JP2019518970A - 腎臓癌を患う対象の癌治療に対する感受性を予測するための方法およびキット - Google Patents
腎臓癌を患う対象の癌治療に対する感受性を予測するための方法およびキット Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019518970A JP2019518970A JP2019503772A JP2019503772A JP2019518970A JP 2019518970 A JP2019518970 A JP 2019518970A JP 2019503772 A JP2019503772 A JP 2019503772A JP 2019503772 A JP2019503772 A JP 2019503772A JP 2019518970 A JP2019518970 A JP 2019518970A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cxcl7
- cxcl5
- subject
- expression level
- tyrosine kinase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、腫瘍、特に腎細胞癌(RCC)を有する対象の癌治療に対する感受性を予測または監視する方法、癌の適当な治療を選択する方法、癌の治療を改善するのに適した化合物をスクリーニングまたは同定する方法、および対応するキットに関する。
Description
本発明は、腫瘍を有する対象の癌治療(本明細書では「化学療法」ともいう)に対する感受性を予測または監視する方法、特に腎細胞癌(RCC)を有する対象の、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体に対する感受性を予測または監視する方法、癌の適当(適切)な治療を選択する方法、癌の治療を改善するのに適した化合物をスクリーニングまたは同定する方法、ならびに対応するキットに関する。腎細胞癌(RCC)を有する対象の、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体に対する感受性を予測または監視する方法は、典型的には、ステップa)前記対象に由来する生物学的試料内で少なくともCXCL5またはCXCL7、好ましくはCXCL5およびCXCL7の発現レベルを決定し、発現レベルが決定されたら、ステップb)前記発現レベルを基準の発現レベルと比較することにより、ccRCCを有する対象がチロシンキナーゼ受容体の阻害剤または抗体に反応するかまたは耐性であるかを評価または監視することを含む。
腎細胞癌(RCC、副腎腫ともいわれる)は、血液をろ過し、老廃物を取り除く腎臓の非常に細い管である近位尿細管の内壁に由来する腎臓癌である。転移性明細胞腎細胞癌(ccRCC)は成人における腎臓癌のおよそ80%の症例の原因である最も一般的なものである(Mulders PF et al., 2008, Ned Tijdschr Geneeskd, 152: 376)。また、あらゆる泌尿生殖器腫瘍のうちで最も致死性であることも知られている。初期治療は根治的腎摘出術または腎部分切除術が最も一般的であり、治療処置の頼みの綱であるままである(Rini BI et al., 2008)。腫瘍が腎実質に限定されている場合5年生存率は60〜70%であるが、転移が拡がると大幅に低下する。放射線療法および化学療法に対して耐性があるが、いくつかの症例は免疫療法に反応する。スニチニブ、テムシロリムス、ベバシズマブ、インターフェロン−アルファ、およびソラフェニブのような標的癌療法はRCCに関する見通し(無憎悪生存率)を改善したが、改善された生存率はまだ立証されていない。
抗血管新生療法が明細胞腎臓癌(ccRCC、最も一般的な腎臓癌)で使用されており、緩和された結果が得られている(Escudier et al., 2010)。これらの治療は患者の無増悪生存率を上昇させたが、いくつかの極めてまれな症例を除いて全生存率には影響を及ぼさない。この半分不成功を説明する可能性がある1つの仮説は、腫瘍細胞または腫瘍微小環境の細胞による、VEGFまたはその受容体(現在の治療の主たる治療標的)にとって余分な血管新生因子の産生である。本発明者は、ELR+CXCLサイトカインが明細胞転移性腎細胞癌(ccRCC)における生存の予後マーカーとしてVEGFより関連性があることを示した(Grepin et al., 2014; Grepin et al., 2012)。これらのサイトカインの重要性のため、RCC:CXCL1、CXCL5、CXCL7およびCXCL8との関連で3つの最も関連がある「予後」サイトカインを同時に標的とするモノクローナル抗体が開発されている(国際公開第2014/184384号)。抗−VEGF抗体とは逆に、これらの抗体は実験動物モデルにおいて腫瘍増殖をかなり低減する。これらの抗体はマウスにおける実験腫瘍増殖を遮断するのにスニチニブ と同様に効果的である。
現在の標準的治療であるスニチニブに対する反応の不均質性(Motzer et al., N Engl J Med, 2007)は真の問題である。治療に反応しそうな患者を認定することは効果のない毒性の製品の投与を制限するための治療上の難問となる。このように、治療に対する反応の予測マーカーの発見は診断時の時間の浪費を回避し、治療上の利益を期待させるであろう。したがって、臨床医は利用可能なものの中から(通常第2または第3の選択治療で投与される)代わりの治療を選ぶであろう(Motzer et al., Lancet Oncol 2013; Motzer et al., N Engl J Med, 2013; Motzer et al., Lancet 2008)。特定の化学療法に反応することができる患者の正確な選択は、患者ができるだけ早く、典型的には診断されたらすぐに最も適当な治療を受けるための解決策である。
本発明は、CXCL5が癌、特に腎臓癌、より具体的には腎細胞癌(RCC)、特に明細胞腎細胞癌(ccRCC)または転移性ccRCCの化学療法処置に対する反応の予測マーカーであるという発明者による発見に基づく。発明者はさらに、CXCL5の代わりに、またはCXCL5に加えてCXCL7を評価する価値を発見した。そこで、本発明は、腫瘍または癌、特に本明細書中で同定される腎臓癌を有する対象の、特定の化学療法処置(「化学療法」)、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤(本明細書中では「チロシンキナーゼ阻害剤」ともいわれる)、典型的にはチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体にも対する反応を、これらのバイオマーカーのいずれか1つまたはこれらの組合せを用いて予測または評価するための方法およびキットを含む。
本発明との関連で、表現「癌の化学療法処置」および「化学療法」は一般に「癌治療」を示し、例えばチロシンキナーゼ受容体の阻害剤または(モノクローナル)抗体が関与するもののようなあらゆる標的化癌治療を含む。
本発明との関連で、表現「癌の化学療法処置」および「化学療法」は一般に「癌治療」を示し、例えばチロシンキナーゼ受容体の阻害剤または(モノクローナル)抗体が関与するもののようなあらゆる標的化癌治療を含む。
本明細書に記載されている第1の方法は、癌を有する対象の化学療法に対する感受性、典型的には腎臓癌、より具体的には腎細胞癌(RCC)、特に明細胞腎細胞癌(ccRCC)または転移性ccRCCを有する対象の化学療法に対する感受性を評価(または予測)または監視するためのインビトロまたはエクスビボの方法であり、この方法は、前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL5またはCXCL7の発現レベルを決定するステップa)、およびCXCL5またはCXCL7の発現レベルが決定されたら、前記CXCL5またはCXCL7の発現レベルをCXCL5またはCXCL7の基準の発現レベルと比較することにより、腫瘍、典型的には腎臓癌を有する対象が化学療法に対して反応するかまたは耐性であるかを評価または監視するステップb)を含む。
本明細書に記載されている特定の方法は、癌、典型的には腎臓癌、より具体的には腎細胞癌(RCC)、特に明細胞腎細胞癌(ccRCC)または転移性ccRCCを有する対象に対して適当な癌の化学療法処置を選択する方法、典型的にはインビトロまたはエクスビボの方法であり、この方法は、前記対象の生物学的試料においてCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルを決定するステップa)、および前記レベルを対応する(CXCL5および/またはCXCL7)の基準の発現レベルと比較するステップb)、および対象における癌の適当な化学療法処置を選択するステップc)を含み、(CXCL5および/またはCXCL7)の基準の発現レベルと同じかまたはそれ以下のCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルは、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体が対象において癌に対して単独で効率的ではないことを示し、一方、(CXCL5および/またはCXCL7)の基準の発現レベルを超えるCXCL5および/またはCXCL7発現レベルは、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体が対象において癌に対して単独で効率的である(前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または抗体が対象における癌の適当な化学療法処置である)ことを示す。
また本明細書には、本明細書中で同定される癌を有する対象においてかかる癌の治療を改善するのに適した化合物をスクリーニングまたは同定する方法であって、CXCL5および/またはCXCL7の発現を改変するか、またはその異常な発現を補償する試験化合物の能力を決定することを含む、方法も記載される。
また本明細書には、本明細書中で同定される癌を有する対象においてかかる癌の治療を改善するのに適した化合物をスクリーニングまたは同定する方法であって、CXCL5および/またはCXCL7の発現を改変するか、またはその異常な発現を補償する試験化合物の能力を決定することを含む、方法も記載される。
さらなる実施形態は、i)癌、特に腎臓癌を有する対象の化学療法に対する感受性または耐性を評価または監視し、および/またはii)癌、特に腎臓癌を有する対象における前記化学療法の潜在的な毒性を決定するためのキットの使用に関し、キットは、CXCL5またはCXCL7に特異的な少なくとも1種の抗体、好ましくはCXCL5に特異的な抗体ならびにCXCL7に特異的な抗体またはCXCL5およびCXCL7の両方を特異的に認識する抗体からなる群から選択される検出手段;抗体検出を可能にする分子を含み;また、典型的には対照集団における基準の発現レベルに対応するCXCL5および/またはCXCL7それぞれの基準の発現レベルを提供する説明書を含んでいてもよい。
CXCL5は、上皮由来好中球活性化ペプチド78(ENA−78)ともいわれるCXCケモカインファミリーに属する小さいサイトカインである。典型的なCXCL5のアミノ酸配列は配列番号1の配列を有する。それは、炎症性サイトカインインターロイキン−1または腫瘍壊死因子−アルファによる細胞の刺激により産生される。CXCL5の発現は好酸球でも観察されており、II型インターフェロンIFN−γにより阻害され得る。このケモカインは血管新生特性を保有する好中球の走化性を刺激し、細胞表面ケモカイン受容体CXCR2と相互作用することによってこれらの効果を引き起こす。CXCL5の遺伝子は4つのエクソン上にコードされており、ヒトの染色体4上で幾つかの他のCXCケモカイン遺伝子の間に位置している。CXCL5に対する抗体は既に記載されており、当技術分野で入手可能である。例えば、当業者は、R&D Systemsにより作成されたCXCL5に特異的な抗体を使用することができる(R&D Systems参照番号:DY254)。
CXCL7は、CXCケモカインファミリーに属する小さいサイトカインであり、ベータ−トロンボグロブリンまたは前血小板塩基性タンパク質(PPBP)のアイソフォームである。CXCL7をコードする典型的な核酸配列は配列番号2である。それは、血小板の活性化後それから大量に放出されるタンパク質であり、有糸分裂誘発、細胞外マトリックスの合成、グルコース代謝およびプラスミノーゲン活性化因子の合成を含めて様々なプロセスを刺激する。CXCL7に対する抗体は既に記載されており、当技術分野で入手可能である。例えば、当業者は、Peprotechにより作成されたCXCL7に特異的な抗体の1つを使用することができる(例えばPeprotech参照番号900−K40参照)。
CXCL1、CXCL5、CXCL7およびCXCL8を同時に標的とする好ましいCXCL5およびCXCL7抗体は国際公開第2014/184384号に記載されている抗体12A10−13および35B11−8である(それぞれCNCM寄託番号:I−4617およびI−4618に対応するハイブリドーマにより産生される)。抗体12A10−13および/または35B11−8のCDR配列(配列番号3〜14およびその任意の組合せから選択される)を含むいずれかの抗体ならびにそのヒト化バージョンは本発明との関連で有利に使用することができる。
本発明において、癌は、慣習的に次の癌療法:免疫療法、特異的キナーゼ阻害剤に基づく治療、血管新生阻害剤に基づく治療、抗体に基づく治療および手術の1つで処置される癌である。本発明との関連で、抗癌薬または抗癌剤(本明細書では一般に「化学療法薬もしくは剤」または「化学療法」ともいわれる)は、中でも、癌の治療に使用されるキナーゼ阻害剤、抗血管新生薬(例えばソラフェニブ)、サイトカイン、ならびにモノクローナル抗体(典型的にはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体)、およびこれらの任意の組合せを含む。
特異的キナーゼ阻害剤に基づく治療に感受性の癌は慣習的に例えばチロシンキナーゼ阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤およびスレオニンキナーゼ阻害剤から選択される化合物を用いて処置される。
癌または腫瘍はいかなる種類の癌または新生物であってもよい。癌は典型的には癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、小児科腫瘍および白血病腫瘍から選択される。
癌は好ましくは癌腫、黒色腫および小児科腫瘍から選択される。
特異的キナーゼ阻害剤に基づく治療に感受性の癌は慣習的に例えばチロシンキナーゼ阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤およびスレオニンキナーゼ阻害剤から選択される化合物を用いて処置される。
癌または腫瘍はいかなる種類の癌または新生物であってもよい。癌は典型的には癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、小児科腫瘍および白血病腫瘍から選択される。
癌は好ましくは癌腫、黒色腫および小児科腫瘍から選択される。
癌はさらにいっそう好ましくは癌腫である。特定の癌腫は腎臓癌、例えば明細胞腎臓癌(ccRCC)、典型的には転移性腎臓癌のような腎臓癌であり、これらは慣習的にサイトカイン[典型的にはインターフェロンアルファまたはインターロイキン2];例えばチロシンキナーゼ阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤[特にmTOR阻害剤、典型的にはエベロリムスまたはテムシロリムス]およびスレオニンキナーゼ阻害剤[典型的にはスニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブのようなチロシンキナーゼ阻害剤;またはベバシズマブ(アフリベルセプトともいわれるVEGF trap)]から選択される抗血管新生薬;またはこれらの組合せ、典型的にはサイトカインと抗血管新生薬の組合せ、好ましくはインターフェロンアルファとベバシズマブの組合せで処置される。
本発明との関連で、患者または対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、哺乳動物はその年齢または性別は問わずヒトである。患者は典型的には腫瘍を有する。本開示において他に断らない限り、腫瘍は癌性または悪性の腫瘍である。好ましい実施形態において、対象は、前もって癌の治療を経験していない対象、または化学療法薬の最初の投与を受けた対象である。別の好ましい実施形態において、対象は、癌性腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けた対象である。対象のもう1つ別の特定の部分集団は転移を有する対象で構成される。
腎臓癌との関連で、対象の特定の部分集団はMotzer分類に従って高度または中程度の再発のリスクの対象で構成される(Motzer RJ et. al., 1999, J Clin Oncol, 17:2530)。これらの対象は、前記分類に従って低度の再発のリスクの対象として分類される対象とは異なる。
本発明の方法の実施は対象から(生物学的な)試料を入手することを含む。試料は好ましくは流体試料であり、血清、血液、血漿、リンパ液、髄液、胸水、腹水、またはこれらの組合せを含み得る。試料は典型的には血液試料、血清試料、血漿試料またはこれらの派生物から選択される。好ましい試料は血漿試料または血小板を含まない(または欠く)血漿試料のようなその派生物である。別の好ましい試料は細胞を含まない流体試料である。
腎臓癌との関連で、対象の特定の部分集団はMotzer分類に従って高度または中程度の再発のリスクの対象で構成される(Motzer RJ et. al., 1999, J Clin Oncol, 17:2530)。これらの対象は、前記分類に従って低度の再発のリスクの対象として分類される対象とは異なる。
本発明の方法の実施は対象から(生物学的な)試料を入手することを含む。試料は好ましくは流体試料であり、血清、血液、血漿、リンパ液、髄液、胸水、腹水、またはこれらの組合せを含み得る。試料は典型的には血液試料、血清試料、血漿試料またはこれらの派生物から選択される。好ましい試料は血漿試料または血小板を含まない(または欠く)血漿試料のようなその派生物である。別の好ましい試料は細胞を含まない流体試料である。
本発明に従う方法は、本明細書に記載されているような癌、特に腎臓癌を有する対象の、化学療法、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤(本明細書中では「チロシンキナーゼ阻害剤」ともいわれる)、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体に対する感受性を評価(または予測)または監視するためのインビトロまたはエクスビボの方法であり、この方法は、前記対象に由来する生物学的試料において、CXCL5またはCXCL7の存在、不在または発現レベルを決定するステップa)、およびCXCL5またはCXCL7の発現レベルが決定されたら、前記CXCL5またはCXCL7の発現レベルを(CXCL5またはCXCL7)の基準の発現レベルと比較することにより、癌を有する対象が化学療法に対して反応するかまたは耐性であるかを評価または監視するステップb)を含む。
好ましい実施形態において、方法が前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL5の存在、不在または発現レベルを決定するステップa)を含む場合、前記方法は、前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL7の発現レベルを決定するステップa’)、およびCXCL7の発現レベルが決定されたら、前記CXCL7の発現レベルをCXCL7の基準の発現レベルと比較するステップb’)をさらに含む。
別の好ましい実施形態において、方法が前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL7の存在、不在または発現レベルを決定するステップa)を含む場合、前記方法は、前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL5の発現レベルを決定するステップa’)、およびCXCL5の発現レベルが決定されたら、前記CXCL5の発現レベルをCXCL5の基準の発現レベルと比較するステップb’)をさらに含む。
「感受性」または「反応性」とは、本明細書で、患者が化学療法処置に対して反応する見込みが意図されている。
「耐性」とは、本明細書で、患者が化学療法処置に対して反応しない可能性が意図されている。
本発明の予測方法は、個々の患者に対する最も適当な治療手順をできるだけ早く選ぶことにより治療上の決断をするために臨床的に使用することができる。
本発明に従う方法を用いて対象が特定の癌治療に対して耐性であると同定されたら、方法は、最初に前もって選択された化学療法薬の代わりに、もしくはそれと組み合わせて、または異なる化学療法薬と共に使用するべき、典型的には「補償分子」を含む異なる化学療法処置を対象の癌の適当な治療処置として選択するステップをさらに含むのが有利である。
「感受性」または「反応性」とは、本明細書で、患者が化学療法処置に対して反応する見込みが意図されている。
「耐性」とは、本明細書で、患者が化学療法処置に対して反応しない可能性が意図されている。
本発明の予測方法は、個々の患者に対する最も適当な治療手順をできるだけ早く選ぶことにより治療上の決断をするために臨床的に使用することができる。
本発明に従う方法を用いて対象が特定の癌治療に対して耐性であると同定されたら、方法は、最初に前もって選択された化学療法薬の代わりに、もしくはそれと組み合わせて、または異なる化学療法薬と共に使用するべき、典型的には「補償分子」を含む異なる化学療法処置を対象の癌の適当な治療処置として選択するステップをさらに含むのが有利である。
好ましくは、対象の生物学的試料で少なくともCXCL5および/またはCXCL7の存在、不在または発現レベルを決定するステップは、化学療法処置ステップの前、すなわち対象の癌を処置するための化学療法の対象への投与の前に行われる。それ程好ましくはないが、このステップは化学療法薬の対象への最初の投与後に行うことも可能である。このステップは腫瘍の外科的手術の前に行うことができる。また、癌性腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けた対象に行うことも可能である。
特定の実施形態において、本発明に従う方法は腎臓癌、好ましくは明細胞腎細胞癌(ccRCC)、好ましくは転移性ccRCCを有する対象の感受性を評価、予測または監視するインビトロまたはエクスビボの方法であり、化学療法は、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤(例えばエベロリムスおよびテムシロリムスから選択されるmTOR阻害剤)およびスレオニンキナーゼ阻害剤、好ましくはチロシンキナーゼ阻害剤から選択されるキナーゼ阻害剤に基づく治療であり、より特定的には好ましくはスニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、およびソラフェニブから選択されるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤に基づく治療である。好ましい実施形態において、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤はスニチニブである。
もう1つ別の特定の実施形態において、本発明に従う方法は腎臓癌、好ましくは明細胞腎細胞癌(ccRCC)、好ましくは転移性ccRCCを有する対象の感受性を評価、予測または監視するインビトロまたはエクスビボの方法であり、化学療法はニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体である。
もう1つ別の特定の実施形態において、本発明に従う方法は腎臓癌、好ましくは明細胞腎細胞癌(ccRCC)、好ましくは転移性ccRCCを有する対象の感受性を評価、予測または監視するインビトロまたはエクスビボの方法であり、化学療法はニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体である。
本明細書には典型的に、癌が本明細書に記載されている腎臓癌、特に転移性腎臓癌であり、化学療法がキナーゼ阻害剤に基づく治療、特に本明細書中で同定されるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、または(モノクローナル)抗体に基づく治療であるインビトロまたはエクスビボの方法であって、対象の生物学的試料でCXCL5の発現レベルを決定するステップa)であって、CXCL7の発現レベルを決定することもできる、ステップ、および前記CXCL5の発現レベルをCXCL5の基準の発現レベルまたは基準値と比較するステップb)であって、CXCL7の発現レベルをCXCL7の基準の発現レベルまたは基準値と比較することもできる、ステップを含み、(生物学的試料で測定した)CXCL7であってもよいCXCL5の発現レベルがそれぞれの基準の発現レベルと同じかそれより低ければその対象の化学療法に対する耐性を示し、一方(生物学的試料で測定した)CXCL7であってもよいCXCL5の発現レベルがそれぞれの基準の発現レベルを超えていればその対象の化学療法に対する感受性を示し、または言い換えるとその化学療法が前記対象で効率的であることを示す、方法が記載される。
本発明の特定の方法は、対象に由来する生物学的試料においてCXCL5およびCXCL7のそれぞれの発現レベルを決定するステップ、およびCXCL5およびCXCL7の発現レベルが決定されたら、前記CXCL5およびCXCL7の発現レベルをそれぞれCXCL5およびCXCL7の基準の発現レベルと比較することにより、対象が化学療法、特にチロシンキナーゼ阻害剤または(典型的にはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される)抗体に対して感受性であるかまたは耐性であるかを評価するステップを含む。
典型的には、「基準値」または「基準の発現レベル」は、癌、特に腎臓癌を有する1以上の対象(基準集団)に由来する対照試料におけるCXCL5またはCXCL7のレベルであり、典型的には基準集団から得られる場合の中央値である。
一例として、患者が転移性ccRCC癌である場合、候補の化学療法薬(本明細書では化学療法と同一視される)は本明細書に記載されているようなチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、特にスニチニブであり、CXCR5の基準の発現レベルは約100pg/mlであり、CXCR7の基準の発現レベルは約250ng/mlである。
特定の実施形態において、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤がスニチニブである場合、CXCL5の発現レベルが100pg/ml以下であって、CXCL7の発現レベルが250ng/ml以下であれば、対象がスニチニブに対して耐性であることを示し、CXCL5の発現レベルが100pg/ml超であって、CXCL7レベルが250ng/ml超であれば、対象がスニチニブに対して感受性であることを示す。
典型的には、「基準値」または「基準の発現レベル」は、癌、特に腎臓癌を有する1以上の対象(基準集団)に由来する対照試料におけるCXCL5またはCXCL7のレベルであり、典型的には基準集団から得られる場合の中央値である。
一例として、患者が転移性ccRCC癌である場合、候補の化学療法薬(本明細書では化学療法と同一視される)は本明細書に記載されているようなチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、特にスニチニブであり、CXCR5の基準の発現レベルは約100pg/mlであり、CXCR7の基準の発現レベルは約250ng/mlである。
特定の実施形態において、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤がスニチニブである場合、CXCL5の発現レベルが100pg/ml以下であって、CXCL7の発現レベルが250ng/ml以下であれば、対象がスニチニブに対して耐性であることを示し、CXCL5の発現レベルが100pg/ml超であって、CXCL7レベルが250ng/ml超であれば、対象がスニチニブに対して感受性であることを示す。
本発明のいくつかの実施形態において、CXCL5および/またはCXCL7の同定は少なくとも1種のCXCL5および/またはCXCL7ポリペプチド結合剤の使用を含む。ポリペプチドは、特定の実施形態において、抗体である。CXCL5またはCXCL7に関連するさらなる実施形態において、抗体はモノクローナル抗体である。好ましくは、CXCL5またはCXCL7抗体は、当技術分野の特異的CXCL5またはCXCL7抗体から選択される。抗体は二重特異的で、異なるエピトープを認識することができる。抗体は、いくつかの実施形態において、同一のCXCL5またはCXCL7ポリペプチドの1より多くのエピトープに免疫学的に結合する。
ポリペプチドであるCXCL5ポリペプチド結合剤はまた、CXCL5ポリペプチドの受容体であるCXCR2の全部または一部を含んでいてもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、可溶性のCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤はアプタマーである。
本発明のいくつかの実施形態において、CXCL5またはCXCL7結合剤は標識される。さらなる実施形態において、標識は放射活性、蛍光性、化学発光性、酵素、またはリガンドである。また、結合剤が未標識であることも具体的に考えられるが、標識された検出剤と共に使用してもよい。検出剤は、自身の検出または単離を可能にして、結合する別の化合物の直接または間接の検出を可能にする化合物である。間接結合とは、互いに直接結合しないが、同一の化合物または互いに結合する化合物に結合することにより互いに会合するかまたは複合体の状態になっている化合物間の結合をいう。
ポリペプチドであるCXCL5ポリペプチド結合剤はまた、CXCL5ポリペプチドの受容体であるCXCR2の全部または一部を含んでいてもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、可溶性のCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤はアプタマーである。
本発明のいくつかの実施形態において、CXCL5またはCXCL7結合剤は標識される。さらなる実施形態において、標識は放射活性、蛍光性、化学発光性、酵素、またはリガンドである。また、結合剤が未標識であることも具体的に考えられるが、標識された検出剤と共に使用してもよい。検出剤は、自身の検出または単離を可能にして、結合する別の化合物の直接または間接の検出を可能にする化合物である。間接結合とは、互いに直接結合しないが、同一の化合物または互いに結合する化合物に結合することにより互いに会合するかまたは複合体の状態になっている化合物間の結合をいう。
本発明の他の実施形態は第1のCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤に加えて第2のCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤を含む。第2の結合剤は第1の結合剤に関して上記した実在のもののいずれか、例えば抗体でよい。第2の抗体は第1の抗体と同一または異なるエピトープに結合し得ると考えられる。また、第2の抗体は第1の抗体または第1の抗体により認識されるものとは別のエピトープに結合し得るとも考えられる。
既に論じたように、結合剤は標識されてもされなくてもよい。本発明の方法に使用されるCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤は少なくとも1つの検出剤を用いて認識され得る。検出剤は抗体のようなCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤に結合する抗体であり得る。検出剤抗体は、いくつかの実施形態において、結合剤抗体のFc−領域に結合する。さらなる実施形態において、検出剤はビオチニル化され、追加の実施形態においてストレプトアビジンおよび標識を含む第2の検出剤と共にインキュベートされる。標識は放射活性、蛍光性、化学発光性、酵素、またはリガンドであり得ると考えられる。いくつかの場合において、標識は西洋ワサビペルオキシダーゼのような酵素である。
既に論じたように、結合剤は標識されてもされなくてもよい。本発明の方法に使用されるCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤は少なくとも1つの検出剤を用いて認識され得る。検出剤は抗体のようなCXCL5またはCXCL7ポリペプチド結合剤に結合する抗体であり得る。検出剤抗体は、いくつかの実施形態において、結合剤抗体のFc−領域に結合する。さらなる実施形態において、検出剤はビオチニル化され、追加の実施形態においてストレプトアビジンおよび標識を含む第2の検出剤と共にインキュベートされる。標識は放射活性、蛍光性、化学発光性、酵素、またはリガンドであり得ると考えられる。いくつかの場合において、標識は西洋ワサビペルオキシダーゼのような酵素である。
本発明はまた、CXCL5またはCXCL7ポリペプチドを同定するためにELISAアッセイを使用することに関する方法も含む。いくつかの実施形態において、ELISAアッセイはサンドイッチアッセイである。サンドイッチアッセイにおいては、1より多くの抗体が使用される。典型的には、マイクロタイタープレートのウェルに問題のタンパク質を認識する一組の抗体を塗布するELISA法を使用することができる。次いで、問題のタンパク質を含有するかまたは含有すると疑われる試料を、塗布されたウェルに加える。抗体−抗原複合体の形成を可能にするのに充分なインキュベーション期間の後、プレートを洗浄して未結合の部分を取り除き、検出可能なように標識された第2の結合分子を加えることができる。第2の結合分子を捕獲された試料マーカータンパク質と反応させ、プレートを洗浄し、第2の結合分子の存在を当技術分野で周知の方法を用いて検出する。
また、本明細書には、癌、典型的には腎臓癌、より具体的には腎細胞癌(RCC)、特に明細胞腎細胞癌(ccRCC)または転移性ccRCCを有する対象のために適当な癌の化学療法処置を選択する方法、典型的にはインビトロまたはエクスビボの方法であって、前記対象の生物学的試料において、CXCL5および/またはCXCL7の発現レベルを決定するステップa)、および前記CXCL5および/またはCXCL7のレベルを(CXCL5および/またはCXCL7)の基準の発現レベルと比較するステップb)であって、i)(CXCL5および/またはCXCL7)基準の発現レベルと同じかまたはそれより低いCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルは化学療法処置、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体が対象において癌に対して効率的ではない、特に単独で効率的ではないことを示す、ステップ、および対象において癌の適当な、好ましくは最適な化学療法処置を選択するステップc)を含み、一方、ii)(CXCL5および/またはCXCL7)基準の発現レベルを超えるCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルは化学療法処置、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体が対象において効率的であることを示し、前記化学療法処置は癌の適当な化学療法処置である、方法も記載される。
癌、特に本明細書で定義されている腎臓癌を有する対象のために、対象において癌に対して効率的な癌治療または化学療法、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体を含む治療を選択する特定の方法は、対象への癌治療の投与前に、癌を有する対象の生物学的試料においてCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルを決定するステップa)、前記CXCL5および/またはCXCL7の発現レベルを(CXCL5および/またはCXCL7)基準の発現レベルと比較するステップb)であって、(CXCL5および/またはCXCL7)基準の発現レベルと同じであるかまたは(CXCL5および/またはCXCL7)基準の発現レベルより低いCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルは、癌治療、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体が対象において効率的ではないか、または単独で効率的ではないことを示す、ステップ、および対象において癌の適当な、好ましくは最適な処置を選択する、例えば前記癌治療、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤または抗体を典型的にはCXCL5抗体のような追加の化合物と組み合わせるステップc)を含み、一方、(CXCL5および/またはCXCL7)基準の発現レベルを超えるCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルは癌治療、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤または抗体が対象において癌に対して単独で効率的であることを示す。
癌、特に本明細書で定義されている腎臓癌を有する対象のために対象において癌に対して効率的な癌治療または化学療法、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体を含む治療を選択する別の特定の方法は、前記対象の生物学的試料においてCXCL5の発現レベルおよび加えてCXCL7の発現レベルを決定するステップa)、前記レベルをCXCL5およびCXCL7の基準の発現レベルと比較するステップb)であって、CXCL5の基準の発現レベルと同じかまたはCXCL5の基準の発現レベルより低いCXCL5の発現レベルならびにCXCL7の基準の発現レベルと同じかまたはCXCL7の基準の発現レベルより低いCXCL7の発現レベルは癌治療、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体を含む治療が対象において効率的ではないかまたは単独で効率的ではないことを示す、ステップ、および対象において癌の適当な治療を選択し、前記癌治療、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体を典型的にはCXCL5および/またはCXCL7抗体のような追加の化合物と組み合わせるステップc)を含み、一方、CXCL5の基準の発現レベルを超えるCXCL5の発現レベルならびにCXCL7の基準の発現レベルを超えるCXCL7の発現レベルは癌治療、特にチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体が対象において癌に対して単独で効率的であることを示す。
もう1つ別の実施形態において、既に記載された方法との関連で決定された適当な癌の治療は、CXCL5および/またはCXCL7抗体、またはCXCL5およびCXCL7の両方に対する抗体、例えば(国際公開第2014/184384号に記載されている)抗体12A10−13または抗体35B11−8のようなCXCL1、CXCL5、CXCL7およびCXCL8に対する抗体の投与をさらに含む。この(これらの)抗体ならびに抗体12A10−13および/または35B11−8(配列番号3−14およびこれらの任意の組合せから選択される)またはこれらのヒト化バージョンのCDR配列を含む抗体は抗−癌治療を対象において効果的にすることができる補償分子として使用することができる。
既に記載された方法との関連で決定された癌の適当な治療は、異なる実施形態に従って、SB225002(Grepin et al. 2014)、ダニリキシン(GSK1325756−Miller et al.)またはCXCR2 SM(Steele et al.)のようなCXCL5および/またはCXCL7受容体(CXCR1およびCXCR2)の阻害剤の投与を含み得る。
さらに異なる実施形態において、癌の適当な治療は本明細書中で上記した本発明の方法のために対象において単独で効率的ではないと同定された癌治療、特にチロシンキナーゼ 受容体の阻害剤または抗体を含まない。この実施形態において、癌の適当な治療は好ましくは異なる癌治療(「代わりの治療」)であり、典型的には異なるサイトカインまたは抗血管新生薬から選択され、好ましくは本明細書に記載されている異なるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤またはmTOR阻害剤、または抗体である。
さらに異なる実施形態において、癌の適当な治療は本明細書中で上記した本発明の方法のために対象において単独で効率的ではないと同定された癌治療、特にチロシンキナーゼ 受容体の阻害剤または抗体を含まない。この実施形態において、癌の適当な治療は好ましくは異なる癌治療(「代わりの治療」)であり、典型的には異なるサイトカインまたは抗血管新生薬から選択され、好ましくは本明細書に記載されている異なるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤またはmTOR阻害剤、または抗体である。
好ましい実施形態において、本発明によってスニチニブが対象において単独で効率的ではないと同定されたとき、代わりの治療として使用される癌の適当な治療は本明細書に記載されているチロシンキナーゼ受容体の阻害剤(典型的にはアキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブおよびこれらの組合せから選択される)、好ましくはアキシチニブである。代わりの治療に使用されるこの最初に選択されたチロシンキナーゼ受容体の阻害剤はさらに本明細書に記載されているmTOR阻害剤(典型的にはエベロリムス、テムシロリムスおよびこれらの組合せから選択される)、好ましくはエベロリムス、および/またはさらに異なるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、好ましくはソラフェニブと組み合わせることができる。特定の実施形態において、mTOR阻害剤および/またはさらに異なるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、および最初に選択されたチロシンキナーゼ受容体の阻害剤は引き続いて使用され、最初に選択されたチロシンキナーゼ受容体の阻害剤が最初に使用され、mTOR阻害剤および/またはさらに異なるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤が前記最初に選択されたチロシンキナーゼ受容体の阻害剤の後に使用される。
別の好ましい実施形態において、本発明によってスニチニブが対象において単独で効率的ではないと同定されたとき、代わりの治療として使用される癌の適当な治療は本明細書に記載されているmTOR阻害剤(典型的にはエベロリムス、テムシロリムスおよびこれらの組合せから選択される)、好ましくはエベロリムスである。代わりの治療に使用されるこの最初に選択されたmTOR阻害剤はさらに本明細書に記載されている少なくとも1種のチロシンキナーゼ受容体の阻害剤(典型的にはアキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブおよびこれらの組合せから選択される)、好ましくはアキシチニブ単独、または同時に使用してもまたは引き続いて使用してもよいアキシチニブとソラフェニブ、ソラフェニブとスニチニブ、またはアキシチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブの組合せと組み合わせることができる。組合せで使用されるとき、アキシチニブは好ましくは最初に使用され、ソラフェニブおよび使用してもよいスニチニブは後に(この順に)使用される。
さらなる好ましい実施形態において、本発明によってスニチニブが対象において単独で効率的ではないと同定されたとき、代わりおよび/または組み合わせた治療として使用される癌の適当な治療はニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択されるモノクローナル抗体である。
腫瘍を有する対象の化学療法に対する感受性を評価するための本明細書に記載されている方法ならびに適当な化学療法処置を選択するための本明細書に記載されている方法において、典型的にはELISAおよびラジオイムノアッセイのような、問題の化合物の存在を決定するかまたは発現レベルを測定するための当業者に公知の古典的な方法を使用することができる。
腫瘍を有する対象の化学療法に対する感受性を評価するための本明細書に記載されている方法ならびに適当な化学療法処置を選択するための本明細書に記載されている方法において、典型的にはELISAおよびラジオイムノアッセイのような、問題の化合物の存在を決定するかまたは発現レベルを測定するための当業者に公知の古典的な方法を使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、癌、典型的には腎臓癌を患う対象の治療を監視する方法に関し、この方法は、i)治療前または治療中対象から得た試料のCXCL5および/またはCXCL7のレベルを決定し、ii)治療後または治療中後に対象から得た試料のCXCL5および/またはCXCL7のレベルを決定し、iii)ステップi)で決定されたレベルをステップii)で決定されたレベルと比較し、iv)ステップii)で決定されたレベルがステップi)で決定されたレベルを超えているとき治療が有効であると結論付けるか、またはステップii)で決定されたレベルがステップi)で決定されたレベルと同じであるかまたはステップi)で決定されたレベルより低いとき治療が有効ではないか、または十分効率的ではないと結論付けるステップを含む。
治療が有効でないかまたは十分効率的ではないと同定されたとき、適当な、好ましくは最適な代わりの癌の治療処置を選択する本明細書中上記のステップを含む方法を実行するのが有利である。
治療が有効でないかまたは十分効率的ではないと同定されたとき、適当な、好ましくは最適な代わりの癌の治療処置を選択する本明細書中上記のステップを含む方法を実行するのが有利である。
癌を予防または治療するための候補の治療剤をスクリーニングする方法も本発明の一部として含まれる。この方法は典型的にはインビトロまたはエクスビボで行われる方法である。インビトロまたはエクスビボで行われるとき、例えば試験化合物を投与した対象からの試料に対して行うことができる。
本明細書に記載されている方法は典型的には腫瘍を有する対象において癌の治療を改善するのに適した化合物をスクリーニングまたは同定する方法であり、前記方法はCXCL5および/またはCXCL7の発現を改変するか、またはその異常な(典型的にはないかまたは不充分な)発現を補償する試験化合物の能力を決定することを含む。
本明細書に記載されている方法は典型的には腫瘍を有する対象において癌の治療を改善するのに適した化合物をスクリーニングまたは同定する方法であり、前記方法はCXCL5および/またはCXCL7の発現を改変するか、またはその異常な(典型的にはないかまたは不充分な)発現を補償する試験化合物の能力を決定することを含む。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている癌に対する候補の治療剤をスクリーニングする方法に関し、この方法は、i)複数の候補化合物を準備し、ii)候補化合物を、CXCL5および/またはCXCL7を発現する癌細胞株、または治療される対象に由来する癌細胞(Grepin R., Plos one 2014)と、CXCL5および/またはCXCL7の発現を調節する作用物質の存在下で接触させ、iii)癌細胞株または治療される対象に由来する癌細胞により発現されるCXCL5および/またはCXCL7のレベルを決定し、iv)ステップiii)で決定されたレベルを候補化合物の不在下で決定されたレベルと比較し、v)ステップiii)で決定されたレベルが候補化合物の不在下で決定されたレベルと比較して低下しているとき候補化合物を積極的に選択するステップを含む。
候補化合物は天然または合成の化合物であり得る。
典型的には、候補化合物はサイトカインおよび抗血管新生薬から選択される。抗血管新生薬は例えばチロシンキナーゼ阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤(特にmTOR阻害剤)、またはスレオニンキナーゼ阻害剤であり得る。
候補化合物は腎臓癌のような癌腫、特にccRCCの治療における効率が試験される任意の化合物であることができる。ボラセルチブおよびフォレチニブは臨床アッセイとの関連でccRCCの治療におけるその効率の試験を受けている化合物の例である。
本発明に従う候補化合物は既に合成された化合物のライブラリー、またはデータベースで構造が決定される化合物のライブラリー、または改めて合成された化合物のライブラリーから選択され得る。
典型的には、候補化合物はサイトカインおよび抗血管新生薬から選択される。抗血管新生薬は例えばチロシンキナーゼ阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤(特にmTOR阻害剤)、またはスレオニンキナーゼ阻害剤であり得る。
候補化合物は腎臓癌のような癌腫、特にccRCCの治療における効率が試験される任意の化合物であることができる。ボラセルチブおよびフォレチニブは臨床アッセイとの関連でccRCCの治療におけるその効率の試験を受けている化合物の例である。
本発明に従う候補化合物は既に合成された化合物のライブラリー、またはデータベースで構造が決定される化合物のライブラリー、または改めて合成された化合物のライブラリーから選択され得る。
特定の実施形態において、本発明に従う候補化合物は抗体であり得る。本発明の抗体は、例えば、問題の抗原配列に対して免疫化された動物、特にマウスまたはラットの脾臓細胞から古典的な方法に従って形成され得るハイブリドーマにより産生することができる。本発明のこの実施形態に従う抗体は、HおよびL鎖をコードするマウスおよび/またはヒトのゲノムDNA配列またはHおよびL鎖をコードするcDNAクローンから出発して組換えDNA技術によって作成されたマウス抗体のヒト化バージョンであってもよい。あるいは、抗体はヒトの抗体であり得る。かかるヒト抗体は、例えば、重症複合免疫不全(SCID)マウスのヒト末梢血リンパ球(PBL)再増殖によって、またはヒト抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物を用いることによって製造される。また、これらの抗体に由来するFab、F(ab)’2およびs(「単鎖可変断片」)のような断片も、元々の結合特性を保持していることを条件として、本発明の一部を形成する。かかる断片は一般に、例えば、パパイン、ペプシン、または他のプロテアーゼを用いる抗体の酵素消化によって作成される。当業者には周知のように、モノクローナル抗体またはその断片は各種用途向けに改変することができる。酵素、蛍光性、または放射活性型の適当な標識で本発明に含まれる抗体を標識することができる。典型的な抗体はCXCL5および/またはCXCL7抗体として新たに同定された抗体である。
いくつかの場合において、候補の治療剤が同定され、さらなる試験が必要とされ得る。いくつかの実施形態において、さらなる試験は候補治療剤(または治療的であることが確認された作用物質)の品質管理および/または安全性の懸念を評価することである。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療剤(または候補治療剤)の癌、典型的には腎臓癌に対する有効性を関連動物モデルでアッセイする方法を含む。
また、本明細書には、腎臓癌を有する対象に癌転移を起こすリスクがあるかどうかを評価する方法も記載されており、この方法は、本明細書に記載されている対象の生物学的試料、典型的には血漿試料でCXCL7発現レベルを決定するステップ、および前記CXCL7発現レベルをCXCL7の基準の発現レベルと比較するステップを含み、基準の発現レベルを超えるCXCL7発現レベルは対象に癌転移を起こすリスクがあるかまたは既に癌転移が生じていることを示し、基準の発現レベル以下のCXCL7発現レベルは対象に癌転移を起こすリスクがないことを示す。
先の方法の結果癌転移を起こすリスクがあると同定された対象は、典型的には、本明細書に記載されている化学療法、典型的にはチロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはスニチニブ、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体で治療するべき対象である。
先の方法の結果癌転移を起こすリスクがないと同定された対象は、典型的には、本明細書に記載されている化学療法で治療するべきではない対象である。
先の方法の結果癌転移を起こすリスクがあると同定された対象は、典型的には、本明細書に記載されている化学療法、典型的にはチロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはスニチニブ、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体で治療するべき対象である。
先の方法の結果癌転移を起こすリスクがないと同定された対象は、典型的には、本明細書に記載されている化学療法で治療するべきではない対象である。
本発明はまた、癌、例えば腎臓癌を有する対象の化学療法に対する感受性または耐性を評価または監視するためのキットも含む。特定の実施形態において、キットは、場合により適切な容器手段に入った、少なくとも1種のCXCL5ポリペプチド結合剤(典型的にはCXCL5に特異的な抗体、例えばR&D Systems参照番号DY254により作成されたCXCL5特異的抗体)および/または少なくとも1種のCXCL7ポリペプチド結合剤(典型的にはCXCL7に特異的な抗体、例えばPeprotechにより作成されたCXCL7特異的抗体の1つ、例えばPeprotech参照番号900−K40)からなる群から選択される検出手段を含み;結合剤(典型的には抗体)検出を可能にする分子を含んでもよく;また、対照または基準集団に由来する生物学的試料におけるCXCL5および/またはCXCL7の基準の発現レベルを提供する説明書を含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、結合剤は標識されているか、または検出剤がキット内に含まれている。キットは組織培養皿または多数のウェルがあるプレートのような非反応性の固体支持体に結合したCXCL5および/またはCXCL7ポリペプチド結合剤を含んでいてもよいと考えられる。さらに、かかるキットは本発明のいくつかの実施形態において少なくとも1つ、典型的には2つ(CXCL5およびCXCL7ポリペプチド結合剤の各々に対して1つずつ)の検出可能な作用物質を含むと考えられる。いくつかの実施形態において、本発明は、適切な容器手段内に、(a)CXCL5またはCXCL7ポリペプチドの全てまたは一部を特異的に認識する作用物質、好ましくはCXCL5ポリペプチドの全てまたは一部を特異的に認識する作用物質およびCXCL7ポリペプチドの全てまたは一部を特異的に認識する作用物質;および(b)作用物質がCXCL5またはCXCL7ポリペプチドの全てまたは一部を特異的に認識することができるかどうか決定するのに使用することができる陽性対照を含む、本発明の方法を実施するためのキットに関する。キットはまた、CXCL5および/またはCXCL7ポリペプチドの可視化その他の検出を可能にする、比色分析または酵素アッセイのための試薬のような他の試薬も含み得る。
本発明はさらに、i)癌、特に腎臓癌を有する対象の、化学療法、特にスニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブおよびソラフェニブから選択されるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体に対する感受性または耐性を評価または監視するための、および/またはii)癌、特に腎臓癌を有する対象における前記化学療法の潜在的な毒性を決定するための、本明細書に記載されているキットの使用に関する。
本出願を通じて各種の文献が、本発明が属する分野の技術水準を記載している。これらの文献の開示は参照により本開示に組み入れられる。
本発明の他の特性および利点は(図1〜9を参照して)以下の実験欄に記載されるが、これらは例示であって本出願の範囲を限定するものではない。
本発明の他の特性および利点は(図1〜9を参照して)以下の実験欄に記載されるが、これらは例示であって本出願の範囲を限定するものではない。
実験部分
(例1)
明細胞腎細胞癌(ccRCC)におけるスニチニブ反応の予測バイオマーカーの発見
患者/方法論
患者は、プロモーターとしてthe Centre Antoine Lacassagneを、リクルーターセンターとしてthe Clinique de Mougins、the Clinique Saint Jean du Languedoc (Toulouse)、the Institut Daniel Hollard (Grenoble)、およびAssistance Publique Hopitaux de Marseille(Centre hospitalier de la Timone)を有する多施設臨床トライアルである臨床トライアルSUVEGIL8に含まれるコホート由来である。
(例1)
明細胞腎細胞癌(ccRCC)におけるスニチニブ反応の予測バイオマーカーの発見
患者/方法論
患者は、プロモーターとしてthe Centre Antoine Lacassagneを、リクルーターセンターとしてthe Clinique de Mougins、the Clinique Saint Jean du Languedoc (Toulouse)、the Institut Daniel Hollard (Grenoble)、およびAssistance Publique Hopitaux de Marseille(Centre hospitalier de la Timone)を有する多施設臨床トライアルである臨床トライアルSUVEGIL8に含まれるコホート由来である。
方法論
統計学
各々のサイトカインの基準レベルを、無増悪生存率に対するハザード比のスプライン曲線で得られたカットオフから決定した。
結果
統計的研究の結果は、診断時のCXCL5およびCXCL7のレベルがスニチニブによる処置に対する反応を予測させることを示している。
CXCL5
研究により、健常なドナーで検出されるレベル(中央値565範囲:51〜2367pg/ml)(Tacke et al., 2011)より低い血漿レベルである100pg/ml血漿のCXCL5の基準の発現レベル(閾値)が明らかにされた。観察された値の中央値(範囲0〜100pg/ml)に対応する100pg/mlより低い血漿レベルの患者は100pg/mlより高い(範囲:100〜821.8pg/ml)血漿レベルを有する患者と比較して悪い結果であった。
研究により、健常なドナーで検出されるレベル(中央値565範囲:51〜2367pg/ml)(Tacke et al., 2011)より低い血漿レベルである100pg/ml血漿のCXCL5の基準の発現レベル(閾値)が明らかにされた。観察された値の中央値(範囲0〜100pg/ml)に対応する100pg/mlより低い血漿レベルの患者は100pg/mlより高い(範囲:100〜821.8pg/ml)血漿レベルを有する患者と比較して悪い結果であった。
CXCL7
研究により、健常なドナーで検出されるレベル(平均183±321ng/ml)(Glenister et al., 2008; Ayache et al., 2006)と等価な血漿レベルである250ng/ml血漿のCXCL7の基準の発現レベル(閾値)が明らかになった。観察された値(範囲139.2〜250ng/ml)の中央値に対応する250ng/mlより低い血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベル(範囲:250〜485.2ng/ml)を有する患者と比較して悪い結果であった。
研究により、健常なドナーで検出されるレベル(平均183±321ng/ml)(Glenister et al., 2008; Ayache et al., 2006)と等価な血漿レベルである250ng/ml血漿のCXCL7の基準の発現レベル(閾値)が明らかになった。観察された値(範囲139.2〜250ng/ml)の中央値に対応する250ng/mlより低い血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベル(範囲:250〜485.2ng/ml)を有する患者と比較して悪い結果であった。
2つのパラメーター(CXCL5およびCXCL7)の組合せ
統計的研究では、スニチニブに対する反応を予測する能力に対する2つのパラメーターの累積効果に焦点を合わせた。すなわち、患者の2つの集団を、0および1つのパラメーターが前もって決定された閾値より高いかまたは低い患者、および両方のパラメーターが閾値より高いかまたは低い患者に階層化した。100pg/mlより高いCXCL5の血漿レベルおよび250ng/mlより高いCXCL7の血漿レベルを有する患者はより長い時間スニチニブに対して感受性である。
結論
手術後および治療を開始する直前のサイトカインCCL5およびCXCL7の正常値に近いレベルはスニチニブに対する反応を予測させる。
統計的研究では、スニチニブに対する反応を予測する能力に対する2つのパラメーターの累積効果に焦点を合わせた。すなわち、患者の2つの集団を、0および1つのパラメーターが前もって決定された閾値より高いかまたは低い患者、および両方のパラメーターが閾値より高いかまたは低い患者に階層化した。100pg/mlより高いCXCL5の血漿レベルおよび250ng/mlより高いCXCL7の血漿レベルを有する患者はより長い時間スニチニブに対して感受性である。
結論
手術後および治療を開始する直前のサイトカインCCL5およびCXCL7の正常値に近いレベルはスニチニブに対する反応を予測させる。
(例2)
明細胞腎細胞癌(ccRCC)におけるスニチニブ反応の予測バイオマーカー
患者および方法
患者
適格の患者は年齢18歳以上で、組織学的に確認された転移性ccRCCを有しており、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)v1.1による測定可能な病気が存在していた。全ての患者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。SUVEGILトライアル(NCT00943839)は多施設共同単一群試験であった。TORAVAトライアル(NCT00619268)を検証コホートとして用いた。患者の特性および結果は以前に記載されている(Negrier et al., 2011)。
有効性および安全性
研究の主要エンドポイントはCXCL5およびCXCL7の血漿レベルと全奏効率(ORR)との相互関係を評価することであった。反応は研究者の判断によって評価した。
副次的エンドポイントは、生存している人々または進行していない患者に対して最後の追跡調査で検閲されたCXCL5および/またはCXCL7の血漿レベルと全生存率(OS)および無増悪生存率(PFS)との相互関係を評価することであった。
安全性は、各サイクルの終了時に(スニチニブの4週後)有害事象および物理的検査の証拠資料によって評価した。有害事象はNational Cancer Instituteの有害事象共通用語規準、バージョン3.0を使用して格付けした。
明細胞腎細胞癌(ccRCC)におけるスニチニブ反応の予測バイオマーカー
患者および方法
患者
適格の患者は年齢18歳以上で、組織学的に確認された転移性ccRCCを有しており、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)v1.1による測定可能な病気が存在していた。全ての患者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。SUVEGILトライアル(NCT00943839)は多施設共同単一群試験であった。TORAVAトライアル(NCT00619268)を検証コホートとして用いた。患者の特性および結果は以前に記載されている(Negrier et al., 2011)。
有効性および安全性
研究の主要エンドポイントはCXCL5およびCXCL7の血漿レベルと全奏効率(ORR)との相互関係を評価することであった。反応は研究者の判断によって評価した。
副次的エンドポイントは、生存している人々または進行していない患者に対して最後の追跡調査で検閲されたCXCL5および/またはCXCL7の血漿レベルと全生存率(OS)および無増悪生存率(PFS)との相互関係を評価することであった。
安全性は、各サイクルの終了時に(スニチニブの4週後)有害事象および物理的検査の証拠資料によって評価した。有害事象はNational Cancer Instituteの有害事象共通用語規準、バージョン3.0を使用して格付けした。
生化学的解析
血液試料を遠心分離し、血漿を集め、−80℃で保存した。CXCL5およびCXCL7の血漿レベルはそれぞれR&D(参照番号DY254)およびPeprotechキット(参照番号900−K40)を用いてELISAにより決定した。CXCL5 検出には純粋な血漿または1/5希釈を用い、1/100希釈を用いてCXCL7を検出した。
血液試料を遠心分離し、血漿を集め、−80℃で保存した。CXCL5およびCXCL7の血漿レベルはそれぞれR&D(参照番号DY254)およびPeprotechキット(参照番号900−K40)を用いてELISAにより決定した。CXCL5 検出には純粋な血漿または1/5希釈を用い、1/100希釈を用いてCXCL7を検出した。
統計的解析
61人の患者について、この研究は両側0.05固定アルファリスクで反応とケモカイン血漿レベルとの0.4の相関係数を示す90%の検出力を提供することが計算された。副次的エンドポイントはPFSおよびOSであった。スピアマンの相関関係は最良の反応速度とケモカインの定量レベルとの間で実行された。PFSおよびOSに対するCXCL5およびCXCL7カットオフポイント(それぞれ0.1および250ng/ml)は平滑化スプライン曲線解析(Rソフトウェア、バージョン3.2.2)を用いて決定した。カプランマイヤー法を用いて生存率曲線を作成し、検閲したデータの解析をCoxモデルを用いて行った。SUVEGILコホートで決定した予測カットオフポイントをTORAVAコホートのために用いた。
健常ドナー血漿
血漿は独立した科学審査委員会の勧告に従ってヘルシンキ宣言を受けたインフォームドコンセントのある健常なドナーから得た。
61人の患者について、この研究は両側0.05固定アルファリスクで反応とケモカイン血漿レベルとの0.4の相関係数を示す90%の検出力を提供することが計算された。副次的エンドポイントはPFSおよびOSであった。スピアマンの相関関係は最良の反応速度とケモカインの定量レベルとの間で実行された。PFSおよびOSに対するCXCL5およびCXCL7カットオフポイント(それぞれ0.1および250ng/ml)は平滑化スプライン曲線解析(Rソフトウェア、バージョン3.2.2)を用いて決定した。カプランマイヤー法を用いて生存率曲線を作成し、検閲したデータの解析をCoxモデルを用いて行った。SUVEGILコホートで決定した予測カットオフポイントをTORAVAコホートのために用いた。
健常ドナー血漿
血漿は独立した科学審査委員会の勧告に従ってヘルシンキ宣言を受けたインフォームドコンセントのある健常なドナーから得た。
結果
患者および病理学パラメーター
2009年3月から2013年10月までに、37人の患者がフランスの5つのセンターでSUVEGILトライアルに登録された。初期診断時、年齢の中央値は63.6歳であった。全ての患者が腎摘出術を受ける。13人の患者(35%)が局所または遠位の節の浸潤を有し、6人の患者(16%)が遠位のリンパ節転移を有していた。11人(30%)の患者がFuhrmanグレード1−2、そして26人(70%)の患者がFuhrmanグレード3−4の腫瘍を有していた。診断から転移の出現までの時間は17人の患者(45.9%)では1年より短く、20人の患者(54.1%)では1年より長かった。16人(43%)の患者が良好なMSKCCスコアを有し、14人(38%)の患者が中間または悪いMSKCCスコアを有していた。集団特性および病理学パラメーターをまとめて表2に示す。検証コホートに含まれたTORAVAトライアルからの患者の特性も表2に記載する。
患者および病理学パラメーター
2009年3月から2013年10月までに、37人の患者がフランスの5つのセンターでSUVEGILトライアルに登録された。初期診断時、年齢の中央値は63.6歳であった。全ての患者が腎摘出術を受ける。13人の患者(35%)が局所または遠位の節の浸潤を有し、6人の患者(16%)が遠位のリンパ節転移を有していた。11人(30%)の患者がFuhrmanグレード1−2、そして26人(70%)の患者がFuhrmanグレード3−4の腫瘍を有していた。診断から転移の出現までの時間は17人の患者(45.9%)では1年より短く、20人の患者(54.1%)では1年より長かった。16人(43%)の患者が良好なMSKCCスコアを有し、14人(38%)の患者が中間または悪いMSKCCスコアを有していた。集団特性および病理学パラメーターをまとめて表2に示す。検証コホートに含まれたTORAVAトライアルからの患者の特性も表2に記載する。
前向きコホートにおける生存率(PFSおよびOS)およびCXCL5/7血漿レベルに対する相関
PFSの中央値は20.1月であり、OSの中央値は24.6月であった。CXCL5およびCXCL7の血漿レベルを、診断時およびスニチニブ処置の異なるサイクルを通じて測定した。病気の進行とサイトカイン血漿レベルの時間に沿った変動との間には相関は観察されなかった。診断時の血漿レベルのみがPFSと相関した。
PFSの中央値は20.1月であり、OSの中央値は24.6月であった。CXCL5およびCXCL7の血漿レベルを、診断時およびスニチニブ処置の異なるサイクルを通じて測定した。病気の進行とサイトカイン血漿レベルの時間に沿った変動との間には相関は観察されなかった。診断時の血漿レベルのみがPFSと相関した。
250ng/mlより低い(範囲139.2〜250ng/ml)CXCL7血漿レベルの患者は250ng/mlより高い(範囲250〜485.2ng/ml−27.5、p=0.013)血漿レベルの患者と比較してより短いPFS(15.1月)を有する(図4A)。
0.1ng/mlより低い(範囲0〜0.1ng/ml)CXCL5血漿レベルの患者も、血漿レベルが0.1ng/mlより高い(範囲:0.1〜0.82ng/ml)患者に対する27月と比較して、PFSの中央値が14.9月と悪い結果を有していた。p=0.04(図1A)
CXCL7(カットオフ:250ng/ml)のレベルもOSと相関していた。実際、250ng/mlより低い血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(34.4月、p=0.001)(図4B)と比較してより低いOSの中央値(20.5月)を有していた。
0.1ng/mlより低い(範囲0〜0.1ng/ml)CXCL5血漿レベルの患者も、血漿レベルが0.1ng/mlより高い(範囲:0.1〜0.82ng/ml)患者に対する27月と比較して、PFSの中央値が14.9月と悪い結果を有していた。p=0.04(図1A)
CXCL7(カットオフ:250ng/ml)のレベルもOSと相関していた。実際、250ng/mlより低い血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(34.4月、p=0.001)(図4B)と比較してより低いOSの中央値(20.5月)を有していた。
検証遡及的コホート(スニチニブグループ)における生存率(PFSおよびOS)およびCXCL5および/またはCXCL7血漿レベルとの相互関係
CXCL5およびCXCL7の予測的な役割を独立の遡及的コホート(TORAVAトライアル)においてスニチニブで処置した16人の患者で評価した。
250ng/mlより低いCXCL7血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(達しなかった、p=0.047)と比較してより短いPFSを有していた(8.6月)(図5A)。
両方のコホートを組み合わせることによって、統計的有意差が改善された。実際、250ng/mlより低いCXCL7血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(27.7月、p=0.002)と比較してより短いPFSの中央値(8.3月)を有していた(図5B)。
250ng/mlより低いCXCL7血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(34.4月、p=0.00025)と比較してより短いOS(20.7月)を有していた(図5C)。
CXCL5およびCXCL7の予測的な役割を独立の遡及的コホート(TORAVAトライアル)においてスニチニブで処置した16人の患者で評価した。
250ng/mlより低いCXCL7血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(達しなかった、p=0.047)と比較してより短いPFSを有していた(8.6月)(図5A)。
両方のコホートを組み合わせることによって、統計的有意差が改善された。実際、250ng/mlより低いCXCL7血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(27.7月、p=0.002)と比較してより短いPFSの中央値(8.3月)を有していた(図5B)。
250ng/mlより低いCXCL7血漿レベルの患者は250ng/mlより高い血漿レベルの患者(34.4月、p=0.00025)と比較してより短いOS(20.7月)を有していた(図5C)。
ベバシズマブ/テムシロリムスまたはベバシズマブ/インターフェロングループに対する遡及的コホートにおけるPFSおよびOSとCXCL5および/またはCXCL7血漿レベルとの相互関係
スニチニブの有効性に対するCXCL5/7の予測的な役割を決定するために、発明者は、ベバシズマブ/テムシロリムスまたはベバシズマブ/インターフェロンアルファで処置したTORAVA臨床トライアルの患者の部分集合でCXCL5/7の血漿レベルを試験した。両方のサブグループで、CXCL5(CXCL5<0.1ng/ml、PFSの中央値:10.5または24.6月、CXCL5>0.1ng/ml、PFSの中央値:8または13.9月、p=0.971または0.608、図6AおよびB)およびCXCL7(CXCL7<250ng/ml、PFSの中央値:7.8または21月、CXCL5>250ng/ml、PFSの中央値:9.6または22.2月、p=NS、図7A〜C)の血漿レベルは長いまたは短いPFSまたはOSの患者を区別しなかった。
追加の予備解析
発明者は、24人の健常ドナーおよび37人のccRCC患者(原発腫瘍の外科的切除後)の血漿中のCXCL5およびCXCL7のレベルを比較した。CXCL7およびCXCL5のレベルはccRCC患者(それぞれ1.4倍および6倍)(図9Aおよび図8A)の方が低い。また、スニチニブで再発する患者は、CXCL7血漿の濃度が健常ドナーとあまり変わらない反応性の患者と比較して低下した血漿のCXCL7レベルを有する(図9B)。
スニチニブの有効性に対するCXCL5/7の予測的な役割を決定するために、発明者は、ベバシズマブ/テムシロリムスまたはベバシズマブ/インターフェロンアルファで処置したTORAVA臨床トライアルの患者の部分集合でCXCL5/7の血漿レベルを試験した。両方のサブグループで、CXCL5(CXCL5<0.1ng/ml、PFSの中央値:10.5または24.6月、CXCL5>0.1ng/ml、PFSの中央値:8または13.9月、p=0.971または0.608、図6AおよびB)およびCXCL7(CXCL7<250ng/ml、PFSの中央値:7.8または21月、CXCL5>250ng/ml、PFSの中央値:9.6または22.2月、p=NS、図7A〜C)の血漿レベルは長いまたは短いPFSまたはOSの患者を区別しなかった。
追加の予備解析
発明者は、24人の健常ドナーおよび37人のccRCC患者(原発腫瘍の外科的切除後)の血漿中のCXCL5およびCXCL7のレベルを比較した。CXCL7およびCXCL5のレベルはccRCC患者(それぞれ1.4倍および6倍)(図9Aおよび図8A)の方が低い。また、スニチニブで再発する患者は、CXCL7血漿の濃度が健常ドナーとあまり変わらない反応性の患者と比較して低下した血漿のCXCL7レベルを有する(図9B)。
考察
ccRCCに対する幾つかの治療法の開発およびPFSの増大にも関わらず、治癒的処置は現在のところ存在しない。初発腫瘍およびその後の転移(Gerlinger et al., 2014)の不均質性のため、スニチニブに対する反応は極めて変化しやすい。2つの主要な制約がある。第1のものは患者の生存率の改善に関する。第2は経済的なものであり、標的とする治療法の高いコストに関連する。治療および経済的な必須事項を調整するためには、治療の有効性のたくましい予測マーカーが確認されなければならない。臨床実施で管理できるためには、プロトコルは病院の技術基盤に移すのが容易でなければならず、非侵襲性で少量の血液または尿試料に応用可能でなければならない。
ccRCCに対する幾つかの治療法の開発およびPFSの増大にも関わらず、治癒的処置は現在のところ存在しない。初発腫瘍およびその後の転移(Gerlinger et al., 2014)の不均質性のため、スニチニブに対する反応は極めて変化しやすい。2つの主要な制約がある。第1のものは患者の生存率の改善に関する。第2は経済的なものであり、標的とする治療法の高いコストに関連する。治療および経済的な必須事項を調整するためには、治療の有効性のたくましい予測マーカーが確認されなければならない。臨床実施で管理できるためには、プロトコルは病院の技術基盤に移すのが容易でなければならず、非侵襲性で少量の血液または尿試料に応用可能でなければならない。
発明者は、前向き多施設臨床トライアル(SUVEGIL)の枠内で、かかるマーカー血管新生および炎症誘発性のサイトカインCXCL7を確認した。これは、発明者の結果の妥当性を強調する別の患者コホートで裏付けられた。また、CXCL7は、他の薬剤の組合せで処置した患者にはPFSまたはOSを示さなかった。これらの結果はスニチニブの有効性に対するCXCL7の予測的な価値を示している。標的が等価であれば、このような結果はアキシチニブ、パゾパニブおよびソラフェニブに外挿することができると考えられる。これらの結果はさらにニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブに外挿することができよう。実際、Liuらは腫瘍細胞に対するPDL−1のスニチニブ依存性の誘導を示した。
結論
発明者は、CXCL5、CXCL7およびこれらの組合せをスニチニブの有効性の予測マーカーとして強調した。発明者は独立の前向きコホートおよび遡及的コホートにおける患者に対して再発および死の低いまたは高いリスクの閾値を確立した。
結論
発明者は、CXCL5、CXCL7およびこれらの組合せをスニチニブの有効性の予測マーカーとして強調した。発明者は独立の前向きコホートおよび遡及的コホートにおける患者に対して再発および死の低いまたは高いリスクの閾値を確立した。
(例3)
非転移性患者(M0)におけるCXCL7血漿レベルと生存率との相互関係
46人の非転移性患者(M0)を研究に含めた。これらの患者の無増悪生存率の中央値は46.3月(PFS)であった。46人の患者のうち19人は様々な時間の後転移性になった。これらの患者の血漿を例2に記載したように分析した。
CXCL7発現の中央値は60ng/mlであった。この閾値をPFS分析のカットオフ値として選んだ。
CXCL7血漿レベルはFuhrmanグレードおよび腫瘍サイズと比較して生存率の独立したマーカーである。
非転移性患者(M0)におけるCXCL7血漿レベルと生存率との相互関係
46人の非転移性患者(M0)を研究に含めた。これらの患者の無増悪生存率の中央値は46.3月(PFS)であった。46人の患者のうち19人は様々な時間の後転移性になった。これらの患者の血漿を例2に記載したように分析した。
CXCL7発現の中央値は60ng/mlであった。この閾値をPFS分析のカットオフ値として選んだ。
CXCL7血漿レベルはFuhrmanグレードおよび腫瘍サイズと比較して生存率の独立したマーカーである。
参考文献
Claims (14)
- 腎臓癌を有する対象の、腎臓癌の治療のためのチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体に対する感受性を評価するためのインビトロの方法であって、前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL5またはCXCL7の発現レベルを決定するステップa)、およびCXCL5またはCXCL7の発現レベルが決定されたら、前記CXCL5またはCXCL7の発現レベルを(CXCL5またはCXCL7の)基準の発現レベルと比較することにより、ccRCCを有する対象が前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または前記抗体に対して感受性であるかまたは耐性であるかを評価するステップb)を含む、方法。
- 方法が前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL5の発現レベルを決定するステップa)を含む場合、方法が、前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL7の発現レベルを決定するステップa’)、およびCXCL7の発現レベルが決定されたら、前記CXCL7の発現レベルをCXCL7の基準の発現レベルと比較するステップb’)をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 方法が前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL7の発現レベルを決定するステップa)を含む場合、方法が、前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL5の発現レベルを決定するステップa’)、およびCXCL5の発現レベルが決定されたら、前記CXCL5の発現レベルをCXCL5の基準の発現レベルと比較するステップb’)をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 対象の腎臓癌を治療するための前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または前記抗体を対象に投与する前に、CXCL5および/またはCXCL7の発現レベルを決定する、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 生物学的試料が血漿試料またはその派生物である、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。
- チロシンキナーゼ受容体の阻害剤がスニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブおよびソラフェニブから選択される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- チロシンキナーゼ受容体の阻害剤がスニチニブである場合、CXCL5の基準の発現レベルが約100pg/mlであり、CXCL7の基準の発現レベルが約250ng/mlである、請求項6に記載の方法。
- それぞれの基準の発現レベルと同じかまたはそれより低いCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルが前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または前記抗体に対する対象の耐性を示し、前記基準の発現レベルより高いCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルが前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または前記抗体に対する対象の感受性を示す、請求項1から7までのいずれか1項に記載の方法。
- 方法が、前記対象に由来する生物学的試料においてCXCL5およびCXCL7のそれぞれの発現レベルを決定するステップ、およびCXCL5およびCXCL7の発現レベルが決定されたら、前記CXCL5およびCXCL7の発現レベルをそれぞれCXCL5およびCXCL7の基準の発現レベルと比較することにより、対象が前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または前記抗体に対して感受性であるかまたは耐性であるかを評価するステップを含む、請求項8に記載の方法。
- チロシンキナーゼ受容体の阻害剤がスニチニブである場合、100pg/mlと同じかまたはそれより低いCXCL5の発現レベルと共に250ng/mlと同じかまたはそれより低いCXCL7の発現レベルがスニチニブに対する対象の耐性を示し、100pg/mlより高いCXCL5の発現レベルと共に250ng/mlより高いCXCL7のレベルがスニチニブに対する対象の感受性を示す、請求項9に記載の方法。
- 腎臓癌を有する対象のために、対象において腎臓癌に対して効率的な、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体を含む治療を選択する方法であって、
チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体を腎臓癌を有する対象に投与する前に、対象の生物学的試料においてCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルを決定するステップa)、
前記CXCL5および/またはCXCL7の発現レベルを(CXCL5および/またはCXCL7の)基準の発現レベルと比較するステップb)、ここで(CXCL5および/またはCXCL7の)基準の発現レベルと同じであるかまたは(CXCL5および/またはCXCL7の)基準の発現レベルより低いCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルは、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体が、対象において、効率的でないか、または単独で効率的でないことを示す、および、
例えば前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または前記抗体をCXCL5またはCXCL7の抗体のような追加の化合物と組み合わせるなど、対象において適当な腎臓癌の治療を選択するステップc)を含み、
一方、(CXCL5および/またはCXCL7の)基準の発現レベルより高いCXCL5および/またはCXCL7の発現レベルは、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または抗体が対象において腎臓癌に対して単独で効率的であることを示す、方法。 - 対象が癌性腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けた対象である、請求項1から11までのいずれか1項に記載の方法。
- 腎臓癌が転移性明細胞腎臓癌(ccRCC)である、請求項1から12までのいずれか1項に記載の方法。
- i)スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、およびソラフェニブから選択されるチロシンキナーゼ受容体の阻害剤、またはニボルマブ、アテゾリズマブおよびアベルマブから選択される抗体に対する、腎臓癌を有する対象の感受性または耐性を評価または監視するための、および/またはii)腎臓癌を有する対象における前記チロシンキナーゼ受容体の阻害剤または抗体の潜在的な毒性を決定するためのキットの使用であって、キットが、少なくともCXCL5ポリペプチド結合剤および/またはCXCL7ポリペプチド結合剤からなる群から選択される検出手段と、前記結合剤の検出を可能にする分子とを含み、CXCL5および/またはCXCL7のそれぞれの基準の発現レベルを提供する説明書を含んでいてもよい、使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16305411 | 2016-04-08 | ||
EP16305411.7 | 2016-04-08 | ||
PCT/EP2017/058317 WO2017174759A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-04-07 | Methods and kits for predicting the sensitivity of a subject suffering of renal cancer to cancer treatment |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019518970A true JP2019518970A (ja) | 2019-07-04 |
Family
ID=55806267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019503772A Pending JP2019518970A (ja) | 2016-04-08 | 2017-04-07 | 腎臓癌を患う対象の癌治療に対する感受性を予測するための方法およびキット |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190195880A1 (ja) |
EP (1) | EP3440219B1 (ja) |
JP (1) | JP2019518970A (ja) |
AU (1) | AU2017248061A1 (ja) |
WO (1) | WO2017174759A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210120474A (ko) * | 2020-03-27 | 2021-10-07 | 서울대학교산학협력단 | 대장암 환자에서 세툭시맙에 대한 내성 예측용 바이오마커 조성물 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020218322A1 (ja) * | 2019-04-23 | 2020-10-29 | 国立大学法人東北大学 | 血中ケモカインを用いた免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140271647A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Eli Lilly And Company | Pan-ELR+ CXC CHEMOKINE ANTIBODIES |
WO2014184384A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Anti-cxcl1, cxcl7 and cxcl8 antibodies and their applications |
WO2015050500A1 (en) * | 2013-09-17 | 2015-04-09 | Agency For Science, Technology And Research | Multigene assay for prognosis of renal cancer |
WO2016044189A1 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonist and il-17 binding antagonists |
-
2017
- 2017-04-07 EP EP17717362.2A patent/EP3440219B1/en active Active
- 2017-04-07 WO PCT/EP2017/058317 patent/WO2017174759A1/en active Application Filing
- 2017-04-07 JP JP2019503772A patent/JP2019518970A/ja active Pending
- 2017-04-07 US US16/090,855 patent/US20190195880A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-07 AU AU2017248061A patent/AU2017248061A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140271647A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Eli Lilly And Company | Pan-ELR+ CXC CHEMOKINE ANTIBODIES |
WO2014184384A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Anti-cxcl1, cxcl7 and cxcl8 antibodies and their applications |
WO2015050500A1 (en) * | 2013-09-17 | 2015-04-09 | Agency For Science, Technology And Research | Multigene assay for prognosis of renal cancer |
WO2016044189A1 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonist and il-17 binding antagonists |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
LIBO ZHANG: "In Vivo Antitumor and Antimetastatic Activity of Sunitinib in Preclinical Neuroblastoma Mouse Model", NEOPLASIA, vol. 11, JPN6021011357, 2009, pages 426 - 435, ISSN: 0004476095 * |
MAEVA DUFIES: "CXCL7 is a predictive marker of sunitinib efficacy in clear cell renal cell carcinomas", BRITISH JOURNAL OF CANCER, vol. 117, JPN6021011356, 2017, pages 947 - 953, ISSN: 0004476094 * |
SANDY GIULIANO: "Resistance to lysosomotropic drugs used to treat kidney and breast cancers involves autophagy and in", THERANOSTICS, vol. 9, no. 4, JPN6021011358, 2009, pages 1181 - 1199, ISSN: 0004476096 * |
SU JIN LEE: "The Correlation Between Serum Chemokines and Clinical Outcome in Patients with Advanced Biliary Trac", TRANSLATIONAL ONCOLOGY, vol. 11, no. 2, JPN6021011359, April 2018 (2018-04-01), pages 353 - 357, ISSN: 0004476097 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210120474A (ko) * | 2020-03-27 | 2021-10-07 | 서울대학교산학협력단 | 대장암 환자에서 세툭시맙에 대한 내성 예측용 바이오마커 조성물 |
KR102343240B1 (ko) | 2020-03-27 | 2021-12-23 | 서울대학교산학협력단 | 대장암 환자에서 세툭시맙에 대한 내성 예측용 바이오마커 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190195880A1 (en) | 2019-06-27 |
WO2017174759A1 (en) | 2017-10-12 |
EP3440219B1 (en) | 2021-09-01 |
AU2017248061A1 (en) | 2018-10-25 |
EP3440219A1 (en) | 2019-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6411432B2 (ja) | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー | |
JP6411379B2 (ja) | レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー | |
JP6486826B2 (ja) | 阻害剤に対する応答を予測するためのバイオマーカーおよび方法、ならびにそれらの使用 | |
WO2019117132A1 (ja) | がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー | |
JP2019518970A (ja) | 腎臓癌を患う対象の癌治療に対する感受性を予測するための方法およびキット | |
AU2016273230B2 (en) | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus | |
EP2898330B1 (en) | Predicting the sensitivity of a subject to chemotherapy | |
EP3861347B1 (en) | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus | |
WO2020071451A1 (en) | Biomarkers for a therapy comprising a sorafenib compound | |
US20230365690A1 (en) | Methods of treating malignant glioblastoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200407 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210401 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211108 |