JP2017522891A - 組織分布が向上した二重特異性単鎖抗体コンストラクト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2つのFcRn結合ペプチドを含む、第1の結合ドメインを通じて標的細胞表面抗原に、および第2の結合ドメインを通じてT細胞表面抗原CD3に結合する二重特異性単鎖抗体コンストラクトに関する。さらに、本発明は、該抗体コンストラクトをコードする核酸分子、該核酸分子を含むベクターおよび該ベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を提供する。さらに、本発明は、本発明の抗体コンストラクトの製造方法、該抗体コンストラクトの医療的使用および該抗体コンストラクトを含むキットを提供する。
薬学的組成物の開発における重要な問題は、活性化合物が効果を示すようその標的に相当量到達するかどうかである。例えば癌、ウイルスまたは炎症疾患の処置において二重特異性T細胞エンゲージ抗体由来化合物を使用する治療的アプローチの場合、それに対応する問題は、その抗体由来化合物が標的細胞の区画で充分な濃度に到達するかどうかである。二重特異性分子、例えばBiTE(登録商標)(二重特異性T細胞エンゲージャー)抗体は、2つのフレキシブルに連結された抗体由来結合ドメインから構成される組み換えタンパク質コンストラクトである。BiTE(登録商標)抗体の1つの結合ドメインは、標的細胞上の選択された腫瘍関連表面抗原に特異的であり、第2の結合ドメインは、T細胞上のT細胞受容体複合体のサブユニットであるCD3に特異的である。それらの個別の設計によって、BiTE(登録商標)抗体は個々に、T細胞を標的細胞と一過的に結びつけ、同時に標的細胞に対するT細胞の生来的な細胞溶解能を強く活性化させるよう適合される。BiTE(登録商標)抗体は、そのタイプの化合物が傍細胞拡散を通じて内皮バリアを超えた先の区画に浸潤することを可能にする分子量を有する小さなタンパク質である。しかし、BiTE(登録商標)抗体のような小さなタンパク質の欠点は、より短い半減期をもたらし得る腎臓カットオフ以下の分子量であり、これはBiTE(登録商標)抗体が多くの他の抗体形式と共有している特徴である。
本明細書で使用される場合、単数形(「a」、「an」および「the」)は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数の参照を含むことに留意されなければならない。したがって、例えば、「試薬(a reagent)」に対する参照は、1つまたは複数のそのような異なる試薬を含み、「方法(the method)」に対する参照は、本明細書に記載される方法のために改変され得るまたは本明細書に記載される方法と置換され得る当業者に公知の等価な工程および方法(equivalent steps and methods)に対する参照を含む。
本明細書で上記されているように、二重特異性単鎖抗体コンストラクトの分布容積を増加させる好ましい戦略は、好ましい組織分布特性を実現するがこの分子のT細胞エンゲージ機能の立体的影響に起因する障害を回避する小さなペプチドドメインの付加である。これに関する1つの可能なアプローチが、Sockolosky(PNAS 2012, 109(40, p16095)によって球形蛍光組み換えタンパク質に関して報告された。このアプローチは、胎児性Fc受容体(FcRn)に結合する短い末端ペプチド拡張部の融合を提案する。Sockoloskyによって使用された組み換えタンパク質(mKate)は、FcRnを介した再利用およびトランスサイトーシス系を使用することによってこれらのタンパク質の半減期を延長するよう修飾された。しかし、FcRn結合ペプチドと組み合わせてのアネモネであるエンタクマエア・クアドリカラー(Entacmaea quadrocolor)の近赤外蛍光タンパク質であるmKateの使用は、非常に単純化されたモデル系である。mKateタンパク質とは対照的に、T細胞エンゲージ二重特異性抗体コンストラクトは、ずっと複雑な構造物であり、その機能のために、その特異的エピトープへの結合を可能にする結合ドメインの正確な形成が必要となる。この結合は、(その標的結合ドメインのエピトープである)標的エピトープを有する細胞と患者自身のT細胞とがエンゲージし、標的細胞の細胞毒性排除がなされるための必須要件である。当然、二重特異性T細胞エンゲージ抗体コンストラクトの機能のためのさらなる決定的要因は、そのコンストラクトが依然として医薬用途に関する産業標準に沿って製造可能かどうかという問題である。上記の技術分野に照らして、本発明の根底にある課題は、当技術分野で公知の二重特異性T細胞エンゲージ抗体コンストラクトと比較して向上した組織分布を示す機能的な二重特異性単鎖抗体コンストラクトを提供することである。
(a)第1のFcRn結合ペプチドはアミノ酸配列
を含み、ここでX1はYまたはHであり、かつ
(b)第2のFcRn結合ペプチドはアミノ酸配列
を含み、
該二重特異性単鎖抗体コンストラクトはSEQ ID NO:132〜135で示されるアミノ酸配列を有さない。
a)放射性同位体または重同位体であり得る同位体標識、例えば、放射性同位体または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、89Zr、90Y、99Tc、111In、125I、131I)
b)磁気標識(例えば、磁気粒子)
c)酸化還元活性部分
d)光学色素(発色体、リン光体および蛍光体を含むがこれらに限定されない)、例えば、蛍光基(例えば、FITC、ローダミン、ランタニドリン光体)、化学発光基および「低分子」蛍光体またはタンパク質性蛍光体のいずれかであり得る蛍光体
e)酵素基(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)
f)ビオチニル化基
g)2次レポーターによって認識される既定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ等)
を含むがこれらに限定されない。
(a)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;
(b)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;
(c)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;
(d)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;、
(e)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;ならびに
(f)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド
からなる群より選択されるN末端のFcRn結合ペプチドおよびC末端のFcRn結合ペプチドを含む。
を有するペプチドである。しかし、直鎖状構造を有しcysループのような構造を含まないアルブミンに結合するドメインが、本発明の抗体コンストラクトにおけるそのような付加的なcysループが産生の問題に関連する可能性があるため、好ましい。
(a)SEQ ID NO:12〜14で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:15〜17で示されるCDR-H1〜H3;
(b)SEQ ID NO:24〜26で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:27〜29で示されるCDR-H1〜H3;
(c)SEQ ID NO:36〜38で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:39〜41で示されるCDR-H1〜H3;
(d)SEQ ID NO:48〜50で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:51〜53で示されるCDR-H1〜H3;
(e)SEQ ID NO:60〜62で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:63〜65で示されるCDR-H1〜H3;
(f)SEQ ID NO:72〜74で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:75〜77で示されるCDR-H1〜H3;
(g)SEQ ID NO:84〜86で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:87〜89で示されるCDR-H1〜H3;
(h)SEQ ID NO:96〜98で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:99〜101で示されるCDR-H1〜H3;
(i)SEQ ID NO:108〜110で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:111〜113で示されるCDR-H1〜H3;
(j)SEQ ID NO:120〜122で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:123〜125で示されるCDR-H1〜H3;
(k)SEQ ID NO:616〜618で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:613〜615で示されるCDR-H1〜H3;
(l)SEQ ID NO:626〜628で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:623〜625で示されるCDR-H1〜H3;
(m)SEQ ID NO:636〜638で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:633〜635で示されるCDR-H1〜H3;
(n)SEQ ID NO:646〜648で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:643〜645で示されるCDR-H1〜H3;
(o)SEQ ID NO:656〜658で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:653〜655で示されるCDR-H1〜H3;
(p)SEQ ID NO:666〜668で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:663〜665で示されるCDR-H1〜H3;
(q)SEQ ID NO:676〜678で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:673〜675で示されるCDR-H1〜H3;ならびに
(r)SEQ ID NO:686〜688で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:683〜685で示されるCDR-H1〜H3
からなる群より選択されるCDR-L1〜L3を有するVL領域およびCDR-H1〜H3を有するVH領域を含む。
(a)SEQ ID NO:18で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:20で示されるVL鎖;
(b)SEQ ID NO:30で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:32で示されるVL鎖;
(c)SEQ ID NO:42で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:44で示されるVL鎖;
(d)SEQ ID NO:54で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:56で示されるVL鎖;
(e)SEQ ID NO:66で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:68で示されるVL鎖;
(f)SEQ ID NO:78で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:80で示されるVL鎖;
(g)SEQ ID NO:90で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:92で示されるVL鎖;
(h)SEQ ID NO:102で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:104で示されるVL鎖;
(i)SEQ ID NO:114で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:116で示されるVL鎖;
(j)SEQ ID NO:126で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:128で示されるVL鎖;
(k)SEQ ID NO:619で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:620で示されるVL鎖;
(l)SEQ ID NO:629で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:630で示されるVL鎖;
(m)SEQ ID NO:639で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:640で示されるVL鎖;
(n)SEQ ID NO:649で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:650で示されるVL鎖;
(o)SEQ ID NO:659で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:660で示されるVL鎖;
(p)SEQ ID NO:669で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:670で示されるVL鎖;
(q)SEQ ID NO:679で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:680で示されるVL鎖;ならびに
(r)SEQ ID NO:689で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:690で示されるVL鎖
からなる群より選択されるVH鎖およびVL鎖の対を含む。
(SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド)-(第1の結合ドメインのVH鎖)-(第1の結合ドメインのVL鎖)-(第2の結合ドメインのVH鎖)-(第2の結合ドメインのVL鎖)-(SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド)
または
(SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド)-(第1の結合ドメインのVH鎖)-(第1の結合ドメインのVL鎖)-(第2の結合ドメインのVH鎖)-(第2の結合ドメインのVL鎖)-(SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド)。
・局所経路(例えば、皮膚、吸入、鼻、眼、耳(auricular/aural)、膣、粘膜)
・腸経路(例えば、経口、胃腸、舌下、唇下、口腔、直腸)および
・非経口経路(例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋内、脳内、脳室内、硬膜外、くも膜下、皮下、腹腔内、羊膜外、関節内、心臓内、皮内、病巣内、子宮内、膀胱内、硝子体内、経皮、鼻内、経粘膜、滑液嚢内、管腔内)
を含むがこれらに限定されない。
1 二重特異性単鎖抗体コンストラクトの産生および精製
CDH19 BiTE抗体コンストラクトの標準化された研究スケールでの産生を、ローラーボトル中で行った。収集された培養上清を、ろ過後に、固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)捕捉およびそれに続くサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)に基づく二段階BiTE抗体コンストラクト精製に供した。
Unicorn(登録商標)ソフトウェアによって制御されるAkta(登録商標)エクスプローラシステム(GE Healthcare)をクロマトグラフィーに使用した。固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)は、製造元により提供されたプロトコルにしたがいZnCl2を充填したFractogel EMDキレート(登録商標)(Merck, Darmstadt)を用いて行った。このカラムを緩衝液A(20 mMリン酸ナトリウム緩衝液、0.1M NaCl、10mMイミダゾール、pH 7.2)で平衡化し、細胞培養上清(1000 ml)を4 ml/分の流速でカラム(10 ml充填容積)に適用した。このカラムを、未結合のサンプルを除去するために、緩衝液Aで洗浄した。結合したタンパク質を、以下の手順にしたがい、緩衝液B(20 mMリン酸ナトリウム緩衝液、0.1M NaCl、0.5Mイミダゾール、pH 7.2)の二段階勾配を用いて溶出させた:
第1段階:5カラム容積の10%緩衝液B
第2段階:5カラム容積の100%緩衝液B。
第2段階からの溶出されたタンパク質フラクションをさらなる精製のためにプールし、ポリエーテルスルホンPESメンブレンおよび10 kDaの分子量カットオフを有するVivaspin(Sartorius-Stedim, Gottingen-Germany)遠心分離ユニットを用いて3 mlの最終容積まで濃縮した。すべての化合物は研究等級のものであり、Merck(Darmstadt, Germany)から購入した。
サイズ排除クロマトグラフィーは、SEC緩衝液(20 mM NaCl、30 mM NaH2PO4、100 mM L-アルギニン、pH 7.0)で平衡化されたHiLoad 16/60 Superdex 200分取等級カラム(GE Healthcare)において、1 ml/分の流速で行った。BiTE抗体コンストラクトの単量体および二量体フラクションをプールし、そして24%トレハロースストック溶液を4%の最終トレハロース濃度に達するよう添加した。
表1から明らかなように、BiTE抗体コンストラクトの両側(nおよびc末端、SEQ ID NO:145を参照のこと)に環状FcRn結合ペプチドFcRnBPを有するBiTEのBiTE単量体収量は、BiTEタンパク質のn末端に直鎖状FcRnBPおよびc末端に環状FcRnBPを有するBiTE(SEQ ID NO:132)と比較して3倍以上低い産生率を示した。
固体ビーズに連結されたスルホプロピル基を有するYMC(YMC Europe GmbH, Dinslaken-Germany)によって製造された1 ml BioPro SPカラムをAkta Micro FPLC(GE Healthcare)装置に接続した。
ヒトおよびカニクイザルCDH19ならびにヒトおよびマカクCD3に対する結合を確認するため、二重特異性抗体を、示されている細胞株を用いるフローサイトメトリーによって試験した。ヒトCDH19、カニクイザルCDH19でトランスフェクトされたCHO細胞、ネイティブヒトCDH19を発現するヒト黒色腫細胞株CHL-1、CD3発現ヒトT細胞白血病細胞株HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)ならびにCD3発現マカクT細胞株4119LnPx(Knappe A, et al., Blood, 2000, 95, 3256-3261)を、抗原陽性細胞株として使用した。さらに、未トランスフェクトCHO細胞を、陰性対照として使用した。
細胞傷害活性
標的細胞の標識
フローサイトメトリーアッセイにおける細胞溶解の分析のために、蛍光膜色素DiOC18(DiO)(Molecular Probes, #V22886)を使用して標的細胞としてカニクイザルCDH19陽性CHO細胞を標識し、それらをエフェクター細胞から区別した。簡潔に説明すると、細胞を収集し、PBSで1回洗浄し、そして2%(v/v)FBSおよび膜色素DiO(5μL/106 細胞)を含むPBS中106 細胞/mLとなるよう調節した。37℃で3分間のインキュベートの後、細胞を完全RPMI培地で2回洗浄し、そして細胞数を1.25 x 105細胞/mLに調節した。細胞の生存を、0.5%(v/v)等張性EosinG溶液(Roth,#45380)を用いて決定した。
このアッセイは、CDH19 二重特異性抗体の連続希釈物の存在下でのカニクイザルCDH19トランスフェクトCHO細胞の溶解を定量するよう設計された。
ヒト内皮細胞層を通過する半減期延長BiTE抗体のトランスサイトーシスを模倣するインビトロツーチャンバーシステム
内皮細胞の培養および収集
ヒト肺微小血管内皮細胞(HPMEC)(PromoCell、#C-12281)を内皮細胞モデルとして使用した。第2世代で凍結保存されたHPMEC(>5x105細胞/バイアル)を、Heraeus Cytoperm 2(Thermo Scientific)において37℃および5% CO2の下、細胞培養フラスコ(Sarstedt、#831.810.302)内の内皮細胞成長サプリメント(ECGS、1:100)(ScienCell、#1052)、5〜7.5%のプールされたヒト血清(AMGEN、内部ロット:140625DrM01)および5〜10 mg/mlヒトアルブミン(HSA)(Behring、#C66444411B)を補充したMV2基準培地(Promocell、#C-22221)(さらに成長培地とも称される)中で培養した。HPMECの二次培養を、HEPES緩衝化平衡塩溶液(Promocell、#C-40000)、トリプシン・EDTA溶液(0.04%/0.03%)(Promocell、#C-41000)およびトリプシン中和溶液(TNS)(PromoCell、#C-41100)からなるDetach Kit(Promocell、#C-41200)を用いて行った。簡単に説明すると、培地をHPMEC層から吸引し、細胞を3 mlのHEPES緩衝化平衡塩溶液で洗浄した。室温で1〜3分間、PBSで1:1希釈された3 mlのトリプシン・EDTA溶液を添加することにより、フラスコ底面からHPMECを剥離させた。トリプシン・EDTA溶液の不活性化は、細胞懸濁物に3 mlのTNSを添加することによって行った。細胞を、Heraeus Megafuge 40(Thermo Scientific)において300gで3分間遠心分離し、約10,000細胞/cm2の細胞密度で細胞培養フラスコ(Sarstedt、#831.810.302、#833.911.302)に播種した。
EDTA(Biochrom、#L2113)を用いてHPMEC(PromoCell、#C-12282、ロット:1071302.1、P7)を剥離させ、PBS(Biochrom、#L1820)で洗浄した。Jurkat細胞E6.1(ECCC、#88042803)を収集し、PBSで洗浄した。3x106個の細胞を各々、氷上で15分間、100μlの溶解緩衝液(20 mM Trizma塩基(Sigma Aldrich、#T1503)pH = 8、137 mM NaCl(Sigma-Aldrich、#S6546-1L)、10%グリセロール(Sigma-Aldrich、#G5516)、2 mM EDTA(Sigma-Aldrich、#03620)、1% Triton X100(Sigma-Aldrich、#X100)、1xプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma-Aldrich、#I3911-1BO)、100 mM NaF(Sigma-Aldrich、#919)、500μM Na3VO4(Sigma-Aldrich、#S6508))中で溶解させた。総細胞溶解産物の非可溶性部分を、4℃で15分間、13,200gでの遠心分離(Sigma Laborzentrifugen、#1K15)によってペレット化させ、上清を新しい1.5 mlエッペンドルフ反応チューブに移した。7.5μlの溶解産物を2μlのNuPAGE LDSサンブル緩衝液(life technologies、#NP0007)で希釈し、70℃で10分間変性させた。9.5μlの溶解産物および10μlの染色済みタンパク質標準(life technologies、#LC5800)を4〜12% BisTrisゲル(life technologies、#NP0336BOX)に投入し、タンパク質分離を、35分間、200Vを適用することによって、1x NuPAGE MES泳動緩衝液(life technologies、#NP0002-02)中で行った。タンパク質を、XCell II Blot Moduleの説明書(life technologies)にしたがいニトロセルロースメンブレン(PALL BioTrace NT、#66485)に転写した。このメンブレンを、撹拌しながら室温で1時間、ブロッキング溶液(Thermo Scientific、#37542)を用いてブロックした。メンブレンを、撹拌しながら抗FcRn抗体溶液(Novus Biologicals、#NBP1-89128、0.05% Tween-20(Sigma-Aldrich、#P1379)を補充したブロッキング緩衝液で1:100希釈)中、4℃で一晩インキュベートした。メンブレンを、PBS-Tween(Biochrom、#L1820、0.05% Tween-20(Sigma-Aldrich、#P1379)含有)を用いて室温で5分間、3回洗浄した。メンブレンを、撹拌しながらHRP標識二次抗体溶液(抗ウサギIgG HRP抗体(Thermo Scientific、#31460)、PBS-Tweenおよび3〜5%ミルク(Fluka、#70166)で1:5000希釈)中、室温で1時間インキュベートした。メンブレンを、PBS-Tweenを用いて室温で5分間、2回洗浄し、PBSを用いて5分間、1回洗浄した。メンブレンを、製造元の説明書にしたがいSuperSignalWest Pico Substrate(Thermo Scientific、#1856135)中でインキュベートした。感光フィルム(CL-XPosure(商標)フィルム、Thermo Scientific、#34088)をメンブレンに暴露し、現像機(VELPEX、EXTRA-X)において現像した。その後、メンブレンを、抗ベータアクチン抗体(Thermo Scientific、#MA1-91399、0.05% Tween-20(Sigma-Aldrich、#P1379)を補充したブロッキング緩衝液で1:1000希釈)中、4℃で一晩インキュベートした。メンブレンを、PBS-Tweenを用いて室温で5分間、3回洗浄した。メンブレンを、撹拌しながらHRP標識二次抗マウスIgG抗体(Jackson ImmunoResearch、#415-035-100、PBS-Tweenおよび3〜5%ミルクで1:5000希釈)中、室温で1時間インキュベートした。メンブレンを、上で詳細に記載されているようにして現像した。
HPMECのプレーティング
0.4μmの孔サイズおよび0.33 cm2の有効成長表面積を有するポリエステル(PET)メンブレントランスウェルクリアーインサート(Corning、#3470)を、室温で6時間、PBS中10 μg/cm2のフィブロネクチン(Sigma、#F2006)でコーティングした。残ったフィブロネクチン溶液を吸引し、インサートをPBSで1回洗浄した。600μlの成長培地を24ウェルトランスウェルシステム(Corning、#3470)の外側チャンバーに添加し、プレートを37℃で30分間平衡化した。HPMECを、上記のようにDetach Kit(PromoCell、#C-41200)を用いて収集した。細胞を、200μlの予め温めておいた成長培地中8x104/cm2の密度で、平衡化されたフィブロネクティンコートトランスウェルインサート上にプレーティングした。4つのウェルを成長培地のみで満たし、ブランク値として使用した。24時間後、100μlの成長培地を、トランスウェルシステムの内側ウェルおよび外側チャンバーの両方に添加した。細胞層のコンフルエンスを、経内皮電気抵抗(TEER)測定によって決定した。
各々の内皮細胞単層の電気抵抗を、製造元の説明書にしたがいSTX03アジャスタブル電極(Millipore、#MERSSTX03)を使用するMillicell ERS-2システム(Millipore、#MERS00002)を用いて測定した。簡単に説明すると、Millicell ERS-2の機能を、STX04試験電極を入力ポートに接続し、電源のスイッチを入れることによって試験し;MODEスイッチをOhmに設定し、必要に応じて、「R Adj」ネジにねじ回しを用いてディスプレイを1000Ωに調整した。STX03アジャスタブル電極を、この電極を80%エタノールに5分間浸漬することによって滅菌した。電気抵抗測定のために、STX03電極を、入力ポートを通じてERS-2に接続し、MODEスイッチをOhmに設定し、電源スイッチをオンにした。電極の先端を90度の角度でトランスウェルインサートに挿入した;トランスウェルインサート内に入れる先端が短いと、内皮細胞単層に触れず;トランスウェルインサートから外に出る先端が長いと、外側ウェル(Corning、#3470)の底にちょうど触れてしまう。バックグラウンド抵抗を決定するために、細胞を含まないが同一の培地を含んでいるブランクトランスウェルインサートを測定した。電気抵抗測定の前に、プレートを室温まで冷まし;すべてのウェルを一度測定した後、測定を再度最初から始め、値を平均化した((Ω測定1 + Ω測定2)/2 = Ωサンプル)。その後、個々の細胞単層の実際の抵抗を、ブランクトランスウェルインサートの平均抵抗値を引くことによって計算した(抵抗Ω = Ωサンプル - Ωブランク)。単位面積抵抗(TEER)の決定のために、24ウェルトランスウェルシステム(Corning、#3470)の有効メンブレン面積(0.33 cm2)を考慮した(TEER = 抵抗Ω*有効メンブレン面積)。10Ω*cm2より大きなTEER値によって特徴付けられるHPMEC細胞単層をコンフルエントとみなした。
48時間の細胞成長の後、コンフルエントなHPMEC単層を含むトランスウェルインサートを、トランスウェルインサートの外側を洗浄するために、各ウェルに700μlの予め温めておいたMV基準培地(PromoCell、#C-22220)を予め充填しておいた24ウェル洗浄プレート(FALCON、#353047)に移した。600μlのアッセイ培地(MV2フェノールレッド非含有培地(PromoCell、#C-22226)、ECGS(1:100)(ScienCell、#1052)および597μM HSA(Behring、#C66444411B))で、ブロック(37℃で一晩、700μl/ウェルの、PBS/10% FBS中1:1希釈のStarting Block(TBS)緩衝液(Thermo Scientific、#37542))したレシーバープレート(超低接着性表面を有する24ウェルプレート(Corning、#3473))を満たした。コンフルエントなHPMEC単層を含むトランスウェルインサートを、洗浄プレートから予め温めておいたレシーバープレートに移した。同時に、成長培地を内側ウェルから取り出し、細胞単層を100μlのFITC-デキストラン40(アッセイ培地中2 mg/ml)(Sigma、#FD40)で1回洗浄した。次いで、100μlのFITC-デキストラン40(アッセイ培地中2 mg/ml)をHPMEC単層上に添加し、ツーチャンバーアッセイを、37℃および5%CO2の下で4時間インキュベートした。ツーチャンバーシステムの外側ウェルから回収されたFITC-デキストラン40蛍光を、SPECTRAFluor Plus(シリアル番号:94493;ファームウェア:V 6.00 06_07_2003 Spectra;XFLUOR4バージョン:V 4.40)を用いて励起波長485 nmおよび発光波長535 nmで測定することによって定量した。このツーチャンバーアッセイにおいて、すべてのプレートを37℃の加熱プレート(minitube、#12055/0010)上で扱った。
ツーチャンバーアッセイの後、細胞単層を、FITC-デキストラン40を含まないアッセイ培地で1回洗浄した。次いで、100μlのアッセイ培地を細胞単層上に添加し、100μlのパラホルムアルデヒド(PFA)(PBS中4%)を添加した。細胞単層を、2%の最終PFA濃度の下、37℃で1時間または室温で一晩固定した。PFA溶液を取り除き、細胞単層を100μlの細胞染色溶液(Crystal Violet溶液(Sigma-Aldrich、#HT90132-1L)、PBS中4% PFAで1:20)を用いて室温で10分間染色した。その後、細胞単層を、200μl ddH2Oで2回洗浄した。HPMEC単層の画像を、10x対物レンズを装着したNikon Eclipse E800顕微鏡を用いて撮影した。
ツーチャンバーアッセイを、様々な半減期延長BiTE抗体を用いて、FITC-デキストラン40透過性に関して上で詳細に記載されているように行った。アッセイ培地は、示されているようにMV2フェノールレッド非含有培地(PromoCell、#C-22226)、ECGS(1:100)(ScienCell、#1052)およびHSA(Behring、#C66444411B)またはプールされたヒト血清(56℃で30分間不活性化、AMGEN)からなるものであった。上記アッセイ培地によるBiTE抗体の希釈を、Protein Low Binding Tube(Sarstedt、#72.706.600)内で行った。同一のアッセイ培地を、BiTE希釈物に対して(すなわち、上側トランスウェルインサート)およびツーチャンバーシステムの下側チャンバーにおいて使用した。プレートは、37℃の加熱プレート(minitube、#12055/0010)上で扱った。プレート表面に対する時間依存的な非特異的接着を最小化するため、異なる半減期延長BiTE抗体を45分の時間差でアッセイした。ツーチャンバーシステムの下側ウェルから回収されたBiTE抗体を、以下に詳細に記載されるようにして定量した。
トランスサイトーシス実験からのBiTE抗体の定量は、高感度電気化学発光(ECL)ベースのリガンド結合アッセイを用いて行った。
BiTE抗体コンストラクトの薬物動態
薬物動態(PK)研究のために、1)2G6-156;2)2G6-LFcBy;3)2G6-LFcBy-156;4)2G6-D3HSAと命名された4つの分子をカクニイザルにおいて試験した。このPK研究において、6μg/kgの用量を単回静脈内ボーラス注射として投与した。上記化合物の各々について、2匹の動物のグループを使用した。血液サンプルを回収し、両動物における各薬物の血清濃度の決定のために血清を調製した。血清薬物レベルを、免疫アッセイを用いて測定した。血清濃度・時間データを、PKパラメータを決定するために使用した。血液サンプルを、以下の時点で回収した。投薬前、投薬後0.05、0.25、0.5、1、4、8、24、48、72、168、240および336時間。PKパラメータを、標準的なノンコンパートメント解析(NCA)法を使用して決定した。
Claims (21)
- (a)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;
(b)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;
(c)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;
(d)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;
(e)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド;ならびに
(f)アミノ酸配列
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
を含むC末端のFcRn結合ペプチド
からなる群より選択されるN末端のFcRn結合ペプチドおよびC末端のFcRn結合ペプチドを含む、請求項1または2記載の抗体コンストラクト。 - FcRn結合ペプチドが、1つまたは複数のペプチドリンカーを通じて抗体コンストラクトに連結されている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
- ペプチドリンカーが、アミノ酸配列(GGGGS)n(SEQ ID NO:6)nを有し、nが1〜5の範囲の整数である、請求項4記載の抗体コンストラクト。
- 血清アルブミンに結合するさらなるドメインを含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
- 標的細胞表面抗原が腫瘍抗原である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
- 腫瘍抗原が、CDH19、メソテリン(MSLN)、DLL3、FLT3、CD33、CD20およびEGFRvIIIからなる群より選択される、請求項7記載の抗体コンストラクト。
- 第2の結合ドメインが、ヒトおよびコモンマーモセット(Callithrix jacchus)、ワタボウシタマリン(Saguinus oedipus)またはコモンリスザル(Saimiri sciureus)CD3ε鎖のエピトープに結合し、該エピトープがSEQ ID NO:7、8、9および10からなる群に含まれるアミノ酸配列の一部でありかつ、少なくともアミノ酸配列Gln-Asp-Gly-Asn-Glu(SEQ ID NO:11)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
- 第2の結合ドメインが、
(a)SEQ ID NO:12〜14で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:15〜17で示されるCDR-H1〜H3;
(b)SEQ ID NO:24〜26で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:27〜29で示されるCDR-H1〜H3;
(c)SEQ ID NO:36〜38で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:39〜41で示されるCDR-H1〜H3;
(d)SEQ ID NO:48〜50で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:51〜53で示されるCDR-H1〜H3;
(e)SEQ ID NO:60〜62で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:63〜65で示されるCDR-H1〜H3;
(f)SEQ ID NO:72〜74で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:75〜77で示されるCDR-H1〜H3;
(g)SEQ ID NO:84〜86で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:87〜89で示されるCDR-H1〜H3;
(h)SEQ ID NO:96〜98で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:99〜101で示されるCDR-H1〜H3;
(i)SEQ ID NO:108〜110で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:111〜113で示されるCDR-H1〜H3;
(j)SEQ ID NO:120〜122で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:123〜125で示されるCDR-H1〜H3;
(k)SEQ ID NO:616〜618で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:613〜615で示されるCDR-H1〜H3;
(l)SEQ ID NO:626〜628で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:623〜625で示されるCDR-H1〜H3;
(m)SEQ ID NO:636〜638で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:633〜635で示されるCDR-H1〜H3;
(n)SEQ ID NO:646〜648で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:643〜645で示されるCDR-H1〜H3;
(o)SEQ ID NO:656〜658で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:653〜655で示されるCDR-H1〜H3;
(p)SEQ ID NO:666〜668で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:663〜665で示されるCDR-H1〜H3;
(q)SEQ ID NO:676〜678で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:673〜675で示されるCDR-H1〜H3;ならびに
(r)SEQ ID NO:686〜688で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:683〜685で示されるCDR-H1〜H3
からなる群より選択されるCDR-L1〜L3を有するVL領域およびCDR-H1〜H3を有するVH領域を含む、請求項9記載の抗体コンストラクト。 - 第2の結合ドメインが、
(a)SEQ ID NO:18で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:20で示されるVL鎖;
(b)SEQ ID NO:30で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:32で示されるVL鎖;
(c)SEQ ID NO:42で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:44で示されるVL鎖;
(d)SEQ ID NO:54で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:56で示されるVL鎖;
(e)SEQ ID NO:66で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:68で示されるVL鎖;
(f)SEQ ID NO:78で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:80で示されるVL鎖;
(g)SEQ ID NO:90で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:92で示されるVL鎖;
(h)SEQ ID NO:102で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:104で示されるVL鎖;
(i)SEQ ID NO:114で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:116で示されるVL鎖;
(j)SEQ ID NO:126で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:128で示されるVL鎖;
(k)SEQ ID NO:619で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:620で示されるVL鎖;
(l)SEQ ID NO:629で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:630で示されるVL鎖;
(m)SEQ ID NO:639で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:640で示されるVL鎖;
(n)SEQ ID NO:649で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:650で示されるVL鎖;
(o)SEQ ID NO:659で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:660で示されるVL鎖;
(p)SEQ ID NO:669で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:670で示されるVL鎖;
(q)SEQ ID NO:679で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:680で示されるVL鎖;ならびに
(r)SEQ ID NO:689で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:690で示されるVL鎖
からなる群より選択されるVH鎖およびVL鎖の対を含む、請求項9または10記載の抗体コンストラクト。 - 第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:641、SEQ ID NO:651、SEQ ID NO:661、SEQ ID NO:671、SEQ ID NO:681またはSEQ ID NO:691に示されるアミノ酸配列を含む、請求項9〜11のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
- 前記ドメインが、N末端からC末端に向かって以下のように配置されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体コンストラクト:
(SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド)-(第1の結合ドメインのVH鎖)-(第1の結合ドメインのVL鎖)-(第2の結合ドメインのVH鎖)-(第2の結合ドメインのVL鎖)-(SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド)
または
(SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド)-(第1の結合ドメインのVH鎖)-(第1の結合ドメインのVL鎖)-(第2の結合ドメインのVH鎖)-(第2の結合ドメインのVL鎖)-(SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド)。 - 請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体コンストラクトをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項14記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項14記載のポリヌクレオチドまたは請求項15記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体コンストラクトの発現を可能にする条件下で請求項16記載の宿主細胞を培養する工程、および産生された抗体コンストラクトを培養物から回収する工程を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体コンストラクトの製造のための方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載のまたは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクトを含む、薬学的組成物。
- 増殖性疾患、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患または免疫学的障害から選択される疾患の予防、処置または改善に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載のまたは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクト。
- それを必要とする対象に請求項1〜13のいずれか一項記載のまたは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクトを投与する工程を含む、増殖性疾患、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患または免疫学的障害の処置または改善のための方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載のもしくは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクト、請求項15記載のベクター、および/または請求項16記載の宿主細胞を含む、キット。
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