFまたはIFNα2のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前の対応するCXCL2、VEGFまたはIFNα2のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2、VEGFまたはIFNα2のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前の対応するCXCL2、VEGFまたはIFNα2のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(3)に記載のバイオマーカー。
(8)
予後予測が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のMMP2のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のMMP2のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のMMP2のレベルが、投与前に採取された生体試料中のMMP2のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(3)に記載のバイオマーカー。
(9)
予後予測が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(4)に記載のバイオマーカー。
(10)
前記バイオマーカーが、生体試料に由来する、(1)−(9)のいずれかに記載のバイオマーカー。
(11)
生体試料が、血液試料である、(10)に記載のバイオマーカー。
(12)
血液試料が、末梢血、末梢血単核細胞、血漿または血清である、(11)に記載のバイオマーカー。
(13)
免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である、(1)−(12)のいずれかに記載のバイオマーカー。
(14)
がんが、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、胆嚢癌、頭頸部癌、皮膚癌、肉腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド、肺芽腫、脳腫瘍、または胸腺癌である、(1)−(13)のいずれかに記載のバイオマーカー。
(15)
がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、(14)に記載のバイオマーカー。
(16)
がんが、進行性/再発性非小細胞肺癌である、(15)に記載のバイオマーカー。
(17)
前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から6−8週間以降に採取された生体試料である、(1)−(16)のいずれかに記載のバイオマーカー。
(18)
予後予測が、無増悪生存期間、全生存期間または客観的腫瘍反応の予測である、(1)−(17)のいずれかに記載のバイオマーカー。
(19)
前記バイオマーカーがCXCL2であって、免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、(3)、(4)、(7)または(9)−(18)のいずれかに記載のバイオマーカー。
(20)
前記バイオマーカーがGM−CSFであって、GM−CSFのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、(1)、(2)、(5)または(10)−(18)のいずれかに記載のバイオマーカー。
(21)
(1)−(20)のいずれかに記載のバイオマーカーのレベルに基づいて予後予測または治療関連有害事象の発現を予測するためのキット。
(22)
(1)−(20)のいずれかに記載のバイオマーカーの、予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のための使用。
(23)
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測方法であって、
a)採取された生体試料中のGM−CSFのレベルを、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値と比較する工程、
b)採取された生体試料中のCHI3L1のレベルを、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値と比較する工程、
c)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルと比較する工程、または
d)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルをモニターする工程、
を含む、方法。
(24)
工程a)において、前記レベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、(23)に記載の方法。
(25)
工程b)において、前記レベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、(23)に記載の方法。
(26)
工程c)において、投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(23)に記載の方法。
(27)
工程c)において、投与後に採取された生体試料中のMMP2のレベルが、投与前に採取された生体試料中のMMP2のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のMMP2のレベルが、投与前に採取された生体試料中のMMP2のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(23)に記載の方法。
(28)
工程d)において、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(23)に記載の方法。
(29)
生体試料が、血液試料である、(23)−(28)のいずれかに記載の方法。
(30)
血液試料が、末梢血、末梢血単核細胞、血漿または血清である、(29)に記載の方法。
(31)
免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である、(23)−(30)のいずれかに記載の方法。
(32)
がんが、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、胆嚢癌、頭頸部癌、皮膚癌、肉腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド、肺芽腫、脳腫瘍、または胸腺癌である、(23)−(31)のいずれかに記載の方法。
(33)
がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、(32)に記載の方法。
(34)
がんが、進行性/再発性非小細胞肺癌である、(33)に記載の方法。
(35)
前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から6−8週間以降に採取された生体試料である、(23)−(34)のいずれかに記載の方法。
(36)
予後予測が、無増悪生存期間、全生存期間または客観的腫瘍反応の予測である、(23)−(35)のいずれかに記載の方法。
(37)
免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、(23)−(36)のいずれかに記載の方法。
(38)
GM−CSFのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、(23)−(37)のいずれかに記載の方法。
(39)
(23)−(38)のいずれかに記載の方法に用いるためのキット。
(40)
CXCL2、VEGF、CHI3L1、IFNα2、GM−CSFおよびMMP2からなる群から選択される1以上のバイオマーカーであって、(23)−(38)のいずれかに記載の方法のための薬効評価用バイオマーカー。
(1)
がんの治療方法であって、
a)採取された生体試料中のGM−CSFのレベルを、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値と比較する工程、
b)採取された生体試料中のCHI3L1のレベルを、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値と比較する工程、
c)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルと比較する工程、または
d)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルをモニターする工程、を含み、かつ
e)工程a)、b)、c)またはd)で得られた結果に基づいて予後予測し、予後が良好であると予測された対象に免疫チェックポイント阻害薬を投与する工程
を含む、方法。
(2)
工程a)において、前記レベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、(1)に記載の方法。
(3)
工程b)において、前記レベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、(1)に記載の方法。
(4)
工程c)において、投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(1)に記載の方法。
(5)
工程c)において、投与後に採取された生体試料中のMMP2のレベルが、投与前に採取された生体試料中のMMP2のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のMMP2のレベルが、投与前に採取された生体試料中のMMP2のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(1)に記載の方法。
(6)
工程d)において、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、(1)に記載の方法。
(7)
生体試料が、血液試料である、(1)−(6)のいずれかに記載の方法。
(8)
血液試料が、末梢血、末梢血単核細胞、血漿または血清である、(7)に記載の方法。
(9)
免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である、(1)−(8)のいずれかに記載の方法。
(10)
がんが、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、胆嚢癌、頭頸部癌、皮膚癌、肉腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド、肺芽腫、脳腫瘍、または胸腺癌である、(1)−(9)のいずれかに記載の方法。
(11)
がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、(10)に記載の方法。
(12)
がんが、進行性/再発性非小細胞肺癌である、(11)に記載の方法。
(13)
前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から6−8週間以降に採取された生体試料である、(1)−(12)のいずれかに記載の方法。
(14)
予後予測が、無増悪生存期間、全生存期間または客観的腫瘍反応の予測である、(1)−(13)のいずれかに記載の方法。
(15)
免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、(1)−(14)のいずれかに記載の方法。
(16)
GM−CSFのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、(1)−(15)のいずれかに記載の方法。
(17)
(1)−(16)のいずれかに記載の方法に用いるためのキット。
(18)
CXCL2、VEGF、CHI3L1、IFNα2、GM−CSFおよびMMP2からなる群から選択される1以上のバイオマーカーであって、(1)−(16)のいずれかに記載の方法のための薬効評価用バイオマーカー。
患者
単一施設(久留米大学病院、久留米市、日本)においてニボルマブ(nivolumab)を投与されている進行性/再発性NSCLC患者を2016年2月−9月に本試験に組み入れた。少なくとも1レジメンの化学療法歴を有する進行性/再発性NSCLCの適格患者にニボルマブ(3mg/kg)を2週間ごとに投与した。ニボルマブ投与前に27例から末梢血試料を採取した。また、ニボルマブ投与後(初回投与日から6−8週間後)に、6週間を超える無増悪生存期間(PFS)を示していた20例から末梢血試料を採取した。さらに、ニボルマブの投与を継続している患者から6−12週間ごとに末梢血試料を採取した(図3A)。末梢血単核細胞(PBMC)および血奬はバイオマーカー解析に用いた。本試験はヘルシンキ宣言の規定に従って実施され、久留米大学病院の臨床試験審査委員会(IRB)によって承認された。本試験に参加した患者全員から、本試験の性質および起こり得る結果を説明した後にインフォームドコンセントを取得した。
パラフィン包埋組織試料を4μm厚さの切片に薄切し、コーティングされたガラス製スライドに載せた。その後、BOND−III自動染色装置(ライカマイクロシステムズ社、ニューカッスル・アポン・タイン、英国)を用いて、抗PD−L1抗体(×100、クローンE1L3N、Cell Signaling Technology社、ダンバーズ、マサチューセッツ州、米国)による処理を行った。簡潔に言えば、組織切片を、エピトープ賦活化溶液2(pH 9.0)を用いて30分間加熱処理し、抗PD−L1抗体を加えて30分間インキュベートした。この自動システムでは、HRP(西洋わさびペルオキシダーゼ)ポリマーを二次抗体として、refineポリマー検出システム(ライカマイクロシステムズ社)を用いた。スライドは、色素原として3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)を用いて可視化した。
ニボルマブ投与前後に14ミリリットルの末梢血を採取し、Ficoll−Paque Plus(GEヘルスケア社、ウプサラ、スウェーデン)を用いた密度勾配遠心法によりPBMCを分離した。PBMCを、20%ヒトAB型血清を含むPBS中に懸濁し、適切に希釈した抗体を加えて、氷上で30分間インキュベートした。本試験で用いた抗体は、BioLegend社(サンディエゴ、カリフォルニア州、米国)の抗CD3−PE(クローンOKT3)、BDバイオサイエンス(フランクリンレイクス、ニュージャージー州、米国)の抗CD4−FITC(クローンRPA−T4)、抗CD8−PerCP−Cy5.5(クローンRPA−T8)、抗CD279−APC(クローンMIH4)、抗CD25−APC(クローンM−A251)、抗FoxP3−PE(クローン259D/C7)、およびマウスIgG1(κ)−PE(クローンMOPC−21、陰性対照用)であった。抗ヒトFoxP3染色キット(BDバイオサイエンス)は、製造者の指示に従って用いた。染色した細胞は、BD FACS Canto IIでFACS Divaソフトウェア(BDバイオサイエンス)を用いて解析した。
ニボルマブ投与前後の血奬中の88の異なる可溶性因子(サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、その他)のレベルを包括的に検出するために、ビーズベースのマルチプレックスアッセイを用いた。本アッセイでは、Bio−Plex 200システム(バイオラッド・ラボラトリーズ、ハーキュリーズ、カリフォルニア州、米国)を用いて、製造者の指示に従い、2倍希釈した血奬の100−μl中の可溶性因子を測定した。バイオラッド・ラボラトリーズの解析キットを用いて、可溶性因子としてIL−1Rα、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−15、IL−16、IL−17A、IL−19、IL−20、IL−22、IL−26、IL−27、IL−28A、IL−29、IL−32、IL−34、IL−35、IFN−α2、IFN−β、IFN−γ、TNF−α、GM−CSF、6Ckine、BCA−1、CTACK、ENA−78、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、フラクタルカイン、GCP−2、Gro−α、CXCL2(Gro−β)、IP−10、I−TAC、MIP−1α、MIP−1δ、MIP−3α、MIP−3β、MPIF−1、SCYB16、SDF−1 α+β、TARC、TECK、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、MDC、MIF、MIG、VEGF、APRIL、BAFF、sCD30、sCD163、CHI3L1、gp130、sIL−6Rα、LIGHT、MMP−1、MMP−2、MMP−3、オステオカルシン、オステオポンチン、ペントラキシン3、sTNF−R1、sTNF−R2、TSLP、TWEAK、VEGF、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、およびIgAを測定した。
有害事象(AE)の重症度を米国立がん研究所の有害事象共通用語規準第4版を用いて等級分けし、それらとニボルマブ治療との因果関係を治験責任医師が判定した。最良総合効果は、ニボルマブの初回投与日から、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(RECIST)1.1の基準(非特許文献13)で明記された増悪が最初に客観的に確認された日までに記録された最良反応の認定と定義した。PFSは、初回投与日から、増悪またはあらゆる原因による死亡の日までの期間と定義した。全生存期間(OS)は、初回投与日から、あらゆる原因による死亡の日までの期間と定義した。生存曲線はカプラン・マイヤー法を用いて導出し、ログランク検定によって比較した。
患者背景
ニボルマブ療法を受けている進行性/再発性NSCLC患者の合計27例を本試験に組み入れた。患者全体の年齢の中央値は69歳(53−82歳)で、20例(74%)は男性であった。17例(63%)は一般状態(PS)が良好で、米国東部がん治療共同研究グループ(ECOG)の分類が0または1であった。18例(67%)と7例(26%)はそれぞれ腺癌と扁平上皮癌であり、7例(26%)と1例(4%)はそれぞれEGFR変異とALK変異を有した。7例(26%)は喫煙未経験者で、22例(81%)はステージIVまたは再発癌であった(表1)。すべての患者は、少なくとも1レジメンの化学療法歴を有していた。解析の時点で、客観的奏効率(ORR)と疾患コントロール率(DCR)はそれぞれ33.3%と51.9%であった。経過観察期間の中央値は198日(64−330日)であった。PFSの中央値は57日(27−288日)であり、OSの中央値は未到達であった。
ニボルマブを投与されたNSCLC患者において、過去に免疫関連AEと臨床転帰の潜在的な相関が報告されているため(非特許文献10および11)、本コホートにおける治療関連AEとニボルマブの有効性との関係を調査した。表2に示す通り、全グレードの治療関連AEが患者の44%において発生した。投与中止に至る治療関連AEは6例(22%)において発生し、ASTおよびALTの上昇[2例(7%)]、クレアチニンの上昇[1例(4%)]、副腎機能不全[1例(4%)]、甲状腺機能低下[1例(4%)]、肺炎[1例(4%)]が含まれた。図1Aは、ベースラインから治療後までの腫瘍量の変化を示す。腫瘍量は13例(48%)において減少し、そのうち10例は治療関連AEを発現した。全グレードの治療関連AEを発現したグループにおけるORRおよびDCRは、発現しなかったグループに比べて有意に高かった(それぞれORR:57% vs 7%、P=0.003;DCR:83% vs 26%、P=0.006)。さらに、図1Bおよび図1Cに示す通り、ニボルマブ療法によるPFSおよびOSはどちらも、治療関連AEを発現した患者において有意に長かった(それぞれHR、0.173;95% CI、0.066−0.453;P<0.001:HR、0.218;95% CI、0.049−0.967;P=0.045)。これらの結果は、ニボルマブを投与されたNSCLC患者において治療関連AEの発生率が高いことが良好な臨床転帰とよく相関することを示唆した。
ニボルマブ治療の有効性および安全性を予測できるバイオマーカーを調査するために、投与前の臨床病理学的特性がPFSまたは治療関連AEと相関するかどうかを解析した(表3)。ニボルマブ治療前の良好なPSおよび低い体温がPFSの改善と関連したのに対し(それぞれHR、2.29;95% CI、1.339−3.915;P=0.003:HR、2.395;95% CI、1.271−4.514;P=0.007)、年齢、性別、組織像、喫煙状況、病期、過去の全身療法の回数など、その他の因子は関連しなかった。また、好中球・リンパ球比がPFSまたはAEと関連するかどうかも調査したが、そのような有意な関係は認められなかった。PD−L1の発現は27例中19例(70%)の腫瘍試料において評価可能であり、そのうち10例(53%)は新鮮な生検標本として、9例(47%)は保管された標本として入手した。ベースラインのPD−L1の発現は、4例(21%)が弱陽性(腫瘍細胞の1−49%)、4例(21%)が強陽性(腫瘍細胞の>50%)であった(表1)。表3に示す通り、PD−L1の発現はPFSまたは治療関連AEと相関しなかった(それぞれP=0.331とP=0.845)。
次に、ニボルマブ投与前後のPD−1+CD4+、PD−1+CD8+、FoxP3+CD4+リンパ球を含む、リンパ球サブセットの分布頻度を解析した(図2A)。投与前の血液試料におけるCD4+およびCD8+リンパ球中のPD−1+細胞の割合は、投与後の試料に比べて有意に高かった(それぞれ12.9±7.6% vs 6.6±4.6%、P=0.004;12.1±6.5% vs 5.9±3.9%、P<0.001)。対照的に、投与前の血液試料におけるCD4+リンパ球中のFoxP3+細胞の割合は、投与後の試料に比べて有意に低かった(7.1±3.8% vs 11.4±8.5%、P=0.024)(図2B)。ニボルマブ投与前のPD−1+CD4+、PD−1+CD8+、およびFoxP3+CD4+リンパ球のベースラインの割合も、投与後のそれらの割合の変化も、PFSまたは治療関連AEと有意に関連しなかった(表3および表4)。
免疫反応を介在するどの可溶性因子がPFSまたは治療関連AEと関連するかを明らかにするために、投与前の血奬試料中の88の異なる可溶性因子のレベルを調査した。コックス回帰はGM−CSFおよびCHI3L1の血奬中レベルがPFSと有意に相関することを示した(それぞれP=0.005およびP=0.007)。これらの因子の影響を説明するために、GM−CSFおよびCHI3L1の中央値で割けた2つのグループにおけるPFSのカプラン・マイヤープロットを図3Bに示す。投与前のGM−CSFの高レベルはPFSの改善と有意に関連した(生存期間の中央値186日vs 47日、P=0.013)。さらに、CHI3L1の低レベルはPFSの改善と関連している傾向はあったが(生存期間の中央値126日vs 55日)、統計学的有意に達しなかった(P=0.238)。
血奬中の88の異なる可溶性因子のレベルの変化がPFSまたは治療関連AEと関連するかどうかも解析した。コックス回帰は、CXCL2、VEGF、IFNα2、およびMMP2のレベルの変化がPFSと有意に相関することを示した(それぞれP<0.001、P=0.019、P=0.014、およびP=0.010)。さらに、CXCL2のレベルの変化も治療関連AEと有意に関連した(P=0.017)(表4)。これらの結果を踏まえて、選択された可溶性因子の変化に従って患者を2つのグループに層別化した(すなわち、「減少あり」または「減少なし」)。層別化したグループにおけるPFSのカプラン・マイヤープロットを図3Cに示す。血奬中CXCL2レベルの減少を示した患者は、PFSの中央値が有意に長かった(生存期間の中央値252日vs 57日、P=0.003)。また、血奬中VEGFレベルの減少を示した患者も、減少しなかった患者に比べてPFSが有意に長かった(生存期間の中央値243日vs 57日、P=0.015)。一方、血奬中IFNα2およびMMP2レベルに従って層別化されたグループは、PFSの有意差を示さなかった。図4Aは、客観的腫瘍反応に従って選択されたグループにおける投与前後のCXCL2、VEGF、IFNα2、MMP2のレベルを示す。CXCL2およびMMP2のレベルの変化が臨床反応と有意に関連したのに対し(それぞれP=0.001およびP=0.044)、VEGFやIFNα2など、その他の因子は有意に関連しなかった(図4B)。さらに、図4Cは、治療関連AEを発現したグループと発現しなかったグループにおける投与前後のCXCL2レベルを示す。図4Dに示す通り、CXCL2レベルの減少を示した患者は、そうでない患者に比べ、治療関連AEの発現率が相対的に高かった(86% vs 38%、P=0.07)。血奬中CXCL2が減少した患者の大部分(86%、7例中6例)がPRと治療関連AEの両方を同時に示す傾向があったことは注目に値した(図4E)。
選択された可溶性因子のレベルの動的変化が臨床転帰にいかに影響を与え得るかをさらに明らかにするために、図5に示す通り、それらの力価のタイムコースを解析した。ニボルマブを投与された患者20例のうち、11例(55%)は増悪のために投与を中止し、9例(45%)は解析時点で投与を継続していた。特に、増悪を認めた患者11例中9例(82%)において、再発はベースラインを超える血奬中CXCL2レベルの上昇と密接に一致した。さらに、投与中に血奬中CXCL2レベルの低下を維持した患者6例の全員が持続的な疾患コントロールを示し、ニボルマブ療法を継続することができた。対照的に、VEGF、IFNα2、およびMMP2は、それらの力価のタイムコースと臨床転帰との明らかな関連を示さなかった。
Claims (15)
- 免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測方法であって、
a)採取された生体試料中のGM−CSFのレベルを、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値と比較する工程、
b)採取された生体試料中のCHI3L1のレベルを、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値と比較する工程、
c)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGF、IFNα2および/またはMMP2のレベルと比較する工程、または
d)前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルをモニターする工程、
を含む、方法。 - 工程a)において、前記レベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたGM−CSFのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程b)において、前記レベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたCHI3L1のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程c)において、投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するCXCL2、VEGFおよび/またはIFNα2のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程c)において、投与後に採取された生体試料中のMMP2のレベルが、投与前に採取された生体試料中のMMP2のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のMMP2のレベルが、投与前に採取された生体試料中のMMP2のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程d)において、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のCXCL2のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 生体試料が、血液試料である、請求項1−6のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である、請求項1−7のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、請求項1−8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から6−8週間以降に採取された生体試料である、請求項1−9のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害薬の投与後のCXCL2のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のCXCL2と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、請求項1−10のいずれか一項に記載の方法。
- GM−CSFのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、請求項1−11のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1−12のいずれか一項に記載の方法に用いるためのキット。
- CXCL2、VEGF、CHI3L1、IFNα2、GM−CSFおよびMMP2からなる群から選択される1以上のバイオマーカーであって、請求項1−13のいずれか一項に記載の方法のための薬効評価用バイオマーカー。
- 免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のための、CXCL2、VEGF、CHI3L1、IFNα2、GM−CSFおよびMMP2からなる群から選択される1つ以上のバイオマーカーの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017237807 | 2017-12-12 | ||
JP2017237807 | 2017-12-12 | ||
PCT/JP2018/045465 WO2019117132A1 (ja) | 2017-12-12 | 2018-12-11 | がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019117132A1 true JPWO2019117132A1 (ja) | 2020-12-24 |
JP7304558B2 JP7304558B2 (ja) | 2023-07-07 |
Family
ID=66820826
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019559651A Active JP7304558B2 (ja) | 2017-12-12 | 2018-12-11 | がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7304558B2 (ja) |
WO (1) | WO2019117132A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110687281B (zh) * | 2019-08-26 | 2023-05-23 | 中国医学科学院肿瘤医院 | Pd-l1自身抗体在肿瘤预后评估中的应用 |
JPWO2021090941A1 (ja) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | ||
CN112557668B (zh) * | 2020-08-21 | 2022-06-10 | 北京信诺卫康科技有限公司 | 免疫相关不良反应的标志物及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016109546A2 (en) * | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
JP2017106915A (ja) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | 株式会社ビー・エム・エル | T細胞の活性化を体液から捉える方法 |
JP2017523244A (ja) * | 2014-08-01 | 2017-08-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 腫瘍を治療するための方法及び組合せ治療薬 |
WO2017140826A1 (en) * | 2016-02-18 | 2017-08-24 | Institut Gustave Roussy | Methods and kits for predicting the sensitivity of a subject to immunotherapy |
JP2017524693A (ja) * | 2014-07-16 | 2017-08-31 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニムTransgene S.A. | 腫瘍溶解性ウイルスと免疫チェックポイントモジュレーターとの組合せ |
-
2018
- 2018-12-11 WO PCT/JP2018/045465 patent/WO2019117132A1/ja active Application Filing
- 2018-12-11 JP JP2019559651A patent/JP7304558B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017524693A (ja) * | 2014-07-16 | 2017-08-31 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニムTransgene S.A. | 腫瘍溶解性ウイルスと免疫チェックポイントモジュレーターとの組合せ |
JP2017523244A (ja) * | 2014-08-01 | 2017-08-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 腫瘍を治療するための方法及び組合せ治療薬 |
WO2016109546A2 (en) * | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
JP2017106915A (ja) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | 株式会社ビー・エム・エル | T細胞の活性化を体液から捉える方法 |
WO2017140826A1 (en) * | 2016-02-18 | 2017-08-24 | Institut Gustave Roussy | Methods and kits for predicting the sensitivity of a subject to immunotherapy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019117132A1 (ja) | 2019-06-20 |
JP7304558B2 (ja) | 2023-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6573611B2 (ja) | びまん性大細胞型b細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、及び骨髄癌の治療の薬効を決定するための方法 | |
US9846162B2 (en) | Immune biomarkers and assays predictive of clinical response to immunotherapy for cancer | |
EP3230745B1 (en) | Plasma autoantibody biomarkers for basal like breast cancer | |
JP7304558B2 (ja) | がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー | |
Xu et al. | Identification of blood protein biomarkers that aid in the clinical assessment of patients with malignant glioma | |
Sun et al. | JNK pathway‐associated phosphatase associates with rheumatoid arthritis risk, disease activity, and its longitudinal elevation relates to etanercept treatment response | |
EP2898330B1 (en) | Predicting the sensitivity of a subject to chemotherapy | |
AU2016273230B2 (en) | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus | |
EP3861347B1 (en) | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus | |
JP2019518970A (ja) | 腎臓癌を患う対象の癌治療に対する感受性を予測するための方法およびキット | |
US20220011313A1 (en) | Biomarker panels for on-treatment prediction of response to immuno-oncology drugs | |
WO2020071451A1 (en) | Biomarkers for a therapy comprising a sorafenib compound | |
松尾規和 et al. | Association between soluble immune mediators and tumor responses in patients with non-small cell lung cancer treated with anti-PD-1 inhibitor | |
Pasello et al. | Sex-related differences in serum biomarker levels predict the activity and efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma and non-small cell lung cancer patients | |
JP6195716B2 (ja) | 抗癌剤耐性診断マーカー | |
JPWO2017022634A1 (ja) | グリオーマの予後、遠隔部再発リスク及び浸潤を判定する方法及びキット並びにグリオーマを処置するための医薬組成物 | |
US20210231664A1 (en) | Eosinophil Cationic Protein (ECP) as a Tumor Marker for Malignant Tumors | |
Peng et al. | Plasma levels of 12 different cytokines correlate to PD-1 inhibitor combined chemotherapy responses in advanced non-small-cell lung cancer patient | |
Choi et al. | The stromal tumor-infiltrating lymphocytes, cancer stemness, epithelial-mesenchymal transition, and B7-H4 expression in ovarian serous carcinoma | |
JP2024507972A (ja) | 新規バイオマーカーおよびその使用 | |
WO2024123983A1 (en) | Methods of predicting and treating immunotherapy adverse events based on immune cell populations | |
JP2021056045A (ja) | 新規大腸がんマーカー及び可溶型ox40を標的とする新規大腸がん治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211012 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220816 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221013 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230313 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230523 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7304558 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |