JP2017523202A - 6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents
6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
およびその立体異性体形(式中、
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、C3〜7シクロアルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、NR5aR5b、アリールおよびHetからなる群から選択され;
ここで、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR6aR6b、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR6aR6b、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR6aR6b、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR6aR6b、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR6aR6b、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR6aR6b、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されてよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され;
R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよびC1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそれらのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、C3〜7シクロアルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、NR5aR5b、アリールおよびHetからなる群から選択され;ここで
アリールは、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびNR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され;
R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよびC1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそれらのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは2−ピリジニルであり;
R2は、C1〜4アルキル、アリールおよびHetからなる群から選択され;ここで
アリールは、フェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキルおよび−NR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルである)
ならびにそれらのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり;
R2は、C1〜4アルキル、アリールおよびHetからなる群から選択され;ここで
アリールは、フェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキルおよび−NR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換されるピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルである)
ならびにそれらのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり;
R2は、アリールおよびHetからなる群から選択され;ここで
アリールは、フェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキルおよび−NR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換されるピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルである)
ならびにそれらのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、それぞれがハロおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で選択されるフェニルであり;
R2は、NH2で任意選択的に置換されるピリジニルまたはピラジニルであり;
および>CR3R4は、>CH(CH3)である)
ならびにそれらのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−フェニルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(2−メチル−4−ピリジル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(6−メチル−3−ピリジル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(2−アミノ−4−ピリジル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−[6−(メチルアミノ)−3−ピリジル]エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(6−フルオロ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−3−[2−[6−(メチルアミノ)−3−ピリジル]エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−5−[6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−3−[2−[6−(メチルアミノ)−3−ピリジル]エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[6−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[6−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[5−(メトキシメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[5−(フルオロメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[6−アミノ−5−(フルオロメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[6−アミノ−5−(メトキシメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−[6−フルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−(2−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(1,2,2,2−テトラフルオロエチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[6−アミノ−4−(メトキシメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−7−メチル−3−[2−[2−(メチルアミノ)−3−ピリジル]エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[6−アミノ−4−(フルオロメチル)−3−ピリジル]エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(7S)−3−[2−[6−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]エチニル]−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
およびその立体異性体形(式中、
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは2−ピリジニルであり;
R2は、−S(O)2Fで置換されたフェニルであり;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよびC1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそれらのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物を有する。
単独または別の基の一部として本明細書で使用する表記「C1〜4アルキル」は、他に特記しない限り、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピルおよび1,1−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する表記「−C1〜4アルキル−OH」は、任意の利用可能な炭素原子の位置で1個のOH基と置換された、上記で定義したC1〜4アルキルを指す。
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者には既知である一連の工程によって調製することができる。詳細には、本化合物は、以下の合成方法にしたがって調製することができる。
実験手順1
式(I)による最終化合物は、当業者に既知の反応条件にしたがって、式(II)のオキシム誘導体と式(III)のアルキンとのワンポット反応によって調製することができる。そのような反応条件には、例えば、例えばテトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中の、例えば便宜的な温度、典型的には室温などの好適な反応条件下で、反応の完了を保証する時間にわたる式(II)のオキシムと例えばN−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とのハロゲン化反応、その後に反応の完了を保証する時間にわたり例えば便宜的な温度、典型的には室温などの好適な反応条件下で、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下での式(III)のアルキンを用いた処理が含まれる。式(III)の化合物は、市販で入手できる、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造することができる。反応スキーム1では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
または、式(I)による最終化合物は、当業者に既知の反応条件にしたがって、式(II)のオキシム誘導体のハロゲン化型反応と式(IV)のトリメチルシラン誘導体脱保護反応とのワンポット併用によって調製することができる。式(I)の化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えば便宜的な温度、典型的には室温などの好適な反応条件下で例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で両方の反応を結合することによって調製することができる。ハロゲン化反応は、反応の完了を保証する時間にわたり、好適な反応条件下、例えば便宜的な温度、典型的には室温で、例えばテトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中で式(II)のオキシムの、例えばN−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化試薬を用いた処理によって調製することができる。脱保護反応は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えばメタノールなどの好適な不活性溶媒中および例えば便宜的な温度、典型的には室温の好適な反応条件下で、式(IV)のトリメチルシラン誘導体の処理によって調製することができる。反応スキーム2では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
または、式(I−a)による最終化合物は、当業者に既知の条件にしたがって、式(II)のオキシム誘導体と2−ブロモプロペンとの反応によって調製することができる。そのような反応条件には、例えば、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中の、例えば便宜的な温度、典型的には室温などの好適な反応条件下で、反応の完了を保証する時間にわたる式(II)のオキシムと例えばN−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とのハロゲン化反応、その後に反応の完了を保証する時間にわたり例えば便宜的な温度、典型的には室温などの好適な反応条件下で、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下での2−ブロモプロペンを用いた処理が含まれる。反応スキーム3では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
または、式(I−a)による最終化合物は、当業者に既知の条件にしたがって、式(V)の化合物と2−ブロモプロペンとの反応によって調製することができる。そのような反応条件には、例えば、反応の完了を保証する時間にわたり、好適な反応条件下、例えば便宜的な温度、典型的には室温で、例えばテトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中で例えばトリエチルアミンなどの塩基の使用が含まれる。反応スキーム4では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
実験手順5
式(V)による中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、好適な反応条件下、例えば便宜的な温度、典型的には室温で、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、式(II)の中間体と例えばN−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とのハロゲン化反応によって調製することができる。反応スキーム5では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
式(II)による中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、好適な反応条件下、例えば便宜的な温度、典型的には室温で、例えばメタノールなどの好適な不活性溶媒中で、式(VI)のアルデヒドと例えば塩酸ヒドロキシルアミンとの縮合反応によって調製することができる。
式(VII)による中間体化合物は、当業者に既知の反応条件にしたがって、式(VIII)の化合物と4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロランとの鈴木(Suzuki)型カップリング反応によって調製することができる。そのような反応条件には、例えば炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンと水の混合物などの溶媒と水の混合物などの溶媒などの好適な溶媒混合物中での例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の使用が含まれる。反応の完了を保証する時間にわたり、例えば窒素などの不活性ガスを用いた反応混合物を脱気させる行程および伝統的な加熱もしくはマイクロ波照射下での特に150℃での加熱下で例えば還流温度などの高温へ反応混合物を加熱する工程は、反応転帰を強化することができる。反応スキーム7では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
式(VIII)による中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、好適な反応条件下、例えば便宜的な温度、典型的には70℃で、硝酸アンモニウムセリウム(IV)の存在下および例えばアセトニトリルなどの好適な不活性溶媒中で式(IX)の中間体とヨウ素などのハロゲン化試薬を用いたハロゲン化反応によって調製することができる。式(IX)による中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を用いて、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエンまたはトルエンおよびN,N−ジメチルホルムアミドの混合物などの好適な溶媒中、例えば典型的には100℃〜140℃の温度範囲にわたる便宜的な温度の好適な反応条件下で、式(X)の中間体化合物と式(XI)(式中、Xはハロである)の適切なハロゲン化アリール/ヘテロアリールとのGoldberg反応によって調製することができる。式(XI)の中間体化合物は、市販で入手できる、または当該技術分野で既知の手順にしたがって得ることができる。反応スキーム8では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
式(X)の中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えば塩酸などの酸性媒質中、例えば1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中、例えば典型的には80℃の便宜的な温度の好適な反応条件下で、例えば式(XII)の中間体中の例えばtert−ブトキシカルボニル基などの保護基の除去、その後に反応の完了を保証する時間にわたり、例えば典型的には0℃〜40℃の範囲内の便宜的な温度などの好適な反応条件下で、例えば炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムなどの塩基を用いた処理によって調製することができる。
式(IV)による中間体化合物は、当業者に既知の反応条件にしたがって式(XV)の化合物とトリメチルシリルアセチレンとの薗頭(Sonogashira)型カップリング反応によって調製することができる。そのような反応条件には、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば窒素などの例えば不活性ガスを含む反応混合物を脱気させる条件などの好適な反応条件下および例えば便宜的温度、詳細には60℃の好適な反応条件下での例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドなどのパラジウム触媒および例えばヨウ化銅(I)などの銅(I)触媒の使用が挙げられる。式(XV)の中間体化合物は、市販で入手できる。反応スキーム10では、全変量は、式(I)に定義されたとおりである。
本発明で提供する化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子(NAM)、詳細には、mGluR2の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、その代りにその受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下では、本発明の化合物はmGluR2の応答を低下させる。本発明で提供する化合物は、グルタミン酸に対するそのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によってmGluR2でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱させると予想されている。
本発明はさらに、本明細書に記載の障害などのmGluR2の調節が有益である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と、有効成分としての、治療有効量の本発明による化合物、詳細には、式(I)による化合物、それらのN−オキシド、薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはそれらの立体異性体形、より詳細には、式(I)による化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの立体異性体形とを含む医薬組成物にも関する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、それらのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。
下記の実施例では本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法について説明する。他に特に明記しない限り、出発物質は全て、商業用供給業者から入手し、それ以上の精製を行わずに使用した。
中間体1(I−1)
エチル2−[(1S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−エチル]ピラゾール−3−カルボキシレート(I−1)
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(765g、3.32mol)は、THF(4L)中のエチル1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(310g、2.21mol)、tert−ブチルN−[(2R)−2−パイ土ロキシプロピル]−カルバメート(582g、3.32mol)およびトリフェニルホスフィン(870g、3.32mol)の撹拌溶液に窒素下で添加した。この混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させると、中間体I−1(2,000g、純度30%、91%)が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
エチル2−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−エチル]ピラゾール−3−カルボキシレートヒドロクロライド塩(I−2)
中間体I−1(2,000g、2.02mol)は、1,4−ジオキサン(5L)中のHClの4M溶液中に溶解させた。この混合物を80℃で18時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させると、中間体化合物I−2(1,500g、純度23%、87%)が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−3)
HCl塩としての中間体I−2(1,500g、1.48mmol)をNaHCO3の飽和溶液(4L)中に溶解させた。この混合物を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。次に残渣をDCMから結晶化させると、中間体化合物I−3(92g、純度76%、96%)が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
(7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−4)
トルエン(150mL)中の中間体I−3(5g、33.01mmol)、ヨウ化銅(I)(3.78g、19.85mmol)およびK2CO3(9.14g、66.15mmol)の混合物を数分間にわたり窒素でフラッシュした。次に、4−ブロモベンゾトリフルオライド(9.3mL、66.1mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(2.1mL、19.8mmol)を添加した。この混合物を窒素下の室温で10分間撹拌した後、100℃で16時間撹拌した。次に、DMF(20mL)を添加し、この混合物を100℃で8時間撹拌した。次に、水、濃アンモニア溶液およびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、淡黄色固体として中間体化合物I−4(9.6g、98%)が得られた。
以下の中間体は、中間体4について報告した方法に類似する合成手順にしたがうことにより合成した。
(7S)−3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]−ピラジン−4−オン(I−7)
ヨウ素(11.55g、45.5mmol)は、アセトニトリル(350mL)中の中間体I−4(19.2g、65.0mmol)および硝酸アンモニウムセリウム(IV)(24.95g、45.5mmol)の溶液に添加した。この混合物を70℃で1時間攪拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させた後、ショートオープンカラムクロマトグラフィ(シリカ;DCM)、次にフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;DCM/ヘプタン、50/50〜100/0)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物I−7が固体(24.8g、90%)として得られた。
以下の中間体は、中間体7について報告した方法に類似する合成手順にしたがうことにより合成した。
(7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ビニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−10)
Pd(PPh3)4(384mg、0.33mmol)は、脱気1,4−ジオキサン(24mL)およびNa2CO3(13mL)の飽和溶液中の中間体化合物I−7(2g、4.75mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.01mL、5.94mmol)の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。この混合物を150℃で20分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、この混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、黄色固体として中間体化合物I−10(1.5g、98%)が得られ、放置すると固化した。
以下の中間体は、中間体10について報告した方法に類似する合成手順にしたがうことにより合成した。
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルバルデヒド(I−13)
過ヨウ素酸ナトリウム(3g、14.01mmol)は、1,4−ジオキサン(35mL)および水(7.5mL)の混合物中の中間体化合物I−10(1.5g、4.67mmol)およびtert−BuOH(2.4mL、0.18mmol)中の四酸化オスミウムの2.5%溶液の撹拌溶液に0℃で添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物I−13が無色油状物(1.3g、86%)として得られた。
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルバルデヒド(I−14)
中間体化合物I−14は、中間体I−13について記載した類似のアプローチにしたがって合成した。中間体I−11(0.7g、1.97mmol)から出発すると、中間体化合物I−14が無色油状物(0.66g、94%)として得られた。
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルバルデヒド(I−15)
微量のスダンレッドIIIをアセトン(197mL)および水(10mL)の混合物中の中間体化合物I−12(2.09g、6.22mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を0℃へ冷却し、赤色が消失するまで(約20分間)O3/O2の混合気を溶液中に泡化させた。この混合物を窒素で5分間パージし、次に乾燥させて(MgSO4)濾過した。溶媒を真空中で蒸発させると、中間体化合物I−15が淡黄色油状物(2.2g、定量)として得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルバルデヒドオキシム(I−16)
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(282mg、4.05mmol)をMeOH(25mL)中の中間体化合物I−13(1.3g、4.02mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。次に溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO2)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると中間体化合物I−16が無色油状物(1.2g、88%)として得られたので、それをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
以下の中間体は、中間体16について報告した方法に類似する合成手順にしたがうことにより合成した。
(7S)−N−ヒドロキシ−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキシミドイルクロライド(I−19)
NCS(103mg、0.77mmol)をTHF(2mL)中の中間体化合物I−16(200g、0.59mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。次に、この混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると中間体化合物I−19が無色油状物(150mg、68%)として得られたので、それをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
トリメチル−[2−(4−メチル−3−ピリジル)エチニル]シラン(I−20)
PdCl2(PPh3)2(120mg、0.17mmol)は、脱気DMF(60mL)中の3−ブロモ−4−メチルピリジン(1g、5.81mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.65mL、11.63mmol)、ヨウ化銅(I)(11mg、0.06mmol)およびEt3N(2.42mL、17.44mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を窒素下の60℃で16時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜30/70)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物I−20が褐色油状物(0.56g、51%)として得られた。
2−(5−フルオロ−3−ピリジル)エチニル−トリメチル−シラン(I−21)
中間体化合物I−21は、中間体I−20について記載した類似のアプローチにしたがって合成した。3−ブロモ−5−フルオロピリジン(1g、5.68mmol)から出発すると、中間体化合物I−21が黄色油状物(400mg、36%)として得られた。
N−メチル−4−(2−トリメチルシリルエチニル)ピリジン−2−アミン(I−22)
ヨウ化銅(I)(3.737mg;0.0196mmol)を室温でDMF(2.037mL)中の4−ブロモ−N−メチル−2−ピリジンアミン(0.367g;1.962mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.782mL;5.494mmol)、Et3N(0.818mL;5.886mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(27.545mg;0.0392mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.293mg;0.0392mmol)の撹拌および脱気混合物に添加した。この混合物を90℃で4時間撹拌した。次に、この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;AcOEt/ヘプタン、0/100〜50/50)によって精製した。所望の画分を収集して真空下で蒸発させると、中間体化合物I−22(0.36mg、90%)が淡褐色油状物として得られ、これを放置して沈殿させた。
4−エチニル−N−メチル−ピリジン−2−アミン(I−23)
K2CO3(0.136g、0.981mmol)を室温の窒素下でMeOH(7.949mL)中の中間体I−22(0.401g、1.962mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。次に溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;酢酸エチル/DCM、0/100〜50/50)によって精製した。所望の画分を収集して真空下で濃縮すると、中間体化合物I−23(0.135mg、52%)が薄茶色油状物として得られた。
実施例1(E−1)
(7S)−7−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−1、Co.No.1)
Et3N(0.11mL、0.77mmol)をTHF(2mL)中の中間体I−19(150g、0.40mmol)および2−ブロモプロペン(73mg、0.60mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜30/70)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣は、RP HPLC(RP C18 XBridge(商標)30×100mm、5μm)、移動相(64%の0.1%のNH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、56%のCH3CNから64%の0.1%のNH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、46%のCH3CNへの勾配)によって精製すると、化合物1(76mg、50%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.5Hz,3H)2.42(d,J=0.7Hz,3H)4.01(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.28(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.80(quind,J=6.7,4.3Hz,1H)6.87(s,1H)7.51(d,J=8.3Hz,2H)7.73(d,J=8.6Hz,2H)8.15(s,1H).
(7S)−3−[5−(6−アミノ−3−ピリジル)イソキサゾール−3−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−2、Co.No.2)
NCS(67mg、0.50mmol)をTHF(5mL)中の中間体化合物I−16(130g、0.38mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。次に、5−エチニル−ピリジン−2−アミン(68mg、0.58mmol)、その後にEt3N(0.11mL、0.77mmol)を添加し、この混合物を室温でさらに20時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物は、RP HPLC(RP C18 XBridge(商標)30×100mm、5μm)、移動相(67%の0.1%のNH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、33%のCH3CNから50%の0.1%のNH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、50%のCH3CNへの勾配)によって精製すると、化合物2(85mg、49%)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(d,J=6.6Hz,3H)4.01(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.30(dd,J=12.7,4.3Hz,1H)4.71(br.s,2H)4.78−4.85(m,1H)6.53(d,J=8.7Hz,1H)7.31(s,1H)7.53(d,J=8.7Hz,2H)7.74(d,J=8.7Hz,2H)7.83(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)8.21(s,1H)8.54(d,J=2.0Hz,1H).
(7S)−7−メチル−3−[5−(4−メチル−3−ピリジル)イソキサゾール−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−3、Co.No.18)
NCS(77mg、0.58mmol)をTHF(2mL)中の中間体I−16(150g、0.44mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。同時に、K2CO3(10mg、0.07mmol)をMeOH(1.3mL)中の中間体I−20(128mg、0.68mmol)の撹拌溶液に添加し、室温で4時間攪拌した後、中間体I−16の以前の反応液を少しずつ添加し、その後にEt3N(0.12mL、0.89mmol)を添加した。生じた反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。この混合物をNa2CO3の10%溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、化合物18(105mg、52%)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(d,J=6.4Hz,3H)2.65(s,3H)4.03(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.31(dd,J=12.7,4.3Hz,1H)4.83(quind,J=6.6,4.3Hz,1H)7.40(d,J=4.3Hz,1H)7.53(d,J=8.4Hz,2H)7.57(s,1H)7.74(d,J=8.4Hz,2H)8.24(s,1H)8.53(d,J=5.5Hz,1H)8.93(br.s,1H).
融点
数値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確実性が付随する。
一般的手順
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)測定は、各方法に規定したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器およびカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器も含めた(下記の方法の表を参照)。
旋光度は、ナトリウムランプを備えるPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]o(λ、cg/100mL、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100mL)である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することができる。旋光度の符号(+または−)は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載されない(g/100mLであると想定する)。
A)In vitro薬効薬理
本発明で提供する化合物は、mGluR2の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによってグルタミン酸応答を阻害するものと思われる。式(I)の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は低下する。式(I)の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にmGluR2でそれらの作用を及ぼすものと予測される。下記に記載した、およびそのような化合物、より詳細には式(I)の化合物を同定するために好適な後述の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いて、mGluR2で試験した負のアロステリック調節因子が及ぼす作用を表5に示した。
[35S]GTPγS結合アッセイは、非加水分解形のGTPである[35S]GTPγS(γ−放出35Sで標識されたグアノシン5’−三リン酸)の取り込みを測定する、G−タンパク質共役受容体(GPCR)機能を調査するために使用される機能性膜によるアッセイである。G−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’−二リン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCRが活性化されると組み込まれるため、交換サイクルを継続するために切断することができない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1−10,John Wiley & Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγS取り込みの量は、G−タンパク質の活性の直接的尺度であるので、したがってこのアンタゴニストの活性を決定することができる。mGlu2受容体は、本方法のための優先的共役であるGαi−タンパク質に優先的に共役することが証明されており、このため、mGlu2受容体は、組換え細胞系中および組織中の両方におけるmGlu2受容体の受容体活性化を試験するために広範に使用されている。本明細書で本出願者らは、ヒトmGlu2受容体を用いてトランスフェクトして本発明の化合物の負のアロステリック調節(NAM)特性の検出のためにSchaffhauser et al.(Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)から採用した細胞由来の膜を使用する[35S]GTPγS結合アッセイの使用について記載する。
CHO−細胞をプレ−コンフルエント状態まで培養し、5mMの酪酸塩を用いて24時間刺激した。次に細胞をPBS中に剥離させることにより収集し、細胞懸濁物を遠心した(4,000RPMのベンチトップ型遠心分離機内で10分間)。上清を廃棄し、Ultra Turraxホモジナイザーを用いて混合することによりペレットを50mMのTris−HCl(pH7.4)中に緩徐に再懸濁させた。この懸濁液を12,400RPM(Sorvall F14S−6x250Y)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットをUltra−Turraxホモジナイザーを用いて5mMのTris−HCl(pH7.4)中でホモジナイズし、再び遠心分離した(13,000RPM、20分間、4℃)。最終ペレットを50mMのTris−HCl(pH7.4)中に再懸濁させ、使用する前に−80℃で適量ずつ保存した。タンパク質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて、ブラッドフォード(Bradford)法(Bio−Rad,USA)によって決定した。
被検化合物のmGluR2の負のアロステリック調節活性の測定は次のように実施した。被検化合物およびグルタミン酸は、10mMのHEPES酸、10mMのHEPES塩(pH7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2および10μMのGDPを含有するアッセイバッファ中に希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上で解凍し、18μg/mLサポニンを補給したアッセイバッファ中に希釈した。膜は、化合物と30°Cで30分間、所定の(約EC80)濃度のグルタミン酸(60μM)と一緒にプレインキュベートした。[35S]GTPγS(f.c.、0.1nM)の添加後、アッセイ混合物を短時間振とうし、さらに活性化後の[35S]GTPγSの取り込みを可能にするためにさらにインキュベートした(30分間、30℃)。最終アッセイ混合物は、10mMのHEPES酸、10mMのHEPES塩(pH7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2、10μMのGDPおよび10μg/mLのサポニン中に7μgの膜タンパク質を含有した。全反応体積は200μLであった。反応は、96ウェルのfiltermate汎用ハーベスタを用いてUnifilter−96 GF/Bプレート(Perkin Elmer,Massachusetts,USA)に通して急速濾過することにより終了させた。フィルタを氷冷10mMのNaH2PO4/10mMのNa2HPO4(pH7.4)で6回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル(Microscint−O)30μLを各ウェルに添加した。膜結合放射能は、Topcount内で計数した。
本発明の代表的な化合物の濃度−反応曲線は、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jで開発された)を用いて作成した。データは、EC80−同等濃度のグルタミン酸を添加すると発生する応答として定義される、対照のグルタミン酸応答の%として算出された。これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線は、非線形回帰分析を用いて解析した。半数阻害(half−maximal inhibition)を生じさせる濃度を、IC50として算出した。
pIC50値は、IC50をMで表示した場合に−log IC50として算定した。Emaxは、相対最大作用(すなわち、対照グルタミン酸応答に比較した最大阻害率(%))であると規定されている。
1)スコポラミン誘導自発運動亢進のmGluR2 PAM JNJ−42153605誘導阻害の作用の逆転。
装置:
運動活性は、マイクロプロセッサによる運動活性領域(高さ39cm、直径31cmの閉鎖型の灰色のPVCシリンダ)で測定した。各領域を赤外線LED(8×8 LEDs)ライトボックス(白色PVC製の正方形の箱;40×40cm2;高さ12.5cm)の上に配置した。動物を追跡するために、赤外感受性撮像管および白色光源を観察室の上方の天井に取り付けた。総移動距離(cm)は、Noldus Ethovision XT Video Tracking System(Version 7.0.418;Noldus,Wageningen,The Netherlands)を用いて記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度(床面の高さの中心で測定)は4〜8LUXの範囲内であった。
ラットは、活動記録の開始60分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに収容した。ラットに、活動測定の開始直前のスコポラミン(0.16mg/kg、i.v.)と併用して、活動記録開始30分前にJNJ−42153605の(3−(シクロプロピルメチル)−7−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;国際公開第2010/130424号パンフレット;Cid et al.,J.Med.Chem.2012,55,8770−8789)(20mg/kg、i.v.)を惹起投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニター内に配置し、最初の30分間の総移動距離を測定した。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を図1および下記の表6に記載した。JNJ−42153605およびスコポラミンが併用投与された動物(n=433)は、ほぼ常に移動距離が1,500cm未満(<1,500cm)であった(移動距離が1,500cm超(>1,500cm)の対照ラットは2.5%しかいなかった)。他方、スコポラミン単独が惹起投与された動物(n=215)は常に、総移動距離が1,500cm超(<1,500cm)であり、ほぼ常に(ラットの95.8%で)移動距離が4,400cm超(>4,400cm)であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が1,500cm超(>1,500cm)(ラットの93.3%)、4,400cm未満(<4400cm)(ラットの98.9%)であった。JNJ−42153605がスコポラミン誘導運動亢進に及ぼす阻害作用を逆転させるために、下記の悉無律(全か無の法則)基準を採用した:(1)逆転:総移動距離>1,500cm。
これらの実施例全体を通して使用する「有効成分」は、式(I)の最終化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物ならびにその立体異性体形および互変異性体に関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸−二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
馬鈴薯デンプン 200mgまで
経口投与用の水性懸濁剤は、各1mLが、1〜5mgの薬理活性化合物の1種、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mLまでの水を含有するように調製される。
非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール水溶液中に1.5重量%の本発明の有効成分を撹拌することによって調製する。
有効成分 5〜1,000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまで
Claims (15)
- 式(I)
の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオ、ポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、C3〜7シクロアルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、NR5aR5b、アリールおよびHetからなる群から選択され;ここで
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR6aR6b、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR6aR6b、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR6aR6b、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR6aR6b、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR6aR6b、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR6aR6b、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され;
R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜4アルキルであり、
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよびC1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは2−ピリジニルであり;
R2は、C1〜4アルキル、アリールおよびHetからなる群から選択され;ここで
アリールは、フェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキルおよび−NR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され;
NR6aおよびR6bは、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルである)
またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり;
R2は、C1〜4アルキル、アリールおよびHetからなる群から選択され;ここで
アリールは、フェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキルおよび−NR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換されるピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;
NR6aおよびR6bは、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルである)
またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1は、それぞれがハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルであり;
R2は、アリールもしくはHetであり;ここで
アリールは、フェニルであり;
Hetは、それぞれがハロ、C1〜4アルキルおよび−NR6aR6bからなる群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換されるピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;
NR6aおよびR6bは、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルである)
またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3は水素であり、R4は式(I’)
(式中、6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンコア、R1およびR2はこの図の平面内にあり、R4はこの図面の平面の上方に突出しており、残りの変量は請求項1に定義されたとおりである)に記載した配置を有する水素とは異なる1つの置換基である、請求項1に記載の化合物またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 治療的有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神病性障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害の群から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項7に記載の化合物。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項7に記載の化合物。
- 前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、請求項8に記載の用途の化合物。
- 薬学的に許容される担体が治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物と均質混合されることを特徴とする、請求項6に定義される医薬組成物の調製方法。
- 治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神病性障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防する方法。
- 治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防する方法。
- 前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、請求項12に記載の方法。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
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